FI87770C - Foerfarande foer framstaellning av merkaptoacylprolin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av merkaptoacylprolin Download PDFInfo
- Publication number
- FI87770C FI87770C FI872859A FI872859A FI87770C FI 87770 C FI87770 C FI 87770C FI 872859 A FI872859 A FI 872859A FI 872859 A FI872859 A FI 872859A FI 87770 C FI87770 C FI 87770C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- omega
- compound
- thiourea
- methylpropionyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 12
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 triphenylmethyl (trityl) Chemical group 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- MZUJFEVEKDIOOU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1N(CCC1)C(C(CBr)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1N(CCC1)C(C(CBr)C)=O MZUJFEVEKDIOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFAIWAPKPKJWEP-YFKPBYRVSA-N (2s)-1-(2-sulfanylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CS ZFAIWAPKPKJWEP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CWEGCQIIDCZZED-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCC1 CWEGCQIIDCZZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N ammonium hydrosulfide Chemical compound [NH4+].[SH-] HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
87770
Menetelmä merkaptoasyyliproliinin valmistamiseksi i f
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan (S) ®H3 cooii
HS -CHrt-CH-CO-ΙΊ-/ I
2 <3, O
mukaisen l-[3-merkapto-(2S)-metyylipropionyyli]pyrrolidiini--(2S)-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukainen yhdiste tunnetaan kansainvälisellä va-paanimellä kaptopriiliä ja sillä on arvokas antihypertensii-vinen aktiivisuus.
GB-patenttijulkaisun 1.576.161 mukaisesti haloasyyyliprolii- nin haloatomi voidaan vaihtaa merkaptoryhmäksi erilaisten reagenssien avulla. Reaktio suoritetaan anionilla R-S-, jossa R merkitsee vetyä, QM-alkyyliä, fenyyli(CM-alkyyliä), tri- fenyyli-(C,.2-alkyyliä) tai kaavan R,— ΟΙ ... 0 mukaista ryhmää, jossa R, merkitsee CM-alkyyliä tai fenyyliä.
Eri R-S-anioneista vain sellaiset sopivat kaptopriilin valmistukseen, joissa haloatomin substituutioreaktiossa muodostuneen yhdisteen rikkiatomin substituentti voidaan poistaa, s.o. se on suojaryhmän kaltainen. Tähteen R seuraavat merki-· ’ : tykset kuuluvat tähän kategoriaan: vety, tert-butyyli, bent- syyli, trifenyylimetyyli (trityyli) ja R'-Cr o jossa tähteellä R on yllä esitetty merkitys.
2 87770 «
Yksinkertaisiinmasta tapauksesta, jossa R on vety, ei ole esitetty mitään.
Jos R merkitsee tert-butyyliä, bentsyyliä tai trityyliä, käytettävä reagenssi voi olla tert-butyylimerkaptaani, bent-syylimerkaptaani tai trityylimerkaptaani, joista jokainen on vaarallinen, karsinogeeninen ja toksinen yhdiste. Haloatomin substituution suorittamiseksi proliinin karboksyyliryhmä on suojattava väliaikaisesti. Edelleen tällaisen reaktion saanto on erittäin alhainen. Esimerkiksi K. Hofmann et ai. esittävät läheisen analogian bentsyylimerkaptaanin tapauksessa [J. Am. Chem. Soc., 71, 1253 (1949)]: 4-klooributyylijohdannainen saatetaan reagoimaan bentsyylimerkaptaanin natrium-suolan kanssa, jolloin saadaan S-bentsyyli-4-merkaptobutyyli-johdannainen 66 %:n saannolla. Suojaryhmä poistetaan syntyvällä vedyllä, joka on tuotettu natriumilla etanolissa. Näin kokonaissaanto on 34 %. Vielä huonompia tuloksia voidaan odottaa tert-butyylimerkaptaanilla ja trityylimerkaptaanilla, koska molemmissa tapauksissa eteerinen esto on paljon suurempi. Yleensä tällaiset suojaryhmät liitetään molekyyleihin päinvastaisella tavalla: olemassa olevat merkaptoyhdisteet saatetaan reagoimaan isobutyleeni- tai tionyylikloridin kanssa [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, s. 193, 1981].
Jos R merkitsee kaavan R,-(jj- mukaista ryhmää, kaptopriiliä : O
voidaan valmistaa hyvin alhaisella saannolla.
GB-patenttijulkaisun 1.576.161 erään esimerkin mukaisesti . . analoginen l-[2-merkaptoasetyyli]-proliini valmistetaan käyttämällä tiobentsoehappoa 15 %:n saannolla laskettuna proliinin suhteen.
GB-patenttijulkaisussa 2.065.643 on esitetty tapaus, jossa R merkitsee vetyä: N-[3-halo-(2S)-metyylipropionyyli]-(S)-pro-liini saatetaan reagoimaan natriumvetysulfidin vesiliuoksen 3 87770 kanssa. Reaktiotuote muodostuu pitkän kuumentamisen jälkeen. Kuitenkin muodostuu myös vastaava disulfidi 5 mooli-*:n määränä. Tämä sivutuote on pelkistettävä sinkillä erillisessä vaiheessa hapon läsnäollessa. Saanto on 71 %. Jos natriumve-tysulfidi liuotetaan Ν,Ν-dimetyyliformamidiin, yllä oleva saanto pienenee 65 %:iin. Itse asiassa paras tulos saadaan ammoniumvety-sulfidin vesiliuoksella, mutta reaktiotuote ja läsnäolevat sivutuotteet voidaan erottaa vain pylväskromato-grafialla. Myös tällä tavalla saadaan seos, jossa on 92 % kaptopriiliä, 6 % disulfidia ja 0,5 % symmetristä sulfidia. Viimeksi mainittu epäpuhtautena esiintyvä sivutuote muodostuu irreversiibelisti, s.o. sitä ei voida muuntaa kaptopriiliksi. Lisäksi sulfidin liukenevuus on sama kuin kaptopriilin. Siten niitä ei voida erottaa yksinkertaisella preparatiivisella tavalla. Yllä esitetyt tosiseikat on vahvistettu M. Shimaza-kin et nl.:n artikkelilla [Chem. Pharm. Bull., 30, 3120 (1982)J. Siten viimeksi mainittua prosessia ei voida käyttää teollisuusmittakaavan valmistuksessa.
US-patentin 4.332.725 mukaisesti haloatomi muunnetaan merkap-toryhmäksi natriumtiosulfaatin avulla. Tässä tapauksessa muodostuu ensin n.k. Bunten suola, jota kuumennetaan konsentroidun kloorivetyhapon kanssa, jolloin saadaan kaptopriili 70 %:n saannolla.
DE-hakemusjulkaisun 35 26 023 mukaisesti N[3-halo-(2S)-metyy-lipropionyyli]-(S)-proliini saatetaan reagoimaan tiourean • kanssa vedessä, alkanolissa tai vesipitoisessa alkanolissa 60 - 100 °C:ssa, jolloin saadaan kaavan N ?h3 <s)cocii
C - S - CU2 - CU - CO - II-f IV
I (S) x" 4 87770 mukainen yhdiste, jossa kaavassa X merkitsee haloatomia. Tämä yhdiste hydrolysoidaan reaktioseoksessa eristämättä alkalime-tallihydroksidilla tai -karbonaatilla.
On kuitenkin osoittautunut käytännöllisesti katsoen mahdottomaksi toistaa viimeksi mainittu tunnettu prosessi. Noudattamalla sanotun julkaisun esimerkin 5 mukaista menetelmää saimme näet kokeissamme tuotteen, joka ei kiteytynyt, eikä sen sulamispistettä näin ollen pystytty määrittämään. Öljy-mäisen tuotteen TLC-analyysi osoitti, että tuotteessa oli n. 50 % tioureaa ja 15 % kaptopriiliä. Sen optinen aktiivisuus etanolissa oli: [e]u25 = -27° (c = 1,7; etanoli) Tämän epäpuhtaan tuotteen NMR-spektriä ei määritetty.
Saman DE-julkaisun esimerkin 6 mukaisella menetelmällä saimme niinikään öljymäiseen tuotteeseen, joka ei kiteytynyt. Tuotteelle suoritettiin TLC-analyysi, jonka perusteella siinä oli 25 % kaptopriiliä, yhdessä viiden muun yhdisteen kanssa.
Tämän öljyn optinen aktiivisuus oli seuraava: ... [a]u25 = -35° (c = 1,7; etanoli) _ Koska puhdasta kiteistä ainetta ei saatu, ei sulamispistettä myöskään voitu määrittää eikä NMR-analyysiä ollut mielekästä •. · tehdä.
Yhteenvetona voidaan todeta, että DE-hakemusjulkaisussa 35 26 023 kuvattu kaptopriilin valmistusmenetelmä ei ole ·. : teollisesti käyttökelpoinen.
Nyt on todettu, että kaavan I mukainen yhdiste voidaan tuot-. taa taloudellisesti kaavan 5 87770 CH, <s>
I 3 COOH
Λ· “* CJ^- CH — CO — IJ—— S XXX
(S) mukaisesta omega-haloasyyliproliinista, jossa kaavassa X merkitsee haloa, kun kaavan III mukainen omega-haloasyylipro-liini tai sen suola saatetaan reagoimaan tiourean kanssa orgaanisessa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan HI (3)
™3 COOH
c - S - CH, - CH- CO - ]J-/ II
EH ^ “ I 1 (3) mukainen isotiouroniumyhdiste tai sen hydrohalidia, joka valinnanvaraisesti eristämisen jälkeen hydrolysoidaan ja ... haluttaessa kaavan I mukainen tuote muunnetaan suolaksi tai vapautetaan suolasta.
Täsmällisemmin sanottuna keksinnön mukaiselle menetelmälle on pääasiallisesti tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa karboksyyliryhmä voidaan : muuntaa suolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä.
Jos keksinnön mukaisessa menetelmässä saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola, vapaa karboksyylihappo voidaan vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavassa III X merkitsee halogeeniatomia, sopivimmin bromi- 6 87770 atomia.
Kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio tiourean kanssa tapahtuu ainoastaan orgaanisessa dipolaarisessa ap-roottisessa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Yleensä reaktio suoritetaan 20 - 80 °C:ssa, etenkin 50 - 70 °C:ssa atmosfäärisessä paineessa. Tavallisesti reaktioaika on 15 -25 tuntia. Jos käytetään myös happoa sitovaa ainetta, kuten orgaanista emästä, saadaan kaavan II mukainen yhdiste kiintoaineena. Ilman happoa sitovaa ainetta muodostuu vastaava hydrohalidiadditiosuola. Haluttaessa kaavan II mukainen yhdiste eristetään ennen seuraavaa reaktiovaihetta, s.o. ennen hydrolyysiä. Säännöllisesti kaavan II mukaisen yhdisteen hydrohalidiadditiosuola pysyy liuoksessa, minkä johdosta se yleensä hydrolysoituu eristämättä.
Kaavan II mukainen isotiouroniumyhdiste tai sen hydrohalidiadditiosuola hydrolysoidaan mieluummin emäksen, kuten hydrat-siinin läsnäollessa 0-30 °C:ssa, sopivasti 10 - 15 °C:ssa atmosfäärisessä paineessa. Kaavan I mukainen tuote eristetään reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla, esim. uuttamalla tai haihduttamalla.
Kaavan II mukainen isotiouroniumyhdiste saadaan ja se hydrolysoidaan kaptopriiliksi lähes kvantitatiivisella saannolla. Jopa silloin, jos viimeksi mainittu tuote kiteytetään uudel-*: leen, saanto on yli 80 %. Saadussa kaptopriilissä ei esiinny ·1 vastaavaa disulfidia tai symmetristä sulfidia, siten se on ' : : lähes 99,5 %:sesti puhdasta (määritetty jodometrialla).
: Keksinnön mukaista menetelmää selitetään lähemmin seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.
7 B7770 Lähtöyhdisteen, l-[3-bromi-(28)-metyy1ipropionyyli]-pyrro1i-diini-(28)-karboksyylihappomonohydraatin valmistus 3,34 g (0,02 moolia) 3-bromi-2-metyylipropionihappoa ja 4,60 g (0,02 moolia) bentsyylipyrrolidiinin-(2S)-karboksylaatti-hydrokloridia liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä metyleeniklori-dia. Saatuun sekoitettuun seokseen lisätään 1,9 g trietyyli-amiinia 5 mlrssa vedetöntä metyleenikloridia 0 °C:ssa jäähdyttäen, sitten lisätään 3,92 g (0,019 moolia) N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä 20 mlrssa metyleenikloridia samassa lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tunnin ajan, sitten huoneenlämpötilassa vielä 12 tunnin ajan. Suodatettu seos uutetaan 20 ml:11a 9 %:sta kloorivetyhappoa, 20 ml:11a vettä, 20 ml:11a 5 %:sta natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta, sitten 20 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros kuivataan sytytetyn magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 6,40 g (95 %) bentsyyli-l-[3-bromi-2-metyylipropionyyli]pyr-rolidiini-(2S)-karboksylaattia vaaleankeltaisena öljynä.
Ohutkerroskromatografia (piihappogeeli, bentseeni/jääetikka suhteessa 3:1), kaksi täplää, R, = 0,44 ja 0,48, jotka vastaavat diastereomeerien suhdetta 1:1.
Öljy liuotetaan 60 ml:aan etyyliasetaattia ja saatuun liuokseen lisätään 0,6 g 10 %:sta palladium-hiilikatalysaattoria. Reaktioseos hydrataan atmosfäärisessä paineessa, kunnes yhtään esteriä ei esiinny ohutkerroskromatografiässä. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, pestään etyyliasetaatilla, orgaaninen liuotin tislataan pois ja jäännös kiteyteään uudelleen vedestä. Tällä tavalla saadaan 2,00 g (42,5 %) otsikkoyhdistettä, sp. 69...72 °C.
- - | [a],,25 = -88,1 ° (c = 1, etanoli).
8 87770
Esimerkki l l-[3-merkapto-(28)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini-(28)-karboksyy1ihappo 10,56 g (0,0374 moolia) l-[3-bromi-(2S)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini-(2S)-karboksyylihappoa ja 3,04 g (0,040 moolia) tioureaa liuotetaan 30 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia ja reaktioseosta sekoitetaan 60 °C:ssa typpiatmosfäärissä 15... 20 tunnin ajan. Orgaaninen liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan tislattua vettä. Saatuun liuokseen lisätään 6,00 g (0,12 moolia) hydratsiini-hydraattia typpiatmosfäärissä samalla, kun pulloa jäähdytetään jäävedellä. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan jäähdyttäen, sitten vielä 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Lisätään 100 ml 5 %:sta rikkihappoa, valkoinen sakka suodatetaan, pestään vedellä ja sitten metyleenikloridillä. Suodos uutetaan 4 x 30 ml:11a metyleenikloridia, orgaaniset liuokset yhdistetään, pestään 2 x 20 ml:11a vettä ja vesifaa-sia uutetaan 2 x 15 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan sytytetyn magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa.
7,54 g (99 %) jäljellä olevaa öljyä kiteytetään 25 ml:sta trikloorietyleeniä. Tällä tavalla saadaan 6,10 g (80 %) ... otsikkoyhdistettä. Sp. 104... 106 °C.
. [a ]D25 = -129,5 ° (c = 2, etanoli) .
Esimerkki 2 l-(3-merkapto-(28)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini-(2S)-karboksyylihappo 2,64 g (0,010 moolia) l-[3-bromi-(2S)-metyylipropionyyli]-*· ‘ pyrrolidiini-(2S) - karboksyylihappoa ja 0,76 g (0,10 moolia) tioureaa liuotetaan 10 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Liuosta sekoitetaan 60...70 °C:ssa 24 tunnin ajan, sitten lisätään 30 ml natriumhydroksidin 10 %:sta vesiliuosta ja seosta sekoite-taan vielä tunnin ajan. Seos tehdään happamaksi 20 %:sella : .*. kloorivetyhapolla jäähdyttäen, kunnes pH-arvo on 1, sitten se 9 87770 uutetaan 4 x 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset liuokset yhdistetään, kuivataan sytytetyn magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljy kiteytetään trikloorietyleenistä. Näin saadaan 1,64 g (81 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 104...106 °c.
[a],,2' = -129,5 ° (c = 2, etanoli).
Esimerkki 3 l-[3-merkapto-(28)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini-(28)-karboksyylihappo 5,28 g (0,02 moolia) 1-[3-bromi-(2S)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini-(2S)-karboksyylihappoa ja 1,67 g (0,022 moolia) tioureaa liuotetaan 15 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaan 60 °C:ssa 24 tunnin ajan. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan tislattua vettä. Jäällä jäähdytettyyn liuokseen lisätään 6,0 g 50 %:sta hydratsiinia ja reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan jäähdyttäen jäävedellä. Sitten lisätään 50 ml 5 %:sta rikkihappoa, sakka suodatetaan, pestään vedellä ja metyleenikloridilla. Vesifaasiin lisätään 10 g natriumklori-dia ja se uutetaan 4 x 30 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset liuokset yhdistetään, kuivatetaan vedettömän magnesium-sulfaatin päällä, suodatetaan ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljy kiteytetään 20 ml:sta ' trikloorietyleeniä. Näin saadaan 3,33 g (82 %) otsikkoyhdis- *.·.· tettä. Sp. 104...106 °C.
[a]u25 = -129,5 0 (c = 2, etanoli).
Esimerkki 4 A. 1-((28)-metyyli-3-isotiouroniumpropionyyli]-pyrrolidiini-(28)-karboksylaatti 5,64 g (0,02 moolia) l-[3-bromi-(2S)-metyylipropionyyli]-·.’·.· pyrrolidiini- (2S) -karboksyylihappomonohydraattia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja saatua liuosta sekä 5 g sytytettyä magnesiumsulfaattia sekoitetaan tunnin ajan. Kuivuva 10 87770 aine suodatetaan, pestään 10 ml :11a metyleenikloridia, orgaaniset liuokset yhdistetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä N,N-dime-tyyliasetamidia, käsitellään 1,52 g:11a (0,02 moolia) tioure-aa ja sekoitetaan typpiatmosfäärissä 24 tunnin ajan samalla, kun reaktioseoksen sisältävää pulloa pidetään öljyhauhteen päällä 70 °C:ssa. Seos jäähdytetään jäävedellä ja laimennetaan 150 ml:11a asetonitriiliä. Saatuun seokseen lisätään 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa asetonitriiliä tipoittain 30...40 minuutin kuluessa sekoittaen. Reaktioseos-ta sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan, muodostunut sakka suodatetaan, suspendoidaan 20 ml:aan asetonitriiliä, suodatetaan, suspendoidaan jälleen 20 ml:aan asetonitriiliä, suodatetaan ja kuivatetaan. Näin saadaan 4,2 g (81 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 187...189 °C.
[a],,25 = -107...-111 0 (c = 1, etikkahappo) .
Ohutkerroskromatografia (6 osaa pyridiinin, veden ja jääeti-kan 20:11:6-seosta, 4 osaa etyyliasetaattia): Rf = 0,41, (butanolin, jääetikan ja veden 7:l:3-seos): Rf = 0,2.
B. l-[3-merkapto-(28)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini- (28)-karboksyylihappo 2 ml (0,02 moolia) 50 %:sta hydratsiinia lisätään tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,59 g (0,01 moolia) 1-t (2S) -metyyli-3-isotiouroniumpropionyyli ] -pyrrolidiini- (2S) -Y*j karboksylaattia 25 ml:ssa vettä, typpiatmosfäärissä ja jääh- - ·.. dyttäen jäävedellä. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan jäähdyttäen, sitten jäähdytyshaude poistetaan ja sekoittamista jatketaan vielä 30 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytetään : jälleen alle 10 °C:n lämpötilaan ja käsitellään seoksella, ... jossa on 2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa ja 2 ml vettä.
Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, sitten lisätään 6...10 g YY natriumkloridia ja tuotetta uutetaan 3 x 20 ml:11a metyleeni- : kloridia. Orgaaniset liuokset yhdistetään, pestään 15 ml:11a : Y vettä ja vesipitoista faasia uutetaan 5 ml:11a metyleeniklo- 87770 ridia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. 2,03 g jäljelle jäänyttä öljyä kiteytetään 10 ml:sta trikloorietyleeniä. Tuote pestään n-heksaanilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 1,62 g (80 %) otsikkoyhdistettä.
Sp. 103...104 °C.
[α]υ2ί = -129...-130 ° (c = 2, etanoli).
« · ·
Claims (3)
12 87770 Patenttivaatimus: Menetelmä kaavan CH (S) I 3 COOH
113. CH2- Oil - 00 - N-( 1 (3) mukaisen 1-[3-merkapto-(2S)-metyylipropionyyli]-pyrrolidii-ni-(2S)-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan kaavan III OH (3) rll3 oooii X - CII2- Oli - 00 - I-S III (S) kj mukainen omega-haloasyyliproliini, jossa kaavassa X merkitsee • halogeeniatomia, saatetaan reagoimaan tiourean kanssa liuot- timessa, jolloin saadaan kaavan ;·-· (s) I , Ϊη3 C00H
2 Nc-S - 0Ho - CH - CO - H-f- II 2 (s) mukainen isotiouroniumyhdiste, joka hydrolysoidaan, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisen omega-halo-: asyyliproliinin reaktio tiourean kanssa suoritetaan orgaani- 13 87770 sessa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyy1iasetamidissa tai dimetyy-lisulfoksidissa, minkä jälkeen kaavan II mukainen isotio-uroniumyhdiste tai sen halogeenivetyhapolla muodostettu suola hydrolysoidaan hydratsiinin läsnäollessa. • ♦ ♦ 14 87770 Förfarande för framstälining av 1-[3-merkapto-(2S)-metylpro-pionyl]pyrrolidin-(2S)-karboxylsyra med formeln ('li I
3 (Juon IIS - CH2- Gil - CO - li-( 1 (3) eller farmaceutiskt acceptable salter därav, enligt vilket förfarande man omsätter en omega-haloacylprolin med formeln III CH (2) I 3 COOH X - Clip- CII - CO - H-S lii (S) • : väri X stär för en halogenatom, med tiourea i ett lösningsme- del, varvid man erhäller en isotiuroniumförening med formeln x : (S) ™0H ^ C- S - CH0 - CH - CO - H-f II w<r 2 (3) l > som hydrolyseras, kännetecknat av man utför reaktionen mellan omega-haloacylprolinet med formeln III och tiourean i ett : organiskt dipolärt aprotiskt lösningsmedel, företrädesvis i 15 87770 dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid eller dimetylsulfoxid, och därefter hydrolyserar isotiouroniumföreningen med formeln II eller dess med en halogenvätesyra bildade sait i närvaro av hydrazin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU268986 | 1986-06-27 | ||
| HU862689A HU196959B (en) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | Process for producing merkapto-acyl-proline derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872859A0 FI872859A0 (fi) | 1987-06-26 |
| FI872859A7 FI872859A7 (fi) | 1987-12-28 |
| FI87770B FI87770B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87770C true FI87770C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=10960651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872859A FI87770C (fi) | 1986-06-27 | 1987-06-26 | Foerfarande foer framstaellning av merkaptoacylprolin |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6327475A (fi) |
| KR (1) | KR900007217B1 (fi) |
| CN (1) | CN87104388A (fi) |
| AR (1) | AR243159A1 (fi) |
| AT (2) | AT395012B (fi) |
| CH (1) | CH673279A5 (fi) |
| CS (1) | CS276394B6 (fi) |
| DD (1) | DD263757A5 (fi) |
| DE (1) | DE3721430A1 (fi) |
| DK (1) | DK329787A (fi) |
| ES (1) | ES2004451A6 (fi) |
| FI (1) | FI87770C (fi) |
| GR (1) | GR871012B (fi) |
| HU (1) | HU196959B (fi) |
| IT (1) | IT1206792B (fi) |
| NO (1) | NO168941C (fi) |
| PL (1) | PL153449B1 (fi) |
| PT (1) | PT85190B (fi) |
| SE (1) | SE462751B (fi) |
| SU (1) | SU1650007A3 (fi) |
| YU (1) | YU46319B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE421551B (sv) * | 1980-03-26 | 1982-01-04 | Sandvik Ab | Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning |
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| JPS62125081A (ja) * | 1985-11-21 | 1987-06-06 | キングプリンテイング株式会社 | 捺染方法 |
| CA2266533C (en) * | 1996-09-26 | 2007-08-07 | Meditor Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising s-alkylisothiouronium derivatives |
| CN103086939A (zh) * | 2011-10-28 | 2013-05-08 | 华中药业股份有限公司 | 1-(3-溴-2-d-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2065643B (en) * | 1979-12-13 | 1983-08-24 | Kanegafuchi Chemical Ind | Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids |
| IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
-
1986
- 1986-04-07 AT AT0091186A patent/AT395012B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 HU HU862689A patent/HU196959B/hu unknown
-
1987
- 1987-06-24 CN CN198787104388A patent/CN87104388A/zh active Pending
- 1987-06-24 YU YU118187A patent/YU46319B/sh unknown
- 1987-06-24 CH CH2372/87A patent/CH673279A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 NO NO872690A patent/NO168941C/no unknown
- 1987-06-26 PT PT85190A patent/PT85190B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 FI FI872859A patent/FI87770C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 IT IT8721085A patent/IT1206792B/it active
- 1987-06-26 AR AR87307987A patent/AR243159A1/es active
- 1987-06-26 SE SE8702654A patent/SE462751B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 JP JP62159491A patent/JPS6327475A/ja active Pending
- 1987-06-26 AT AT0162087A patent/AT387381B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 CS CS874794A patent/CS276394B6/cs unknown
- 1987-06-26 ES ES8702024A patent/ES2004451A6/es not_active Expired
- 1987-06-26 GR GR871012A patent/GR871012B/el unknown
- 1987-06-26 KR KR1019870006546A patent/KR900007217B1/ko not_active Expired
- 1987-06-26 DD DD87304203A patent/DD263757A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 PL PL1987266478A patent/PL153449B1/pl unknown
- 1987-06-26 DK DK329787A patent/DK329787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-26 SU SU874202836A patent/SU1650007A3/ru active
- 1987-06-29 DE DE19873721430 patent/DE3721430A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4332725A (en) | Process for the preparation of 1-[3-mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidine-(2S)-carboxylic acid | |
| FI87770C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av merkaptoacylprolin | |
| EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| US4774331A (en) | Process for ortho-cyanation of phenols or phenylamines | |
| EP1440970B1 (en) | Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine | |
| US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
| US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
| US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| KR100517632B1 (ko) | 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로-벤조산의 제조방법 | |
| GB1601701A (en) | Production of heterocyclic benzamide compounds | |
| Woolley et al. | Nitriles and Amidines of Optically Active Acylamino Acids and Peptides | |
| US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| US5387697A (en) | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline | |
| US5473081A (en) | Process for the preparation of l-proline derivatives | |
| US6407263B1 (en) | Preparation of sulfo-N-hydroxy succinimide salts | |
| US5089613A (en) | Process for the direct and regioselective functionalization in position 2 of phenothiazine | |
| Ohta et al. | One-Pot Acylation System Using Pyrazinethiols | |
| NO179903B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et halogenacetamidderivat samt et pyrrolidinylacetamidderivat | |
| Degani et al. | 1-(2, 5-Dichlorophenyl)-2, 2-bis (methylsulfanyl) vinyl Esters as Highly Efficient Chemoselective Acylating Reagents | |
| EP0266849A1 (en) | Process for introducing a thiocarboxylic ester group at the ortho-position of phenols or phenylamines | |
| JPH069553A (ja) | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 | |
| US5639905A (en) | Process for preparing N-phenyl-N-methoxyacetyl-DL-alanine methyl ester derivatives | |
| KR0180563B1 (ko) | 4,5-디클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 제조방법 | |
| NL9101582A (nl) | Werkwijze voor bereiding van 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxo-propyl-l-proline. | |
| JPH05221966A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |