KR900007217B1 - 메르캅토아실프롤린의 제조방법 - Google Patents

메르캅토아실프롤린의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900007217B1
KR900007217B1 KR1019870006546A KR870006546A KR900007217B1 KR 900007217 B1 KR900007217 B1 KR 900007217B1 KR 1019870006546 A KR1019870006546 A KR 1019870006546A KR 870006546 A KR870006546 A KR 870006546A KR 900007217 B1 KR900007217 B1 KR 900007217B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
salt
carboxylic acid
methylpropionyl
pyrrolidine
Prior art date
Application number
KR1019870006546A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880000392A (ko
Inventor
피셔 자노스
포도르 타마스
도바이 라즐로
스테프코 벨라
Original Assignee
에기스 괴기스 제르기아르
팔 벵코, 아틸라 만디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에기스 괴기스 제르기아르, 팔 벵코, 아틸라 만디 filed Critical 에기스 괴기스 제르기아르
Publication of KR880000392A publication Critical patent/KR880000392A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900007217B1 publication Critical patent/KR900007217B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

메르캅토아실프롤린의 제조방법
본 발명은 하기 일반식 I의 1-[3-메르캅토-(2S)-에틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식 I의 화합물은 국제 관용명으로는 캅토프릴 이라고 공지되어 있으며 유효한 항고혈압활성을 갖는다.
UK-P 제 1,576.161호에 의하면, 할로아실프롤린의 할로원자를 여러 종류의 시약을 사용하여 메르캅토기로 바꿀 수가 있다. 반응은 R이 수소, C1-4알킬, 페닐(C1-4알킬), 트리페닐-(C1-2알킬) 또는 R1이 C1-4알킬 또는 페닐을 나타내는 일반식 R1-C의 기를 나타내는 R-S-음이온을 사용하여 반응을 수행한다.
각종, R-S-음이온들 가운데, 할로원자의 치환반응에서 형성된 화합물의 황원자의 치환기(즉, 보호기같은 것)가 제거될 수 있는 음이온 만이 캅토프릴 제조에 적당하다. 하기 의미의 R이 이러한 범주에 속한다. 수소, 3차-부틸, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸) 및 R1이 상기에서 정의한바와 동일한
Figure kpo00002
R이 수소를 나타내는 가장 간단한 경우에 대해서는 언급되어 있지 않다.
R이 3차-부틸, 벤질 또는 트리틸을 나타대는 경우, 사용되는 시약은 3차-부틸 메르캅탄, 벤질 메르캅탄 또는 트리틸 메르캅탄이며, 상기의 시약 모두는 위험하고, 발암성이며 독성을 나타대는 화합물들이다. 할로원자를 치환하기 위해서, 프롤린의 카르복실기를 일시적으로 보호해 주어야만 한다. 또한. 상기 반응의 수율은 허용 불가능할 정도로 낮다. 예를들면, 케이.호프만 등이 벤질 메로감단의 경우에 있어서 밀접한 유사성에 대해 기재하고 있다.[J,Am.Chem.Soc.,71,1253(1949)] : 4-클로로부틸 유도체를 벤질메로캅탄 소듐염과 반응시켜 66%의 수율로 S-벤질-4-메르캅토부틸 유도체를 수득하고 : 보호기는 에탄올 내의 소듐으로 인해 발생된 발생 수소에 대해 제거한다. 따라서, 총 수율은 34%가 된다. 3차-부틸메르캅탄과 트리틸메르캅탄의 경우에 있어서는 입체 장애가 휠씬 크기 때문에 더욱 나쁜 결과를 예상할 수 있다. 일반적으로, 상기의 보호기를 역의 방법으로 분자에 도입한다 : 존재하는 메르캅토 화합물을 이소부틸렌 또는 티오닐 클로라이드와 반응시킨다[T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, p.193,1981].
R이 일반식
Figure kpo00003
의 기를 나타내면, 캅토프릴을 매우 낮은 수율로 제조할 수 있다. UK-P 제 1,576,161호의 실시예에 의하면, 유사한 1-(2-메로캅토아세틸)-프롤린이 티오벤조산을 사용하여 프롤린으로 계산하여 15%의 낮은 수율로 제조된다.
