CS276394B6 - Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid - Google Patents
Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS276394B6 CS276394B6 CS874794A CS479487A CS276394B6 CS 276394 B6 CS276394 B6 CS 276394B6 CS 874794 A CS874794 A CS 874794A CS 479487 A CS479487 A CS 479487A CS 276394 B6 CS276394 B6 CS 276394B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyrrolidine
- carboxylic acid
- methylpropionyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- INDZTCRIYSRWOH-UHFFFAOYSA-N undec-10-enyl carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.NC(=N)SCCCCCCCCCC=C INDZTCRIYSRWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 9
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- -1 methylpropionyl Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFAIWAPKPKJWEP-YFKPBYRVSA-N (2s)-1-(2-sulfanylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CS ZFAIWAPKPKJWEP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N ammonium hydrosulfide Chemical compound [NH4+].[SH-] HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OUMRUWRPTBYLRS-UHFFFAOYSA-N phenylmethanethiol;sodium Chemical compound [Na].SCC1=CC=CC=C1 OUMRUWRPTBYLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby kyseliny 1-/3-merkapto-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 1-/3-merkapto-(2S)methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové vzorce I
(I) nebo jejích farmaceuticky vhodných solí.
Sloučenina vzorce I je známa pod mezinárodním označením kaptopril a vykazuje cennou antihypertenzivní účinnost.
Dosavadní stav techniky
Podle britského patentu č., 1,576.161 je možno atom halogenu halogenacylprolinu nahradit merkaptoskupinou použitím různých činidel. Reakce se provádí za použití aniontu R-S~, kde E znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce R1-C~, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 ato0 my uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Z různých aniontů R-S” jsou pro přípravu kaptoprilu vhodné pouze ty, u nichž je možno odstranit substituent atomu síry sloučeniny vzniklé substituční reakcí atomu halogenu, tj. jde jakoby o ochrannou skupinu. Do této kategorie spadají tyto významy symbolu R: vodík, terciární butyl, benzyl, trifenylmethyl(trityl) a R1-C-, kde R1 má výše uvedený význam.
0
Není uveden nejjednodušší případ, kdy R znamená vodík.
Jestliže R znamená terciární butyl, benzyl nebo trityl, bude použitým činidlem terciární butylmerkaptaú, benzylmerkaptan, nebo tritylmerkaptan, což všechno jsou nebezpečné, karcinogenní a toxické sloučeniny. K provedení substituce atomu halogenu je nutno dočasně chránit karboxylovou skupinu prolinu. A co více, výtěžek takovéto reakce je nepřijatelně nízký. Například K. Hoíinann a spolupracovníci popisují blízký analogický případ s benzylmerkaptanem (J. Am. Chem. Soc., 7J_, str. 1253 /1949/): 4-chlorbutylový derivát se nechá reagovat se sodnou solí benzylmerkaptanu, čímž se získá S-benzyl-4-merkaptobutylový derivát ve výtěžku 66 ochranná skupina se odstraní vodíkem ve stavu zrodu, vyrobeným působením sodíku na ethanol. Tím činí celkový výtěžek 34 %· Ještě horší výsledky lze očekávat s terciárním butylmerkaptanem a tritylmerkaptanem, protože v obou těchto případech je sterická zábrana mnohem větší. Obecně se takovéto ochranné skupiny zavádějí do molekul opačným postupem: stávající merkaptosloučeniny se nechají reagovat s isobutylen- nebo thionylchloridem (T. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, str. 193, 1981).
Jestliže R znamená skupinu vzorce R1-C-, je možno kaptopril připravit jen ve velmi 8 malém výtěžku.
Podle jednoho z příkladů uvedených v britském patentovém spise S. 1,576.161 se analogický 1-(2-merkaptoacetyl)-prolin připraví za použití kyseliny thiobenzoové ve výtěžku pouze 15 %, vztaženo na prolin.
