PL153449B1

PL153449B1 - Procedure for the production of mercaptoacyloproline

Info

Publication number: PL153449B1
Application number: PL1987266478A
Authority: PL
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1991-04-30
Also published as: NO168941B; AR243159A1; ATA162087A; AT395012B; YU46319B; DK329787A; IT8721085A0; NO168941C; NO872690L; SU1650007A3; FI87770C; IT1206792B; KR900007217B1; SE462751B; KR880000392A; DD263757A5; FI872859A0; FI87770B; SE8702654L; CN87104388A

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 449 POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 06 26 (P. 266478)

Pierwszeństwo: 86 06 27 Węgry

Int. Cl.⁵ C07D 207/16

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 88 06 09

Opis patentowy opublikowano: 1991 11 29

CZY1EIBH

OGÓŁU ./ / 7 7 Twórcy wynalazku: Janos Fischer, Tomas Fodor, Laszlo Dobay,

Bela Stefko /

Uprawniony z patentu: EGIS Gyogyszergyar,

Budapeszt (Węgry)

Sposób wytwarzania merkaptoacyloproliny

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu l-[3-merkapto-(2S)-metylopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowego o wzorze 1 lub jego dopuszczalnych w farmacji soli. Związek o wzorze 1 znany jest pod międzynarodową nazwą captopril i odznacza się cenną aktywnością przeciwnadciśnieniową.

Według brytyjskiego opisu patentowego nr 1 576 161 atom chlorowca w chlorowcoacyloprolinie może być zastąpiony grupą merkaptanową przy użyciu różnych reagentów. Reakcję przeprowadza się z anionem R-S”, w którym R oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową, fenylo(Ci^alkilową), trójfenylo(Ci-2alkilową) lub grupę o wzorze Ri-CO-, w której R1 oznacza grupę Ci ^alkilową lub fenyl.

Z różnych anionów R-S” tylko te są przydatne do wytwarzania captoprilu, w których podstawnik R przy atomie siarki utworzonego związku można usunąć w reakcji substytucji atomu chlorowca, to znaczy ma on podobne właściwości jak grupa ochronna. Do tej kategorii można zaliczyć następujące podstawniki R: wodór, t-butyl, trójfenylometyl (trityl) oraz grupę Ri-CO-,w której R1 ma znaczenie podane powyżej. Nie ma natomiast żadnej informacji dotyczącej najprostszego przypadku, gdy R oznacza wodór.

Jeśli R oznacza t-butyl, benzyl lub trityl jako reagent można byłoby stosować merkaptan t-butylu, merkaptan benzylu, ewentualnie merkaptan tritylu. Wszystkie te związki są szkodliwe z powodu rakotwórczych i toksycznych właściwości. Aby można było podstawić atom chlorowca, grupa karboksylowa proliny musi być czasowo zabezpieczona. Ponadto wydajność takiej reakcji jest bardzo niska. Na przykład K. Hofmann i współpracownicy (J. Am. Chem. Soc. 71,1253 /1949) opisują analogiczny przypadek z merkaptanem, w którym pochodną 4-chlorobutylową poddaje się reakcji z solą sodową merkaptanu benzylu uzyskując z wydajnością 66% pochodną S-benzylo-4merkaptobutylową. Grupę ochronną usuwa się za pomocą wodoru generowanego sodem w etanolu. W ten sposób osiąga się wydajność całkowitą 34%. Równie złych wyników można spodziewać się przy zastosowaniu merkaptanu t-butylu jak i tritylu, ponieważ w obu przypadkach

153 449 przeszkody steryczne są dużo większe. Zazwyczaj takie grupy ochronne wprowadzane są do cząsteczek w odwrotny sposób. Istniejące związki merkaptanowe poddaje się reakcji z chlorkiem izobutylenu lub chlorkiem tionylu (T. W. Greene, Protective Groups in Organie Synthesis, str. 193, 1981). Jeśli R oznacza grupę o wzorze Ri-CO- captopril może być otrzymany z bardzo niską wydajnością.

Według przykładu z brytyjskiego opisu patentowego nr 1576161 sporządza się z analogiczną l-(2-merkaptoacetylo)-prolinę stosując kwas tiobenzoesowy. Wydajność tego procesu liczono na prolinę, wynosi zaledwie 15%. W brytyjskim opisie patentowym nr 2065643 przedstawiono przypadek, gdy R oznacza wodór. N-[3-chlorowco-(2S)-metylopropionylo]-S/-prolinę poddaje się reakcji z wodnym roztworem wodorosiarczku sodu. Produkt tworzy się podczas dłuższego ogrzewania. Jednak powstaje wtedy również w ilości 5% molowych odpowiedni dwusiarczek. Ten produkt uboczny musi być redukowany cynkiem wobec kwasu w oddzielnym etapie. Wydajność sięga 71%. Jeśli wodorosiarczek sodu rozpuszczono w Ν,Ν-dwumetyloformamidzie powyższa wydajność spada do 65%. Najlepszy wynik uzyskuje się z wodnym roztworem wodorosiarczku amonu, jednak produkt reakcji oraz obecne produkty uboczne można rozdzielić za pomocą chromatografii kolumnowej. W ten sam sposób uzyskano również mieszaninę: 92% captoprilu, 6% dwusiarczku i 0,5% symetrycznego siarczku. Ostatnio wymieniony zanieczyszczający produkt uboczny tworzy się nieodwracalnie, to znaczy nie może być przekształcony w captopril. Ponadto rozpuszczalność tego siarczku jest prawie taka sama jak rozpuszczalność captoprilu, więc nie można ich rozdzielić w prosty, preparatywny sposób.

Powyższe fakty potwierdza artykuł M. Shimazaki i współpracowników (Chem. Pharm. Buli., 3®, 3129 (1982)). Tak więc ostatnio wymieniony sposób wytwarzania nie nadaje się do zastosowania na skalę przemysłową.

Według opisu patentowgo St. Zjedn. Ameryki nr 4 332 725 atom chlorowca przekształca się do grupy merkaptanowej przy użyciu tiosiarczanu sodowego. W tym przypadku na początku tworzy się tak zwaną sól Bunte'a, którą ogrzewa się ze stężonym kwasem solnym otrzymując captopril z wydajnościę 70%.

Zgodnie z opublikowanym zgłoszeniem patentowym RFN nr 3526023 N-[3-chlorowco(2S)metylopropionylo]-(S)-prolinę poddaje się reakcji z tiomocznikiem w wodzie, alkanolu lub wodnym roztworze alkanolu w zakresie temperatur 60-100°C w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 4, w którym X oznacza atom chlorowca. Związek ten hydrolizuje się w mieszaninie reakcyjnej bez wyodrębniania, stosując wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego. Jednakże w praktyce nie jest możliwe odtworzenie tego procesu.

Sposób ekonomicznego wytwarzania związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnych w farmacji soli drogą reakcji ω - chlorowcoacyloproliny o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, z tiomocznikiem w środowisku rozpuszczalnika i hydrolizy otrzymanego związku izotiouroniowego o wzorze 2 według wynalazku polega na tym, że reakcję związku o wzorze 3 z tiomocznikiem prowadzi się w środowisku aprotonowego, polarnego rozpuszczalnika ogranicznego, korzystnie w środowisku N,N-dwumetyloformamidu, Ν,Ν-dwumetyloacetamidu lub dwumetylosulfotlenku, i otrzymany związek izotiouroniowy o wzorze 2 lub jego sól addycyjną utworzoną z chlorowcowodorem hydrolizuje się w obecności hydrazyny i ewentualnie przeprowadza w sól albo też sól przekształca się w wolny kwas.