UK-P 제 2,065,643호에는 식중, R이 수소를 나타내는 경우에 대하여 기재되어 있는데 : N-[3-할로-(2S)-메틸프로피오닐]-(S)-프롤린을 황화 수소나토륨 수용액과 반응시킨다. 반응 생성물은 장기간의 가열에 의해 형성된다 : 그러나, 또한 상응하는 디설파이드가 5몰%의 양으로 제조된다. 이러한 부산물은 산의 존재하에 분리단계에서 아연을 사용하여 환원시켜야만 한다. 수율은 71%이다. 황화 수소나트륨을 N.N-디메틸포름아미드에 용해시키는 경우에는, 상기의 수율은 65%까지 내려간다. 실질적으로. 황화 수소암모늄 수용액을 사용하여 가장 좋은 결과가 얻어지지만, 존재하는 반응 생성물 및 부산물은 컬럼 크로마토래피에 의해서만 분리될 수가 있다. 또한 상기의 방법으로 캅토프릴 92%, 디설파이드 6% 및 대칭 설파이드 0.5%의 혼합물이 수득된다. 후자의 오염 부산물은 불가역적으로 형성되는데, 즉, 캅토프릴로 전환시킬수가 없다. 또한, 상기 설파이드의 용해도는 캅토프릴의 용해도와 비슷하다 : 따라서. 상기의 화합물들은단일 제조법으로 분리될 수 없다. 이와 같은 사실은 엠.시마자끼 등의 논문[Chem.Pharm. Bull.,30,.3129(1982)]에 의해 확인된다. 따라서, 후자의 방법은 공업적인 규모의 제조에 적당하지 않다.
US-P 제 4,332,725호에 의하면, 할로원자는 소듐 티오설페이트에 의해 메르캅토기로 전환된다. 상기의경우에, 우선, 소위 분테염(Bunte's salt)이 형성되며, 이를 농염산을 사용하여 가열하여 70%의 수율로 캅토프릴을 얻는다.
독일연방공화국 특허출원공고 제 3,526,023호에 의하면. N-[3-할로-(2S) -메틸프로피오닐]-(S)-프롤린을 60∼100℃에서 물, 알카놀 또는 수성 알카놀 내에서 티오우레아와 반응시켜 하기 일반식IV의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00004
[상기 식중, X는 할로원자를 의미한다.]
상기 화합물은, 분리과정 없이 반응 혼합물내에서 알칼리 금속 히드록시드 또는 카르보네이트에 의해 가수분해된다.
그러나, 후자의 공지된 방법을 재현하는 것은 실제적으로 불가능하다.
하기 연단식 III의 오메가-할로-아실프롤린 또는 그의 염을 유기 쌍극성의 비양성자성 용매내에서 티오우레아와 반응시켜 하기 일반식 II의 이소티우로늄 화합물 또는 그의 히드로할라이드를 얻고, 임의로 분리한 후에, 가수분해시키고, 필요하다면, 일반식 I의 생성물을 염으로 바꾸거나 또는 염으로부터 일반식 I의 생성물을 얻는 경우에 일반식 I의 화합물을 일반식 III의 오메가-할로-아실프롤린으로부터 경제적으로 제조할 수 있음을 발견하였다.
Figure kpo00005
[상키 식들 중, X는 할로를 나타낸다.]
일반식 I 화합물의 유리 카르복실기를 무기 또는 유기 염기를 사용하여 염으로 바꿀 수가 있다. 본 발명의 방법에 의해서 일반식 I 화합물의 염이 수득되는 경우에는, 유리 카르복실산을 공지의 방법대로 하여 제조할 수 있다.
일반식 III내에서, X는 할로원자, 바람직하게는 브롬원자를 나타낸다.
일반식 III의 화합물 또는 그의 염과 티오우레아와의 반응은 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸설폭시드와 같은 유기 쌍극성의 비양성자성 용매내에서만 진행된다. 일반적으로, 20∼80℃, 바람직하게는 50∼70℃로, 대기압하에서 반응을 수행한다. 일반적으로, 반응 시간은 15∼25시간이며, 유기 염기와 같은 산 결합제가 사용될 때는, 또한 일반식 II의 화합물이 고형상으로 수득된다. 산 결합제의 부재하에는 상응하는 히드로할라이드 부가염이 형성된다. 원한다면, 일반식 II의 화합물을 다음 반응 공정. 즉, 가수분해전에 분리한다. 일반적으로 일반식 II 화합물의 히드로할라이드 부가염은 용액내에 남아있게 되므로, 분리 과정 없이 가수분해시키는 것이 일반적이다.
