JP2003512451A - Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン、その塩酸塩の製造方法 - Google Patents
Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン、その塩酸塩の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
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- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、ＮＨＥ−１選択的Ｎａ＋／Ｈ＋アンチポーター阻害剤Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン、塩酸塩、およびその塩酸塩水和物、並びにこれらの製造方法に関する。
Description
【０００１】
本発明は、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グ
アニジン，塩酸塩水和物、ならびにＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−
メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩および塩酸塩水和物の製造方法に関する
。Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，
塩酸塩水和物は、ＮＨＥ−１選択的Ｎａ+／Ｈ+アンチポーターの阻害剤である。
アニジン，塩酸塩水和物、ならびにＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−
メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩および塩酸塩水和物の製造方法に関する
。Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，
塩酸塩水和物は、ＮＨＥ−１選択的Ｎａ+／Ｈ+アンチポーターの阻害剤である。
【０００２】
スルホニルベンゾイルグアニジンは既知であり、たとえば、EP 0 758 644 A1
に記載されている。これらの物質は、細胞のＮａ+／Ｈ+アンチポーターの阻害剤
であり、すなわち細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害する活性成分であり（Duesin
gら、 Med. Klin. 1992, 87, 367-384）、このため、特に酸欠の結果として起き
る不整脈の処置に適する良好な抗不整脈剤である。
に記載されている。これらの物質は、細胞のＮａ+／Ｈ+アンチポーターの阻害剤
であり、すなわち細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害する活性成分であり（Duesin
gら、 Med. Klin. 1992, 87, 367-384）、このため、特に酸欠の結果として起き
る不整脈の処置に適する良好な抗不整脈剤である。
【０００３】
この物質は、良好な心臓保護作用を示し、従って、急性心筋梗塞、梗塞の予防
、梗塞後の処置、慢性心不全の処置、および狭心症の処置に特に適している。そ
れらはさらに、すべての病理学的な低酸素および虚血性損傷に対抗し、主として
または二次的に生じた疾病を、それにより処置することができる。これらの活性
成分は予防的な適用にも同様に非常に適している。
、梗塞後の処置、慢性心不全の処置、および狭心症の処置に特に適している。そ
れらはさらに、すべての病理学的な低酸素および虚血性損傷に対抗し、主として
または二次的に生じた疾病を、それにより処置することができる。これらの活性
成分は予防的な適用にも同様に非常に適している。
【０００４】
病理学的な低酸素または虚血性状態におけるこれらの物質の保護作用のため、
供給の一時的な減少を伴なう器官の保護のための外科的介入において、除去器官
の保護のための器官移植において、血管形成の血管または心臓の介入において、
神経系の虚血において、ショック状態の治療において、および本態性高血圧症の
予防のために、さらに可能性のある適用がそれから生じる。
供給の一時的な減少を伴なう器官の保護のための外科的介入において、除去器官
の保護のための器官移植において、血管形成の血管または心臓の介入において、
神経系の虚血において、ショック状態の治療において、および本態性高血圧症の
予防のために、さらに可能性のある適用がそれから生じる。
【０００５】
これらの化合物は、さらにまた、動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併
症、腫瘍疾患、線維性疾患、特に、肺、肝臓および腎臓のおよび器官肥大ならび
に過形成などの細胞増殖により起きる疾患において、治療剤として用いることも
できる。加えて、この化合物は、例えば、赤血球、血小板または白血球中で、Ｎ
ａ+／Ｈ+アンチポーターの増大した活性により付随して起こる疾患の認識のため
の診断的な使用に適している。
症、腫瘍疾患、線維性疾患、特に、肺、肝臓および腎臓のおよび器官肥大ならび
に過形成などの細胞増殖により起きる疾患において、治療剤として用いることも
できる。加えて、この化合物は、例えば、赤血球、血小板または白血球中で、Ｎ
ａ+／Ｈ+アンチポーターの増大した活性により付随して起こる疾患の認識のため
の診断的な使用に適している。
【０００６】
従って、これら化合物は、人間および家畜用の医薬の活性成分として使用する
ことができる。さらにそれらは、さらなる医薬の活性成分の製造用の中間体とし
て使用することができる。
ことができる。さらにそれらは、さらなる医薬の活性成分の製造用の中間体とし
て使用することができる。
【０００７】
本発明は、極めて良好な経口の吸収特性を有する高活性化合物を見出すことを
目的とする。
目的とする。
【０００８】
Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，
塩酸塩水和物は、たいへん好適で、かつ高い活性物質であることが立証され、特
に良好な経口の吸収特性により区別される。従って、Ｎ−（４，５−ビスメタン
スルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物は、好ましくは
経口の形で投与される。
塩酸塩水和物は、たいへん好適で、かつ高い活性物質であることが立証され、特
に良好な経口の吸収特性により区別される。従って、Ｎ−（４，５−ビスメタン
スルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物は、好ましくは
経口の形で投与される。
【０００９】
経口投与後の消化管からの吸収は、経口および静脈内投与（投与量を統一化し
た（dose-standardised）AUCpo/AUCiv）[AUC＝曲線下面積（area under the cur
ve）]後に、血漿中の投与された活性成分の決定された濃度を比較することによ
り、算出することができる。ラットは、吸収率（経口投与した放射能活性の標識
化物質の）９８％を示した。イヌにおいて８８％〜９９％の、２種のサルにおい
て、７５％および９６％の塩酸塩水和物の生体利用効率がみられた。吸収率が、
決定された生体利用効率に対し少なくとも等しいかまたはそれ以上であるので、
これらの動物種においても極めて良好な吸収がみられた。
た（dose-standardised）AUCpo/AUCiv）[AUC＝曲線下面積（area under the cur
ve）]後に、血漿中の投与された活性成分の決定された濃度を比較することによ
り、算出することができる。ラットは、吸収率（経口投与した放射能活性の標識
化物質の）９８％を示した。イヌにおいて８８％〜９９％の、２種のサルにおい
て、７５％および９６％の塩酸塩水和物の生体利用効率がみられた。吸収率が、
決定された生体利用効率に対し少なくとも等しいかまたはそれ以上であるので、
これらの動物種においても極めて良好な吸収がみられた。
【００１０】
本発明は、従って、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾ
イル）グアニジン，塩酸塩水和物に関する。当該発明は、EP 0 758 644の選択発
明とみなすことができる。
イル）グアニジン，塩酸塩水和物に関する。当該発明は、EP 0 758 644の選択発
明とみなすことができる。
【００１１】
この物質は非常に有望であるので、その製造には、とても大きな関心が寄せら
れている。遊離したＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイ
ル）グアニジン塩基およびその類似体の製造は、上記に引用した EP 0 758 644
A1 に記載されている。
れている。遊離したＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイ
ル）グアニジン塩基およびその類似体の製造は、上記に引用した EP 0 758 644
A1 に記載されている。
【００１２】
しかしながら、既知の合成方法は、多数の個々の工程を含むものであり、これ
らのうちのいくつかは、満足しうる収率を有するものではなく、また、例えば、
メチルメルカプタンとの反応またはスルホンを与えるチオエーテルの酸化などの
、環境を汚染し、および危険な反応条件を含むものである。
らのうちのいくつかは、満足しうる収率を有するものではなく、また、例えば、
メチルメルカプタンとの反応またはスルホンを与えるチオエーテルの酸化などの
、環境を汚染し、および危険な反応条件を含むものである。
【００１３】
従って、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グア
ニジン、その塩酸塩および塩酸塩水和物の製造にのための改良した方法を見出す
ことには、大きな関心が寄せられる。
ニジン、その塩酸塩および塩酸塩水和物の製造にのための改良した方法を見出す
ことには、大きな関心が寄せられる。
【００１４】
従って、同様に、慣用の方法と比較して、より短く、より効果的なＮａ+／Ｈ+
アンチポーター阻害剤の新規で異なる合成方法を見出すことが、本発明の目的で
ある。
ある。
【００１５】
本発明は、式I
【化４】
（式中、Ｍｅはメチルである）
のＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，
塩酸塩の、および塩酸塩水和物の製造方法であって、 第一に、式ＩＩ
塩酸塩の、および塩酸塩水和物の製造方法であって、 第一に、式ＩＩ
【化５】
（式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｑはフッ素または塩素である）
の出発化合物とメタンスルフィン酸塩との、活性化された芳香環における求核置
換での反応により、４−メタンスルホニル基を一工程の反応で導入し、 次いで第二工程において、式ＩＩＩ
換での反応により、４−メタンスルホニル基を一工程の反応で導入し、 次いで第二工程において、式ＩＩＩ
【化６】
の化合物を酸塩化物へ変換し、グアニジンと反応させてＮ−（４，５−ビスメタ
ンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンを得、 そして第三工程において、ＨＣｌ水溶液中での反応により式Ｉの塩酸塩および／
または塩酸塩水和物へ変換することを特徴とする、前記方法に関する。
ンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンを得、 そして第三工程において、ＨＣｌ水溶液中での反応により式Ｉの塩酸塩および／
または塩酸塩水和物へ変換することを特徴とする、前記方法に関する。
【００１６】
式IIの出発化合物は、以下のようにして製造される。例えば、２−ブロモ−５
−クロロトルエンから出発して、ハロゲン−金属交換およびＣＯ２処理により、
４−クロロ−２−メチル安息香酸を得、続いて、４−クロロ−２−メチル安息香
酸をクロロスルホン酸、亜硫酸ナトリウムおよびヨウ化メチルとともに反応させ
、４−クロロ−２−メチル−５−メチルスルホニル安息香酸を得る。または、２
−ブロモ−５−クロロトルエンを、メタンスルホン酸および塩化チオニルととも
に、フリーデル−クラフツ触媒の存在下で、フリーデル−クラフツ様の反応をさ
せ、４−クロロ−２−メチル−５−メチルスルホニルフェニルブロミドを得、続
いて、加圧下のオートクレーブで、パラジウム触媒を通して、カルボニル基によ
り臭素を交換するカルボニル反応を行い、温度を上昇させ、４−クロロ−２−メ
チル−５−メチルスルホニル安息香酸を得る。選択された反応条件は、刊行物に
より既知である（lit.:Houben-WeylによるMethoden der Organ. Chemie ［有機
化学の方法]、 Georg-Thieme 出版社、Stuttgart）。しかしながら、本明細書で
詳細を説明することは省略するが、式IIの化合物の製造について、刊行物で既知
になっている他の方法を使用することも可能である。
−クロロトルエンから出発して、ハロゲン−金属交換およびＣＯ２処理により、
４−クロロ−２−メチル安息香酸を得、続いて、４−クロロ−２−メチル安息香
酸をクロロスルホン酸、亜硫酸ナトリウムおよびヨウ化メチルとともに反応させ
、４−クロロ−２−メチル−５−メチルスルホニル安息香酸を得る。または、２
−ブロモ−５−クロロトルエンを、メタンスルホン酸および塩化チオニルととも
に、フリーデル−クラフツ触媒の存在下で、フリーデル−クラフツ様の反応をさ
せ、４−クロロ−２−メチル−５−メチルスルホニルフェニルブロミドを得、続
いて、加圧下のオートクレーブで、パラジウム触媒を通して、カルボニル基によ
り臭素を交換するカルボニル反応を行い、温度を上昇させ、４−クロロ−２−メ
チル−５−メチルスルホニル安息香酸を得る。選択された反応条件は、刊行物に
より既知である（lit.:Houben-WeylによるMethoden der Organ. Chemie ［有機
化学の方法]、 Georg-Thieme 出版社、Stuttgart）。しかしながら、本明細書で
詳細を説明することは省略するが、式IIの化合物の製造について、刊行物で既知
になっている他の方法を使用することも可能である。
【００１７】
メタンスルフィン酸塩という用語は、メタンスルフィン酸のアルカリ金属塩、
特に、メタンスルフィン酸ナトリウムもしくはメタンスルフィン酸カリウムを示
し、またはメタンスルフィン酸のアルカリ土類金属塩、特にメタンスルフィン酸
カルシウムまたはスルフィン酸マグネシウムをいう。特に好適なのは、メタンス
ルフィン酸ナトリウムの使用である。
特に、メタンスルフィン酸ナトリウムもしくはメタンスルフィン酸カリウムを示
し、またはメタンスルフィン酸のアルカリ土類金属塩、特にメタンスルフィン酸
カルシウムまたはスルフィン酸マグネシウムをいう。特に好適なのは、メタンス
ルフィン酸ナトリウムの使用である。
【００１８】
式IIで表される化合物のメタンスルフィン酸塩、好ましくは、メタンスルフィ
ン酸ナトリウムとの反応は、A. Ulmanらによる J. Org. Chem. 1989, 54, 4691-
4692の方法と同様にして実施される。反応は、好ましくは、極性溶媒中で、反
応温度は１０〜２００°、好ましくは５０〜１８０°、特に好ましくは、８０〜
１４０°で行われる。特に好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または１−メチル−２−ピロリド
ン（ＮＭＰ）、格別に好ましくは、ＤＭＦまたはＮＭＰである。メタンスルフィ
ン酸塩は、一般的に過剰に用いられる。上述の反応条件下では、式IIIで表され
る４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸は、独占的に生じる。
ン酸ナトリウムとの反応は、A. Ulmanらによる J. Org. Chem. 1989, 54, 4691-
4692の方法と同様にして実施される。反応は、好ましくは、極性溶媒中で、反
応温度は１０〜２００°、好ましくは５０〜１８０°、特に好ましくは、８０〜
１４０°で行われる。特に好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または１−メチル−２−ピロリド
ン（ＮＭＰ）、格別に好ましくは、ＤＭＦまたはＮＭＰである。メタンスルフィ
ン酸塩は、一般的に過剰に用いられる。上述の反応条件下では、式IIIで表され
る４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸は、独占的に生じる。
【００１９】
工程２における式IIIで表される化合物のグアニジン化は、酸塩化物法、例え
ば、式IIIで表される化合物を、塩化チオニルと反応させて酸塩化物を得て、さ
らにグアニジンと反応させる、という方法に制限されるものではない。グアニジ
ノ基を導入することが記載された刊行物による、多数の既知の方法が存在する（
例えば、Houben - Weylによる、Methoden der organischen Chemie[有機化学の
方法]、Georg - Thieme出版社、Stuttgartなどの標準的学術書）。工程２におけ
るグアニジン化において、特に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グアニジン
と式IIIで表される遊離酸との反応、続いて GE 199 19 349 で詳述される、グア
ニジノ基と作用させるベンジルオキシカルボニル保護基（Ｚと略する）を除去す
る反応が可能である。ベンジルオキシカルボニルグアニジンの製法について、M.
GoodmanらによるPCT Int. Appl. WO 9852917, 1998, K. Nowakによる、Rocz. C
hem. 1969, 43, 231-232、またはR. Krug および K.Nowakによる、Rocz. Chem.1
967, 41, 1087-1091）を参照できる。カップリングは、既知のMukaiyama法によ
り実施され、T. MukaiyamaによるAngew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707
-721を参照できる。触媒水素化によるＺ保護基の除去は、この目的のための一般
的な条件下で、実施される。（lit. :T.W.Greene,P.G.M.WutsによるProtective
Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991 またはP. J.
Kocienski, Protecting Groups, 1st Edn., Georg-Thieme 出版社,Stuttgart-Ne
w York, 1994）。
ば、式IIIで表される化合物を、塩化チオニルと反応させて酸塩化物を得て、さ
らにグアニジンと反応させる、という方法に制限されるものではない。グアニジ
ノ基を導入することが記載された刊行物による、多数の既知の方法が存在する（
例えば、Houben - Weylによる、Methoden der organischen Chemie[有機化学の
方法]、Georg - Thieme出版社、Stuttgartなどの標準的学術書）。工程２におけ
るグアニジン化において、特に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グアニジン
と式IIIで表される遊離酸との反応、続いて GE 199 19 349 で詳述される、グア
ニジノ基と作用させるベンジルオキシカルボニル保護基（Ｚと略する）を除去す
る反応が可能である。ベンジルオキシカルボニルグアニジンの製法について、M.
GoodmanらによるPCT Int. Appl. WO 9852917, 1998, K. Nowakによる、Rocz. C
hem. 1969, 43, 231-232、またはR. Krug および K.Nowakによる、Rocz. Chem.1
967, 41, 1087-1091）を参照できる。カップリングは、既知のMukaiyama法によ
り実施され、T. MukaiyamaによるAngew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707
-721を参照できる。触媒水素化によるＺ保護基の除去は、この目的のための一般
的な条件下で、実施される。（lit. :T.W.Greene,P.G.M.WutsによるProtective
Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991 またはP. J.
Kocienski, Protecting Groups, 1st Edn., Georg-Thieme 出版社,Stuttgart-Ne
w York, 1994）。
【００２０】
工程１および２における発明に従って製造された、Ｎ−（４，５ビスメタンス
ルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンは、刊行物で既知である、塩酸以
外の酸による方法で、塩に変えることも可能である。この目的に適する酸は、EP
0 758 644に開示される。
ルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンは、刊行物で既知である、塩酸以
外の酸による方法で、塩に変えることも可能である。この目的に適する酸は、EP
0 758 644に開示される。
【００２１】
スルホニルベンゾイルグアニジンの製法として、EP 0 758 644 に説明されて
いる方法において、カルボニル基に対してパラ位のスルホニル基は、求核的なハ
ロゲン−硫化アルキル交換を経て、続いて合成したチオフェノールエーテルの酸
化により導入される。
いる方法において、カルボニル基に対してパラ位のスルホニル基は、求核的なハ
ロゲン−硫化アルキル交換を経て、続いて合成したチオフェノールエーテルの酸
化により導入される。
【００２２】
本発明の現在の反応は、１段式の反応工程で、パラ位のスルホニル基を導入す
る。合成工程の数とそれと関連する製造コストは、削減される。さらにまた、大
きな工業的規模では過酸形成の可能性のために、技術的に安全性を確保する措置
が不可欠であるメチルメルカプタンとの反応および酸化の反応が、本反応では存
在しない。
る。合成工程の数とそれと関連する製造コストは、削減される。さらにまた、大
きな工業的規模では過酸形成の可能性のために、技術的に安全性を確保する措置
が不可欠であるメチルメルカプタンとの反応および酸化の反応が、本反応では存
在しない。
【００２３】
従って、有効な反応は、今まで既知の工程と比較して、合成工程の数および全
収率に関して両方とも、格別に向上したＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−
２−メチルベンゾイル）グアニジン、塩酸塩およびその塩酸塩水和物の製造を可
能とするものである。
収率に関して両方とも、格別に向上したＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−
２−メチルベンゾイル）グアニジン、塩酸塩およびその塩酸塩水和物の製造を可
能とするものである。
【００２４】
さらなる解説がなくても、当業者であれば、より広い範囲において上記の記述
を利用することが可能でなことは当然である。従って、好ましい実施態様は、単
に記述的な開示としてみなされるべきであり、決して完全に制限されるべきでは
ない。
を利用することが可能でなことは当然である。従って、好ましい実施態様は、単
に記述的な開示としてみなされるべきであり、決して完全に制限されるべきでは
ない。
【００２５】
上記および下記に述べた、すべての適用および刊行物の完全な開示の内容は、
参考文献の方法により、この適用に組み込まれる。上記および下記のすべての温
度は、摂氏（℃）で与えられる。
参考文献の方法により、この適用に組み込まれる。上記および下記のすべての温
度は、摂氏（℃）で与えられる。
【００２６】
例：
１． ４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸の合成
４−クロロ−２−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸は１５ｌのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に室温で（２５°）で溶解させ、および続
いて５０°まで加温される。３．６ｋｇのメタンスルフィン酸ナトリウムはこの
溶液に加えられる。内部温度は、このとき１２０°まで上昇させ、およびこの温
度で、２日間攪拌され、さらに３ｋｇのメタンスルフィン酸ナトリウムが２４時
間後に添加される。２５°まで冷却後、反応混合物を、４０ｌの水中に入れ、３
００ｇの活性炭および１ｋｇの珪藻土(kieselguhr)を添加する。５ｌの氷は、ろ
液に加えられ、３．５ｌの濃塩酸は１滴づつ（ｐＨ１まで）加えられる。２−プ
ロパノールからの再結晶化により、３．８ｋｇの４，５−ビスメタンスルホニル
−２−メチル安息香酸が与えられる；融点は、２３４〜２３５°である。
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に室温で（２５°）で溶解させ、および続
いて５０°まで加温される。３．６ｋｇのメタンスルフィン酸ナトリウムはこの
溶液に加えられる。内部温度は、このとき１２０°まで上昇させ、およびこの温
度で、２日間攪拌され、さらに３ｋｇのメタンスルフィン酸ナトリウムが２４時
間後に添加される。２５°まで冷却後、反応混合物を、４０ｌの水中に入れ、３
００ｇの活性炭および１ｋｇの珪藻土(kieselguhr)を添加する。５ｌの氷は、ろ
液に加えられ、３．５ｌの濃塩酸は１滴づつ（ｐＨ１まで）加えられる。２−プ
ロパノールからの再結晶化により、３．８ｋｇの４，５−ビスメタンスルホニル
−２−メチル安息香酸が与えられる；融点は、２３４〜２３５°である。
【００２７】
２． Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジ
ンの合成 ２．１． 酸塩化物の合成 １５ｌの塩化チオニルは、最初４０°に温められ、５０ｍｌのＤＭＦが加えら
れる。３．８ｋｇのビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸は、ゆっくりと
攪拌しながら加えられ、および混合物は、その後、１時間、沸点で攪拌される。
冷却後、過剰のＳＯＣｌ２は除去され、残渣は、５ｌのトルエンで何度も共蒸留
（codistilled）され、粗製品としてさらに反応させる４，５−ビスメタンスル
ホニル−２−メチルベンゾイルクロライドを与える。
ンの合成 ２．１． 酸塩化物の合成 １５ｌの塩化チオニルは、最初４０°に温められ、５０ｍｌのＤＭＦが加えら
れる。３．８ｋｇのビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸は、ゆっくりと
攪拌しながら加えられ、および混合物は、その後、１時間、沸点で攪拌される。
冷却後、過剰のＳＯＣｌ２は除去され、残渣は、５ｌのトルエンで何度も共蒸留
（codistilled）され、粗製品としてさらに反応させる４，５−ビスメタンスル
ホニル−２−メチルベンゾイルクロライドを与える。
【００２８】
２．２． グアニジンの合成
１．４ｋｇのナトリウムは保護ガス存在下で、１５ｌの沸騰メタノールに溶解
させ、さらに１０ｌのメタノールで希釈する。５．９ｋｇのグニジン塩酸塩は、
溶液に加えられ、２０〜２２°に冷却しながら混合物は１時間攪拌される。結果
として生じる塩化ナトリウムは、その後濾過され、溶液は、蒸発させる。残渣は
トルエンで、共蒸留（codistilled）され、およびその後、１０ｌのＤＭＦに加
える。
させ、さらに１０ｌのメタノールで希釈する。５．９ｋｇのグニジン塩酸塩は、
溶液に加えられ、２０〜２２°に冷却しながら混合物は１時間攪拌される。結果
として生じる塩化ナトリウムは、その後濾過され、溶液は、蒸発させる。残渣は
トルエンで、共蒸留（codistilled）され、およびその後、１０ｌのＤＭＦに加
える。
【００２９】
２．３． Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グア
ニジンの合成 ２．１．で説明したように調整した４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチ
ルベンゾイルクロライドは５ｌのＤＭＦに溶解させ、この溶液は、１２°で、１
滴づつ、２．２．で説明したように調整したグアニジン溶液に添加される。反応
混合物は、２０°で、５時間攪拌され、および４５ｌの冷水（０〜５°）がゆっ
くりと加えられる。析出した結晶は、濾過され、および 氷水（ice-water）、ア
セトニトリル、およびジエチルエーテルで洗浄される。粗結晶は、３１５ｌの温
アセトニトリル／水（２０：１）に溶解させる。溶液は、２００ｇの活性炭で処
理され、濾過され、および０°まで冷却後、６４．８％の収率のＮ−（４，５−
ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンのアセトニトリル付
加物として得ることができる。融点は、２３３〜２３４°である。
ニジンの合成 ２．１．で説明したように調整した４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチ
ルベンゾイルクロライドは５ｌのＤＭＦに溶解させ、この溶液は、１２°で、１
滴づつ、２．２．で説明したように調整したグアニジン溶液に添加される。反応
混合物は、２０°で、５時間攪拌され、および４５ｌの冷水（０〜５°）がゆっ
くりと加えられる。析出した結晶は、濾過され、および 氷水（ice-water）、ア
セトニトリル、およびジエチルエーテルで洗浄される。粗結晶は、３１５ｌの温
アセトニトリル／水（２０：１）に溶解させる。溶液は、２００ｇの活性炭で処
理され、濾過され、および０°まで冷却後、６４．８％の収率のＮ−（４，５−
ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンのアセトニトリル付
加物として得ることができる。融点は、２３３〜２３４°である。
【００３０】
３．１． Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グア
ニジン，塩酸塩水和物の合成 ２．７ｋｇのＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）
グアニジンは６０°の水、２５ｌ中でけん濁させ、１ＮのＨＣｌ水溶液１０．６
ｌが加えられる。８０°まで加温後、透明な溶液が得られる。溶液は、ゆっくり
と冷却され、５０°で結晶化が始まり、収率９７％のＮ−（４，５−ビスメタン
スルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物が与えられる。
融点は、１８１〜１８８°である。
ニジン，塩酸塩水和物の合成 ２．７ｋｇのＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）
グアニジンは６０°の水、２５ｌ中でけん濁させ、１ＮのＨＣｌ水溶液１０．６
ｌが加えられる。８０°まで加温後、透明な溶液が得られる。溶液は、ゆっくり
と冷却され、５０°で結晶化が始まり、収率９７％のＮ−（４，５−ビスメタン
スルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物が与えられる。
融点は、１８１〜１８８°である。
【００３１】
３．２． Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グア
ニジン、塩酸塩の合成 ３．１でより調整されたＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベ
ンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物は、１２０°、減圧下で恒量まで乾燥され
、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン、
塩酸塩が得られる。
ニジン、塩酸塩の合成 ３．１でより調整されたＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベ
ンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物は、１２０°、減圧下で恒量まで乾燥され
、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン、
塩酸塩が得られる。
【００３２】
３．３． Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グア
ニジン、塩酸塩の合成 ２．７ｋｇのＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）
グアニジンは、６０°のエタノール２５ｌ中でけん濁させ、１ＮのＨＣｌ水溶液
１０．６ｌが加えられる。８０°まで加温後、透明な溶液が得られる。溶液は、
ゆっくりと冷却され、５０°で結晶化が始まる。得られたＮ−（４，５−ビスメ
タンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン、塩酸塩は、続いて６０°
で恒量まで乾燥され、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾ
イル）グアニジン，塩酸塩を与える。
ニジン、塩酸塩の合成 ２．７ｋｇのＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）
グアニジンは、６０°のエタノール２５ｌ中でけん濁させ、１ＮのＨＣｌ水溶液
１０．６ｌが加えられる。８０°まで加温後、透明な溶液が得られる。溶液は、
ゆっくりと冷却され、５０°で結晶化が始まる。得られたＮ−（４，５−ビスメ
タンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン、塩酸塩は、続いて６０°
で恒量まで乾燥され、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾ
イル）グアニジン，塩酸塩を与える。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00
Ｃ０７Ｃ 315/04 Ｃ０７Ｃ 315/04
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，
ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ
，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，
ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ
，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，
ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ
Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250，
Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ
ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ
ｒｍａｎｙ
(72)発明者 ゲリッケ， ロルフ
ドイツ連邦共和国 64342 ゼーハイム、
モーツァルトシュトラーセ 19
(72)発明者 バウムガルト， マンフレート
ドイツ連邦共和国 64297 ダルムシュタ
ット、サッシェンシュトラーセ 53
(72)発明者 ベンダー， ハンス マルクス
ドイツ連邦共和国 83104 オステルミュ
ンヘン、ローゼンハイメル シュトラーセ
19
(72)発明者 ラットステッテル， ベルンハルト
ドイツ連邦共和国 83104 オステルミュ
ンヘン、シュテッテン ２
Ｆターム(参考） 4C206 AA03 AA04 JA19 MA01 MA04
NA14 ZA36 ZA40 ZC41
4H006 AA01 AA02 AB23 AB27 AB28
AC59 AC62 BB42 BC10 TA02
TB02 TB61
Claims (5)
- 【請求項１】Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル
）グアニジン，塩酸塩水和物。 - 【請求項２】式I 【化１】 （式中、Ｍｅはメチルである） のＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，
その塩酸塩、およびその塩酸塩水和物の製造方法であって、 第一に、式ＩＩ 【化２】 （式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｑはフッ素または塩素である） の出発化合物とメタンスルフィン酸塩との求核置換での反応により、４−メタン
スルホニル基を一工程の反応で導入し、 次いで第二工程において、式ＩＩＩ 【化３】 の化合物を酸塩化物へ変換し、グアニジンと反応させてＮ−（４，５−ビスメタ
ンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンを得、 そして第三工程において、ＨＣｌ水溶液中での反応により式Ｉの塩酸塩および／
または塩酸塩水和物へ変換することを特徴とする、前記方法。 - 【請求項３】第一工程において、メタンスルフィン酸ナトリウムを用いるこ
とを特徴とする、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】第一工程において、極性溶媒を用いることを特徴とする、請求
項２または３に記載の方法。 - 【請求項５】第一工程において、８０から１４０°の間の反応温度に設定す
ることを特徴とする、請求項２〜４のいずれかに記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19951418A DE19951418A1 (de) | 1999-10-26 | 1999-10-26 | Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid |
| DE19951418.6 | 1999-10-26 | ||
| PCT/EP2000/009977 WO2001030750A1 (de) | 1999-10-26 | 2000-10-11 | Verfahren zur herstellung von n-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin, hydrochlorid |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2001533105A Expired - Lifetime JP4969750B2 (ja) | 1999-10-26 | 2000-10-11 | Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン、その塩酸塩の製造方法 |
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| CZ (1) | CZ299201B6 (ja) |
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| SK (1) | SK286603B6 (ja) |
| UA (1) | UA73329C2 (ja) |
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| JP2019506455A (ja) * | 2016-02-08 | 2019-03-07 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン塩酸塩およびｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン塩の結晶変態 |
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| JPH06228082A (ja) * | 1992-09-22 | 1994-08-16 | Hoechst Ag | ベンゾイルグアニジン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
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