SE462751B - Saett foer framstaellning av en merkaptoacylprolin - Google Patents

Description

15 20 25 306 I 35 462 75": z Om R betecknar en tertiär-butyl-. bensyl- eller tritylgrupp utgöres den använda reagensen av tertiär-butylmerkaptan. bensylmerkaptan eller tritylmerkaptan, varvid samtliga dessa är farliga, karcinogena och toxiska föreningar. För genom- föring av substitutionen av halogenatomen måste karboxylgrup- pen hos prolin skyddas temporärt. Dessutom är utbytet av en sådan reaktion oacceptabelt lågt. T.ex. K. Hofmann et al. beskriver ett nära analogt fall beträffande bensylmerkaptan [J. Am. Chem. Soc.. ll. 1253 (l949)]: ett 4-klorbutyl-derivat reageras med bensylmerkaptan-natriumsalt för erhållande av S-bensyl-4-merkaptobutyl-derivatet med ett utbyte av 66 %. Den skyddande gruppen avlägsnas medelst nascerande väte, som alstras med natrium i etanol. Således uppgår det totala ut- bytet till 34 2. Annu sämre resultat kan förväntas med ter- tiär-butylmerkaptan och tritylmerkaptan eftersom i de båda fallen det steriska hindrandet är mycket starkare. I allmänhet införes sådana skyddande grupper i molekyler på ett omkastat sätt: de befintliga merkaptoföreningarna reageras med isobuten eller tionylklorid [t.H. Greene. 'Protective Groups in Organic Synthesis'. sid. 193, 1981].

Om R betecknar en grupp med formeln Rl-g-. kan captopril framställas med mycket lågt utbyte. 0 Enligt detta exempel i UK-patentet l 576 161 framställes den analoga l-(2-merkaptoacetyl)-prolinen med användning av tio- bensoesyra med ett utbyte så lågt som 15 2, räknat på prolin.» I UK-patentet 2 065 643 beskrives det fall. då R betecknar väteš en N-[3-halo(2S)-metylpropionyl]-(S)-prolin reageras med en vattenlösning av natriumvätesulfid. Reaktionsprodukten bildas vid en lång tids värmning. Aven motsvarande disulfid alstras emellertid i en mängd av 5 molprocent. Denna biprodukt måste reduceras med zink i ett separat steg i närvaro av en syra. Utbytet uppgår till 71 %. Om natriumvätesulfiden löses i 1,1-dimetylformamid minskas det ovan angivna utbytet till 65 t. Det bästa resultatet erhålles uppenbarligen med en vatten- lösning av ammoniumvätesulfid men reaktionsprodukten och när- 10 15 20 so. 35 ÅÄÖ 7É1 “TuJL :vi varande biprodukter kan emellertid separeras endast medelst kolonnkromatografi. Aven på detta sätt erhålles en blandning av 92 % captopril, 6 2 disulfid och 0,5 2 av den symmetriska sulfiden. Sistnämnda förorenande biprodukt bildas irreversi- belt. dvs. den kan inte omvandlas till captopril. Dessutom är lösligheten för denna sulfid mycket nära densamma för capto- pril. Således kan de inte separeras på ett enkelt preparativt sätt. Ovanstående fakta bekräftas i en artikel av H. Shimazaki et al. [Chem. Pharm. Bull.. §Q. 3129 (l982)]. Således lämpar sig sistnämnda förfarande inte för framställning i industriell skala.

Enligt US-patentet 4 332 725 omvandlas halogenatomen till merkaptogrupp medelst natriumtiosulfat. I detta fall bildas först ett s.k. Bunte's salt. som värmes med koncentrerad klor- vätesyra för att ge captopril med ett utbyte av 70 %.

Enligt den publicerade tyska patentansökningen 3 526 023 reageras en N-[3-halo-(28)-metylpropionyl]-(S)-prolin med tiokarbamid i vatten, en alkanol eller en vattenhaltig alkanol vidl 60-l00°C för att ge en förening med formeln - CH H2IKC _ | 3 (mcooH _? -ß-0H2-cH-co-1J n, Hqh c. + - (S) X' där X betecknar en halogenatom. Denna förening hydrolyseras i I reaktionsblandningen. utan isolering; med en alkalimetall- hydroxid eller ett -karbonat.

Det var emellertid praktiskt omöjligt att reproducera sist- nämnda kända process.

Han har funnit att föreningen med formeln I kan framställas på ett ekonomiskt sätt från en omega-halo-acylprolin med formeln 10 15 20 30 35 462 751 4 01-1 (S) 1 3 coon x-cnz-cii-co-N (S) III där X betecknar halogen, om omega-halo-acylprolinen ned formel III eller ett salt därav reageras ned tiokarbamid i ett or- ganiskt, dipolärt, aprot lösningsmedel för att ge en isotiuro- niumförening med formeln cH (S) Hzlkc s en ÅHB COOH H _ _ 2 "' _ " N mi” (S) eller en vätehalogenid därav. vilken, eventuellt efter isole- ring, hydrolyseras och on så önskas produkten ned formeln I omvandlas till ett salt eller frigöres från ett salt.

Den fria karboxylgruppen hos föreningen med formeln I kan om- vandlas till ett salt med en oorganisk eller organisk bas. Om i förfarandet enligt uppfinningen ett salt av föreningen med formeln I erhålles kan den fria karboxylsyran frigöras på i och för sig känt sätt.

I formeln III betecknar X en halogenatom. företrädesvis en bronaton.

Reaktionen av föreningen med formeln III eller ett salt därav “ned tiokarbamid fortgår endast i ett organiskt. dipolärt.I I aprot lösningsmedel såsom N,N-dimetylformamid, N.N-dimetyl- acetanid eller dinetylsulfoxid. I allmänhet genomföres reak- tionen vid 20-80°C, företrädesvis vid 50-70°C. under atmosfär- tryck. Vanligen uppgår reaktionstiden till 15-25 timmar. Om man använder ett syrabindemedel sâson en organisk bas erhålles föreningen med formel II som en fast substans. I frånvaro av ett syrabindenedel bildas motsvarande vätehalogenid-additions- salt. Om så önskas isoleras föreningen med formeln II före 0'- 10 15 20 30 35 s 462 751 nästa reaktionssteg. dvs. hydrolysen. Som regel kvarstannar vätehalogenid-additionssaltet av föreningen med formeln II i lösningen och det hydrolyseras därför vanligen utan isolering.

Isotiuronium-föreningen med formeln II eller vätehalogenid- -additionssaltet därav hydrolyseras företrädesvis i närvaro av en bas såsom hydrazin, vid 0-30°C, lämpligen vid 10-l5°C, under atmosfärtryck. Produkten med formeln I isoleras från reaktionsblandningen på och för sig känt sätt, t.ex. genom extrahering och indunstning.

Isotiuronium-föreningen med formeln Il både erhålles och hydrolyseras till captopril med ett nästan kvantitativt ut- byte. Aven om sistnämnda produkt omkristalliseras kvarstannar det totala utbytet över 80 2. Den erhållna captoprilen är inte förorenad av varken motsvarande disulfid eller av den sym- metriska sulfiden och således har den en renhet (bestämd medelst jodometri) av minst 99,5 %.

Förfarandet enligt uppfinningen belyses ytterligare medelst följande icke begränsande utföringsexempel.

Framställning av atgångsföreningen: l-[3-bron-(25)-mety1-pro- pionyl]-pyrrolidin-(28)-karboxylsyra-monohydrat. 3,34 g (0.02 mol) 3-brom-2-metylpriopionsyra och 4,60 g (0,02 mol) bensyl-pyrrolidin-(28)-karboxylat-hydroklorid löses i 50 ml vattenfri metylenklorid. Till den erhållna omrörda bland- ningen sättes vid 0°C under kylning 1,9 g trietylamin i 5 ml I vattenfri metylenklorid och därefter tillsättes vid samma' temperatur 3,92 g (0,0l9 mol) N.N'-dicyklohexyl-karbodiimid i 20 ml metylenklorid. Reaktionsblandningen omröres 2 timmar vid 0°C och därefter vid rumstemperatur under ytterligare 12 tim- mar. Den filtrerade blandningen extraheras med 20 ml 9-procen- tig klorvätesyra. 20 ml vatten, 20 ml 5-procentig vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och sedan med 20 nl vatten. Den organiska lösningen torkas över glödgat magnesiumsulfat och indunstas. Han erhåller 6.40 g (95 2) bensyl-1-(3-brom-2-ne- 10 15 20 35 462 751 s tylpropionyl)-pyrro1idin-(28)-karboxylat i forn av en ljusgul olja.

Tlc. (kiselgel, bensen/isättika i ett förhållande av 3:l): två fläckar, Rf = 0.44 och 0.48. notsvarande 1:1-förhållande för diastereomererna.

Oljan löses i 60 nl etylacetat och till den erhållna lösningen sättes 0,6 g l0 procentig palladiun/kol-katalysator. Reak- tionsblandningen hydreras under atnosfärtryck tills ingen ester föreligger, vilket indikeras nedelst tlc. Katalysatorn avlägsnas genom avfiltrering. tvättas ned etylacetat. det organiska lösningsnedlet avdestilleras och återstoden kristalliseras ur vatten. På detta sätt erhålles 2.00 g (42.5 2) av titelföreningen med snältpunkt 69,72°C. [a]å5 = -88,l° (c = l; etanol).

Exemgel 1 l-[3-nerkapto-(25)-netylpropionyl]-pyrrolidin-(28)-karboxylsyra. 10.56 g (0.0374 nol) l-[3-bron-(28)-netylpropionyl]-pyrroli- din-(ZS)-karboxylsyra och 3.04 g (0.040 nol) tiokarbanid löses i 30 ml N,N-dinetylacetanid och reaktionsblandningen onröres vid 60°C under kväve under 15 till 20 tinnar. Det organiska lösningsmedlet avlägsnas vid ninskat tryck och återstoden löses i 50 nl destillerat vatten. Till den erhållna lösningen sättes 6,00 g (0.l2 nol) hydrazinhydrat under kväve under det att flaskan kyles ned isvatten. Reaktionsblandningen onröres W 30 ninuter under kylning och därefter ytterligare 30 ninuter vid runstenperatur. Han tillsätter 100 nl 5-procentig svavel- syra och den vita fällningen filtreras, tvättas ned vatten och därefter ned netylenklorid. Piltratet extraheras ned 4 x 30 ml netylenklorid. de organiska lösningarna sannanföres. tvättas ned 2 x 20 nl vatten och vattenfasen extraheras ned 2 x 15 nl netylenklorid. De organiska faserna sannanföres, torkas över glödgat nagnesiunsulfat. filtreras och indunstas under ninskat 10 15 20 30 35 n flgjn L l-Jl GN A 7 ~ ~ w tryck. Restoljan. 7,54 g (99 2), kristalliseras från 25 ml trikloretylen. På detta sätt erhåller man 6.10 g (80 2) av titelföreningen med smältpunkt 104-l06°C. [a1š5= -129.5° (c = 2; etanol).

Exemgel 2 l-[3-merkapto-(25)-metylpropionyl]-pyrrolidin-(28)-karboxylsyra. 2,64 g (0,0l0 mol) l-[3-brom-(ZS)-metylpropionyl]-pyrrolidin- -(28)-karboxylsyra och 0,76 g (0,0l0 mol) tiokarbamid löses i 10 ml dimetylsulfoxid. Lösningen omröres 24 timmar vid 60-70°C och därefter tillsättes 30 ml 10 procentig vattenhaltig natriumhydroxid, varefter blandningen omröres under ytter- ligare l timme. Blandningen surgöres med 20 % klorvätesyra under kylning tills man uppnår ett pH-värde av 1, varefter extraheras med 4 x 20 ml metylenklorid. De organiska lösnin- garna sammanföres, torkas över glödgat magnesiunsulfat och indunstas vid minskat tryck. Den resterande oljan kristallise- ras från trikloretylen. Man erhåller 1.64 g (81 %) av titel- föreningen med smältpunkt 104-l06°C. [alâs = -129,5” (c = 2; etanol).

Exemgel 3 1-[3-merkapto-(28)-metylpropionyl]-pyrrolidin-(28)-karboxylsyra. 5,28 g (0,02 mol) l-[3-brom-(28)-metylpropionyl]-pyrrolidin- -(28)-karboxylsyra och 1,67 g (0.022 mol) tiokarbanid löses i '15 ml N,N-dimetylformamid och blandningen onröres 24 timmar' vid 60°C. Lösningsmedlet avdestilleras vid minskat tryck och återstoden löses i 30 ml destillerat vatten. Till den med isvatten kylda lösningen sättes 6.0 g 50 procentig hydrazin och reaktionsblandningen omröres sedan l timme under kylning med isvatten. Därefter tillsättes 50 ml 5 procentig svavel- syra, fällningen filtreras, tvättas med vatten och netylen- klorid. Man sätter sedan 10 g natriumklorid till vattenfasen och sistnämnda extraheras därefter med 4 x 30 ml netylen- 10 15 20 25 30' 35 462 751 a klorid. De organiska lösningarna kombineras. torkas över vattenfritt magnesiumsulfat, filtreras och lösningsnedlet avlägsnas vid minskat tryck. Den resterande oljan kristallise- ras från 20 ml trikloretylen. Han erhåller 3.33 g (82 2) av titelföreningen med smältpunkt 104-l06°C. [«]š5= -1z9.s° (C = 2; etanol).

Exempel 4 A. 1-[(28)-metyl-3-isotiuroniunpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-kar- boxylat. 5,64 g (0,02 mol) l-[3-bron-(25)-netylpropionyl]-pyrrolidin- -(28)-karboxylsyra-monohydrat löses i 50 ll netylenklorid och den erhållna lösningen omröres med 5 g glödgat nagnesiumsulfat under en timme. Torknedlet avfiltreras, tvättas ned 10 nl netylenklorid och de organiska lösningarna kombineras och indunstas vid minskat tryck. återstoden löses i 15 nl vatten- fri N,N-dimetylacetamid, behandlas ned 1,52 g (0,02 nol) tio- karbamid och onröres sedan 24 tinnar under kväve nedan flaskan, son innehåller reaktionsblandningen. hålles i ett oljebad med en temperatur av 70°. Blandningen kyles sedan med isvatten och utspädes ned 150 nl acetonitril. Till den erhåll- na blandningen sättes droppvis 2.8 nl (0,02 nol) trietylanin i 20 nl acetonitril under loppet av 30-40 ninuter och under kraftig omrörning. Reaktionsblandningen onröres under ytter- ligare 2 tinnar, den bildade fällningen filtreras, suspenderas i 20 nl acetonitril, filtreras, suspenderas på nytt i 20 nl acetonitril, filtreras och torkas. Han erhåller 4.2 g (81 2) av titelföreningen. Snältpunkt: 187-l89°C. [a1š5=H-io? :111 -111° (c = 1; äuuixsyra).

Tlc (6 delar av en 20:ll:6-blandning av pyridin. vatten och isättika. 4 delar etylacetat): Rf = 0.41: (en blandning av butanol, isåttika och vatten i ett förhållan- de av 7:l:3). Rf = 0.2.

B. l-[3-nerkapto-(28)-netylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-kar- boxylsyra. (5- 10 15 *'75 9 462 2 ml (0.02 mol) 50 procentig hydrazin sättes droppvis till en omrörd lösning av 2,59 g (0.0l mol) 1-[(2S)-metyl-3-isotiuro- nium-propionyl]-pyrrolidin-(25)-karboxylat i 25 ml vatten under kväve och med kylning med isvatten.

Blandningen omröres under ytterligare 30 minuter med kylning och därefter avlägsnas kylbadet och omrörningen fortsättes under ytterligare 30 minuter. Reaktionsblandningen kyles på nytt till en temperatur av under l0°C och behandlas med en blandning av 10 ml koncentrerad klorvätesyra och 2 ml vatten. blandningen omröres under 30 minuter och därefter tillsättes 6-10 g natriumklorid och produkten extraheras därefter med 3 x 20 ml metylenklorid. De organiska lösningarna kombineras, tvättas med 15 ml vatten och vattenfasen extraheras med 5 ml metylenklorid. De organiska faserna kombineras. torkas över vattenfritt magnesiumsulfat. filtreras och indunstas vid minskat tryck. Den resterande oljan (2,03 g) kristalliseras från 10 ml trikloretylen. Produkten tvättas med n-hexan och torkas. Man erhåller 1,62 g (80 %) av titelföreningen med smältpunkt l03-l04°C. [a]š5 = -129 till -l30° (c = 2; etanol).

I i

Claims (8)

10 15 23 25 30 35 462 751 10 Patentkrav

1. l. sätt att framställa l-[3-nerkapto-(28)-netylpropionyl]-pyr- rolidin-(ZS)-karboxylsyra med fornel: (S ) (fHB cooH Hs-cnz- ßz-l-co-N 1 (S) eller farmaceutiskt acceptabla salter därav från en onega- -halo-acylprolin med formeln (S) ffia coon X - CH2- CH - CO - I III (S) där X betecknar halogen. varvid onega-halo-acylprolinen med formel III eller ett salt därav reageras ned tiokarbanid i ett organiskt. dipolärt. aprot lösningsnedel för att ge en iso- tiuroniumförening ned formeln cH (S) Hzlkc- s - cH - cHB- co - N COOH U H14/ 2 (S) eller en vätehalogenid därav. vilken, eventuellt efter isole- ring, hydrolyseras och on så önskas. produkten ned formeln I överföres till ett salt eller frigöres från ett salt.

2. Sätt enligt krav 1. där onega-halo-acylprolinen ned forneln III eller ett salt därav reageras ned tiokarbanid i ett orga- niskt, dipolärt, aprot lösningsnedel till notsvarande hydro- halogenid av isotiuroniun-föreningen ned forneln II. son - eventuellt efter isolering - hydrolyseras och on så önskas produkten med formeln I överföres till ett salt eller frigöres från ett salt. 10 15 11 462a751s

3. Sätt enligt krav l, där omega-halo-acylprolinen med formeln III eller ett salt därav reageras med tiokarbamid i ett orga- niskt. dipolärt. aprot lösningsmedel till en isotiuronium- -förening med formeln II, som isoleras och därefter hydroly- seras och, om så önskas, produkten med formeln I överföres till ett salt eller frigöres från ett salt.

4. Sätt enligt något av kraven 1-3, där det dipolära aprota lösningsmedlet är N.N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller dimetylsulfoxid.

5. Sätt enligt något av kraven l-3, varvid reaktionen med tiokarbamid genomföres vid 20-80°C. företrädesvis vid 50-70°C.

6. Sätt enligt krav 1 eller 3. varvid reaktionen med tiokar- bamid utföres i närvaro av ett syrabindemedel.

7. Sätt enligt något av kraven l-3, varvid isotiuronium-före- ningen hydrolyseras i närvaro av hydrazin.

8. Sätt enligt något av kraven l-3 och 6. varvid isotiuronium- -föreningen hydrolyseras vid 0-30°C, företrädesvis vid 10-l5°C.