PROCESO PARA PREPARAR CLORHIDRATO DE N-(4,5-BIS- METANSULFONIL-2-METILBENZOIL) GUANIDINA Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con hidrato de clorhidrato de N- ( 4 , 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil ) gua-nidina y con un proceso para preparar clorhidrato de N-(4,5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina y el hidrato del clorhidrato. El hidrato de clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfoni1-2-metilbenzoi1 ) guanidina es un inhibidor selectivo para NHE-1 del antipuerto Na÷/HT. Las sulfonilbenzoilguanidinas han sido dadas a conocer y descritas, por ejemplo, en la Patente Europea 0 758 644 Al. Estas substancias son inhibidoras del antipuerto Na':'/H':' celular, es decir, son compuestos activos que inhiben el mecanismo de intercambio Na+/H+ de las células (Düsing et al., Med. Klin. 1992, 87, 367-384,) y que, como consecuencia, son buenos anti-arrítmicos adecuados en particular para el tratamiento de arritmias que se producen como resultado del déficit de oxígeno. Estas substancias tienen una buena actividad cardiopro-tectora y, por lo tanto, son particularmente adecuadas para el tratamiento del infarto agudo de miocardio, la profilaxis del infarto, el tratamiento pos-infarto, la insuficiencia cardíaca crónica y para el tratamiento de la angina pecto-
REF . : 138206 rial. Además, actúan contra todas las lesiones patológicas hipóxicas e isquémicas, de modo que. se pueden tratar trastornos primarios o secundarios causados por las lesiones. Estos compuestos activos son también muy adecuados para aplicaciones preventivas. Como resultado de la actividad protectora de estas substancias en situaciones patológicas de hipoxia o isquemia, existe una cantidad adicional de usos posibles en intervenciones quirúrgicas para la protección de órganos con alimentación temporalmente insuficiente, en transplantes de órganos, para la protección de los órganos que se han extirpado, en intervenciones angioplásticas, sobre las vías circulatorias o en el corazón, en isquemias del sistema nervioso, en la terapia de estados de shock, y para impedir la hipertensión esencial. Además, estos compuestos también se pueden emplear como productos terapéuticos en trastornos causados por la proliferación celular, tal como la arteriosclerosis , la diabetes, las complicaciones de la diabetes avanzada, los trastornos tumorales, los trastornos fibróticos, en particular en pulmones, hígado y riñon, y la hipertrofia e hiperplasia de órganos. Los compuestos también se pueden usar en aplicaciones de diagnóstica para identificar enfermedades que se asocian con una mayor actividad del antipuerto de NaVHT, por ejemplo en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. En consecuencia, los compuestos se pueden usar como compuestos farmacológicamente activos en aplicaciones médicas y veterinarias. También pueden utilizarse como intermediarios para preparar otros compuestos activos como medicamentos. Un objeto de la presente invención es identificar un compuesto de alta eficacia con muy buenas propiedades de absorción oral. Se ha encontrado que el hidrato de clorhidrato de N-(4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina, que se distingue por sus propiedades particularmente destacadas de absorción oral, es una substancia de gran eficacia extraordinariamente adecuada para el objeto propuesto. Por lo tanto, el hidrato de clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina se administra preferentemente por via oral. La absorción a través del tracto digestivo después de la administración oral se puede calcular por comparación de las concentraciones en plasma sanguíneo del compuesto activo después de su administración por via oral y endovenosa (AU-Cpo AUCiv normalizada por dosis) [AUC = área por debajo de la curva] . En las ratas, se encontró un índice de absorción del 98% (de la substancia marcada con radioactividad administrada por vía oral) . En perros, la biodisponibilidad del hidrato del clorhidrato fue entre 88% y 99%, en 2 monos fue de .75% y 96%, respectivamente. Como el índice de absorción es por lo menos igual o mayor que la biodisponibilidad determinada, también se demostró una muy buena absorción para estas especies animales . Por consiguiente, la invención provee hidrato de clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil ) guanidina. Esta invención se debe considerar una invención selecta de la Patente Europea 0 758 644. Como esta substancia es muy prometedora, su preparación-resulta de gran interés. La preparación de la base libre de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina y sus análogos ha sido descrita en la Patente Europea 0758 644 Al ya citada. Sin embargo, la síntesis conocida involucra una gran cantidad de pasos independientes, algunos de los cuales tienen rendimientos insatisfactorios y se conducen bajo condiciones de reacción adversas y peligrosas para el medio ambiente, tales como, por ejemplo, la reacción con metil mercaptano o la oxidación del tioéter a la sulfona. Por la tanto existe un gran interés en encontrar un proceso mejorada de preparación para la N- (4, 5-bis-metansulfoni1-2-metilbenzoil ) guanidina, su clorhidrato y el hidrato del clorhidrato.
Por consiguiente, también es un objeto de la presente invención la provisión de una nueva variante para la síntesis del antipuerto de NaVH+ que sea más breve y más efectiva que los métodos acostumbrados. La invención provee un proceso para preparar el derivado de benzoilguanidina clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina de la fórmula I,
donde Me es metilo, y del hidrato del clorhidrato, proceso que se caracteriza porque inicialmente el grupo 4-metansulfonilo se introduce en una reacción de un paso por medio de la reacción del material inicial de la fórmula II
II donde Me es un grupo metilo y Q es flúor o cloro en una sustitución nucleofílica en el aromático activado con un ntetansulfinato, luego, en un segundo paso, el compuesto de la fórmula III
se convierte en cloruro ácido y se hace reaccionar con guanidina para dar N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina, y, en un tercer paso, el último compuesto se convierte por medio de la reacción en HC1 acuoso en el clorhidrato de la fórmula I y/o su hidrato de clorhidrato. El material inicial de la fórmula II se puede preparar, por ejemplo a partir de 2-bromo-5-clorotolueno por intercambio halógeno-metal y tratamiento con CO2 para dar ácido 4-cloro-2-metilbenzoico, seguido por una reacción de ácido 4-cloro-2-metilbenzoico con ácido clorosulfónico, sulfito de sodio y yoduro de metilo para dar ácido 4-cloro-2-metil-5-metil-sulfonilbenzoico, o por la reacción de 2-bromo-5-clorotolueno con ácido metansulfónico y cloruro de tionilo en una reacción de Friedel-Crafts en presencia de un catalizador de Friedel-Crafts para dar bromuro de 4-cloro-2-metil-4-metilsulfonilfenilo, seguido por intercambio del bromo por un grupo carboxilo por medio de una reacción de carbonilación catalizada con paladio en un autoclave a temperatura elevada para dar ácido 4-cloro-2-metil-5-metilsulfonilbenzoico . Las condiciones de reacción seleccionadas son conocidas en la literatura (Lit.: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Sin embargo, también es posible usar otras procesos conocidas en la literatura, que no se ilustran en detalle en la presente, para preparar compuestos de la fórmula II. El metansulfinato es una sal de metal alcalino de ácido metansulfinico, en particular metansulfinato de sodio o metansulfinato de potasio, o una sal de metal alcalino-térreo de ácida metansulfinico, en particular metansulfinato de calcio o magnesio. Se da especial preferencia al uso de metansulfinato de sodio. La reacción del compuesto de la fórmula II con un metansulfinato, preferentemente metansulfinato de sodio, se conduce en forma análoga a la del método de A. Ulman y col., J. Org. Chem. 1989, 54,4691-4692. La reacción se conduce preferentemente en un solvente polar y a temperaturas de reacción de entre 10 y 200°, preferentemente entre 50 y 180°, particularmente entre 80 y 140°. Los solventes particularmente preferidos son dimetil sulfóxido (DMSO) , N, N-dimetilformamida (D F) o l-metil-2-pirrolidona (NMP) , y la DMF o la NMP son los solventes más particularmente preferidos. En general, el metansul finato se utiliza en exceso. Bajo las condiciones de reacción mencionadas, se forma exclusivamente el ácido , 5-bis-metansulfonil-2-metil- benzoico de la fórmula III. La guanidación del compuesto de la fórmula III en el Paso 2 no se limita al método del cloruro ácido en el cual, por ejemplo, el compuesto de la fórmula III se hace reaccionar con cloruro de tionilo para dar el cloruro ácido y luego también con guanidina. Existe una gran cantidad de métodos conocidos en la literatura (por ejemplo en los libros de texto básicos tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georq- Thieme-Verlag, Stuttgart) que permiten la introducción de un grupo guanidino. Para efectuar una guanidación en el Paso 2, es posible, entre otros, hacer reaccionar el ácido libre de la fórmula III con N- (benciloxicarbonil) guanidina, donde el grupo guanidino es expuesto por la remoción subsiguiente del grupo protector benciloxicarbonilo (abreviatura = Z) , tal como se describe en DE 19919 349. Para la preparación de benciloxicarbonil guanidina, véase M. Goodman et al., PCT Int. Ap l . WO 9852917,1998, K. Nowak, Rocz. Chem. 1969,43, 231-232 o R. Krug y K . Nowak, Rocz. Chem. 1967, 41, 1087-1091). El acoplamiento se efectúa con la ayuda del conocido método de Mukaiyama, cf.T. Mukaiyarna, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707-721. La remoción del grupo protector Z por hidrogenación catalítica puede realizarse bajo las condiciones generalmente usadas para este fin (Lit. : T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2a. edición, Wiley, New York 1991 o P.J. Kocienski, Protecting Groups, la edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994) . La base N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil ) gua-nidina, preparada de acuerdo con la invención en los Pasos 1 y 2, también se puede convertir en una sal por los métodos conocidos en la literatura usando otros ácidos distintos de HC1. Los ácidos que son adecuados para este fin se mencionan en la Patente Europea 0 785 644. En el método descrito en la Patente Europea 0758 644, para preparar sulfonilbenzoilguanidinas, el grupo sulfonilo que está en posición para con respecto al grupo carboxilo se introduce a través de un intercambio nucleofílico halógeno-azufre en el alquilo con la subsiguiente oxidación del tio-fenoléter resultante. En el proceso de la presente invención, el grupo sulfonilo en posición para se introduce en un paso de reacción único. Se reduce así la cantidad de pasos de la síntesis y los costos de elaboración relacionados. También se hacen innecesarias las medidas técnicas de seguridad especiales que, debido a la posibilidad de formación de perácido, se requieren para la reacción con metil mercaptano y la oxidación cuando se realizan a escala industrial. Por consiguiente, se provee un proceso eficaz para preparar clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina y su hidrato de clorhidrato, que presenta mejoras considerables en comparación con los procesos del arte previo, tanto con respecto a la cantidad de pasos de la síntesis como con respecto al rendimiento general . Aún sin agregar mayor información, se asume que un especialista en la técnica puede hacer uso de la descripción precedente en toda su extensión. Las realizaciones preferidas se consideran, por lo tanto, como meramente descriptivas y de ninguna forma limitativas de la invención. El texto completo de todas las solicitudes y publicaciones mencionadas en la presente se incorporan a la misma a modo de referencia. Todas las temperaturas que se indican en la presente se expresan en °C. Ejemplo: 1. Síntesis de ácido 4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoico Se disuelven 6 kg de ácido 4-cloro-2-metil-5- (metilsulfonil) enzoico en 15 1 de N, N-dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente (25°), y la mezcla luego se calienta a 50°C. Se añaden 3.6 kg de rnetansulfinato de sodio a esta solución. Luego se aumenta la temperatura interna a 120° y la mezcla se agita a esta temperatura durante 2 días, agregándose otros 3 kg de rnetansulfinato de sodio después de 24 h. Después de enfriar a 25°, la solución de reacción se introduce en 40 1 de agua, y se agregan 300 g de carbón activado y 1 kg de tierra de diatomeas . El filtrado se mezcla con 5 1 de hielo, y se añaden por goteo 3.5 1 de ácido clorhídrico concentrado (pH=l) . La recristalización a partir de 2-propanol da 3.8 kg de ácido 4 , 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoico; p.f. 234-235°. 2. Síntesis de N- ( 4 , 5-bis-metansul fonil-2-metilbenzoil ) guanidina 2.1. Síntesis del cloruro ácido Inicialmente se cargan 15 1 de cloruro de tionilo a 40° y se mezclan con 50 mi de DMF. Durante la agitación se introducen lentamente 3.8 kg de ácido 4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoico, y la mezcla luego se agita hasta la ebullición durante 1 h. Después de enfriar se elimina el exceso de SOCI2 y el residuo se co-destila repetidamente con 5 1 de tolueno. Esto da cloruro de 4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoilo, que se vuelve a hacer reaccionar como producto crudo . 2.2. Síntesis de la guanidina Se disuelven 1.4 kg de sodio en 15 1 de metanol en ebullición, bajo gas protector, y la mezcla se diluye con otros 10 1 de metanol. La solución se enfría a 20-22°, se añaden 5.9 kg de clorhidrato de guanidinio y la mezcla se agita durante 1 h. El cloruro de sodio resultante se recoge por filtrado y la solución se concentra. El residuo es co-destilado con tolueno y luego se diluye en 10 1 de DMF. 2.3 Síntesis de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilben-zoil) guanidina Se añade por goteo una solución del cloruro de 4,5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoilo, preparado de acuerdo con lo indicado en 2.1., en 5 1 de DMF a 12°, a la solución de guanidina preparada de acuerdo con lo señalado en 2.2. La mezcla de reacción se agita a 20° durante 5 h y luego se mezcla lentamente con 45 1 de agua fría (0-5°) . Los cristales precipitados se recogen por filtrado y se lavan con agua helada, acetonitrilo y dietiléter. Los cristales crudos se disuelven en 315 1 de acetonitrilo caliente/agua (20: 1) . La solución se trata con 200 g de carbón activado, se filtra y se enfría a 0°. Esto da N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina como producto de adición del acetonitrilo con un rendimiento de 64.8%; p. f.233-2340. 3.1. Síntesis de hidrato de clorhidrato de N-(4,5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina Se suspenden 2.7 kg de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2- Metilbenzoil) guanidina a 60° en 25 1 de agua, y se añaden 10.6 1 de solución de HC1 1N. Calentando a 80° se obtiene una solución translúcida. La solución luego se enfría lentamente, comenzando la cristalización a 50°. Esto da hidrato de clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metil-benzoil) guanidina con un rendimiento de 97%, p.f. 181-188°.
3.2. Síntesis de clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina El hidrato de clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina obtenido en 3.1. se seca a 120°, bajo presión reducida hasta que su peso permanece constante. Esto produce clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metil-benzoil) guanidina. 3.3. Síntesis de clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina Se suspenden 2.7 kg de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina a 60°, en 25 1 de etanol, y se agregan 10.6 1 de solución de HC1 1N. Al calentar a 80° se obtiene una solución translúcida. La solución luego se enfría lentamente, comenzando a 50°. El clorhidrato de N-(4,5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidina resultante se seca a 60° hasta que su peso permanece constante. Esto produce clorhidrato de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-métilbenzoil) guanidina. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.