V britském patentovém spise č. 2,065.643 se popisuje případ, kdy symbol R znamená vodík: N-/3-halogen-(2S)-methylpropionyl/-(S)-prolin se nechá reagovat s hydrogensirníkem sodným ve vodném roztoku. Reakčni produkt, vznikne delším zahříváním; zároveň však vzniká
L.
CS 276 394 B6 2 v molárnim množství 5 % příslušný disulfid. Tento vedlejší produkt se musí redukovat zinkem v odděleném stupni v přítomnosti kyseliny. Výtěžek činí 71 ?á. Jestliže se hydrogensirník sodný rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu, sníží se výše uvedený výtěžek na 65 %. Prakticky nej lepšího výsledku se dosáhne použitím vodného roztoku hydrogensirníku amonného, avšak reakční produkt je možno oddělit od vzniklých vedlejších produktů pouze chromatograficky na koloně. Tímto způsobem se získá směs 92 % kaptoprilu, 6 % disulfidu a 0,5 % symetrického sirniku. Tento posledně jmenovaný znečišťující produkt vzniká nevratně tj. nelze jej přeměnit v kaptopril. Kromě toho je rozpustnost tohoto sirniku blízká rozpustnosti kaptoprilu; proto je nelze od sebe oddělit jednoduchou preparativni cestou. Tyto skutečnosti jsou potvrzeny v Slánku od M. Shimazakiho a spolupracovníků (Chem. Pharm. Bull., 30, str. 3129 /1982/)'. 2 toho je zřejmé, že posledně uvedený postup není vhodný pro výrobu v průmyslovém měřítku.
Podle patentu US č. 4,332,725 se atom halogenu přemění v merkaptoskupinu působením thiosíranu sodného. V tomto připadě vzniká nejprve tzv. Bunteho sůl, která se zahřívá s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá kaptopril ve výtěžku 70 %.
Podle zveřejněné německé patentové přihlášky č. 35 26 023 se N-/3-halogen-(2S)-methyl propionyl/-(S)~prolin nechá reagovat s thiomočovinou ve vodě, alkanolu nebo vodném alkanolu při teplotě 60 až 100 °G, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV a i®
GH (S)
CO
COOH (IV),
X” ve kterém
X znamená atom halogenu.
Tato sloučenina se bez izolování hydrolyzuje v reakční směsi působením hydroxidu nebo uhli čitanu alkalického kovu.
Ukázalo se však prakticky nemožné tento známý způsob reprodukovat.
Nyní bylo zjištěno, že lze sloučeninu obecného vzorce I připravit hospodárným způsobem z omega-halogenacylprolinu obecného vzorce III
CH2
CH
I
CH (S)
(III) , ve kterém
X znamená atom halogenu, reakcí s thiomočovinou v rozpouštědle za vzniku isothiuroniové sloučeniny vzorce II
COOH (S) (li)
CS 276 394 B6 nebo její hydrogenhalogenidové soli, která se, popřípadě po izolováni, hydrolyzujě a vzniklý produkt vzorce I se popřípadě přemění v sůl nebo se ze sole uvolní. Podle vynálezu se postupuje tak, že se reakce sloučeniny obecného vzorce III s thiomočovinou provádí v organickém dipolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v NjN-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu a vzniklá isothiuroniová sloučenina vzorce II nebo její adiční sůl s halogerozodíkem se hydrolýzuje v přítomnosti hydrazinu.
Volnou karboxylovou skupinu sloučeniny vzorce I js možno přeměnit v sůl anorganickou nebo organickou zásadou. Jestliže se při způsobu podle vynálezu získá sůl sloučeniny vzorce I, je možno uvolnit volnou karboxylovou kyselinu o sobě známým postupem.
