UA73329C2 - N-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину гідрохлорид та спосіб його одержання - Google Patents
N-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину гідрохлорид та спосіб його одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA73329C2 UA73329C2 UA2002054204A UA2002054204A UA73329C2 UA 73329 C2 UA73329 C2 UA 73329C2 UA 2002054204 A UA2002054204 A UA 2002054204A UA 2002054204 A UA2002054204 A UA 2002054204A UA 73329 C2 UA73329 C2 UA 73329C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- bismethanesulfonyl
- methylbenzoyl
- guanidine
- guanidine hydrochloride
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl-[2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940121988 Antiporter inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010093115 growth factor-activatable Na-H exchanger NHE-1 Proteins 0.000 abstract 1
- GROMEQPXDKRRIE-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N GROMEQPXDKRRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 10
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBYSQDHKQUWQEW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O OBYSQDHKQUWQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M methanesulfinate Chemical compound CS([O-])=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- KBPZKRMZEPBEBY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O KBPZKRMZEPBEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N methanesulfinic acid Chemical compound CS(O)=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1Br RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHRWIWQHESOJEL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-1-methyl-5-methylsulfonylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(Cl)(S(C)(=O)=O)C1 BHRWIWQHESOJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IBOBLJPOHJJXHN-UHFFFAOYSA-L [Ca++].CS([O-])=O.CS([O-])=O Chemical compound [Ca++].CS([O-])=O.CS([O-])=O IBOBLJPOHJJXHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound NC(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFUOQCLHUVYCH-UHFFFAOYSA-L magnesium;methanesulfinate Chemical compound [Mg+2].CS([O-])=O.CS([O-])=O NSFUOQCLHUVYCH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LAGJGWGBDKKIQX-UHFFFAOYSA-N n-[amino-(sulfonylamino)methylidene]benzamide Chemical class O=S(=O)=NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LAGJGWGBDKKIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- JDWCUDYOWWEXAQ-UHFFFAOYSA-M potassium;methanesulfinate Chemical compound [K+].CS([O-])=O JDWCUDYOWWEXAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
NHE-1-селективний інгібітор Na+/H+ антипортеру N-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину гідрохлорид або гідрохлоридгідрат, а також спосіб його одержання.
Description
Ме 0
ОН о.
Мет? 0 О--ко0 ш
Ме переводять у кислотний хлорид і піддають реакції з гуанідином з одержанням /-М-(4,5- бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину, і, на третій стадії, переводять у гідрохлорид формули І і/або його гідрохлоридгідрат реакцією у водному не.
Вихідну сполуку формули ІІ одержують, наприклад, виходячи з 2-бромо-5-хлоротолуоу за допомогою галоген-металевого обміну й обробки СО» з одержанням 4-хлоро-2-метилбензойної кислоти, після чого йде реакція 4-хлоро-2-метилбензойної кислоти з хлоросульфоновою кислотою, сульфатом натрію і метилиодидом з одержанням 4-хлоро-2-метил-5-метилсульфонілбензойної кислоти або реакцією 2-бромо-
Б-хлоротолуолу з метансульфоновою кислотою і тіонілхлоридом у реакції типу Фріделя-Крафтса (Ргіведе!-
Стайв) у присутності каталізатора Фріделя-Крафтса З одержанням 4-хлоро-2-метил-4- метилсульфонілфенилброміду, після чого здійснюють обмін брому на карбоксильную групу за допомогою каталізованої палладієм реакції карбонілювання в автоклаві при надатмосферному тиску і при підвищеній температурі з одержанням 4-хлоро-2-метил-5-метилсульфонілбензойної кислоти. Обрані умови реакції відомі з літератури літ: Ноиреп-Меу!, Меїподеп аег Огдап. Спетіе (Методи органічної хімії), сеогд- Тпіете-
Мепад, Бішндапй). Однак, також можливо застосовувати інші способи, що відомі з літератури, але не пояснюються тут більш детально, для одержання сполук формули ІІ.
Термін метансульфінат означає сіль лужного металу метансульфінової кислоти, зокрема, метансульфінат натрію чи метансульфінат калію, чи сіль метансульфінової кислоти і лужноземельного металу, зокрема, метансульфінат кальцію чи метансульфінат магнію. Особлива перевага віддається застосуванню метансульфінату натрію.
Реакцію сполуки формули ІІ з метансульфінатом, переважно метансульфінатом натрію, проводять аналогічно способу ГА. ШІтап і ін., У. Огд. Спет. 1989, 54, 4691-4692). Реакцію переважно проводять у полярному розчиннику і при температурах реакції між 10 і 200, переважно між 50 і 180, особливо переважно між 80 і 140. Особливо кращими розчинниками є диметилсульфоксид (0М5О), М,М-диметилформамід (ОМЕ) чи 1-метил-2-пірролідон (ММР), особливо переважно ЮОМЕ чи ММР. Метансульфінат звичайно застосовують у надлишку. При згаданих умовах реакції утвориться винятково 4,5-бісметансульфоніл-2- метилбензойна кислота формули ПІ.
Гуадинування сполуки формули ІІ на стадії 2 не обмежено методом кислотного хлориду, при якому, наприклад, сполуку формули ІІІ піддають реакції з тіонілхлоридом з одержанням кислотного хлориду, а далі з гуанідином. Існує велика кількість способів, відомих з літератури, що дають можливість введення гуанідинової групи (наприклад, із стандартних робіт, таких як Ноиреп-МУєуЇ, Меїйодеп дег огдапізспеп
Спетіє (Методи органічної хіміїЇ, сеогд-Тпіете-Мепад, Зшкдапі.
Для гуанідинування на стадії 2 можливо, серед іншого, піддавати вільну кислоту формули І! реакції з М- (бензилоксикарбоніл)угуанідином, з наступним видаленням бензилоксикарбонільної захисної групи (скорочення-2), звільняючи гуанідинову групу, як описано в ОБ 19919349. Для одержання бензилоксикарбонілгуанідину, (див. М. Сосатанп і ін., РСТ Іпі. Заявка УУО 9852917, 1998, К. Можмак, Косл.
Спет. 1969, 43, 231-232 чи В. Кгид і К. Можак, Кос. Спет. 1967, 41, 1087-1091). Зв'язування проводять за допомогою відомого способу Мікаями, (див. Т. Микаїуата, Апдему. Спет., пй. Ед. Еподі. 1979, 18, 707-7211.
Видалення 2-захисної групи за допомогою каталітичної гідрогенації можна проводити при загальних умовах для цього |літ.: Т.МУ. Стеєпе, Р.Сх.М. УУцїв, Ргоїесіїме Стгоцире іп Огдапіс Спетівігу, 2-і Изд., УМіеу, Мем Могк 1991 чи Р.). Косіепз5кі, Ргоїесіїпд СпгоиМрв, 1-і Изд., сеогд Тпіете Мегіад, Зішндагт - Мем Хогк, 19941.
Основу М-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідин, отриману відповідно до винаходу на стадіях 112 також можна перевести в сіль користуючись способами, відомими з літератури за допомогою кислот, відмінних від НСІ. Кислоти, які придатні для цієї мети описані в ЕР 0785644.
У способі, описаному в ЕР 0758644 для одержання сульфонілбензоїлгуанідинів, сульфонільну групу в пара-позиції відносно карбоксильної групи вводять за допомогою нуклеофільного галоген-сірчаного алкильного обміну додатково до наступного окислення одержаного тіофенольного ефіру.
Спосіб, що представляється зараз у даному винаході, вводить сульфонільну групу в пара-положення за допомогою одностадійної стадії реакції. Кількість стадій синтезу і витрати на одержання, зв'язані з ним, знижені. Більш того, реакція з метилмеркаптамом і окислення, що потребують застосування необхідних особливих заходів технічної безпеки при великому промисловому масштабі, завдяки можливості утворення перкислоти, відсутні.
Таким чином, доступний ефективний спосіб одержання М-(4,5-біс-метансульфоніл-2- метилбензоїл)гуанідину, гідрохлориду і його гідрохлоридгідрату, що істотно удосконалений у порівнянні зі способом, відомим дотепер, як у відношенні кількості стадій синтезу, так і у відношенні загального виходу продукту.
Навіть без подальших коментарів, допускається, що фахівець у даній області техніки буде здатний використовувати вищенаведений опис у найширшому спектрі. Кращі здійснення способу, таким чином, ледь варто згадати як описове пояснення, що абсолютно не є обмежуючим ніяким чином.
Повний зміст усіх заявок і публікацій, згаданих вище і нижче включений в дану заявку як посилання.
Усі температури, наведені вище і нижче по тексту дані в "С.
Приклад: 1. Синтез 4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензойній кислоти бкг 4-хлоро-2-метил-5- (метилсульфоніл)/бензойної кислоти розчиняють у 15л М,М-диметилформаміду (ОМЕ) при кімнатній температурі (25"7С), після чого нагрівають до 507С. До цього розчину додають 3,бкг метансульфінату натрію.
Внутрішню температуру потім піднімають до 120"С і перемішують при цій температурі протягом 2 днів, після чого, через 24 години, додають ще Зкг метансульфінату натрію. Після охолодження до 257С, реакційну суміш вводять у 40л води, і додають З00г активованого вугілля і їкг діатоміту. До фільтрату додають 5л льоду і по краплях додають 3,5л концентрованої соляної кислоти (рН-1). Рекристалізація з 2- пропанолу дає 3, 8кг 4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензойної кислоти, т.пл. 234-235. 2. Синтез М-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину 2.1. синтез кислотного хлориду 15л тіонілхлориду спочатку вводять при 40"С і додають 50мл ОМЕ. Повільно при перемішуванні вводять 3,8кг 4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензойної кислоти, і суміш потім перемішують при точці кипіння протягом 1 години. Після охолодження надлишок ОСІ» видаляють, а залишок переганяють кілька разів разом з 5л толуолу, одержуючи 4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїлхлорид, який піддають подальшим реакціям у вигляді неочищеного продукту. 2.2. Синтез гуанідину 1,4кг натрію розчиняють у 15мл киплячого метанолу в захисному газі і розводять ще 10л метанолу. До розчину додають 5,9кг гідрохлориду гуанідину, охолоджують до 20-22"С, і суміш перемішують протягом 1 години. Хлорид натрію, який одержали, потім відфільтровують, а розчин випарюють. Залишок переганяють разом з толуолом, а потім відбирають у 1б0л ОМЕ. 2.3. Синтез М-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину
Розчин 4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїлхлориду, отриманого як описано в 2.1., у бл ОМЕ по краплях додають при 12"С розчин гуанідину, отриманого як описано в 2.2. Реакційну суміш перемішують при 20"С протягом 5 годин і повільно додають 45л холодної води (0-57С). Кристали, що випали, відфільтровують і промивають крижаною водою, ацетонітрилом і діетиловим ефіром. Неочищені кристали розчиняють у З15л гарячої суміші ацетонітрил/вода (20:1). Розчин обробляють 200г активованого вугілля, фільтрують і охолоджують до 0"С, одержуючи М-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідин у вигляді ацетонітрильного аддукту з виходом 64,895; т.пл. 233-234". 3.1. Синтез М-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензогл)гуанідин гідрохлоридгідрату 2,ткг М-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину суспендують в 25л води при 60"С, і додають 10,бл 1Н розчину НСІ. При нагріванні до 80"С одержують прозорий розчин. Розчину дають повільно остудитися, з початком кристалізації при 50"Сб одержуюють /М-(4,5-бісметансульфоніл-2- метилбензоїл)гуанідин гідрохлоридгідрат, з виходом 9795, т.пл. 181-188". 3.2. Синтез М-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоіл)гуанідин гідрохлориду
М-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідин гідрохлоридгідрат, отриманий на стадії 3.1 сушать до постійної ваги при 120"Сб при зниженому тиску, одержуючи /М-І-(4,5-бісметансульфоніл-2- метилбензоїл)гуанідин гідрохлорид. 3.3. Синтез М-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоіл) гуанідин гідрохлориду суспендують у 25л води при 60"С, і додають 10,бл 1Н розчину НСІ. При нагріванні до 80"С одержують прозорий розчин. Розчину дають повільно остудитися, з початком кристалізації при 50"С. Отриманий М-(4,5-бісметансульфоніл-2- метилбензоїл)гуанідин гідрохлорид потім сушать до постійної ваги при 60 С, одержуючи М-(4,5- бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідин гідрохлорид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19951418A DE19951418A1 (de) | 1999-10-26 | 1999-10-26 | Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid |
| PCT/EP2000/009977 WO2001030750A1 (de) | 1999-10-26 | 2000-10-11 | Verfahren zur herstellung von n-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin, hydrochlorid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73329C2 true UA73329C2 (uk) | 2005-07-15 |
Family
ID=7926842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002054204A UA73329C2 (uk) | 1999-10-26 | 2000-11-10 | N-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину гідрохлорид та спосіб його одержання |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6673968B1 (uk) |
| EP (1) | EP1224166B1 (uk) |
| JP (1) | JP4969750B2 (uk) |
| KR (1) | KR100699571B1 (uk) |
| CN (1) | CN1202078C (uk) |
| AT (1) | ATE250026T1 (uk) |
| AU (1) | AU782471B2 (uk) |
| BR (1) | BR0015022A (uk) |
| CA (1) | CA2388915C (uk) |
| CZ (1) | CZ299201B6 (uk) |
| DE (2) | DE19951418A1 (uk) |
| DK (1) | DK1224166T3 (uk) |
| ES (1) | ES2204712T3 (uk) |
| HK (1) | HK1051358A1 (uk) |
| HU (1) | HU228634B1 (uk) |
| MX (1) | MXPA02004144A (uk) |
| MY (1) | MY122651A (uk) |
| NO (1) | NO328250B1 (uk) |
| PL (1) | PL199010B1 (uk) |
| PT (1) | PT1224166E (uk) |
| RU (1) | RU2276134C2 (uk) |
| SI (1) | SI1224166T1 (uk) |
| SK (1) | SK286603B6 (uk) |
| UA (1) | UA73329C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001030750A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200204119B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10023405A1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
| KR20060015580A (ko) * | 2003-05-06 | 2006-02-17 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 구아니디늄 염의 결정화 방법 |
| AU2009243749B2 (en) | 2008-05-09 | 2013-11-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction |
| JOP20200296A1 (ar) * | 2013-06-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط |
| SG11201610815PA (en) * | 2014-06-23 | 2017-02-27 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for producing silane compound having sulfonyl bond |
| JP7050005B2 (ja) | 2016-02-08 | 2022-04-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｎ－（４，５－ビスメタンスルホニル－２－メチルベンゾイル）グアニジン塩酸塩およびｎ－（４，５－ビスメタンスルホニル－２－メチルベンゾイル）グアニジン塩の結晶変態 |
| EP3960165A1 (en) * | 2020-08-25 | 2022-03-02 | Fondation EspeRare | Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59216865A (ja) * | 1983-05-26 | 1984-12-06 | Mitsui Toatsu Chem Inc | システイン塩酸塩水和物の乾燥方法 |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| JPH07206857A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-08 | Synthelabo Sa | アルフゾシン塩酸塩の二水和物 |
| JP3755908B2 (ja) * | 1994-08-17 | 2006-03-15 | 塩野義製薬株式会社 | セファロスポリン化合物の晶析法 |
| DK0723956T3 (da) * | 1995-01-30 | 2000-04-17 | Hoechst Ag | Basisk substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som lægemiddel eller diagnos |
| DE19502895A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19529612A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
-
1999
- 1999-10-26 DE DE19951418A patent/DE19951418A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-11 EP EP00972725A patent/EP1224166B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 AU AU11361/01A patent/AU782471B2/en not_active Expired
- 2000-10-11 HU HU0203132A patent/HU228634B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 DK DK00972725T patent/DK1224166T3/da active
- 2000-10-11 WO PCT/EP2000/009977 patent/WO2001030750A1/de active IP Right Grant
- 2000-10-11 DE DE50003759T patent/DE50003759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 MX MXPA02004144A patent/MXPA02004144A/es active IP Right Grant
- 2000-10-11 SI SI200030273T patent/SI1224166T1/xx unknown
- 2000-10-11 CA CA002388915A patent/CA2388915C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 JP JP2001533105A patent/JP4969750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 CZ CZ20021354A patent/CZ299201B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 AT AT00972725T patent/ATE250026T1/de active
- 2000-10-11 CN CNB008147892A patent/CN1202078C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 PL PL355149A patent/PL199010B1/pl unknown
- 2000-10-11 KR KR1020027005249A patent/KR100699571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 US US10/111,542 patent/US6673968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 SK SK546-2002A patent/SK286603B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 BR BR0015022-3A patent/BR0015022A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-11 PT PT00972725T patent/PT1224166E/pt unknown
- 2000-10-11 RU RU2002112756/04A patent/RU2276134C2/ru active
- 2000-10-11 ES ES00972725T patent/ES2204712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-23 MY MYPI20004986A patent/MY122651A/en unknown
- 2000-11-10 UA UA2002054204A patent/UA73329C2/uk unknown
-
2002
- 2002-04-25 NO NO20021950A patent/NO328250B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 ZA ZA200204119A patent/ZA200204119B/xx unknown
-
2003
- 2003-05-21 HK HK03103603A patent/HK1051358A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73329C2 (uk) | N-(4,5-бісметансульфоніл-2-метилбензоїл)гуанідину гідрохлорид та спосіб його одержання | |
| US6008381A (en) | Process for preparing 3-isochromanone | |
| JP3814696B2 (ja) | 芳香族またはヘテロ芳香族スルホニルハライド類の製造方法 | |
| EP0274194B1 (en) | Process for the preparation of 2-nitro-5-phenoxy-n-alkylsulfonyl benzamides by nitration | |
| US5233082A (en) | Method of making 3-hydroxy-2,4,5-trifluorobenzoic acid | |
| JP3048639B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの製造法 | |
| US4423225A (en) | Process for the preparation of pyrazole | |
| JPH06345714A (ja) | ウレア誘導体及びその塩 | |
| KR0152518B1 (ko) | 히드록실아민 유도체 | |
| CS276394B6 (en) | Process for preparing 1-/3-mercapto-(2s)-methylpropionyl/-pyrrolidine-(2s)-carboxylic acid | |
| JPS59137429A (ja) | 核ハロゲン化３−フルオロトルエン類とその製造方法 | |
| US20040106829A1 (en) | Process for the synthesis of modafinil | |
| FR2504527A1 (fr) | Chlorures de dialcoxy (2, 4) benzenesulfonyle substitues | |
| JP4508377B2 (ja) | スルホニル化合物の製造方法 | |
| JPH08198841A (ja) | スルホニル化合物の製造方法 | |
| JP4183781B2 (ja) | Ｓ，ｓ−（６−メチルキノキサリン−２，３−ジイル）ジチオカーボネートの製造方法 | |
| JPH0586042A (ja) | ２−メルカプト−フエノチアジンの製造方法 | |
| JPS6256149B2 (uk) | ||
| US4978796A (en) | N-alkylpyrrolidone solvents for preparation of aromatic thiols | |
| JPH0713041B2 (ja) | ハロゲノニトロベンゼン誘導体とその製造方法 | |
| JPH054957A (ja) | ２，６−ジイソプロピルフエニルカルボジイミドの製造法 | |
| JPS63190871A (ja) | メルカプト安息香酸エステルの調製方法 | |
| SU576921A3 (ru) | Способ получени ароматических сульфонов | |
| JPH04230344A (ja) | ３−置換−２，４，５−トリフルオロ安息香酸及びその 製造方法 | |
| JPH04208270A (ja) | フェノチアジンの２位に直接メルカプト基を導入する 方法 |