일반식 II의 이소티우로늄 화합물 또는 그의 히드로할라이드 부가염을 히드라진과 같은 염기의 존재하에0∼30℃에서, 적합하게는 10∼15℃에서, 대기압하에 바람직하게 가수분해 시킨다. 일반식 I의 생성물을 공지된 방법, 예를들면 추출 및 증발에 의해서 반응 혼합물로부터 분리한다.
일반식 II의 이소티우로늄 화합물은 거의 정량적인 수율로 얻어지고 또한 캅토프릴로 가수분해된다. 후자의 생성물을 재결정 시킨다면, 총수율은 80% 이상이 된다. 수득된 캅토프릴은 상응하는 디설파이드 또는 대칭 설파이드에 의해서 오염되지 않으므로, 요오드법 적정으로 측정한 결과 최소한 99.5%의 순도를 나타낸다.
또한 이하의 실시예를 들어 본 발명의 방법을 상술하는데, 본 발명이 실시예에만 제한되지는 않는다.
출발 화합물 : 1-[3-브로모-(2S) -메틸-프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산 모노히드레이트의 제조.
3-브로모-2-메틸프로피온산 3.34g(0.02몰) 및 벤질 피롤리딘-(2S) -카르복실레이트 히드로클로라이드 4.60g(0.02몰)을 무수 메틸렌클로라이드 50ml에 용해시킨다. 얻어진 교반혼합물에, 무수 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨 트리에틸아민 1.9g의 용액을 냉각하에 0℃에서 부가한 다음, 메틸렌클로라이드 20ml에 용해시킨 N,N1-디시클로헥실카르보디아미드 3.92g(0.019몰)의 용액을 동일 온도에서 부가한다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후. 실온에서 12시간 동안 더 교반한다. 여과된 혼합물을 9% 염산 20ml, 물 20ml, 5% 탄산수소나트륨 수용액 20ml 및 물 20ml로 차례로 추출한다. 유기 용액을 강열된 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 담황색 오일상의 벤질 1-(3-브로모-2-메틸프로피오닐)-피롤리딘-(2S)-카르복실레이트 6.40g(95%)을 수득한다.
TLC.(실리카겔, 벤젠, 빙초산(3 : 1))
두개의 스폿, Rf=0.44 및 0.48
1: 1 비율의 디아스테레오머(diastereomers)에 상응한다.
오일을 에틸 아세테이트 60ml에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소촉매 0.6g을 수득된 용액에 부가한다. 에스테르가 TLC상에서 나타나지 않을 때까지, 반응혼합물을 대기압하에서 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 유기 용매를 제거하고 잔류물을 물로 재결정시킨다. 이러한 방법으로, 표제화합물 2 .00g(42.5%)을 수득한다 : 융점 : 69∼72℃
Figure kpo00006
=-88.1°(c=1: 에탄올)
[실시예 1]
1- [3-메르캅토-(2S) -메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산
1-[3-브로모-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카로복실산 10.56g(0.0374몰) 및 티오우레아3.04g(0.040몰)을 N,N-디메틸아세트아미드 30ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소하에 60℃에서 15∼20시간 동안 교반한다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 증류수 50ml에 용해시킨다. 수득된 용액에, 플라스크를 빙수로 냉각하며 히드라진 히드레이트 6.00g(0.12몰)을 질소하에서 부가한다. 반응혼합물을 냉각하에 30분 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 더 교반한다. 5% 황산 100ml를 부가하고, 백색 침전물을 여과하여, 물로 세척한 후, 메틸렌클로라이드로 세척한다. 여액을 4×30ml의 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기용액을 모아, 2×20ml의 물로 세척하고, 수상을 2×15ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기상을 모아 강열된 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 잔류 오일7.54g(99%)을 트리클로로에틸렌 25ml로 결정화한다. 이러한 방법으로, 표제 화합물 6.10g(80%)을 수득한다. 융점 : 104∼106℃
Figure kpo00007
=-129.5°(c=2: 에탄올)
[실시예 2]
1-[3-메르캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S) -카르복실산
1-[3-브로모-(2S)-메틸프로피오닐-피롤리딘-(2S)-카르복실산 2.64g(0.010몰) 및 티오우레아 0.76g(0.010몰)을 디메틸설폭시드 10ml에 용해시킨다. 용액을 60∼70℃에서 24시간 동안 교반한 후, 10%, 수산화나트륨 수용액 30ml를 부가하고, 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 혼합물을 pH값이 1이 될때까지 냉각하에서 20% 염산으로 산성화시킨 후,4×20ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기용액을 모아서, 강열된 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔류 오일을 트리클로로에틸렌으로 결정화한다. 표제화합물 1.64g(81%)을 수득한다. 융점 : 104∼106℃
Figure kpo00008
=-129.5°(c=2: 에탄올)
[실시예3]
1-[3-메르캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘 -(2S)-카르복실산
1-[3-브로모-(2S)-메틸프로피오닐-피롤리딘-(2S)-카르복실산 5.28g(0.02몰) 및 티오우레아 1.67g(0.022몰)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시키고 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 증류수 30ml에 용해시킨다. 빙수로 냉각된 용액에, 50% 히드라진 6.0g을 부가하고, 반응 혼합물을 빙수로 냉각하면서 1시간 동안 교반한다. 5% 황산 50ml를 부가하고, 침전물을 여과하여, 물로 세척하고 메틸렌클로라이드로 세척한다. 염화나트륨 10g을 수상에 부가하고, 후자를 4×30ml의 에틸렌클로라이드로 추출한다. 유기용액을 모아서, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압하여 용매를 제거한다. 잔류 오일을 트리클로로에틸렌 20ml로 결정화한다. 표제 화합물 3.33g(82%)을 수득한다. 융점 : 104∼106℃
Figure kpo00009
=-129.5°(c=2: 에탄올)
[실시예 4]
A. 1-[(2S)-메틸 -3-이소티우로늄프로피오닐-피롤리딘-(2S)-카르복실레이트
1-[3-브로모-(2S)-에틸프로피오닐-피롤리딘-(2S)-카르복실산 모노히드레이트 5.64g(0.02몰)을 메틸렌클로라이드 50ml에 용해시키고, 수득된 용액을 강열된 황산 마그네슘 5g으로 1시간 동안 교반한다. 건조제를 여과하고, 메틸렌클로라이드 10ml로 세척하고, 유기 용액을 모아서 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 무수 N,N-디메틸아세트아미드 15ml에 용해시키고, 티오우레아 1.52g(0.02몰)으로 처리하고 반응 혼합물이 들어있는 플라스크를 70℃의 오일 배드상에서 유지시키면서 질소하에 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수로 냉각하고 아세토니트릴 150ml로 희석한다. 수득된 혼합물에, 아세도니트릴 20ml에 용해시킨 트리에틸아면 2.8ml(0.02몰)의 용액을 완전하게 교반하면서 30∼40분간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 더 교반하고, 형성된 침전물을 여과하여, 아세토니트릴 20ml에 현탁시키고, 여과하고, 다시 아세토니트릴 20ml에 현탁시키고, 여과건조시킨다. 표제 화합물 4.2g(81%)을 수득한다. 융점 : 187∼189℃
Figure kpo00010
=-107~-111°(c=1: 에탄올)
TLC.(피리딘, 물 및 빙초산의 비율이 20 : 11 : 6인 혼합물 6부, 에틸 아세테이트 4부) : Rf=0.41.(부탄올, 빙초산및 물의 비율이 7 : 1 : 3인 혼합물): Rf=0.2.