V obecném vzorci III znamená symbol X atom halogenu, výhodně atom bromu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III nebo její sole s thiomočovinou probíhá pouze v organickém dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid. Zpravidla se reakce provádi při teplotě 20 až 80 °C, s výhodou 50 až 70 °C, za atmosférického tlaku. Reakční doba'činí obvykle 15 až 25 hodin. Použije-li se také činidla pro vázání kyseliny, jako je například organická báze, získá se sloučenina vzoroe II v podobě tuhé látky. V nepřítomnosti činidla vázajícího kyselinu vzniká příslušná hydrogenhalogenidová adiční sůl. Sloučeninu vzorce II je popřípadě možno izolovat před dalším reakcním stupněm, tj. před hydrolýzou. Zpravidla zůstává hydrogenhalogenidová adiční sůl sloučeniny vzorce II v roztoku, proto se obvykle hydrolýzuje bez izolování.
Isothiuroniová sloučenina vzorce II nebo její hydrogenhalogenidová adiční sůl se výhodně hydrolýzuje v přítomnosti zásady, jako je hydrazin, při teplotě 0 až 30 °C, vhodně při teplotě 10 až 15 °C, za atmosférického tlaku. Vzniklá Sloučenina vzorce I se izoluje z reakční směsi známým postupem, například extrakcí a odpařením.
Isothiuroniová sloučenina vzorce II se získá i hydrolyzujě v kaptopril v téměř kvantitativním výtěžku. I když se posledně uvedený produkt překrystaluje, zůstává celkový výtěžek vyšší než 80 %. Vzniklý kaptopril není znečištěn ani příslušným disulfidem, ani symetrickým sirníkea, takže má alespoň 99,5% čistotu (stanovenou jodometricky).
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady, na něž však není nikterak omezen.
Příklady
Příprava výchozí sloučeniny tj. monohydrátu kyseliny 1-/3-brom-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-ka.rboxylové
3,34 g (0,02 molu) kyseliny 3-brom-2-methylpropionové a 4,60 g (0,02 molu) hydrochloridu benzylesteru kyseliny pyrrolidin-(2S)-karboxylové se rozpustí v 50 ml bezvodého
J methylenchloridu. Ke vzniklé směsi se při teplotě 0 °G za míchání a chlazení přidá 1,9 g triethylaminu v 5 ml bezvodého methylenchloridu, potom se při téže teplotě přidá 3,92 g (0,019 molu) N,N -dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, potom při teplotě místnosti dalších 12 hodin. Po zfiltrování se reakční. směs extrahuje 20 ml 9% kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody, 20 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a posléze 20 ml vody. Vzniklý organický roztok se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se 6,40 g (výběžek 95 %) benzylesteru kyseliny 1-/3-brom-2-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové v podobě bleděžlutého oleje.
Chromatografická analýza na tenké vrstvě silikagelu (eluční činidlo = směs benzenu s ledovou kyselinou octovoix 3 1): dvě skvrny Q R^ = 0,44 a 0,48, což odpovídá poměru diastereomerů 1:1.·
Získaný olej se rozpustí v 60 ml ethylacetátu, ke vzniklému roztoku se přidá 0,6 g katalyzátoru (10 % paladia na aktivním uhlí) a reakční směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku tak dlouho, až už ester není přítomen, což se zjištuje chromatografickou analýzou
C3 276 394 Ββ na tenké vrstvě. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje ethylacetátem, organické rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se překrystaluje z vody. Tím se získají 2,00 g (výtěžek 42,5 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 69 až 72 °C.
