NL9101582A - Werkwijze voor bereiding van 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxo-propyl-l-proline. - Google Patents
Werkwijze voor bereiding van 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxo-propyl-l-proline. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9101582A NL9101582A NL9101582A NL9101582A NL9101582A NL 9101582 A NL9101582 A NL 9101582A NL 9101582 A NL9101582 A NL 9101582A NL 9101582 A NL9101582 A NL 9101582A NL 9101582 A NL9101582 A NL 9101582A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- proline
- formula
- methyl
- preparation
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Werkwijze voor bereiding van l-[(2S)-3-mercapto-methyl-l-oxo-propyl]-L-proline.
Deze uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van 1-[(2S)-3-mercapto-2-methyl-l-oxo-propyl]-L-proline met de formule (I) van het formuleblad (generische naam: captopril), een bekend anti-hypertensie-geneesmiddel.
Een groot aantal werkwijzen is bekend voor de bereiding van de verbinding met formule (I). Een gezamenlijk kenmerk van het belangrijkste deel van deze bestaat daaruit dat een (2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolinederivaat, dat een mercap-togroep in een beschermde of gemaskeerde vorm bevat, wordt bereid teneinde het produkt te verkrijgen na het verwijderen van de beschermende groep of het vormen van de vrije mercapto-groep uit de gemaskeerde vorm ervan. Bij deze werkwijzen moet ook de scheiding van de gewenste (2S,2S)-isomeer worden opgelost.
Zo wordt, volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.105.776 of een publicatie [Biochemistry 16, blz. 5484 (1977)] die in detail ingaat op één van de daarin beschreven werkwijzevarianten, L-proline omgezet in tertiair-butyl-L-prolinaat, dat wordt geacyleerd met 3-acetylthio-2-methyl-propionzuur in aanwezigheid van Ν,Ν'-dicyclohexyl-carbo-diimide, vervolgens wordt het geacyleerde produkt gescheiden middels het dicyclohexylaminezout ervan, l-[(2S)-3-acetyl-thio-2-methyl-l-oxopropyl]-L-proline wordt afgescheiden en tenslotte wordt de beschermende groep door hydrolyse verwijderd. De totale opbrengst berekend voor L-proline is slechts ca. 10%.
Volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.332.725 wordt L-proline geacyleerd met een 3-halogeen-2-methylpro-pionylchloride, de gewenste l-[(2S)-3-halogeen-2-methyl-l-oxo-propyl]-L-proline-isomeer wordt direct afgescheiden en omgezet in Bunte's zout onder gebruikmaking van een alkalimetaalthio-sulfaat teneinde captopril te verkrijgen door de zure hydrolyse van het laatste zout. Op deze manier wordt een totaal-opbrengst van ca. 30% berekend voor L-proline bereikt.
De Oostenrijkse octrooiaanvrage 387.381 beschrijft de reactie van l-[(2S)-3-halogeen-2-methyl-l-oxopropyl]-L-pro-line met thio-ureum onder oplevering van het overeenkomstige isothiuroniumderivaat dat vervolgens wordt gehydrolyseerd tot captopril, wat resulteert in een totaalopbrengst van 34 tot 35% berekend voor L-proline.
Het doel van de onderhavige uitvinding was om een werkwijze te verschaffen voor de bereiding van captopril, die het mogelijk maakt deze verbinding op een eenvoudige wijze te produceren met een opbrengst van meer dan 50% berekend voor L-proline.
Er is nu gevonden dat dit doel kan worden bereikt door l-[(2S)-2-methyl-l-oxo-3-rhodanidopropyl]-L-proline met de formule (II) van het formuleblad in een inert oplosmiddel te hydrogeneren in de aanwezigheid van een katalysator bij een temperatuur van 50 tot 120°C onder een druk van 105 tot 107 Pa.
In deze beschrijving betekent "inert oplosmiddel" een oplosmiddel of oplosmiddelmengsel dat, aan de ene kant, zowel het door hydrogenering gevormde captopril als bij voorkeur ook de uitgangsverbinding met de formule (II) oplost, zonder met één van hen te reageren en dat, aan de andere kant, niet wordt gereduceerd gedurende de katalytische hydrogenering.