B. 1-[3-메르캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산
물 25ml에 용해시킨 교반 용액에 50% 히드라진 2ml(0.02몰)을 질소하에서 빙수로 냉각하면서 적가한다. 혼합물을 냉각하에 30분 동안 더 교반한 후, 냉각 배드를 치우고 30분 동안 더 계속 교반한다. 반응 혼합물을 10℃ 이하의 온도로 냉각시키고 농염산 2ml 및 물 2ml의 혼합물로 처리한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 염화나트륨 6∼10g을 부가하고 생성물을 3×20ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기용액을 합하여 물 15ml로 세척하고, 수상을 메틸렌클로라이드 5ml로 추출한다. 유기상을 모아서 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 잔류 오일 2.03g을 트리클로로에틸렌 10ml로 결정화한다. 생성물은 n-헥산으로 세척하여 건조시킨다. 표제화합물 1.62g(80%)을 수득한다. 융점 : 103∼104℃
Figure kpo00011
=-129∼-130
Figure kpo00012
(c=2 : 에탄올)

Claims (8)

  1. 하기 일반식 III의 오메가-할로-아실프롤린 또는 그의 염을 유기 쌍극성의 비양성자성 용매내에서 티오우레아와 반응시켜 하기 일반식 II의 이소티우로늄 화합물 또는 그의 히드로할라이드를 수득하여, 임의로 분리한 후, 가수분해시키고. 필요하다면, 하기 일반식 I의 생성물을 염으로 바꾸거나 또는 염으로부터 하기 일반식 I의 생성물을 제조하는, 하기 일반식 III의 오메가-할로-아실프롤린으로부터 하기 일반식 I의 1-[3-메로캅토-(2S) -메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S) -카르복실산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00013
    [상기 식들중, X는 할로를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 III의 오메가-할로-아실프롤린 또는 그의 염을 유기 쌍극성의 비양성자성 용매내에서 티오우레아와 반응시켜 상응하는 일반식 II의 이소티우로늄 화합물의 히드로할라이드를 수득하여, 임의로 분리한 후, 가수분해시키고, 필요한다면, 일반식 I의 생성물을 염으로 바꾸거나 또는 염으로부터 일반식 I의 생성물을 제조하는, 일반식 I의 1-[3-메르캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식 III의 오메가-할로-아실프롤린 또는 그의 염을 유기 쌍극성의 비양성자성 용매내에서 티오우레아와 반응시켜 일반식 II의 이소티오우로늄 화합물을 수득하여 분리한후, 가수분해시키고, 필요하다면, 일반식 I의 생성물을 염으로 바꾸거나 염으로부터 일반식 I의 생성물을 제조하는, 일반식 I 의 1-[3-메르캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법.
  4. 제 1 항 내지 3항중 임의의 한 항에 있어서, 쌍극성의 비양성자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸-아세트아미드 또는 디메틸설폭시드인, 일반식 I 의 1-[3-메르캅토-(2S) -메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 3항중 임의의 한 항에 있어서, 티오우레아와의 반응을 20∼80℃, 바람직하게는 50~70℃에서 수행하는, 일반식 I 의 1-[3-메르캅토-(2S) -메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
  6. 제 1 항 또는 3항에 있어서, 티오우레아와의 반응을 산 결합제의 존재하에 수행하는, 일반식 I 의 1-[3-메르캅토-(2S) -메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
  7. 제 1 항 내지 3항중 임의의 한 항에 있어서, 이소티우로늄 화합물을 히드라진의 존재하에 가수분해시키는, 일반식 I 의 1-[3-메르캅토-(2S) -메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S) -카르복실산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
  8. 제 1 항 내지 3항중 임의의 한항에 있어서, 이소티우로늄 화합물을 0∼30℃, 바람직하게는10∼15℃에서 가수분해시키는, 일반식 I의 1-[3-메르캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법.
KR1019870006546A 1986-06-27 1987-06-26 메르캅토아실프롤린의 제조방법 KR900007217B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU2689 1986-06-27
HU862689A HU196959B (en) 1986-06-27 1986-06-27 Process for producing merkapto-acyl-proline derivatives
HU2689/86 1986-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880000392A KR880000392A (ko) 1988-03-25
KR900007217B1 true KR900007217B1 (ko) 1990-10-05

Family

ID=10960651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870006546A KR900007217B1 (ko) 1986-06-27 1987-06-26 메르캅토아실프롤린의 제조방법

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS6327475A (ko)
KR (1) KR900007217B1 (ko)
CN (1) CN87104388A (ko)
AR (1) AR243159A1 (ko)
AT (2) AT395012B (ko)
CH (1) CH673279A5 (ko)
CS (1) CS276394B6 (ko)
DD (1) DD263757A5 (ko)
DE (1) DE3721430A1 (ko)
DK (1) DK329787A (ko)
ES (1) ES2004451A6 (ko)
FI (1) FI87770C (ko)
GR (1) GR871012B (ko)
HU (1) HU196959B (ko)
IT (1) IT1206792B (ko)
NO (1) NO168941C (ko)
PL (1) PL153449B1 (ko)
PT (1) PT85190B (ko)
SE (1) SE462751B (ko)
SU (1) SU1650007A3 (ko)
YU (1) YU46319B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE421551B (sv) * 1980-03-26 1982-01-04 Sandvik Ab Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning
HU208954B (en) * 1990-09-21 1994-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn
JPS62125081A (ja) * 1985-11-21 1987-06-06 キングプリンテイング株式会社 捺染方法
CN1116871C (zh) * 1996-09-26 2003-08-06 美迪特药物有限公司 含有s－烷基异硫脲鎓衍生物的药物组合物
CN103086939A (zh) * 2011-10-28 2013-05-08 华中药业股份有限公司 1-(3-溴-2-d-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2065643B (en) * 1979-12-13 1983-08-24 Kanegafuchi Chemical Ind Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids
IE54551B1 (en) * 1982-01-22 1989-11-22 Ici Plc Amide derivatives
KR860001391B1 (ko) * 1984-07-23 1986-09-22 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
AT395012B (de) 1992-08-25
NO872690D0 (no) 1987-06-26
SE462751B (sv) 1990-08-27
IT1206792B (it) 1989-05-03
YU118187A (en) 1988-04-30
ATA91186A (de) 1992-01-15
FI87770C (fi) 1993-02-25
AR243159A1 (es) 1993-07-30
KR880000392A (ko) 1988-03-25
AT387381B (de) 1989-01-10
GR871012B (en) 1987-11-02
DK329787A (da) 1987-12-28
DE3721430A1 (de) 1988-01-28
CN87104388A (zh) 1988-03-02
IT8721085A0 (it) 1987-06-26
HU196959B (en) 1989-02-28
PL153449B1 (en) 1991-04-30
SE8702654D0 (sv) 1987-06-26
PL266478A1 (en) 1988-06-09
PT85190B (pt) 1990-03-30
PT85190A (en) 1987-07-01
CS276394B6 (en) 1992-05-13
DD263757A5 (de) 1989-01-11
ATA162087A (de) 1988-06-15
YU46319B (sh) 1993-05-28
JPS6327475A (ja) 1988-02-05
NO168941B (no) 1992-01-13
DK329787D0 (da) 1987-06-26
CS479487A3 (en) 1992-01-15
FI872859A0 (fi) 1987-06-26
SE8702654L (sv) 1987-12-28
FI872859A (fi) 1987-12-28
SU1650007A3 (ru) 1991-05-15
ES2004451A6 (es) 1989-01-01
NO872690L (no) 1987-12-28
FI87770B (fi) 1992-11-13
NO168941C (no) 1992-04-29
HUT44490A (en) 1988-03-28
CH673279A5 (ko) 1990-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4332725A (en) Process for the preparation of 1-[3-mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidine-(2S)-carboxylic acid
KR900007217B1 (ko) 메르캅토아실프롤린의 제조방법
EP0154490B1 (en) Process for the preparation of pyrrolidone derivatives
KR840001923B1 (ko) 2-메르캅토에틸아민 할로겐화수소산염류의 제조방법
EP0176142A2 (en) Process for the preparation of aryl alkyl ketones
EP1440970B1 (en) Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine
KR910006125B1 (ko) 아세메타신의 제조방법
US4146724A (en) Process for the manufacture of isopropyl 4-methylimidazole-5-carboxylate
US5387697A (en) Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline
US5473081A (en) Process for the preparation of l-proline derivatives
RU2056403C1 (ru) Способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты
EP0924188A1 (en) Production of 0,0'-diacyltartaric acid crystals
NL9300410A (nl) Werkwijze voor de bereiding van 1-(2s)-methyl-3-mercaptopropionyl-pyrrolidine-(2s)-carbonzuur
NL9101582A (nl) Werkwijze voor bereiding van 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxo-propyl-l-proline.
KR100582751B1 (ko) 아미노기 보호기, 이 보호기의 제조방법 및 이 보호기를이용한 펩티드 합성방법
US5109134A (en) Process for the direct and regioselective functionalization in position 2 of phenothiazine
KR940005014B1 (ko) 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법
JPH0416462B2 (ko)
US5191078A (en) Process for the direct and regioselective functionalization in position 2 of phenothiazine
JPS61178947A (ja) アリ−ルアルキルケトンの製造方法
HU187648B (en) Process for preparing 3,3-dithio-bis/propionic acid/derivatives
KR910001440B1 (ko) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법
DE4123214A1 (de) 2-methyl)-3-(rhodanido)-propionsaeure und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6328062B2 (ko)
JPH08143539A (ja) アニリド誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
O035 Opposition [patent]: request for opposition

Free format text: OPPOSITION NUMBER: 001990002029001990002030; OPPOSITION DATE: 21051117

O035 Opposition [patent]: request for opposition

Free format text: OPPOSITION NUMBER: 001990002028001990002402; OPPOSITION DATE: 21330404