RU2276134C2 - Способ получения n-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида - Google Patents

Способ получения n-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида Download PDF

Info

Publication number
RU2276134C2
RU2276134C2 RU2002112756/04A RU2002112756A RU2276134C2 RU 2276134 C2 RU2276134 C2 RU 2276134C2 RU 2002112756/04 A RU2002112756/04 A RU 2002112756/04A RU 2002112756 A RU2002112756 A RU 2002112756A RU 2276134 C2 RU2276134 C2 RU 2276134C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methanesulfonyl
guanidine
bis
stage
methylbenzoyl
Prior art date
Application number
RU2002112756/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002112756A (ru
Inventor
Рольф ГЕРИККЕ (DE)
Рольф ГЕРИККЕ
Манфред БАУМГАРТ (DE)
Манфред БАУМГАРТ
Ханс Маркус БЕНДЕР (DE)
Ханс Маркус БЕНДЕР
Бернхард ЛАДШТЕТТЕР (DE)
Бернхард ЛАДШТЕТТЕР
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2002112756A publication Critical patent/RU2002112756A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2276134C2 publication Critical patent/RU2276134C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к NHE-1-селективному ингибитору Na+/H+ антипортера N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)-гуанидину, гидрохлориду формулы I
Figure 00000001
в которой Me представляет собой метил, или его гидрохлоридгидрату, а также к его способу получения. Способ заключается в том, что на первой стадии проводят реакцию исходного соединения формулы II
Figure 00000002
в которой Q представляет собой фтор или хлор, с метансульфинатом, при которой нуклеофильной заменой на активированном ароматическом кольце в одну стадию вводят 4-метансульфонильную группу, затем, во второй стадии, соединение формулы III

Description

Данное изобретение относится к N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метил-бензоил)гуанидину, гидрохлоридгидрату, а также к способу получения N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида и гидрохлоридгидрата. N-(4,5-Бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлорид гидрат является NHE-1-селективным ингибитором Na+/H+ антипортера.
Сульфонилбензоилгуанидины известны и описаны, например, в ЕР 0758644 A1. Эти вещества являются ингибиторами клеточного Na+/H+ антипортера, т.е. они являются активными ингредиентами, которые ингибируют механизм Na+/H+ обмена в клетках (Dusing и др., Med. Klin. 1992, 87, 367-384), и являются соответственно хорошими противоаритмиками, которые пригодны, в частности, для лечения аритмии, встречающейся как следствие недостатка кислорода.
Эти вещества проявляют хорошее кардиозащитное действие и таким образом особенно пригодны для лечения острого инфаркта миокарда, профилактики инфаркта, пост-инфарктного лечения, хронической сердечной недостаточности и для лечения стенокардии. Более того, они препятствуют всем патологическим гипоксическим и ишемическим повреждениям, позволяя лечить заболевания, первично или вторично ими вызванные. Эти активные ингредиенты таким образом пригодны в для профилактического применения.
Благодаря защитному действию этих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях из этого следуют дальнейшие возможные применения при хирургических вмешательствах для защиты органов с временно сниженной подачей, при трансплантации органов для защиты удаленных органов, при ангиопластических сосудистых или сердечных вмешательствах, при ишемии нервной системы, при терапии шоковых состояний и для предотвращения эссенциальной гипертонии.
Эти соединения более того также можно применять в качестве терапевтиков при заболеваниях, вызванных пролиферацией клеток, таких как артериосклероз, диабет и поздние осложнения диабета, опухолевые заболевания, фибротические заболевания, в частности, гипертрофия и гиперплазия легких, печени и почек. Дополнительно соединения пригодны для диагностического применения для распознавания заболеваний, которые сопровождаются повышенной активностью антипортера Na+/H+, например, эритроцитов, тромбоцитов или лейкоцитов.
Соединения таким образом можно применять в качестве активных ингредиентов лекарственных препаратов в человеческой и ветеринарной медицине. Их, более того, можно применять в качестве промежуточных продуктов при получении других активных ингредиентов лекарственных препаратов.
Изобретение имело цель обнаружить новое высокоактивное соединение, имеющее очень хорошее свойство оральной абсорбции.
N-(4,5-Бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлоридгидрат проявил себя как высоко пригодное и высокоактивное вещество и отличается особенно хорошим свойством оральной абсорбции. N-(4,5-Бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлоридгидрат таким образом предпочтительно принимается в оральной форме.
Абсорбцию из желудочно-кишечного тракта после орального приема можно вычислить. Сравнивая концентрации принимаемого активного ингредиента, найденные в плазме крови после орального и интравенного введения (доз-стандартизированный AUCpo/AUCiv) [AUC = площадь под кривой]. У крыс проявлялся уровень абсорбции 98% (принимаемого орально радиоактивно маркированного вещества). Биодоступности гидрохлоридгидрата порядка от 88% до 99% были обнаружены у собак, а у 2 обезьян - 75% и 96%. Так как уровень абсорбции по меньшей мере равен или больше, чем определенная биодоступность, у этих видов животных также была обнаружена очень хорошая абсорбция.
Изобретение таким образом относится к N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метил-бензоил)гуанидину, гидрохлоридгидрату. Это изобретение следует рассматривать как выборочное изобретение по отношению к ЕР 0758644.
Так как это вещество является очень многообещающим, его получение представляет особый интерес. Получение свободного N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидинового основания и его аналогов было описано в ЕР 0758644 А1, упомянутом выше.
Однако известные синтезы включают большое количество отдельных стадий, некоторые из которых имеют неудовлетворительных выходы и которые также имеют загрязняющие окружающую среду и опасные условия реакций, такие как, например, реакция с метилмеркаптамом или окисление тиоэфира с получением сульфона.
Таким образом, представляет большой интерес обнаружение усовершенствованного способа получения N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, его гидрохлорида и гидрохлоридгидрата.
Таким образом, целью настоящего изобретения было обнаружить новый вариант синтеза для Na+/H+ антипортера, который короче, а также более эффективен по сравнению с обычными методами.
Изобретение относится к способу получения бензоилгуанидинового производного N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида формулы I
Figure 00000007
в которой Me представляет собой метил, и гидрохлоридгидрата, который отличается тем, что
во-первых, реакцией исходного соединения формулы II
Figure 00000008
в которой
Me представляет собой метильную группу, a Q представляет собой фтор или хлор,
с метансульфинатом нуклеофильной заменой на активированном ароматическом кольце 4-метансульфонильную группу вводят при помощи одностадийной реакции,
затем, во второй стадии, соединение формулы III
Figure 00000009
переводят в кислотный хлорид и подвергают реакции с гуанидином с получением N-(4,5-бисметансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина,
и, на третьей стадии, переводят в гидрохлорид формулы I и/или его гидрохлоридгидрат реакцией в водном HCl.
Исходное соединение формулы II получают, например, исходя из 2-бромо-5-хлоротолуола при помощи галоген-металлического обмена и обработки CO2 с получением 4-хлоро-2-метилбензойной кислотой, после чего следует реакция 4-хлоро-2-метилбензойной кислоты с хлоросульфоновой кислотой, сульфатом натрия и метилйодидом с получением 4-хлоро-2-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты или реакцией 2-бромо-5-хлоротолуола с метансульфоновой кислотой и тионилхлоридом в реакции типа Фриделя-Крафтса (Friedel-Crafts) в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса с получением 4-хлоро-2-метил-4-метилсульфонилфенилбромида, после чего следует обмен брома на карбоксильную группу при помощи катализированной палладием реакции карбонилирования в автоклаве при надатмосферном давлении и при повышенной температуре с получением 4-хлоро-2-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты. Выбранные условия реакции известны из литературы (лит.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Однако также возможно применять другие способы, которые известны из литературы, но не объясняются здесь более детально, для получения соединений формулы II.
Термин метансульфинат обозначает соль щелочного металла метансульфиновой кислотой, в частности метансульфинат натрия или метансульфинат калия, или соль метансульфиновой кислоты и щелочноземельного металла, в частности метансульфинат кальция или метансульфинат магния. Особое предпочтение отдается применению метансульфината натрия.
Реакцию соединения формулы II с метансульфинатом, предпочтительно метансульфинатом натрия, проводят аналогично способу A.Ulman и др., J.Org.Chem. 1989, 54, 4691-4692. Реакцию предпочтительно проводят в полярном растворителе и при температурах реакции между 10 и 200°, предпочтительно между 50 и 180°, особенно предпочтительно между 80 и 140°. Особенно предпочтительными растворителями являются диметилсульфоксид (DMSO), N,N-диметилформамид (DMF) или 1-метил-2-пирролидон (NMP), особенно предпочтительно DMF или NMP. Метансульфинат обычно применяют в избытке. При упомянутых условиях реакции образуется исключительно 4,5-бисметансульфонил-2-метилбензойная кислота формулы III.
Гуадинирование соединения формулы II на стадии 2 не ограничено методом кислотного хлорида, при котором, например, соединение формулы III подвергают реакции с тионилхлоридом с получением кислотного хлорида, а далее с гуанидином. Существует большое количество способов, известных из литературы, которые дают возможность введения гуанидиновой группы (например, из стандартных работ, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Для гуанидинирования на стадии 2 возможно, среди прочего, подвергать свободную кислоту формулы III реакции с N-(бензилоксикарбонил)гуанидином, с последующим удалением бензилоксикарбонильной защитной группы (сокращение = Z), освобождая гуанидиновую группу, как описано в DE 19919349. Для получения бензилоксикарбонилгуанидина, см. М.Goodman и др., РСТ Int. Заявка WO 9852917, 1998, К.Nowak, Rocz. Chem. 1969, 43, 231-232 или R.Krug и К.Nowak, Rocz, Chem. 1967, 41, 1087-1091). Связывание проводят при помощи известного способа Микаямы, см. Т.Mukaiyama, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707-721. Удаление Z-защитной группы при помощи каталитической гидрогенации можно проводить при общих условиях для этого (лит.: T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2-е Изд., Wiley, New York 1991 или P.J.Kocienski, Protecting Groups, 1-е Изд., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994).
Основание N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, полученное согласно изобретению на стадиях 1 и 2, также можно перевести в соль по способам, известным из литературы при помощи кислот, отличных от HCl. Кислоты, которые пригодны для этой цели, описаны в ЕР 0785644.
В способе, описанном в ЕР 0758644 для получения сульфонилбензоилгуанидинов, сульфонильную группу в пара-позиции по отношению к карбоксильной группе вводят при помощи нуклеофильного галоген-серного алкильного обмена дополнительно к последующему окислению получившегося тиофенольного эфира.
Способ, представляемый сейчас в данном изобретении, вводит сульфонильную группу в пара-положении при помощи одностадийной стадии реакции. Количество стадий синтеза и затраты на получение, связанные с ним, снижены. Более того, реакция с метилмеркаптамом и окисление, которые делают необходимыми особенные меры технической безопасности при большом промышленном масштабе, благодаря возможности образования перкислоты, отсутствуют.
Таким образом, доступен эффективный способ получения N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида и его гидрохлоридгидрата, который существенно усовершенствован по сравнению со способом, известным до настоящего времени, как в отношении количества стадий синтеза, так и в отношении общего выхода.
Даже без дальнейших комментариев допускается, что специалист в данной области техники будет способен использовать вышеназванное описание в широчайшем спектре. Предпочтительные осуществления таким образом едва следует упомянуть как описательное пояснение, которое абсолютно не является ограничивающим никоим образом.
Полное содержание всех заявок и публикация, упомянутых выше и ниже, включено в данную заявку в качестве ссылок.
Все температуры выше и ниже даны в °С.
Пример:
1. Синтез 4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензойной кислоты
6 кг 4-хлоро-2-метил-5-(метилсульфонил)бензойной кислоты растворяют в 15 л N,N-диметилформамида (DMF) при комнатной температуре (25°С), после чего нагревают до 50°С. К этому раствору добавляют 3,6 кг метансульфината натрия. Внутреннюю температуру затем поднимают до 120°С и перемешивают при этой температуре на протяжении 2 дней, после чего, через 24 часа, добавляют еще 3 кг метансульфината натрия. После охлаждения до 25° реакционную смесь вводят в 40 л воды и добавляют 300 г активированного угля и 1 кг диатомита. К фильтрату добавляют 5 л льда и по каплям добавляют 3,5 л концентрированной соляной кислоты (рН 1). Рекристаллизация из 2-пропанола дает 3,8 кг 4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензойной кислоты, т.пл. 234-235°.
2. Синтез N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина
2.1. синтез кислотного хлорида
15 л тионилхлорида изначально вводят при 40°С и добавляют 50 мл DMF. Медленно при перемешивании вводят 3,8 кг 4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензойной кислоты и смесь затем перемешивают при точке кипения на протяжении 1 часа. После охлаждения избыток SOCl2 удаляют, а остаток перегоняют несколько раз совместно с 5 л толуола, получая 4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоилхлорид, который подвергают дальнейшим реакциям в виде неочищенного продукта.
2.2. Синтез гуанидина
1,4 кг натрия растворяют в 15 мл кипящего метанола в защитном газе и разводят еще 10 л метанола. К раствору добавляют 5,9 кг гидрохлорида гуанидиния, охлаждают до 20-22°, и смесь перемешивают на протяжении 1 часа. Получившийся хлорид натрия затем отфильтровывают, а раствор выпаривают. Остаток перегоняют совместно с толуолом, а затем отбирают в 10 л DMF.
2.3 Синтез N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина
Раствор 4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоилхлорида, полученного как описано в 2.1., в 5 л DMF по каплям добавляют при 12° к раствору гуанидина, полученного как описано в 2.2. Реакционную смесь перемешивают при 20° на протяжении 5 часов и медленно добавляют 45 л холодной воды (0-5°). Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ледяной водой, ацетонитрилом и диэтиловым эфиром. Неочищенные кристаллы растворяют в 315 л горячего ацетонитрила/воды (20:1). Раствор обрабатывают 200 г активированного угля, фильтруют и охлаждают до 0°, получая N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин в виде ацетонитрильного аддукта с выходом 64,8%; т.пл. 233-234°.
3.1. Синтез N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорид гидрата
2,7 кг N-(4,5-бисметансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина суспендируют в 25 л воды при 60°С и добавляют 10,6 л 1н. раствора HCl. При нагревании до 80° получают прозрачный раствор. Раствору дают медленно охладиться, с началом кристаллизации при 50°, получая N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлоридгидрат, с выходом 97%, т.пл. 181-188°.
3.2. Синтез N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида
N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлоридгидрат, полученный на стадии 3.1, сушат до постоянного веса при 120° при сниженном давлении, получая N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлорид, с выходом 97%.
3.3. Синтез N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида
2,7 кг N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина суспендируют в 25 л воды при 60°С и добавляют 10,6 л 1н. раствора HCl. При нагревании до 80° получают прозрачный раствор. Раствору дают медленно охладиться с началом кристаллизации при 50°. Полученный продукт затем сушат до постоянного веса при 60°С, получая N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлорид с выходом 97%.

Claims (5)

1. N-(4,5-Бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидин, гидрохлоридгидрат.
2. Способ получения N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида формулы I
Figure 00000010
в которой Me представляет собой метил, или гидрохлоридгидрата, отличающийся тем, что
на первой стадии проводят реакцию исходного соединения формулы II
Figure 00000011
в которой
Me представляет собой метильную группу, a Q представляет собой фтор или хлор,
с метансульфинатом, при которой нуклеофильной заменой на активированном ароматическом кольце одностадийной реакцией вводят 4-метансульфонильную группу,
затем во второй стадии соединение формулы III
Figure 00000012
переводят в хлорид кислоты и подвергают реакции с гуанидином с получением N-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, на третьей стадии переводят в гидрохлоридгидрат реакцией в водном HCl и при необходимости в гидрохлорид формулы I.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что на первой стадии применяют метансульфинат натрия.
4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что на первой стадии применяют полярный растворитель.
5. Способ по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что на первой стадии температура реакции составляет между 80 и 140°.
RU2002112756/04A 1999-10-26 2000-10-11 Способ получения n-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида RU2276134C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19951418A DE19951418A1 (de) 1999-10-26 1999-10-26 Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
DE19951418.6 1999-10-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002112756A RU2002112756A (ru) 2003-11-10
RU2276134C2 true RU2276134C2 (ru) 2006-05-10

Family

ID=7926842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002112756/04A RU2276134C2 (ru) 1999-10-26 2000-10-11 Способ получения n-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6673968B1 (ru)
EP (1) EP1224166B1 (ru)
JP (1) JP4969750B2 (ru)
KR (1) KR100699571B1 (ru)
CN (1) CN1202078C (ru)
AT (1) ATE250026T1 (ru)
AU (1) AU782471B2 (ru)
BR (1) BR0015022A (ru)
CA (1) CA2388915C (ru)
CZ (1) CZ299201B6 (ru)
DE (2) DE19951418A1 (ru)
DK (1) DK1224166T3 (ru)
ES (1) ES2204712T3 (ru)
HK (1) HK1051358A1 (ru)
HU (1) HU228634B1 (ru)
MX (1) MXPA02004144A (ru)
MY (1) MY122651A (ru)
NO (1) NO328250B1 (ru)
PL (1) PL199010B1 (ru)
PT (1) PT1224166E (ru)
RU (1) RU2276134C2 (ru)
SI (1) SI1224166T1 (ru)
SK (1) SK286603B6 (ru)
UA (1) UA73329C2 (ru)
WO (1) WO2001030750A1 (ru)
ZA (1) ZA200204119B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
US7629493B2 (en) * 2003-05-06 2009-12-08 Merck Patent Gmbh Process for the crystallisation of guandinium salts
AU2009243749B2 (en) 2008-05-09 2013-11-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction
JOP20200296A1 (ar) * 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
JP6562221B2 (ja) * 2014-06-23 2019-08-21 日産化学株式会社 スルホニル結合を有するシラン化合物の製造方法
MX2018009558A (es) * 2016-02-08 2018-09-06 Merck Patent Gmbh Modificaciones cristalinas de clorhidrato de n-(4,5-bismetansulfon il-2-metilbenzoil)guanidina y sales de n-(4,5-bismetansulfonil-2-m etilbenzoil)guanidina.
EP3960165A1 (en) * 2020-08-25 2022-03-02 Fondation EspeRare Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59216865A (ja) * 1983-05-26 1984-12-06 Mitsui Toatsu Chem Inc システイン塩酸塩水和物の乾燥方法
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
JPH07206857A (ja) * 1993-12-28 1995-08-08 Synthelabo Sa アルフゾシン塩酸塩の二水和物
JP3755908B2 (ja) * 1994-08-17 2006-03-15 塩野義製薬株式会社 セファロスポリン化合物の晶析法
ATE185557T1 (de) * 1995-01-30 1999-10-15 Hoechst Ag Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.ULMAN et al. Novel Synthesis of 4'-alkyl(aryl)sulphonylbenzaldegides:alkyl(aryl)sulfinate anion as a nucleophyle in aromatic substitutions. Journal of organic chemistry. Am.Chem.Soc. Wachington. 1989, Bd.54, Nr.19, s.4691-4692. M.BAUMGARTH et al.(2-Methyl-5-(methylsulfonyl)benzoyl)guanidine Na+/H+ antiporter ingibitors. Journal of Medicinal Chemystry. Am.Chem.Soc. Wachington. 1997, Bd.40, Nr.13, s.2017-2034. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021950L (no) 2002-04-25
ATE250026T1 (de) 2003-10-15
ES2204712T3 (es) 2004-05-01
SI1224166T1 (en) 2004-04-30
WO2001030750A1 (de) 2001-05-03
JP4969750B2 (ja) 2012-07-04
US6673968B1 (en) 2004-01-06
HU228634B1 (en) 2013-04-29
PL199010B1 (pl) 2008-08-29
CZ299201B6 (cs) 2008-05-14
HUP0203132A3 (en) 2004-12-28
HUP0203132A2 (hu) 2003-01-28
CA2388915A1 (en) 2001-05-03
UA73329C2 (ru) 2005-07-15
AU1136101A (en) 2001-05-08
AU782471B2 (en) 2005-08-04
DE19951418A1 (de) 2001-05-03
HK1051358A1 (en) 2003-08-01
JP2003512451A (ja) 2003-04-02
MY122651A (en) 2006-04-29
PL355149A1 (en) 2004-04-05
BR0015022A (pt) 2002-06-18
DK1224166T3 (da) 2004-01-05
SK5462002A3 (en) 2002-10-08
NO328250B1 (no) 2010-01-18
PT1224166E (pt) 2004-02-27
MXPA02004144A (es) 2006-01-12
KR100699571B1 (ko) 2007-03-23
SK286603B6 (sk) 2009-02-05
ZA200204119B (en) 2003-10-29
CN1382120A (zh) 2002-11-27
DE50003759D1 (de) 2003-10-23
CZ20021354A3 (cs) 2002-09-11
EP1224166A1 (de) 2002-07-24
EP1224166B1 (de) 2003-09-17
CA2388915C (en) 2009-12-15
CN1202078C (zh) 2005-05-18
KR20020044572A (ko) 2002-06-15
NO20021950D0 (no) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2778450B2 (ja) 置換されたベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素およびそれらの生理学的に許容し得る塩、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬
JPS61137892A (ja) ７‐ハロ‐７‐デオキシリンコマイシンの合成法
SK281766B6 (sk) Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje
RU2125981C1 (ru) Ортозамещенные производные бензойной кислоты, способ их получения, способ получения фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция
UA57029C2 (ru) Способ получения фенильных гетероциклов, пригодных как ингибиторы циклооксигеназы-2
RU2276134C2 (ru) Способ получения n-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида
WO2022111202A1 (zh) 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途
US5807896A (en) Arylbenzoylguanidines
JP2849470B2 (ja) ２―（クロロ，ブロモ，またはニトロ）―４―（アルキルスルフォニル）安息香酸の調製および中間体
CA2319555A1 (en) Biphenylsulfonyl cyanamides, method for the production thereof and their utilization as a medicament
EP0274194B1 (en) Process for the preparation of 2-nitro-5-phenoxy-n-alkylsulfonyl benzamides by nitration
KR100329901B1 (ko) 페녹시페닐설포닐 할라이드의 제조방법
PL186505B1 (pl) Nowe podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio) mocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
RU2258699C2 (ru) Способ получения солей сульфонилбензоилгуанидиния
US5157150A (en) Preparation of 2-(chloro, bromo or nitro)-4-(alkylsulfonyl)benzoic acids and intermediates
RU2374224C2 (ru) Способ кристаллизации солей гуанидиния