Wolną grupę karboksylową związku o wzorze 1 można przeprowadzić w sól przy użyciu nie-organicznej lub organicznej zasady. Jeśli w sposobie według wynalazku uzyska się sól związku o wzorze 1 można ją przeprowadzić w wolny kwas karboksylowy znanym sposobem.

We wzorze 3, X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu.

Reakcja związku o wzorze 3 lub jego soli z tiomocznikiem zachodzi jedynie w aprotonowym, polarnym rozpuszczalniku takim jak N,N-dwumetyloformamid, Ν,Ν-dwumetyloacetamid oraz dwumetylosulfotlenek. Zwykle reakcję prowadzi się w zakresie temperatur 20-80°C, korzystnie w temperaturze 50-70°C pod ciśnieniem atomosferycznym. Zazwyczaj czas reakcji wynosi 15-25 godzin. Jeśli stosuje się również środek wiążący kwas taki jak zasada organiczna, związek o wzorze 2 uzyskuje się jako ciało stałe. Pod nieobecność związku wiążącego kwas powstaje odpowiednia chlorowcowodorowa sól addycyjna. Związek o wzorze 2 ewentualnie wyodrębnia się przed następ153 449 3 nym etapem jakim jest hydroliza. Regułą jest, że chlorowcowodorowa sól addycyjna o wzorze 2 pozostaje w roztworze, dlatego, zwykle hydrolizowana jest bez wyodrębniania.

Związek izotiouroniowy o wzorze 2 lub jego chlorowcowodorowa addycyjna sól korzystnie hydrolizuje pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności takiej zasady jak hydrazyna w zakresie temperatur 0-30°C, korzystnie 10-15°C. Produkt o wzorze 1 wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób na przykład przez ekstrakcję i odparowanie.

Związek izotiouroniowy o wzorze 2 otrzymuje się i hydrolizuje do captoprilu prawie ilościowo. Nawet jeśli tert ostatni produkt rekrystalizuje się, całkowita wydajność utrzymuje się na poziomie ponad 80%. Uzyskany captopril nie jest zanieczyszczony ani przez odpowiedni dwusiarczek, ani przez siarczek symetryczny. Stopień jego czystości (oznaczony jodometrycznie) wynosi co najmniej 99,5%. Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykłady . Przygotowanie związku wyjściowego: jednowodzian kwasu l-[3-bromo-(2S)metylo-propionylo]-pirolidyno-2-(S)-karboksylowego.

3,34 g (0,02 mola) kwasu 3-bromo-2-metylopropionowego oraz 4,60 g (0,02 mola) chlorowodorku estru benzylowego kwasu pirolidyno-(2S)-karboksylowego rozpuszczono w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C do mieszaniny dodano kolejno 1,9 g trójetyloaminy w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu i 3,92 g (0,019 mola) N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w temperaturze 0°C, a następnie 2 godziny w temperaturze pokojowej. Przefiltrowaną mieszaninę ekstrahowano 20 ml 9% kwasu solnego, 20 ml wody, 20 ml 5% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, na koniec 20 ml wody. Roztwór organiczny osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 6,4 g estru benzylowego kwasu l-[3-bromo-2-metylopropionylo]pirolidyno-(2S)-karboksylowego w postaci blado żółtego oleju, z wydajnością 95%.

Chromatografia cienkowarstwowa: żel krzemionkowa, benzen/lodowaty kwas octowy w stosunku 3/1 dwie plamki, Rf = 0,44 i 0,48 odpowiadające stosunkowi 1/1 diastereoizomerów.

Olej rozpuszczono w 60 ml octanu etylu. Do tego roztworu dodano 0,6 g 10% katalizatora palladowego na węglu. Mieszaninę reakcyjną uwodarniano aż do zaniku estru, śledząc przebieg reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Katalizator usunięto przez odsączenie, przemyto octanem etylu. Rozpuszczalnik organiczny odparowano, a pozostałość rekrystalizowano z wody. W ten sposób uzyskano z wydajnością 42,5% 2g tytułowego związku o temperaturze topnienia 69-72°C i skręcalności właściwej (ff)²⁵D = 88,l° (c= 1; etanol).

Przykład I. Kwas l-[3-merkapto-(2S)-metylopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowy.

10,56g (0,0374 mola) kwasu l-[3-bromo-(2S)-metylopropionylo]-pirolidyno-(2S)karboksylowego i 3,04 g (0,040 mola) tiomocznika rozpuszczono w 30 ml N,N-dwumetyloacetamidu i mieszano w temperaturze 60°C pod azotem przez 15 - 20 godzin. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem,a pozostałość rozpuszczono w 50 ml destylowanej wody. Do otrzymanego roztworu chłodzonego lodowatą wodą dodano pod azotem 6,00 g (0,12 mola) wodzianu hydrazyny. Po 30 minutach mieszania łaźnię chłodzącą odstawiono i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej przez następne 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml 5% kwasu siarkowego. Powstały biały osad odsączono, przemyto wodą i chlorkiem metylenu. Przesącz wyekstrahowano czterokrotnie po 30 ml chlorku metylenu. Połączone roztwory ograniczne przemyto dwukrotnie po 20 ml wody, a fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie po 15 ml chlorku metalenu. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. 7,54 g (99%) pozostałości olejowej krystalizowano z 25 ml trójchloroetylenu. Otrzymano w ten sposób z wydajnością 80% 6,1 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 104-106°C i skręcalności właściwej (a)²⁵D = — 120,5°C (c = 2; etanol).

Przykład II. Kwas l-[3-merkapto-(2S)-metylopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowy.

2,64g (0,010 mola) kwasu l-[3-bromo-(2S)-metylopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowego i 0,76 g (0,010 mola) tiomocznika rozpuszczono w 10 ml dwumetylosulfotlenku. Roztwór mieszano w temperaturze 60 - 70°C przez 24 godziny. Następnie dodano 30 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i kontynuowano mieszanie kolejną godzinę. Chłodzoną mieszaninę zakwaszono 20% kwasem solnym aż do osiągnięcia pH = 1, po czym ekstrahowano czterokrotnie

153 449 po 20 ml chlorku metylenu. Połączone roztwory organiczne osuszono pod bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oleistą krystalizowano z trójchloroetylenu. Uzyskano z wydajnością 81% 1,64 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 104 - 106°C i skręcalności właściwej (er)²^ = — 129,5°C (c—2; etanol).

Przykład III. Kwas l-[3-merkapto-(2S)-metylopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowy.

5,28g (0,02 mola) kwasu l-[3-bromo-(2S)-metylopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowegoi 1,67 g (0,022 mola) tiomocznika rozpuszczono w 15 ml Ν,Ν-dwumetyloformamidu. Roztwór mieszano 24 godziny w temperaturze 60°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 30 ml destylowanej wody. Do chłodzonego lodowatą wodą roztworu dodano 6,0 g 50% hydrazyny, po czym mieszano go 1 godzinę chłodząc wodą lodowatą. Po dodaniu 50 ml 5% kwasu siarkowego wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i chlorkiem metylenu. W fazie wodnej rozpuszczono lOg chlorku sodu i ekstrahowano ją czterokrotnie po 30 ml chlorku metylenu. Połączone roztwory organiczne osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oleistą krystalizowano z 20 ml trójchloroetylenu. Otrzymano z wydajnością 82% 3,33 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 104 - 106°C i skręcalności właściwej (a)²⁸D=— 129,5° (c=2; etanol).

Przykład IV.

A. Sól wewnętrzna kwasu l-[(2S)-metylo-3-izotiouroniopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowego.

5,64 g (0,02 mola) wodzianu kwasu l-[3-bromo-(2S)-metylopropionylo}-pirolidyno-(2S)karboksylowego rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu. Uzyskany roztwór mieszano godzinę z 5 g bezwodnego siarczanu magnezu. Środek suszący odsączono i przemyto 10 ml chlorku metylenu. Połączone roztwory organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 15ml bezwodnego Ν,Ν-dwumetyloacetamidu, do którego dodano l,52g (0,02 mola) tiomocznika. Zawartość kolby umieszczonej w łaźni olejowej o temperaturze 70°C mieszano pod azotem 24 godziny. Po odstawieniu łaźni olejowej i schłodzeniu lodowatą wodą mieszaninę rozcieńczono 150 ml acetonitrylu. Do otrzymanego roztworu dodano podczas mieszania w czasie 30 - 40 minut 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy w 20 ml acetonitrylu. Po zakończeniu wkraplania kontynuowano wkraplanie dalsze 2 godziny. Wytrącony osad odsączono, zawieszono w 20 ml acetonitrylu, odsączono i wysuszono. Uzyskano z wydajnością 81% 4,2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 187- 189°C i skręcalności właściwej (a) d=—107dó— lll°C(c= l;kwas octowy).

Chromatografia cienkowarstwowa: 6 części mieszaniny 20:11:6 pirydyny, wody i lodowatego kwasu octowego, oraz 4 części octanu etylu Rf=0,41 (mieszanina butanolu, lodowatego kwasu octowego i wody w stosunku 7:1:3) Rf=0,2

B. Kwas l-[3-merkapto-(2S)-metylopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowy.

Do mieszanego, chłodzonego lodowatą wodą roztworu 2,59 g (0,01 mola) soli wewnętrznej kwasu l-[(2S)-metylo-3-izotiouroniopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowego w 25 ml wody dodano pod azotem kroplami 2 ml (0,02 mola) 50% hydrazyny. Kontynuowano mieszanie 30 minut, po czym usunięto łaźnię oziębiającą. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną schłodzono ponownie poniżej 10°C i potraktowano ją mieszaniną 2 ml stężonego kwasu solnego i 2 ml wody. Po kolejnych 30 minutach dodano 6 - 10 g chlorku sodu. Produkt ekstrahowano trzykrotnie po 20 ml chlorku metylenu. Połączone roztwory organiczne przemyto 15 ml wody, a fazę wodną ekstrahowano 5 ml chlorku metylenu. Całość fazy organicznej suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. 2,03 g pozostałości oleistej krystalizowano z 10 ml trójchloroetylenu. Produkt przemyto n-heksanem i wysuszono. Otrzymano w ten sposób tytułowy związek z wydajnością 80% w ilości l,62g o temperaturze topnienia 103 - 104°C i skręcalności właściwej (a)^2SD= —129 do 130°C (c=2; etanol).

153 449

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kwasu l-[3-merkapto-(2S)-metylopropionylo]-pirolidyno-(2S)karboksylowego o wzorze 1 lub jego dopuszczalnych w farmacji soli drogą reakcji ω-chlorowcoacyloproliny o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, z tiomocznikiem w środowisku rozpuszczalnika i hydrolizy otrzymanego związku izotiouroniowego o wzorze 2, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 3 z tiomocznikiem prowadzi się w środowisku aprotonowego, polarnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie w środowisku Ν,Ν-dwumetyloformamidu, N,N-dwumetyloacetamidu lub dwumetylosulfotlenku, i otrzymany związek izotiouroniowy o wzorze 2, lub jego sól addycyjną utworzoną z chlorowodorem hydrolizuje się w obecności hydrazyny.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z tiomocznikiem przeprowadza się w temperaturze 20 - 80°C, korzystnie 50 - 70°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z tiomocznikiem przeprowadza się wobec środka wiążącego kwas.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek izotiouroniowy hydrolizuje się w temperaturze 0 - 30°C, korzystnie 10 - 15°C.

WZÓR 1

WZÓR 2 ch₃ x-ch₂-ch-co-n (S) ί

WZÓR 3

WZÓR 4