-88,1 0 (c = 1 , ethanol)
Příklad 1
Kyselina 1-/3-merkapto-(2S)-methylpropionyl/-pyx,rolidin-(2S)-karboxylová
10,56 g (0,0374 molu) kyseliny 1-/3-brom-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové a 3,04 g (0,040 molu) thiomocoviny se rozpustí ve 30 ml KN-dimethyl acet amidu a reakčni směs se míchá při teplotě 60 °C v atmosféře dusíku ’5 až 20 hodin. Organické rozpouštědlo se oddestiluje 2a sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml destilované vody. Ke vzniklému roztoku se v atmosféře dusíku přidá 6,00 g (0,12 molu) hydrazinhydrátu, přičemž se obsah baňky chladí ledovou vodou. Reakčni směs se potom za chlazení míchá 30 minut a potom dalších 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml 5% kyseliny sírové, vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje nejprve vodou, potom methylenchloridem. Filtrát se čtyřikrát extrahuje vždy 30 ml methylenchloridu, organické roztoky se spojí, dvakrát promyji vždy 20 ml vody a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 15 ml methylenchloridu, Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Zbývá 7,54 g (výtěžek 99 %) oleje, který se překrystaluje z 25 ml trichlorethylenu. Tím se získá 6,10 g (výtěžek 80 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání Í04 až 106 °C.
/oC/25= -129,5 0 (c = 2, ethanol)
Příklad 2
Kyselina 1-/3-merkapto-(2S)-methylpropxonyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylová
2,64 g (0,010 molu) kyseliny 1-/3-brom-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové a 0,76 g (0,010 molu) thiomocoviny se rozpustí v 10 ml dimethylsulfoxidu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě 60 až 70 °C 24 hodiny, potom se přidá 30 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a získaná směs se míchá další hodinu. Potom se reakčni směs za chlazení okyselí 20% kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1, potom se čtyřikrát extrahuje vždy 20 ml methylenchloridu. Organické roztoky se spoji, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Olejový zbytek se nechá vykrystalovat z trichlorethylenu.
Získá se 1,64 g (výtěžek 81 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 104 až 106 °C.' /oc/25 = -129,5 0 (c = 2, ethanol)
Příklad 3
Kyselina 1-/3-merkapto-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylová
5,28 g. (0,02 molu) kyseliny 1-/3-brom-(2Š)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové a 1,67 g (0,022 molu) thiomocoviny se rozpustí v 15 ml N,N-dimethylformamidu a vzniklá směs se míchá při teplotě 60 °C,24 hodiny. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 30 ml destilované vody. Ke vzniklému roztoku se za chlazení ledovou vodou přidá 6,0 g 50% hydrazinu a reakčni směs se 1 hodinu míchá za chlazení ledovou vodou. Potom se přidá 50 ml 5% kyseliny sírové, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a methylenchloridem. K vodné fázi se přidá 10 g chloridu sodného a vodná fáze se čtyřikrát extrahuje vždy 30 ml methylenc.hloridu. Organické roztoky se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Olejový zbytek se nechá vykrystalovat z 20 ml trichlorethylenu, čímž se získá 3,33 g (výtěžek 82 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 104 až 106 °C.
/^/25=-129,5 ° (c = 2, ethanol)
Příklad 4
A. 1-/(2S)-methyl-3-isothiuroniumpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylát
OS 276 394 B6
5,64 g (0,02 molu.) monohydrátu kyseliny 1 -/3-brom-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se 1 hodinu míchá s 5 g síranu hořečnatého. Potom se síran hořečnatý odfiltruje, promyje 10 ml methylenchloridu, organické roztoky se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 15 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu, k roztoku se přidá 1,52 g (0,02 molu) thiomočoviny a směs se míchá v atmosféře dusíku 24 hodiny v olejové lázni o teplotě 70 °C. Potom se reakční směs ochladí ledovou vodou a zředí 150 ml acetonitrilu. Ke vzniklé směsi se za intenzivního míchání přikape během 30 až 40 minut roztok 2,8 ml (0,02 molu) triethylaminu ve 20 ml acetonitrilu. Eeakční směs se potom míchá další dvě hodiny, vyloučená sraženina se odfiltruje, suspenduje ve 20 ml acetonitrilu, zfiltruje, znovu suspenduje ve 20 ml acetonitrilu, zfiltruje a vysuší. Získá se 4,2 g (výtěžek 81 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 187 až 189 °C.