Organische oplosmiddelen, bijvoorbeeld esters zoals ethylacetaat of butylacetaat, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals methyleendichloride, dichloorethaan of chloroform en dergelijke worden bij voorkeur gebruikt als inerte oplosmiddelen. Het mengsel van verscheidene organische oplosmiddelen kan ook dienen als inert oplosmiddel. Het organische oplosmiddel kan ook water bevatten, hetzij in de opgeloste toestand, dat wil zeggen in homogene fase, hetzij in heterogene fase wanneer het organische oplosmiddel niet water-mengbaar is.
Palladium op kool wordt bij voorkeur gebruikt als de hydrogeneringkatalysator, gewoonlijk in een hoeveelheid van 1 tot 20% berekend naar het gewicht van de uitgangsverbinding met formule (II).
Het is geschikt om de katalytische hydrogenering uit te voeren in een temperatuurbereik van 50 tot 120°C, bij voorkeur bij 70 tot 90°C, onder een druk van 105 tot 107 Pa, met voordeel (5-6) x 105 Pa.
Het verkregen captopril met formule (I) wordt afgescheiden onder gebruikmaking van gewone werkwijzen van de pre-paratieve organische chemie. Bij voorkeur wordt, na het voltooien van de katalytische hydrogenering de katalysator middels filtratie verwijderd, de oplossing die het gewenste pro-dukt bevat wordt afgedampt of geconcentreerd en het captopril wordt gekristalliseerd. Indien aanwezig kan het water van de niet-watermengbare organische oplossing worden gescheiden. Een kleine hoeveelheid water kan worden gebonden door gebruik te maken van een watervrij droogmiddel, bijvoorbeeld magnesium-sulfaat.
De gebruikte katalysator wordt passend gereactiveerd en herhaaldelijk gebruikt in een volgende hydrogeneringsstap.
l-[(2S)-2-methyl-l-oxo-3-rhodanidopropyl]-L-proline met formule (II), die wordt gebruikt als uitgangsverbinding in de werkwijze volgens de uitvinding, is een nieuwe verbinding die wordt bereid door de acylering van L-proline met een reactief acyleringsderivaat van (2S)-2-methyl-3-rhodanidopropion-zuur met formule (III) van het formuleblad. Geschikte reactie-ve acyIeringsderivaten zijn de gemengde anhydriden met de algemene formule (V) van het formuleblad waarin R voor een Ci_5-alkyl- of benzylgroep staat.
Het gemengde anhydride met de algemene formule (V) wordt bereid door (2S)-2-methyl-3-rhodanidopropionzuur met de formule (III) te laten reageren met een chloorformiaatester met de algemene formule (IV) van het formuleblad waarin R is zoals hierboven gedefinieerd, in de aanwezigheid van een zuur-bindend middel.
(2S)-2-methyl-3-rhodanidopropionzuur met de formule (III) wordt bereid door een isoboterzuurderivaat met de algemene formule (VI) van het formuleblad, waarin X voor een halo-geenatoom of een R1-S02-0-groep staat die een C1_4-alkyl of een eventueel methyl-gesubstitueerde fenylgroep als R1 bevat, te laten reageren met een rhodanide met de algemene formule (VII) van het formuleblad, waarin A een alkalimetaal- of een aard-alkalimetaalatoom of een groep met de algemene formule (a) van het formuleblad betekent, waarin R2, R3, R4 en R5, onafhankelijk van elkaar, waterstof, C^-alkyl- of benzylgroep voorstellen en vervolgens het verkregen 2-methyl-3-rhodanidopro-pionzuur te scheiden.
De scheiding van 2-methyl-3-rhodanidopropionzuur wordt bij voorkeur bereikt onder gebruikmaking van (aS)-methyl-benzomethaanamine.
Door gebruik te maken van de werkwijze volgens de uitvinding kan een opbrengst van ca. 95% worden bereikt. Derhalve is de totale opbrengst berekend voor L-proline ca. 57%. Derhalve is de werkwijze volgens de uitvinding in wezen meer economisch dan de werkwijzen bekend in de techniek; het bestaat uit slechts een gering aantal stappen onder oplevering van captopril van een zeer hoge zuiverheid.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt in detail verduidelijkt door de volgende niet-beperkende voorbeelden.
Voorbeeld 1
Bereiding van l-[(2S)-3-mercapto-2-methyl-l-oxo-propyl]-L-proline.
Na toevoegen van 2,42 g 10% palladium-op-koolkataly-sator aan een oplossing die 24,23 g l-[(2S)-2-methyl-l-oxo-3-rhodanidopropyl]-L-proline in 240 ml ethylacetaat bevat wordt het mengsel gedurende 8 uur gehydrogeneerd bij 80°C onder een druk van 5 x 105 Pa onder roeren. Vervolgens wordt de katalysator verwijderd middels filtratie en gewassen met ethylacetaat. De verkregen ethylacetaatoplossing wordt onder verlaagde druk ingedampt tot 70 ml en het residu wordt gekoeld tot 0°C. Het kristallijne precipitaat wordt gefiltreerd en met gekoeld ethylacetaat onder stikstof gewassen waarbij 19,99 g (92%) van het gewenste produkt wordt verkregen, smpt.: 106-108°C, [a]25D-133° (c = 0,5, ethanol).
Voorbeeld 2
Bereiding van l-[(2S)-3-mercapto-2-methyl-l-oxopro-pyl]-L-proline.
De werkwijze beschreven in voorbeeld 1 wordt gevolgd, met dit verschil dat l-[(2S)-2-methyl-l-oxo-3-rhodanidopro-pyl]-L-proline wordt gehydrogeneerd in een mengsel dat 120 ml methyleenchloride en 120 ml water bevat. Na het affiltreren van de katalysator wordt de waterige fase gescheiden en de organische fase wordt opgewerkt zoals beschreven in voorbeeld 1 onder oplevering van het gewenste produkt met een opbrengst van 20,64 g (95%), smpt,: 106-108°C, [a]25D-133° (c = 0,5, ethanol).
i De uitgangsverbinding wordt als volgt bereid:
Bereiding van 2-methyl-3-rhodanidopropionzuur.
Een oplossing van 16,7 g 3-broom-2-methylpropionzuur in 50 ml tolueen wordt gekoeld tot 0°C en 19,42 g kaliumrho-danide alsmede 5 ml water worden toegevoegd. De pH-waarde van het reactiemengsel wordt bijgesteld op 6,5 door druppelsgewijs 10 N natriumhydroxyde-oplossing toe te voegen. De verkregen bleek-gele bifasische oplossing wordt gedurende 48 uur bij 25°C geroerd terwijl de pH-waarde tussen 6,4 en 6,6 wordt gehouden door druppelsgewijs een verdere hoeveelheid natriumhydroxyde-oplossing toe te voegen. Na het afkoelen van het reactiemengsel tot 0°C en de pH-waarde met 10 N zwavelzuur tot 2,7 bij te stellen wordt het mengsel gefiltreerd en de organische fase wordt afgescheiden. De organische fase wordt vijf keer geëxtraheerd met telkens 20 ml tolueen en na het samenvoegen wordt de organische fase gewassen met 10 ml water. De bleek-gele tolueenoplossing wordt over watervrij magnesiumsul-faat gedroogd en afgedampt onder verlaagde druk onder verkrijging van het gewenste produkt met een opbrengst van 11,13 g (76,7%), smpt.: 24-25°C. Gebaseerd op bepaling met gaschroma-tografie is de zuiverheid van dit produkt 98-99%. IR-spectrum (laag): ^NCS = 2157 cm-1.
Bereiding van (2S)-2-methyl-3-rhodanidopropionzuur.
A) Bereiding van (2S)-2-methyl-3-rhodanido-propion-zuur (aS)-methyl-benzomethanaminezout.
8,48 g (aS)-methyl-benzomethanamime opgelost in 16,5 ral tolueen wordt druppelsgewijs onder roeren gedurende 5 minuten toegevoegd aan een oplossing die 14,52 g racemisch 2-methy1-3-rhodanidopropionzuur in 20 ml tolueen bevat. Gedurende de toevoeging neemt de temperatuur toe van 26°C tot 46°C. De verkregen bleek-gele oplossing wordt gedurende één uur bij 50°C gehouden, vervolgens afgekoeld tot 25°C en 1,33 g van het gewenste produkt wordt toegevoegd. Na gedurende één uur bij 0°C roeren van de verkregen kristallijne suspensie wordt het mengsel gefiltreerd, de kristallen worden drie keer gewassen met telkens 10 ml gekoelde tolueen en gedroogd onder oplevering van het gewenste zout met een opbrengst van 10,91 g (72%), smpt.: 90,2-91,8°C [α]25β-54,8° (c = 1, water). De optische zuiverheid van dit zout is 93%.
Na het herhalen van de scheidingswerkwijze wordt een produkt van 99% optische zuiverheid verkregen, smpt.: 92-94°C.
B) Bereiding van (2S)-2-methyl-3-rhodanidopropion- zuur.
26,63 g van een twee keer gescheiden produkt verkregen zoals beschreven onder A) hierboven wordt opgelost in 100 ml water, vervolgens wordt 100 ml ethylacetaat toegevoegd. Het bifasische mengsel wordt afgekoeld tot 0°C en 10% zwavelzuur wordt druppelsgewijs toegevoegd tot de pH-waarde van de waterige fase 2,5 bereikt. Na het afscheiden van de organische fase wordt de waterige laag vier keer met telkens 20 ml ethylacetaat geëxtraheerd, vervolgens wordt de gecombineerde organische fase gewassen met 30 ml water. Na het drogen van de organische fase over watervrij magnesiumsulfaat wordt de oplossing onder verlaagde druk afgedampt onder oplevering van 13,9 g (95,8%) (2S)-2-methyl-3-rhodanidopropionzuur, [a]25D-68° (c = 1, chloroform).
De geëxtraheerde waterige fasen die overblijven van de stappen onder A) en B) worden samengevoegd en alkalisch gemaakt door 20% waterige natriumhydroxyde-oplossing toe te voegen. Na het drie keer extraheren met telkens 200 ml benzeen wordt de samengevoegde organische oplossing gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat en afgedampt. Op deze manier kan ca. 90% van de gebruikte (aS)-methyl-benzomethanamine worden teruggewonnen.
Bereiding van l-[(2S)-2-methyl-l-oxo-3-rhodanidopro-pyl]-L-proline.
Een oplossing van 29,4 g (2S)-2-methyl-3-rhodanido-propionzuur'in 400 ml methyleenchloride wordt gekoeld tot -10°C en na het druppelsgewijs toevoegen van 17,38 g pyridine wordt 30,05 g isobutylchloorformiaat druppelsgewijs gedurende 10 minuten toegevoegd. Na het gedurende 10 minuten bij tussen -5°C en -10°C houden van de verkregen suspensie wordt eerst 23,06 g L-proline en vervolgens 15,8 g pyridine gedurende 5 minuten toegevoegd. De suspensie wordt gedurende één uur op -5°C gehouden, daarna wordt toegestaan dat deze opwarmt naar kamertemperatuur. Na het portiegewijs toevoegen van 300 ml water wordt het reactiemengsel gekoeld tot 0°C en de pH-waarde wordt bijgesteld tot 1 door 10% zwavelzuur toe te voegen.
Na het scheiden van de organische fase wordt de waterige fase vier keer met telkens 400 ml methyleenchloride geëxtraheerd en de samengevoegde organische fase wordt met 400 ml water gewassen. De organische fase wordt gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat, onder verlaagde druk afgedampt en 50 ml ether wordt toegevoegd aan het residu. Een kristallijne suspensie wordt verkregen die gedurende enkele uren bij 0°C wordt gehouden. De neergeslagen kristallen worden gefiltreerd en gewassen met gekoelde benzeen onder oplevering van het gewenste produkt met een opbrengst van 29,13 g (60,1%), smpt.: 135-136°C, [a]20D“266,4° (c = 1, chloroform). IR-spectrum (KBr) cm"1: 2153 (NCS), 1727 (CO, zuur).
Claims (9)
1. Werkwijze voor de bereiding van l-[(2S)-3-mer-capto-2-methyl-l-oxopropyl]-L-proline met de formule (I) van het formuleblad welke omvat het hydrogeneren van 1-[(2S)-methyl-l-oxo-3-rhodanidopropyl]-L-proline met de formule (II) van het formuleblad in een inert oplosmiddel in aanwezigheid van een katalysator bij een temperatuur van 50-120°C onder een druk van 105 tot 107 Pa.
2. Werkwijze volgens conclusie 1 welke omvat het uitvoeren van de hydrogenering bij een temperatuur van 70 tot 90°C.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 welke omvat het uitvoeren van de hydrogenering onder een druk van (5-6) x
105 Pa.
4. Werkwijze volgens conclusie 1 welke het gebruik van palladium-op-kool als katalysator omvat. 5. 1-(2-methyl-l-oxo-3-rhodanidopropyl)proline.
6. Werkwijze voor de bereiding van 1-(2-methyl-l-oxo- 3-rhodanidopropyl)proline met de formule (II), welke omvat het acyleren van proline met een reactief acyleringsderivaat van rhodanido-isoboterzuur met formule (III) van het formuleblad.
7. Werkwijze volgens conclusie 6 welke omvat het gebruik van een gemengd anhydride met de algemene formule (V) van het formuleblad, waarin R voor een Cj_5-alkyl- of benzyl-groep staat, als reactief acyleringsderivaat van rhodanido-isoboterzuur met formule (III).
8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7 welke omvat het acyleren van proline met een gemengd anhydride met de algemene formule (V) bereid door rhodanido-isoboterzuur met formule (III) te laten reageren met een chloorformiaatester met de algemene formule (IV) van het formuleblad, waarin R is zoals gedefinieerd in conclusie 7, in het reactiemengsel van de bereiding van het gemengde anhydride met de algemene formule (V).
9. Werkwijze volgens één van de conclusies 5 tot 8 welke het gebruik van L-proline in plaats van racemisch proline omvat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU599890 | 1990-09-21 | ||
| HU905998A HU208954B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9101582A true NL9101582A (nl) | 1992-04-16 |
Family
ID=10971099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9101582A NL9101582A (nl) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Werkwijze voor bereiding van 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxo-propyl-l-proline. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5202443A (nl) |
| KR (1) | KR930005973A (nl) |
| AT (1) | AT395148B (nl) |
| AU (1) | AU637719B2 (nl) |
| CA (1) | CA2051985A1 (nl) |
| CH (1) | CH683099A5 (nl) |
| DE (1) | DE4123172A1 (nl) |
| DK (1) | DK162191A (nl) |
| ES (1) | ES2035798B1 (nl) |
| FI (1) | FI914426A (nl) |
| FR (1) | FR2667065B1 (nl) |
| GB (1) | GB2248060B (nl) |
| GR (1) | GR1002173B (nl) |
| HU (1) | HU208954B (nl) |
| IL (1) | IL99535A (nl) |
| IT (1) | IT1251845B (nl) |
| NL (1) | NL9101582A (nl) |
| NO (1) | NO176141C (nl) |
| PL (1) | PL291789A1 (nl) |
| PT (1) | PT99022A (nl) |
| RU (1) | RU2026286C1 (nl) |
| SE (1) | SE501501C2 (nl) |
| TW (1) | TW203042B (nl) |
| ZA (1) | ZA917517B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU211101B (en) * | 1992-03-13 | 1995-10-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US5728887A (en) * | 1996-04-10 | 1998-03-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Catalytic hydrogenolysis of organic thiocyanates and disulfides to thiols |
| KR100507816B1 (ko) * | 1996-04-10 | 2006-01-27 | 이.아이,듀우판드네모아앤드캄파니 | 유기티오시아네이트및디술파이드의티올로의접촉가수소분해 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998808A (en) * | 1968-05-22 | 1976-12-21 | Velsicol Chemical Corporation | Compositions of matter D-hetero-1,1-(α-thiocyanoacetyl) compounds |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| US4192945A (en) * | 1978-12-07 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing proline and homoproline derivatives |
| US4684660A (en) * | 1979-04-02 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldepeptides |
| ES486217A0 (es) * | 1979-11-21 | 1980-12-16 | Farmaceutico Quimico Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de prolina |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| ES490841A0 (es) * | 1980-04-24 | 1981-05-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-(d-3-mercapto-2-me tilpropionil) l-prolina. |
| SE8203245L (sv) * | 1981-05-27 | 1982-11-28 | Crc Ricerca Chim | Forfarande for enantioselektiv framstellning av n-substituerade prolinderivat |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| ES8604514A1 (es) * | 1985-04-10 | 1986-02-01 | Farmhispania | Procedimiento para la sintesis de la 1-(3-mercapto-2-d(-)- metilo-propanol)-2(-) prolina |
| ES8603697A1 (es) * | 1985-06-25 | 1986-01-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1-(n-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina |
| AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
| US5002964A (en) * | 1988-06-15 | 1991-03-26 | Brigham & Women's Hospital | S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof |
| US5025001A (en) * | 1988-06-15 | 1991-06-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| HU206198B (en) * | 1990-09-21 | 1992-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing rhodanidoisobutyric acid |
-
1990
- 1990-09-21 HU HU905998A patent/HU208954B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-18 AT AT0010591A patent/AT395148B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 DE DE4123172A patent/DE4123172A1/de not_active Withdrawn
- 1991-09-17 CH CH2749/91A patent/CH683099A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 ZA ZA917517A patent/ZA917517B/xx unknown
- 1991-09-20 IL IL9953591A patent/IL99535A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 PL PL29178991A patent/PL291789A1/xx unknown
- 1991-09-20 NL NL9101582A patent/NL9101582A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 DK DK162191A patent/DK162191A/da not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 KR KR1019910016570A patent/KR930005973A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 IT ITMI912520A patent/IT1251845B/it active IP Right Grant
- 1991-09-20 SE SE9102722A patent/SE501501C2/sv unknown
- 1991-09-20 NO NO913720A patent/NO176141C/no unknown
- 1991-09-20 ES ES9102086A patent/ES2035798B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 AU AU84611/91A patent/AU637719B2/en not_active Ceased
- 1991-09-20 FI FI914426A patent/FI914426A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 TW TW080107464A patent/TW203042B/zh active
- 1991-09-20 RU SU915001836A patent/RU2026286C1/ru active
- 1991-09-20 GR GR910100391A patent/GR1002173B/el unknown
- 1991-09-20 GB GB9120150A patent/GB2248060B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 US US07/762,688 patent/US5202443A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 CA CA002051985A patent/CA2051985A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-20 PT PT99022A patent/PT99022A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 FR FR9111605A patent/FR2667065B1/fr not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5527923A (en) | Process for preparing enantiomerically pure diarylprolinols | |
| KR100919145B1 (ko) | 아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법 | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| US6040458A (en) | Method for producing N-substituted 3-hydroxypyrazoles | |
| EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| NL9101582A (nl) | Werkwijze voor bereiding van 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxo-propyl-l-proline. | |
| RU2049778C1 (ru) | Способ получения производного 8-хлорхинолона | |
| KR900007217B1 (ko) | 메르캅토아실프롤린의 제조방법 | |
| EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| KR910006125B1 (ko) | 아세메타신의 제조방법 | |
| EP0262202B1 (en) | Method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| NL9300410A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 1-(2s)-methyl-3-mercaptopropionyl-pyrrolidine-(2s)-carbonzuur | |
| NO179903B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et halogenacetamidderivat samt et pyrrolidinylacetamidderivat | |
| CN113214142B (zh) | 一种阿哌沙班的中间体及制备方法 | |
| DE4123214A1 (de) | 2-methyl)-3-(rhodanido)-propionsaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH05117231A (ja) | １−［（２ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル−ｌ−プロリンの製造方法、その中間体、およびその中間体の製造方法 | |
| SU1011644A1 (ru) | Способ получени 1-алкил-4-нитроимидазолов | |
| DE4123215A1 (de) | 1-(3'-(rhodanido)-2'-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-2-carbonsaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP1489072A1 (en) | Process for asymmetric intramolecular (3+2) cyclo-addition of hydrazones | |
| NO300688B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1<beta>-ethyl-1<alfa>-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b<alfa>octahydro-indolo£2,3-a|kinolizin og nye mellomprodukter | |
| MXPA00010234A (en) | Method for producing enantiomer-free n-methyl-n- [(1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide | |
| IE44231B1 (en) | 3-amino-4-oxazetidine derivatives | |
| MXPA99010984A (en) | Method for producing chiral 3,4-dehydroprolines | |
| JPH0234927B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |