JP2003512451A - N−(4,5−ビス−メタンスルホニル−2−メチル−ベンゾイル)−グアニジン、その塩酸塩の製造方法 - Google Patents
N−(4,5−ビス−メタンスルホニル−2−メチル−ベンゾイル)−グアニジン、その塩酸塩の製造方法Info
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Abstract
Description
アニジン,塩酸塩水和物、ならびにN−(4,5−ビスメタンスルホニル−2−
メチルベンゾイル)グアニジン,塩酸塩および塩酸塩水和物の製造方法に関する
。N−(4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチルベンゾイル)グアニジン,
塩酸塩水和物は、NHE−1選択的Na+/H+アンチポーターの阻害剤である。
に記載されている。これらの物質は、細胞のNa+/H+アンチポーターの阻害剤
であり、すなわち細胞のNa+/H+交換機構を阻害する活性成分であり(Duesin
gら、 Med. Klin. 1992, 87, 367-384)、このため、特に酸欠の結果として起き
る不整脈の処置に適する良好な抗不整脈剤である。
、梗塞後の処置、慢性心不全の処置、および狭心症の処置に特に適している。そ
れらはさらに、すべての病理学的な低酸素および虚血性損傷に対抗し、主として
または二次的に生じた疾病を、それにより処置することができる。これらの活性
成分は予防的な適用にも同様に非常に適している。
供給の一時的な減少を伴なう器官の保護のための外科的介入において、除去器官
の保護のための器官移植において、血管形成の血管または心臓の介入において、
神経系の虚血において、ショック状態の治療において、および本態性高血圧症の
予防のために、さらに可能性のある適用がそれから生じる。
症、腫瘍疾患、線維性疾患、特に、肺、肝臓および腎臓のおよび器官肥大ならび
に過形成などの細胞増殖により起きる疾患において、治療剤として用いることも
できる。加えて、この化合物は、例えば、赤血球、血小板または白血球中で、N
a+/H+アンチポーターの増大した活性により付随して起こる疾患の認識のため
の診断的な使用に適している。
ことができる。さらにそれらは、さらなる医薬の活性成分の製造用の中間体とし
て使用することができる。
目的とする。
塩酸塩水和物は、たいへん好適で、かつ高い活性物質であることが立証され、特
に良好な経口の吸収特性により区別される。従って、N−(4,5−ビスメタン
スルホニル−2−メチルベンゾイル)グアニジン,塩酸塩水和物は、好ましくは
経口の形で投与される。
た(dose-standardised)AUCpo/AUCiv)[AUC=曲線下面積(area under the cur
ve)]後に、血漿中の投与された活性成分の決定された濃度を比較することによ
り、算出することができる。ラットは、吸収率(経口投与した放射能活性の標識
化物質の)98%を示した。イヌにおいて88%〜99%の、2種のサルにおい
て、75%および96%の塩酸塩水和物の生体利用効率がみられた。吸収率が、
決定された生体利用効率に対し少なくとも等しいかまたはそれ以上であるので、
これらの動物種においても極めて良好な吸収がみられた。
イル)グアニジン,塩酸塩水和物に関する。当該発明は、EP 0 758 644の選択発
明とみなすことができる。
れている。遊離したN−(4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチルベンゾイ
ル)グアニジン塩基およびその類似体の製造は、上記に引用した EP 0 758 644
A1 に記載されている。
らのうちのいくつかは、満足しうる収率を有するものではなく、また、例えば、
メチルメルカプタンとの反応またはスルホンを与えるチオエーテルの酸化などの
、環境を汚染し、および危険な反応条件を含むものである。
ニジン、その塩酸塩および塩酸塩水和物の製造にのための改良した方法を見出す
ことには、大きな関心が寄せられる。
ある。
塩酸塩の、および塩酸塩水和物の製造方法であって、 第一に、式II
換での反応により、4−メタンスルホニル基を一工程の反応で導入し、 次いで第二工程において、式III
ンスルホニル−2−メチルベンゾイル)グアニジンを得、 そして第三工程において、HCl水溶液中での反応により式Iの塩酸塩および/
または塩酸塩水和物へ変換することを特徴とする、前記方法に関する。
−クロロトルエンから出発して、ハロゲン−金属交換およびCO2処理により、
4−クロロ−2−メチル安息香酸を得、続いて、4−クロロ−2−メチル安息香
酸をクロロスルホン酸、亜硫酸ナトリウムおよびヨウ化メチルとともに反応させ
、4−クロロ−2−メチル−5−メチルスルホニル安息香酸を得る。または、2
−ブロモ−5−クロロトルエンを、メタンスルホン酸および塩化チオニルととも
に、フリーデル−クラフツ触媒の存在下で、フリーデル−クラフツ様の反応をさ
せ、4−クロロ−2−メチル−5−メチルスルホニルフェニルブロミドを得、続
いて、加圧下のオートクレーブで、パラジウム触媒を通して、カルボニル基によ
り臭素を交換するカルボニル反応を行い、温度を上昇させ、4−クロロ−2−メ
チル−5−メチルスルホニル安息香酸を得る。選択された反応条件は、刊行物に
より既知である(lit.:Houben-WeylによるMethoden der Organ. Chemie [有機
化学の方法]、 Georg-Thieme 出版社、Stuttgart)。しかしながら、本明細書で
詳細を説明することは省略するが、式IIの化合物の製造について、刊行物で既知
になっている他の方法を使用することも可能である。
特に、メタンスルフィン酸ナトリウムもしくはメタンスルフィン酸カリウムを示
し、またはメタンスルフィン酸のアルカリ土類金属塩、特にメタンスルフィン酸
カルシウムまたはスルフィン酸マグネシウムをいう。特に好適なのは、メタンス
ルフィン酸ナトリウムの使用である。
ン酸ナトリウムとの反応は、A. Ulmanらによる J. Org. Chem. 1989, 54, 4691-
4692の方法と同様にして実施される。反応は、好ましくは、極性溶媒中で、反
応温度は10〜200°、好ましくは50〜180°、特に好ましくは、80〜
140°で行われる。特に好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)
、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、または1−メチル−2−ピロリド
ン(NMP)、格別に好ましくは、DMFまたはNMPである。メタンスルフィ
ン酸塩は、一般的に過剰に用いられる。上述の反応条件下では、式IIIで表され
る4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチル安息香酸は、独占的に生じる。
ば、式IIIで表される化合物を、塩化チオニルと反応させて酸塩化物を得て、さ
らにグアニジンと反応させる、という方法に制限されるものではない。グアニジ
ノ基を導入することが記載された刊行物による、多数の既知の方法が存在する(
例えば、Houben - Weylによる、Methoden der organischen Chemie[有機化学の
方法]、Georg - Thieme出版社、Stuttgartなどの標準的学術書)。工程2におけ
るグアニジン化において、特に、N−(ベンジルオキシカルボニル)グアニジン
と式IIIで表される遊離酸との反応、続いて GE 199 19 349 で詳述される、グア
ニジノ基と作用させるベンジルオキシカルボニル保護基(Zと略する)を除去す
る反応が可能である。ベンジルオキシカルボニルグアニジンの製法について、M.
GoodmanらによるPCT Int. Appl. WO 9852917, 1998, K. Nowakによる、Rocz. C
hem. 1969, 43, 231-232、またはR. Krug および K.Nowakによる、Rocz. Chem.1
967, 41, 1087-1091)を参照できる。カップリングは、既知のMukaiyama法によ
り実施され、T. MukaiyamaによるAngew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707
-721を参照できる。触媒水素化によるZ保護基の除去は、この目的のための一般
的な条件下で、実施される。(lit. :T.W.Greene,P.G.M.WutsによるProtective
Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991 またはP. J.
Kocienski, Protecting Groups, 1st Edn., Georg-Thieme 出版社,Stuttgart-Ne
w York, 1994)。
ルホニル−2−メチルベンゾイル)グアニジンは、刊行物で既知である、塩酸以
外の酸による方法で、塩に変えることも可能である。この目的に適する酸は、EP
0 758 644に開示される。
いる方法において、カルボニル基に対してパラ位のスルホニル基は、求核的なハ
ロゲン−硫化アルキル交換を経て、続いて合成したチオフェノールエーテルの酸
化により導入される。
る。合成工程の数とそれと関連する製造コストは、削減される。さらにまた、大
きな工業的規模では過酸形成の可能性のために、技術的に安全性を確保する措置
が不可欠であるメチルメルカプタンとの反応および酸化の反応が、本反応では存
在しない。
収率に関して両方とも、格別に向上したN−(4,5−ビスメタンスルホニル−
2−メチルベンゾイル)グアニジン、塩酸塩およびその塩酸塩水和物の製造を可
能とするものである。
を利用することが可能でなことは当然である。従って、好ましい実施態様は、単
に記述的な開示としてみなされるべきであり、決して完全に制限されるべきでは
ない。
参考文献の方法により、この適用に組み込まれる。上記および下記のすべての温
度は、摂氏(℃)で与えられる。
N−ジメチルホルムアミド(DMF)に室温で(25°)で溶解させ、および続
いて50°まで加温される。3.6kgのメタンスルフィン酸ナトリウムはこの
溶液に加えられる。内部温度は、このとき120°まで上昇させ、およびこの温
度で、2日間攪拌され、さらに3kgのメタンスルフィン酸ナトリウムが24時
間後に添加される。25°まで冷却後、反応混合物を、40lの水中に入れ、3
00gの活性炭および1kgの珪藻土(kieselguhr)を添加する。5lの氷は、ろ
液に加えられ、3.5lの濃塩酸は1滴づつ(pH1まで)加えられる。2−プ
ロパノールからの再結晶化により、3.8kgの4,5−ビスメタンスルホニル
−2−メチル安息香酸が与えられる;融点は、234〜235°である。
ンの合成 2.1. 酸塩化物の合成 15lの塩化チオニルは、最初40°に温められ、50mlのDMFが加えら
れる。3.8kgのビスメタンスルホニル−2−メチル安息香酸は、ゆっくりと
攪拌しながら加えられ、および混合物は、その後、1時間、沸点で攪拌される。
冷却後、過剰のSOCl2は除去され、残渣は、5lのトルエンで何度も共蒸留
(codistilled)され、粗製品としてさらに反応させる4,5−ビスメタンスル
ホニル−2−メチルベンゾイルクロライドを与える。
させ、さらに10lのメタノールで希釈する。5.9kgのグニジン塩酸塩は、
溶液に加えられ、20〜22°に冷却しながら混合物は1時間攪拌される。結果
として生じる塩化ナトリウムは、その後濾過され、溶液は、蒸発させる。残渣は
トルエンで、共蒸留(codistilled)され、およびその後、10lのDMFに加
える。
ニジンの合成 2.1.で説明したように調整した4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチ
ルベンゾイルクロライドは5lのDMFに溶解させ、この溶液は、12°で、1
滴づつ、2.2.で説明したように調整したグアニジン溶液に添加される。反応
混合物は、20°で、5時間攪拌され、および45lの冷水(0〜5°)がゆっ
くりと加えられる。析出した結晶は、濾過され、および 氷水(ice-water)、ア
セトニトリル、およびジエチルエーテルで洗浄される。粗結晶は、315lの温
アセトニトリル/水(20:1)に溶解させる。溶液は、200gの活性炭で処
理され、濾過され、および0°まで冷却後、64.8%の収率のN−(4,5−
ビスメタンスルホニル−2−メチルベンゾイル)グアニジンのアセトニトリル付
加物として得ることができる。融点は、233〜234°である。
ニジン,塩酸塩水和物の合成 2.7kgのN−(4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチルベンゾイル)
グアニジンは60°の水、25l中でけん濁させ、1NのHCl水溶液10.6
lが加えられる。80°まで加温後、透明な溶液が得られる。溶液は、ゆっくり
と冷却され、50°で結晶化が始まり、収率97%のN−(4,5−ビスメタン
スルホニル−2−メチルベンゾイル)グアニジン,塩酸塩水和物が与えられる。
融点は、181〜188°である。
ニジン、塩酸塩の合成 3.1でより調整されたN−(4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチルベ
ンゾイル)グアニジン,塩酸塩水和物は、120°、減圧下で恒量まで乾燥され
、N−(4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチルベンゾイル)グアニジン、
塩酸塩が得られる。
ニジン、塩酸塩の合成 2.7kgのN−(4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチルベンゾイル)
グアニジンは、60°のエタノール25l中でけん濁させ、1NのHCl水溶液
10.6lが加えられる。80°まで加温後、透明な溶液が得られる。溶液は、
ゆっくりと冷却され、50°で結晶化が始まる。得られたN−(4,5−ビスメ
タンスルホニル−2−メチルベンゾイル)グアニジン、塩酸塩は、続いて60°
で恒量まで乾燥され、N−(4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチルベンゾ
イル)グアニジン,塩酸塩を与える。
Claims (5)
- 【請求項1】N−(4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチルベンゾイル
)グアニジン,塩酸塩水和物。 - 【請求項2】式I 【化1】 (式中、Meはメチルである) のN−(4,5−ビスメタンスルホニル−2−メチルベンゾイル)グアニジン,
その塩酸塩、およびその塩酸塩水和物の製造方法であって、 第一に、式II 【化2】 (式中、Meはメチル基であり、Qはフッ素または塩素である) の出発化合物とメタンスルフィン酸塩との求核置換での反応により、4−メタン
スルホニル基を一工程の反応で導入し、 次いで第二工程において、式III 【化3】 の化合物を酸塩化物へ変換し、グアニジンと反応させてN−(4,5−ビスメタ
ンスルホニル−2−メチルベンゾイル)グアニジンを得、 そして第三工程において、HCl水溶液中での反応により式Iの塩酸塩および/
または塩酸塩水和物へ変換することを特徴とする、前記方法。 - 【請求項3】第一工程において、メタンスルフィン酸ナトリウムを用いるこ
とを特徴とする、請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】第一工程において、極性溶媒を用いることを特徴とする、請求
項2または3に記載の方法。 - 【請求項5】第一工程において、80から140°の間の反応温度に設定す
ることを特徴とする、請求項2〜4のいずれかに記載の方法。
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