/ix/p3 = -107 až -111 0 (c = 1 , kyselina octová)
Chromatografická analýza na tenké vrstvě (eluční činidlo = 6 dílů směsi pyridinu, vody a ledové kyseliny octové v poměru 20 : 11 : 6 a 4 díly ethylacetátu): Kf = 0,41j (eluční činidlo = směs butanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 7 : 1 : 3):
Ef = 0,2.
B. Kyselina 1-/3-merkapto-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylová ml (0,02 molu) 50% hydrazinu se za chlazení ledovou vodou a míchání přikapou v atmosféře dusíku k roztoku 2,59 g (0,01 molu) 1-/(2S)-methyl-3-isothiuroniumpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylátu ve 25 ml vody. Eeakční směs se za chlazení míchá dalších 30 minut, potom se chladicí lázeň odstraní a míchání směsi pokračuje po dalších 30 minut. Eeakční směs se znovu ochladí na teplotu pod 10 °C a přidá se k ní směs 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 2 ml vody. Eeakční směs se míchá 30 minut, potom se přidá 6 až 10 g chloridu sodného a vzniklý produkt se třikrát extrahuje vždy 20 ml methylenchloridu. Organické roztoky se spojí, promyjí 15 ml vody a vodná fáze se extrahuje 5 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek tvořený 2,03 g olejovité kapaliny se nechá vykrystalovat z 10 ml trichlorethylenu. Tím se získá 1,62 g (výtěžek 80 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 103 až 104 °C.
/c£/|9 =-129 až -130° (c = 2, ethanol)
Claims (1)
- Způsob výroby kyseliny l-/3-merkapto-(2S)-methylpropionyl/-pyrrolidin-(2S)-karboxylové vzorce I (I) nebo jejich farmaceuticky vhodných solí reakcí omega-halogenacylprolinu obecného vzorce IIICS 276 394 Β6 (III),CHI οCH2 CH - CO (S)COOHN(S) ve kterémX znamená halogen, s thiomočovinou v rozpouštědle a hydrolýzou získané isothiuroniové sloučeniny vzorce IIH9N, (S)COOHHN (ID, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce III s thiomočovinou provádí v organickém dipolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v Ν,Ν-dimethyl řormamidu, N,N -dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu a vzniklá isothiuroniové sloučenina vzorce II nebo její adiční sůl s halogenovodíkem se hydrolýzuje v přítomnosti hydrazinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862689A HU196959B (en) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | Process for producing merkapto-acyl-proline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS479487A3 CS479487A3 (en) | 1992-01-15 |
| CS276394B6 true CS276394B6 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=10960651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS874794A CS276394B6 (en) | 1986-06-27 | 1987-06-26 | Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6327475A (cs) |
| KR (1) | KR900007217B1 (cs) |
| CN (1) | CN87104388A (cs) |
| AR (1) | AR243159A1 (cs) |
| AT (2) | AT395012B (cs) |
| CH (1) | CH673279A5 (cs) |
| CS (1) | CS276394B6 (cs) |
| DD (1) | DD263757A5 (cs) |
| DE (1) | DE3721430A1 (cs) |
| DK (1) | DK329787A (cs) |
| ES (1) | ES2004451A6 (cs) |
| FI (1) | FI87770C (cs) |
| GR (1) | GR871012B (cs) |
| HU (1) | HU196959B (cs) |
| IT (1) | IT1206792B (cs) |
| NO (1) | NO168941C (cs) |
| PL (1) | PL153449B1 (cs) |
| PT (1) | PT85190B (cs) |
| SE (1) | SE462751B (cs) |
| SU (1) | SU1650007A3 (cs) |
| YU (1) | YU46319B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE421551B (sv) * | 1980-03-26 | 1982-01-04 | Sandvik Ab | Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning |
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| JPS62125081A (ja) * | 1985-11-21 | 1987-06-06 | キングプリンテイング株式会社 | 捺染方法 |
| CA2266533C (en) * | 1996-09-26 | 2007-08-07 | I. Lev Mizrakh | Pharmaceutical compositions comprising s-alkylisothiouronium derivatives |
| CN103086939A (zh) * | 2011-10-28 | 2013-05-08 | 华中药业股份有限公司 | 1-(3-溴-2-d-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2065643B (en) * | 1979-12-13 | 1983-08-24 | Kanegafuchi Chemical Ind | Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids |
| IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
-
1986
- 1986-04-07 AT AT0091186A patent/AT395012B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 HU HU862689A patent/HU196959B/hu unknown
-
1987
- 1987-06-24 CN CN198787104388A patent/CN87104388A/zh active Pending
- 1987-06-24 YU YU118187A patent/YU46319B/sh unknown
- 1987-06-24 CH CH2372/87A patent/CH673279A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 DK DK329787A patent/DK329787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-26 CS CS874794A patent/CS276394B6/cs unknown
- 1987-06-26 AR AR87307987A patent/AR243159A1/es active
- 1987-06-26 SE SE8702654A patent/SE462751B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 AT AT0162087A patent/AT387381B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 GR GR871012A patent/GR871012B/el unknown
- 1987-06-26 IT IT8721085A patent/IT1206792B/it active
- 1987-06-26 JP JP62159491A patent/JPS6327475A/ja active Pending
- 1987-06-26 KR KR1019870006546A patent/KR900007217B1/ko not_active Expired
- 1987-06-26 PL PL1987266478A patent/PL153449B1/pl unknown
- 1987-06-26 PT PT85190A patent/PT85190B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 DD DD87304203A patent/DD263757A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 ES ES8702024A patent/ES2004451A6/es not_active Expired
- 1987-06-26 SU SU874202836A patent/SU1650007A3/ru active
- 1987-06-26 NO NO872690A patent/NO168941C/no unknown
- 1987-06-26 FI FI872859A patent/FI87770C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-29 DE DE19873721430 patent/DE3721430A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4332725A (en) | Process for the preparation of 1-[3-mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidine-(2S)-carboxylic acid | |
| CS276394B6 (en) | Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid | |
| NL7809120A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten. | |
| EP1440970B1 (en) | Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine | |
| EP0142718B1 (en) | Preparation of substituted and unsubstituted 2-((1-carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-carbamoyl)-3-quinolinecarboxylic, nicotinic and benzoic acids | |
| US4774331A (en) | Process for ortho-cyanation of phenols or phenylamines | |
| US4618610A (en) | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| KR910000237B1 (ko) | N-설파밀-3-(2-구아니디노-티아졸-4-일-메틸티오)-프로피온아미딘의 제조방법 | |
| US5387697A (en) | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline | |
| UA73329C2 (uk) | N-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину гідрохлорид та спосіб його одержання | |
| US5473081A (en) | Process for the preparation of l-proline derivatives | |
| AU598714B2 (en) | Process for preparing substituted guanylthioureas | |
| US20040106829A1 (en) | Process for the synthesis of modafinil | |
| NO179903B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et halogenacetamidderivat samt et pyrrolidinylacetamidderivat | |
| JPH0416462B2 (cs) | ||
| EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
| PT99022A (pt) | Processo para a preparacao de 1-{(2s)-3-mercapto-metil-1-oxopropil}-l-prolina e de um intermediario | |
| US5639905A (en) | Process for preparing N-phenyl-N-methoxyacetyl-DL-alanine methyl ester derivatives | |
| JPH069553A (ja) | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 | |
| KR940005014B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| US5750714A (en) | Process for the manufacture of related intermediates including cistofur | |
| EP0433841A2 (en) | Process for the direct and regioselective functionalization in position 2 of phenotiazine | |
| JPH05221966A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体の製造方法 | |
| HU187648B (en) | Process for preparing 3,3-dithio-bis/propionic acid/derivatives | |
| GB2151626A (en) | Process for the preparation of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile |