JP7050005B2 - N-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩酸塩およびn-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩の結晶変態 - Google Patents
N-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩酸塩およびn-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩の結晶変態 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7050005B2 JP7050005B2 JP2018560718A JP2018560718A JP7050005B2 JP 7050005 B2 JP7050005 B2 JP 7050005B2 JP 2018560718 A JP2018560718 A JP 2018560718A JP 2018560718 A JP2018560718 A JP 2018560718A JP 7050005 B2 JP7050005 B2 JP 7050005B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- free base
- powder
- hcl
- labeled
- crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 74
- GROMEQPXDKRRIE-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzamide Chemical class CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N GROMEQPXDKRRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 28
- 230000009466 transformation Effects 0.000 title description 21
- OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl-[2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 131
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 80
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 76
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 71
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 63
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 61
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 43
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 31
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 18
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 14
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 44
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 37
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 36
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 28
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 21
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 18
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 17
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 17
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 13
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 13
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 108091006647 SLC9A1 Proteins 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 7
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 5
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 108010093115 growth factor-activatable Na-H exchanger NHE-1 Proteins 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000019027 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Human genes 0.000 description 2
- 108010012219 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940048879 dl tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000020991 intracellular pH elevation Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- CVIBPRTWFCEOJU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N CVIBPRTWFCEOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASZXVMLVDQNDE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-aminopropyl)amino]-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound NCCCNC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1O WASZXVMLVDQNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000026151 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034239 Emerin Human genes 0.000 description 1
- 201000009344 Emery-Dreifuss muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021124 Heritable pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000012825 JNK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 201000009342 Limb-girdle muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000014777 Pulmonary venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000219289 Silene Species 0.000 description 1
- 108700024837 Sodium-Hydrogen Exchanger 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000046057 Sodium-Hydrogen Exchanger 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022897 Sodium/hydrogen exchanger 10 Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical group CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 108010067369 acetylpolyamine amidohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 231100000704 bioconcentration Toxicity 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- WXQPSLYVGSCUDN-UHFFFAOYSA-N guanidine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NC(N)=N WXQPSLYVGSCUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- SRRHGTUDJFMQIV-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-[4-(1h-pyrrole-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2NC=CC=2)CC1 SRRHGTUDJFMQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCODRLFXWRMSN-YVLHZVERSA-N n-[(z)-(4-methoxyphenyl)methylideneamino]phthalazin-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=N/NC1=NN=CC2=CC=CC=C12 YNCODRLFXWRMSN-YVLHZVERSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006506 pH homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000031844 regulation of cellular pH Effects 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229950010291 sabiporide Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000002460 vibrational spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/06—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、N-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩酸塩の新規な結晶変態、新規なN-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩、それらの結晶変態および製造方法、ならびにその医薬製剤に関する。
リメポリド、N-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジンは、以下の化学構造を有する:
リメポリドは、遍在性のナトリウム-水素アンチポーター1(NHE-1)の強力かつ選択的な阻害剤であり、したがって多くの生理学的効果を有する。WO 2009/135583 A1には、リメポリドを、インスリン感受性の増強、およびそれらに関連するβ細胞の補償疾患の保存または増加のためのインスリン耐性、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症および/または末梢神経障害などの医学的適応症の処置のための活性成分として適用することができることが示されている(Lupachyk S et al, 2014, J Diab Mellitus)。
本発明は、結晶変態HCl-H1を除く、リメポリドの結晶塩酸塩を提供する。特定の態様において、結晶性塩酸塩は、無水物形態である。
特に、本発明は、新規な固体状態形態N-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジンHCl塩-HCl-A1、HCl-A2、HCl-A3と称する-を提供する(N-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)-グアニジン塩酸塩水和物の結晶変態H1を除く)。
- リン酸塩、特にリン酸塩-NF1(無水物形態)と称される結晶性リン酸塩形態。
- マレイン酸塩、特にマレイン酸塩-NF1およびマレイン酸塩-NF2(無水物形態)と称される結晶性マレイン酸塩形態;
- クエン酸塩、特にクエン酸塩-NF1(無水物形態)と称される結晶性クエン酸塩形態;
- 硫酸塩、特に硫酸塩-NF3(無水物形態)と称される結晶性硫酸塩形態;
- p-トシル酸塩、特にトシル酸塩-NF1(無水物形態)と称される結晶性トシル酸塩形態;
- コハク酸塩、特にコハク酸塩-NF1(無水物形態)と称される新規な結晶性コハク酸塩形態。
- フマル酸塩、特にフマル酸塩実体の2-プロパノール-溶媒和物形態を表す、フマル酸塩-NF1と称される結晶性フマル酸塩形態;
- リンゴ酸塩、特にリンゴ酸塩実体の2-プロパノール-溶媒和物形態を表す、リンゴ酸塩-NF1と称される結晶性リンゴ酸塩形態;
- HBr塩、特にHBr塩実体の水和物形態を表す、HBr-NF1と称される結晶性HBr塩形態。
すべての形態を、例えばRolf Hilfiker, ‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry’, Wiley-VCH. Weinheim 2006 (Chapter 6: X-Ray Diffraction, Chapter 6: Vibrational Spectroscopy, Chapter 3: Thermal Analysis, Chapter 9: Water Vapour Sorptionおよびその中の参考文献)ならびにH.G. Brittain, ‘Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (Chapter 6およびその中の参考文献)に見出され得る標準的な方法に従って特徴付けすることができる。
リメポリドの固体状態の形態は、結晶(crystal)形態または結晶(crystalline)形態を含む。本明細書中で使用する場合、固体状態の形態、結晶形態、結晶形態、多形および多形形態を、交換可能に使用する。
本明細書中で使用するように、他に述べない限り、DSC測定を、50mL/分の窒素パージガスを使用して、5K/分の加熱速度でMettler-Toledo DSC 821を使用して行う。
本明細書中で使用するように、他に述べない限り、水蒸気吸着等温線測定を、SMSからのDVS-1またはDVS-Intrinsicシステム上で行う。
a)14.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°および/または22.1°±0.2°の回折角(2θ)において1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)14.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°および22.1°±0.2°の回折角2θでピークを有し、また11.0°±0.2°、19.0°±0.2°、23.0°±0.2°、24.2°±0.2°および/または24.4°0.2°の回折角2θで1、2、3、4または5個のピークを有する、粉末X線回折パターン;
d)実質的に図2aに示すXRPDパターン;または
e)単斜晶系空間群P21/c;単位セル格子パラメータa=10.2±0.1Å、b=17.6±0.1Å、c=9.5±0.1Åおよびβ=108.8±0.5°(それと共にα=γ=90°);
ならびに特にa)およびe)、b)およびe)、c)およびe)ならびにd)およびe)の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]における溶解レベルは、それぞれ0.87±0.02mg/mL(15分後)、2.53±0.02(60分後)、および2.76±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)11.9±0.2°、14.9°±0.2°、17.7°±0.2°、21.8°±0.2°および/または22.5°±0.2°の回折角(2シータ)において1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)11.9±0.2°、14.9°±0.2°、17.7°±0.2°、21.8°±0.2°および22.5°±0.2°の度2シータでの回折の角度でのピークを有し、また13.2°±0.2°、15.6°±0.2°、20.3°±0.2°、21.3°±0.2°および26.9°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する、粉末X線回折パターン;
d)実質的に図3aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図3cに示すDSCデータ;
f)実質的に図3dに示すTGAデータ;
g)単斜晶系空間群P21/c;または
h)単位セル格子パラメータa=11.9±0.1Å、b=9.5±0.1Å、c=14.2±0.1Åおよびβ=94.6±0.5°、それと共にα=γ=90;
ならびに特にa)およびe)、f)、g)および/またはh);b)およびe)、f)、g)および/またはh);c)およびe)、f)、g)および/またはh);d)およびe)、f)、g)および/またはh)の組み合わせのようなこれらのデータの組み合わせによる。
- 9.1重量%の塩化物(0.96当量の塩化物に相当)の塩化物含有量(イオンクロマトグラフィーにより決定)。
- 形態HCl-A2の熱的挙動は、>240℃の強力な吸熱事象を示し、それは、TGAプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態HCl-A2の溶融/分解プロセスに割り当てることができる。DSCおよびTGAプロファイルを、図3cおよび3dに示す。
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態HCl-A2の溶解レベル(水和形態H1の極めて小さな画分(約10%)を含む試料で測定)は、それぞれ1.19±0.02mg/mL(15分後)、1.90±0.02mg/mL(60分後)、および2.21±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)14.2°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°および/または24.1°±0.2°の回折角(2シータ)において1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)14.2±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°および/または24.1°±0.2°の度2シータでの回折の角度でのピークを有し、また11.9°±0.2°、12.8°±0.2°、15.6°±0.2°、20.4°±0.2°および/または22.0°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する、粉末X線回折パターン;
d)実質的に図4aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図4cに示すDSCデータ;
f)実質的に図4dに示すTGAデータ;
g)単斜晶系空間群P21/c;または
h)単位セル格子パラメータa=19.1±0.1Å、b=14.8±0.1Å、c=11.6±0.1Å、およびβ=95.7±0.5°(それと共にα=γ=90°);
- 9.9重量%の塩化物(1.05当量の塩化物に相当)の塩化物含有量(イオンクロマトグラフィーにより決定)。
- 形態HCl-A3の熱的挙動は、>220℃の強力な吸熱事象を示し、それは、TGAプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態HCl-A3の溶融/分解プロセスに割り当てることができる。DSCおよびTGAプロファイルを、図4cおよび4dに示す。
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態HCl-A3の溶解レベル(水和形態H1の極めて小さな画分(約10%)を有する試料を表す)は、それぞれ0.74±0.02mg/mL(15分後)、2.51±0.02mg/mL(60分後)および3.78±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)13.9°±0.2°、16.9°±0.2°、17.3°±0.2°、21.8°±0.2°、および/または22.1°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)13.9°±0.2°、16.9°±0.2°、17.3°±0.2°、21.8°±0.2°および22.1°±0.2°の回折角2シータで、また8.4°±0.2°、14.6°±0.2°、17.5°±0.2°、20.6°±0.2°および/または22.3°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する;
d)実質的に図5aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図5bに示すDSCデータ;または
f)実質的に図5cに示すTGAデータ;
- 22.0重量%のリン酸塩(1.02当量のリン酸塩に相当)のリン酸塩含有量(イオンクロマトグラフィーにより決定)。
- 形態リン酸塩-NF1の熱的挙動は、>230℃の強力な吸熱事象を示し、それは、TGAプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態リン酸塩-NF1の溶融/分解プロセスに割り当てることができる。DSCおよびTGAプロファイルを、図5bおよび5cに示す。
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態リン酸塩-NF1の溶解レベルは、それぞれ5.92±0.02mg/ml(15分後)、6.35±0.02mg/ml(60分後)、および6.35±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)7.6°±0.2°、11.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.3°±0.2°および/または20.7°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)7.6± 0.2°、11.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.3°±0.2°および/または20.7°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また7.8°±0.2°、8.2°±0.2°、15.1°±0.2°、18.9°±0.2°および/または23.4°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図6aに示すXRPDパターン;または
e)実質的に図6bに示すTGAデータ;
- マレイン酸塩含有量(1H-NMR分光法により測定)は、1.0当量のマレイン酸塩である;および/または
- 形態マレイン酸塩-NF1の熱的挙動は、TGAプロファイルにおいて>170℃の強い重量損失を示す。これを、形態マレイン酸塩-NF1の分解プロセスに割り当てることができる。TGAプロファイルを、図6bに示す。
a)16.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.4°±0.2°、20.7°±0.2°および/または25.3°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)16.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.4°±0.2°、20.7°±0.2°および25.3°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また9.3°±0.2°、17.1°±0.2°、19.7°±0.2°、22.0°±0.2°および/または26.2°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図7aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図7bに示すDSCデータ;または
f)実質的に図7cに示すTGAデータ;
- マレイン酸塩含有量(1H-NMR分光法により測定)は、1.0当量のマレイン酸塩である;
- 形態マレイン酸塩-NF2の熱的挙動は、>200℃の強力な吸熱事象を示し、それは、TGAプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態マレイン酸塩-NF2の溶融/分解プロセスに割り当てることができる(図7bおよび7cを参照)。
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態マレイン酸塩-NF2の溶解レベルは、それぞれ4.30±0.02mg/ml(15分後)、6.35±0.02mg/ml(60分後)、および6.35±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)13.2°±0.2°、16.4°±0.2°、17.1°±0.2°、21.3°±0.2°および/または23.3°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)13.2°±0.2°、16.4°±0.2°、17.1°±0.2°、21.3°±0.2°および/または23.3°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また17.9°±0.2°、20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、23.0°±0.2°および/または25.0°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図8aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図8bに示すDSCデータ;または
f)実質的に図8cに示すTGAデータ;
- シュウ酸塩含有量(イオンクロマトグラフィーにより測定)は、12.1重量%のシュウ酸塩である(0.52当量のシュウ酸塩に相当);
- 形態シュウ酸塩-NF1の熱的挙動は、>260℃の強力な吸熱事象を示し、それは、TGAプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態シュウ酸塩-NF1の溶融/分解プロセスに割り当てることができる。DSCおよびTGAプロファイルを、図8bおよび8cに示す;ならびに/または
a)11.9°±0.2°、15.0°±0.2°、18.1°±0.2°、19.5°±0.2°および/または20.3°±2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)11.9°±0.2、15.0°±0.2、18.1°±0.2、19.5°±0.2および20.3°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また10.7°±0.2°、17.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.8°±0.2°および/または25.3°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図9aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図9bに示すDSCデータ;または
f)実質的に図9cに示すTGAデータ;
- クエン酸塩含有量(1H-NMR分光法により測定)は、0.8当量のクエン酸塩である;
- 形態クエン酸塩-NF1の熱的挙動は、>180℃の強力な吸熱事象を示し、それは、TGAプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態クエン酸塩-NF1の溶融/分解プロセスに割り当てることができる(図7bおよび7cを参照)。
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態クエン酸塩-NF1の溶解レベルは、それぞれ4.13±0.02mg/ml(15分後)、約4.20±0.02mg/mL(60分後)、および約4.21±0.02mg/ml(120分後)である(例17を参照)。
a)12.9°±0.2°、15.3°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°および/または22.8°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)12.9°±0.2°、15.3°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°および/または22.8°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また11.6°±0.2°、17.1°±0.2°、17.5°±0.2°、23.8°±0.2°および/または25.8°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図10aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図10cに示すDSCデータ;
f)実質的に図10dに示すTGAデータ;
g)単斜晶系空間群Pbcn;または
h)単位セル格子パラメータa=9.1±0.2Å、b=12.9±0.2Å、およびc=27.3±0.2Å(それと共にα=β=γ=90°);
- 硫酸塩含有量(イオンクロマトグラフィーにより測定)は、22.4重量%の硫酸塩である(0.49当量の硫酸に相当する);
- 形態硫酸塩-NF3の熱的挙動は、>210℃の吸熱事象を示す。これを、形態硫酸塩-NF3の溶融プロセスに割り当てることができる。DSCおよびTGAプロファイルを、図10cおよび10dに示す;
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態硫酸塩-NF3の溶解レベルは、それぞれ3.70±0.02mg/ml(15分後)、4.65±0.02mg/ml(60分後)、および4.70±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)5.5°±0.2°、11.5°±0.2°、12.1°±0.2°、19.0°±0.2°および/または20.3°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)5.5°±0.2°、11.5°±0.2°、12.1°±0.2°、19.0°±0.2°および20.3°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また5.9°±0.2°、11.0°±0.2°、11.2°±0.2°、21.9°±0.2°および/または22.5°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図11aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図11bに示すDSCデータ;または
f)実質的に図11cに示すTGAデータ;
- 1.3当量のベシル酸塩のベシル酸塩含量(1H-NMR分光法により決定);
- 形態ベシル酸塩-NF1の熱的挙動は、>290℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態ベシル酸塩-NF1の溶融プロセスに割り当てることができる。DSCおよびTGAプロファイルを、図11bおよび11cに示す;
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態ベシル酸塩-NF1の溶解レベルは、それぞれ5.57±0.02mg/ml(15分後)、5.57±0.02mg/ml(60分後)、および3.87±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)5.3°±0.2°、5.7°±0.2°、11.1°±0.2°、18.9°±0.2°および/または20.6°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)5.3°±0.2°、5.7°±0.2°、11.1°±0.2°、18.9°±0.2°および20.6°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また10.6°±0.2°、12.6°±0.2°、20.4°±0.2°、21.3°±0.2°および/または22.1°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図12aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図12bに示すDSCデータ;または
f)実質的に図12cに示すTGAデータ;
- 1.2当量のトシル酸塩のトシル酸塩含量(1H-NMR分光法により決定);
- 形態トシル酸塩-NF1の熱的挙動は、>280℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態トシル酸塩-NF1の溶融プロセスに割り当てることができる。DSCおよびTGAプロファイルを、図12bおよび12cに示す;
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態トシル酸塩-NF1の溶解レベルは、それぞれ4.85±0.02mg/ml(15分後)、5.28±0.02mg/ml(60分後)、および2.86±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)17.3°±0.2°、18.2°±0.2°、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°、および/または23.2°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)17.3°±0.2°、18.2°±0.2°、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°および23.2°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また7.0°±0.2°、12.5°±0.2°、13.1°±0.2°、19.1°±0.2°および/または22.5°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図13aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図13bに示すDSCデータ;または
f)実質的に図13cに示すTGAデータ;
- 1.4当量のマロン酸塩のマロン酸塩含量(1H-NMR分光法により決定);
- 形態マロン酸塩-NF1の熱的挙動は、>190℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態マロン酸塩-NF1の溶融プロセスに割り当てることができる。DSCおよびTGAプロファイルを、図13bおよび13cに示す;
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態マロン酸塩-NF1の溶解レベルは、それぞれ4.85±0.02mg/ml(15分後)、5.77±0.02mg/ml(60分後)、および5.79±0.02mg/ml(120分後)である(例17を参照)。
a)12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、18.1°±0.2°、18.4°±0.2°および/または23.6°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、18.1°±0.2°、18.4°±0.2°および23.6°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また7.3°±0.2°、16.9°±0.2°、19.3°±0.2°、23.1°±0.2°および/または27.8°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図14aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図14bに示すDSCデータ;または
f)実質的に図14cに示すTGAデータ;
- 1.0当量のコハク酸塩のコハク酸塩含量(1H-NMR分光法により決定);
- 形態コハク酸塩-NF1の熱的挙動は、>200℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態コハク酸塩-NF1の溶融プロセスに割り当てることができる。DSCおよびTGAプロファイルを、図14bおよび14cに示す;
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態コハク酸塩-NF1の溶解レベルは、それぞれ3.26±0.02mg/ml、(15分後)、5.10±0.02mg/ml(60分後)、および5.03±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)4.9°±0.2°、9.9°±0.2°、17.1°±0.2°、21.9°±0.2°および/または25.3°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)4.9°±0.2°、9.9°±0.2°、17.1°±0.2°、21.9°±0.2°および25.3°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また9.1°0.2°、11.9°±0.2°、18.2°±0.2°、21.0°±0.2°および21.2°±0.2°の回折角2シータでいずれか1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図15aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図15bに示すDSCデータ;または
f)実質的に図15cに示すTGAデータ;
- 1.0当量のフマル酸塩および0.4当量の2-PrOHのフマル酸塩含量(1H-NMR分光法により決定);
- 形態フマル酸塩-NF1の熱的挙動は、>200℃の強い吸熱事象を示し、それは、TGAプロファイルにおける強い重量損失に伴う。これを、形態フマル酸塩-NF1の溶融/分解プロセスに割り当てることができる。溶融/分解に先立ち、TGAプロファイルによって、~165℃までの重量損失段階(~3.5重量%)が明らかになり、それは、DSCプロファイルにおける広範な吸熱事象に伴う。この事象は、2-PrOHの熱的脱溶媒に起因し得る。DSCおよびTGAプロファイルを、図15bおよび15cに示す;
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態フマル酸塩-NF1の溶解レベルは、それぞれ4.22±0.02mg/mL(15分後)、4.34±0.02mg/mL(60分後)および4.36±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)15.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.9°±0.2°、20.8°±0.2°、および/または22.8°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)15.1°0.2°、18.7°±0.2°、19.9°±0.2°、20.8°±0.2°および22.8°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また8.8°±0.2°、11.0°±0.2°、12.9°±0.2°、22.3°±0.2°および23.0°±0.2度2シータの回折角2シータでいずれか1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図16aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図16bに示すDSCデータ;
f)実質的に図16cに示すTGAデータ;ならびに
- 1.1当量の酒石酸塩および0.7当量の2-PrOHの酒石酸塩含量(1H-NMR分光法により決定);
- 形態酒石酸塩-NF1の熱的挙動は、>150℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態酒石酸塩-NF1の溶融プロセスに割り当てることができる。溶融に先立ち、TGAプロファイルによって、~80℃までの重量損失段階(~7.3重量%)が明らかになる。この事象は、2-PrOHの熱的脱溶媒に起因し得る。DSCおよびTGAプロファイルを、図16bおよび16cに示す;
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態酒石酸塩-NF1の溶解レベルは、それぞれ5.17±0.02mg/ml(15分後)、5.17±0.02mg/ml(60分後)、および5.17±0.02mg/mL(120分後)である(例17を参照)。
a)5.3°±0.2°、12.6°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°および/または18.4°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)5.3°±0.2°、12.6°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°および18.4°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また12.3°0.2°、13.3°±0.2°、13.8°±0.2°、20.0°±0.2°および23.8°±0.2°の回折角2シータでいずれか1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図17aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図17bに示すDSCデータ;または
f)実質的に図17cに示すTGAデータ;
- 1.1当量のリンゴ酸塩および0.7当量の2-PrOHのリンゴ酸塩含量(1H-NMR分光法により決定);
- 形態リンゴ酸塩-NF1の熱的挙動は、>120℃の強い吸熱事象を示す。これを、形態リンゴ酸塩-NF1の溶融/分解プロセスに割り当てることができる。溶融/分解と重なり合って、TGAプロファイルによって、~137℃までの重量損失ステップ(~6.1重量%)が明らかになり、それは、2-PrOHの熱的脱溶媒和に起因し得る。DSCおよびTGAプロファイルを、図17bおよび17cに示す;
- 37℃でのFed-State Simulated Intestinal Fluid[FeSSIF、pH5.0]中の形態リンゴ酸塩-NF1の溶解レベルを、それぞれ5.51±0.02mg/ml(15分後)、5.51±0.02mg/ml(60分後)、および4.27±0.02mg/mL(120分後)であると決定した(例17を参照)。
a)10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、20.6°±0.2°、22.2°±0.2°および/または23.7°±0.2°の回折角2シータで1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターン;
b)10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、20.6°±0.2°、22.2°±0.2°および23.7°±0.2°の回折角2シータでピークを有し、また6.9°0.2°、17.4°±0.2°、21.2°±0.2°、21.4°±0.2°および25.1°±0.2°の回折角2シータでいずれか1、2、3、4または5個の追加的なピークを有する粉末X線回折パターン;
d)実質的に図18aに示すXRPDパターン;
e)実質的に図18bに示すDSCデータ;
f)実質的に図18cに示すTGAデータ;または
- 19.2重量%の臭化物(1.0当量の臭化物に相当)のHBr含量(イオンクロマトグラフィーにより測定)。
- 形態HBr塩-NF1の熱的挙動は、>250℃の強い吸熱事象を示し、それは、TGAプロファイルにおける開始する強い重量損失に伴う。これを、形態HBr塩-NF1の溶融/分解プロセスに割り当てることができる。溶融に先立って、TGAプロファイルによって、~150℃までの重量損失ステップ(~5~6重量%)が明らかになる。これは、熱的脱溶媒和に起因し得る。DSCおよびTGAプロファイルを、図18bおよび18cに示す;
HCl塩形態HCl-A1は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形状形態である。
HCl塩形態HCl-A3は、極めて良好な結晶性を有する無水結晶形状形態である。さらに、HCl-A3は、高い熱安定性を有する(mp/dec>240℃)。
本発明のさらなる態様において、本発明による結晶性化合物を、医薬品としての使用のために提供する。
本発明はさらに、筋ジストロフィーを処置する方法であって、かかる処置を必要とするヒトに本発明による結晶性化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、前記方法を包含する。
特定の態様は、以下のステップを含む結晶変態HCl-A1の製造方法を含む:
・遊離塩基濃度が好ましくは50~100mg/mLの範囲内であるイソブタノール中のリメポリドHCl塩の分散体を提供すること;
・周囲温度での分散体の撹拌;および
・固体材料の分離および周囲温度での固体材料のその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは5~20mg/mLの範囲内であるメタノール/メチルイソブチルケトン(好ましくは1:1(v/v))の混合物中のリメポリドHCl塩の分散体を提供すること;
・周囲温度での分散体の撹拌;および
・固体物質の分離、得られた溶液のその後の蒸発乾固。
・遊離塩基濃度が好ましくは~50~100mg/mLの範囲内である、2-プロパノール中のリメポリドHCl塩の分散体を提供すること;
・周囲温度での分散体の撹拌;および
・固体材料の分離および周囲温度でのその後の固体材料の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~50~100mg/mLの範囲内である、n-ブタノール中のリメポリドHCl塩の分散体を提供すること;
・周囲温度での分散体の撹拌;および
・固体材料の分離および周囲温度でのその後の固体の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~10~20mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・濃リン酸の希釈溶液(好ましくは水:リン酸水溶液(85%)1:10(v:v))を加えること;
・60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル);
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは10~20mg/mLの範囲内である60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・マレイン酸(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・マレイン酸(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・シュウ酸(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・クエン酸(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・濃硫酸の希釈溶液(好ましくは水:硫酸水溶液(95%)1:10(v:v)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・ベンゼンスルホン酸(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・p-トルエンスルホン酸一水和物(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・マロン酸(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・コハク酸(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・フマル酸(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・DL-酒石酸(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・D-リンゴ酸(1.0~1.3当量、好ましくは1.1~1.2当量)の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
・遊離塩基濃度が好ましくは~30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
・濃HBrの希釈溶液(好ましくは水:HBr水溶液(47%)1:10(v:v))の添加;
・得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への(好ましくは0.1K/分で)繰り返しの冷却/加熱サイクル(好ましくは3サイクル)に供する;
・得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥(好ましくは窒素雰囲気下)。
図面の簡単な説明
例
例1:従来技術の形態
a)EP 0 758 644 B1の例4の再作業
約30mgのN-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン(遊離塩基)を、5mLのDI水中に、RT(約22℃)で分散させる。約180μLの1N HCl溶液を加え、得られた分散体を濾過して(0.45μmのPTFE膜フィルター)、透明な溶液を得る。透明な溶液を、50mL丸底フラスコ中で液体窒素中で凍結させる。凍結した試料を、次に、約0.3ミリバールで作動する凍結乾燥機(Steris, Lyovac GT2)に取り付ける。1日後、白色固体残留物が、乾燥粉末として得られる。
化学的純度≧98%(NMR分析)。
2.7kgのN-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジンを、25℃の水に60℃で懸濁させ、10.6lの1N HCl溶液を加える。80℃に加温すると、透明な溶液が得られる。溶液をゆっくりと放冷し、結晶化が50°で開始し、N-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩酸塩水和物を97%の収率において得る。融点181~188°。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.71 (s, 1H), 8.70 (s br, 2H), 8.59 - 8.41 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
分析的特徴付けによって、例1a)および例1b)において得られた固体物質が整合する分析データを示すことが示された。したがって、例1a)および例1b)において記載した方法によって、本明細書中でHCl-H1と称する同一の結晶変態が提供される。結晶形態HCl-H1の詳細な特徴付けを、以下に記載する。
- 塩化物含量(イオンクロマトグラフィーにより測定)によって、8.5重量%の塩化物が明らかになる(4.6重量%の含水量を考慮して0.93当量の塩化物に相当する)。
- 水含量(カールフィッシャー滴定Karl-Fischer titrationにより測定)によって、4.6重量%の水が明らかになる(8.5重量%の塩化物含量を考慮して0.98当量の水に相当する)。
a)形態HCl-A1:
i)イソ-BuOH中でのスラリー実験:
約50mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジンHCl塩形態H1を、0.6mLのイソ-ブタノールに分散させ、RT(約20~23℃)で5日間撹拌する。得られた固体状態残留物を、上清液から遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧98%(NMR分析)。
約30mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジンHCl塩形態H1を、メタノール:メチルイソブチルケトン(1:1、v:v)の混合物4mLに分散させ、50℃で撹拌下で数時間平衡にする。その後、溶解していない固体残留物をろ別し(0.45μmシリンジフィルター)、得られた透明な溶液を50℃で蒸発乾固させて、粉末試料を得た。
化学的純度≧98%(NMR分析)。
i)2-PrOHにおけるスラリー実験:
約50mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジンHCl塩形態H1を、0.6mLの2-プロパノールに分散させ、RT(約20~23℃)で5日間撹拌する。得られた固体状態残留物を、上清液から遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧98%(NMR分析)。
i)n-BuOH中のスラリー実験:
約50mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジンHCl塩形態H1を、0.6mLの1-ブタノールに分散させ、RT(約20~23℃)で5日間撹拌する。得られた固体状態残留物を、上清液から遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)リン酸塩リン酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約94mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、8mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約192μLの濃リン酸(85%)の1:10希釈溶液を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)マレイン酸塩マレイン酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約32.5mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、2mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約13mgのマレイン酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (s, 1H), 8.35 - 7.25 (m, 5H), 6.14 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
i)2-PrOHからの実験:
約354mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、8mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約143.5mgのマレイン酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.41 (s, 1H), 8.38 - 7.29 (m, 5H), 6.13 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)シュウ酸塩シュウ酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約354mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、8mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約151.8mgのシュウ酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)クエン酸塩クエン酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約149mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、3mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約90.9mgのクエン酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H-NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s br, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 6.89 (s br, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.67 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (d, J = 15.3 Hz, 2H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)硫酸塩硫酸塩-NF3調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約341mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、8mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約620μLの濃硫酸(95%)の1:10希釈溶液を、透明な溶液に加え、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)ベシル酸塩ベシル酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約147mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン(遊離塩基)を、3mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約73.4mgのベンゼンスルホン酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H-NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.77 (s, 1H), 8.63 - 8.09 (m, 6H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)トシル酸塩トシル酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約150mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン(遊離塩基)を、3mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約81.3mgのp-トルエンスルホン酸一水和物を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.78 (s, 1H), 8.70 - 7.99 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)マロン酸塩マロン酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約150mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、3mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約58.5mgのマロン酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 3.88 (s br, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.40 - 7.47 (m, 3H), 6.90 (s br, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)コハク酸塩コハク酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約149mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、3mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約62.7mgのコハク酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 14.10 (s br, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 - 7.66 (m, 3H), 6.89 (s br, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.34 (s, 4H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)フマル酸塩フマル酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約347mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、8mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約137.8mgのフマル酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (s, 1H), 8.38 - 7.68 (m, 3H), 6.90 (s br, 2H), 6.62 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)酒石酸塩酒石酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約147mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、3mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約67.9mgのDL-酒石酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (s, 1H), 8.37 - 7.61 (m, 3H), 6.95 (s br, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)リンゴ酸塩リンゴ酸塩-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約151mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、3mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約65.3mgのD-リンゴ酸を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 (s, 1H), 8.37 - 7.65 (m, 3H), 6.88 (s br, 2H), 4.32 (s br, 1H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 15.6, 6.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
a)HBr塩HBr-NF1調製物:
i)2-PrOHからの実験:
約90mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン遊離塩基を、2mLの2-プロパノールに、60℃で溶解する。約93μLの濃HBr(47%)の1:3希釈溶液を、透明な溶液に添加し、溶液を、60-5℃から0.1K/分での3回の反復冷却/加熱サイクルに付し、続いて5℃で第3の冷却セグメントの終了時にスラリー後ステップに付す。繰り返し冷却/加熱サイクルの後に得られた固体状態残留物を、遠心分離により分離し、窒素パージガス下で周囲温度で数時間乾燥して、粉末試料を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.77 (s, 1H), 8.64 - 8.08 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
化学的純度≧98%(NMR分析)。
約10~12mgのN-(4,5-ビス-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゾイル)-グアニジン形態HCl-H1(HCl塩水和物形態、従来技術)、HCl塩無水形態(形態HCl-A1、HCl-A2、HCl-A3)、および新規な塩形態[リン酸塩(形態リン酸塩-NF1)、マレイン酸塩(形態マレイン酸塩-NF2)、シュウ酸塩(形態シュウ酸塩-NF1)、クエン酸塩(形態クエン酸塩-NF1)、硫酸塩(形態硫酸塩-NF3)、コハク酸塩(形態コハク酸塩-NF1)、マロン酸塩(形態マロン酸塩-NF1)、ベシル酸塩(形態ベシル酸塩-NF1)、p-トシル酸塩(形態トシル酸塩-NF1)、リンゴ酸塩(形態リンゴ酸塩-NH1)、フマル酸塩(形態フマル酸塩-NF1)、酒石酸塩(形態酒石酸塩-NF1)]を、4mLガラスバイアル中に秤量し、4mLのFeSSIF媒体(pH5.0、4倍増加させて溶解実験の過程にわたって安定したpH状態を確実にする酢酸塩緩衝液容量)中に分散させる。
Claims (32)
- 14.0°±0.2°、18.5°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°および/または22.1°±0.2°の回折角(2シータ)において1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態HCl-A1と表示するリメポリドHCl塩の結晶。
- 11.9±0.2°、14.9°±0.2°、17.7°±0.2°、21.8°±0.2°および/または22.5°±0.2°の回折角(2シータ)において1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態HCl-A2と表示するリメポリドHCl塩の結晶。
- 14.2°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°および/または24.1°±0.2°の回折角(2シータ)において1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態HCl-A3と表示するリメポリドHCl塩の結晶。
- 13.9°±0.2°、16.9°±0.2°、17.3°±0.2°、21.8°±0.2°および/または22.1°±0.2°の回折角2シータにおいて1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態リン酸塩-NF1と表示するリメポリドリン酸塩の結晶。
- 7.6±0.2°、11.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.3°±0.2°および/または20.7°±0.2°の回折角2シータにおいて1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態マレイン酸塩-NF1と表示するリメポリドマレイン酸塩の結晶。
- 16.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.4°±0.2°、20.7°±0.2°および/または25.3°±0.2°の回折角2シータにおいて1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態マレイン酸塩-NF2と表示するリメポリドマレイン酸塩の結晶。
- 13.2°±0.2°、16.4°±0.2°、17.1°±0.2°、21.3°±0.2°および/または23.3°±0.2°の回折角2シータにおいて1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態シュウ酸塩-NF1と表示するリメポリドシュウ酸塩の結晶。
- 11.9°±0.2、15.0°±0.2、18.1°±0.2、19.5°±0.2および/または20.3°±0.2°の回折角2シータにおいて1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態クエン酸塩-NF1と表示するリメポリドクエン酸塩の結晶。
- 12.9°±0.2°、15.3°±0.2°、21.2°±0.2°、21.5°±0.2°および/または22.8°±0.2°の回折角2シータにおいて1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態硫酸塩-NF3と表示するリメポリド硫酸塩の結晶。
- 5.5°±0.2°、11.5°±0.2°、12.1°±0.2°、19.0°±0.2°および/または20.3°±0.2°の回折角2シータにおいて1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態ベシル酸塩-NF1と表示するリメポリドベシル酸塩の結晶。
- 5.3°±0.2°、5.7°±0.2°、11.1°±0.2°、18.9°±0.2°および/または20.6°±0.2°の回折角2シータにおいて1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態トシル酸塩-NF1と表示するリメポリドp-トシル酸塩の結晶。
- 17.3°±0.2°、18.2°±0.2°、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°および/または23.2°±0.2°の回折角2シータにおいて1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態マロン酸塩-NF1と表示するリメポリドマロン酸塩の結晶。
- 12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、18.1°±0.2°、18.4°±0.2°および/または23.6°±0.2°の回折角2シータにおいて1、2、3、4または5個のピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、形態コハク酸塩-NF1と表示するリメポリドコハク酸塩の結晶。
- 医薬としての使用のための、請求項1~13のいずれか一項に記載の結晶。
- 筋ジストロフィー、心筋虚血、再灌流、心肥大、がん、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、インスリン抵抗性、2型真性糖尿病、メタボリックシンドローム、肺高血圧、糖尿病および/または神経障害から選択された疾患の処置における使用のための、インスリン感受性の増強およびそれらに関連するβ細胞の補償疾患の保存または増加のための、請求項1~13のいずれか一項に記載の結晶。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の結晶の治療的に有効な量を含む、医薬組成物。
- 生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または請求項1~13のいずれか一項に記載の結晶以外の追加的な医薬活性物質からなる群から選択された少なくとも1種の追加的な化合物をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 治療的に有効な量の請求項1~13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の結晶および/または請求項16もしくは17に記載の少なくとも1種の医薬組成物、および治療的に有効な量の請求項1~13のいずれか一項に記載の結晶以外の少なくとも1種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
- 筋ジストロフィーを処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象(ヒトを除く)に、請求項1~13のいずれか1項に記載の結晶の治療的に有効な量を投与することを含む、前記方法。
- 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が5~20mg/mLの範囲内であるメタノール/メチルイソブチルケトンの混合物中のリメポリドHCl塩の分散体を提供すること;
(2)周囲温度での分散体の撹拌;および
(3)固体物質の分離、得られた溶液のその後の蒸発乾固;
を含む、請求項1に記載の形態HCl-A1と表示するリメポリドHCl塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が50~100mg/mLの範囲内である、2-プロパノール中のリメポリドHCl塩の分散体を提供すること;
(2)周囲温度での分散体の撹拌;および
(3)固体材料の分離および周囲温度でのその後の固体材料の乾燥;
を含む、請求項2に記載の形態HCl-A2と表示するリメポリドHCl塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が50~100mg/mLの範囲内である、n-ブタノール中のリメポリドHCl塩の分散体を提供すること;
(2)周囲温度での分散体の撹拌;および
(3)固体材料の分離および周囲温度でのその後の固体の乾燥;
を含む、請求項3に記載の形態HCl-A3と表示するリメポリドHCl塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が10~20mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
(2)濃リン酸の希釈溶液を加えること;
(3)60℃±5℃から5℃±5℃への繰り返しの冷却/加熱サイクル;
(4)得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥;
を含む、請求項4に記載の形態リン酸塩-NF1と表示するリメポリドリン酸塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が10~20mg/mLの範囲内である60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
(2)マレイン酸の添加;
(3)得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への繰り返しの冷却/加熱サイクルに供する;
(4)得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥;
を含む、請求項5に記載の形態マレイン酸塩-NF1と表示するリメポリドマレイン酸塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
(2)マレイン酸の添加;
(3)得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への繰り返しの冷却/加熱サイクルに供する;
(4)得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥;
を含む、請求項6に記載の形態マレイン酸塩-NF2と表示するリメポリドマレイン酸塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
(2)シュウ酸の添加;
(3)得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への繰り返しの冷却/加熱サイクルに供する;
(4)得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥;
を含む、請求項7に記載の形態シュウ酸塩-NF1と表示するリメポリドシュウ酸塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
(2)クエン酸の添加;
(3)得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への繰り返しの冷却/加熱サイクルに供する;
(4)得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥;
を含む、請求項8に記載の形態クエン酸塩-NF1と表示するリメポリドクエン酸塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
(2)濃硫酸の希釈溶液の添加;
(3)得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への繰り返しの冷却/加熱サイクルに供する;
(4)得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥;
を含む、請求項9に記載の形態硫酸塩-NF3と表示するリメポリド硫酸塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
(2)ベンゼンスルホン酸の添加;
(3)得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への繰り返しの冷却/加熱サイクルに供する;
(4)得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥;
を含む、請求項10に記載の形態ベシル酸塩-NF1と表示するリメポリドベシル酸塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
(2)p-トルエンスルホン酸一水和物の添加;
(3)得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への繰り返しの冷却/加熱サイクルに供する;
(4)得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥;
を含む、請求項11に記載の形態トシル酸塩-NF1と表示するリメポリドp-トシル酸塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
(2)マロン酸の添加;
(3)得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への繰り返しの冷却/加熱サイクルに供する;
(4)得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥;
を含む、請求項12に記載の形態マロン酸塩-NF1と表示するリメポリドマロン酸塩の結晶の製造方法。 - 以下のステップ:
(1)遊離塩基濃度が30~60mg/mLの範囲内である、60℃±5℃の温度でリメポリド遊離塩基を2-プロパノールに溶解した溶液を提供すること;
(2)コハク酸の添加;
(3)得られた溶液を、60℃±5℃から5℃±5℃への繰り返しの冷却/加熱サイクルに供する;
(4)得られた固体状態物質の分離、周囲温度でのその後の乾燥;
を含む、請求項13に記載の形態コハク酸塩-NF1と表示するリメポリドコハク酸塩の結晶の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16154672.6 | 2016-02-08 | ||
EP16154672 | 2016-02-08 | ||
PCT/EP2017/000102 WO2017137147A1 (en) | 2016-02-08 | 2017-01-27 | Crystalline modifications of n-(4,5-bismethanesulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidine hydrochloride and n-(4,5-bismethanesulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidine salts |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019506455A JP2019506455A (ja) | 2019-03-07 |
JP7050005B2 true JP7050005B2 (ja) | 2022-04-07 |
Family
ID=55349673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018560718A Active JP7050005B2 (ja) | 2016-02-08 | 2017-01-27 | N-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩酸塩およびn-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩の結晶変態 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10981864B2 (ja) |
EP (2) | EP3414225B1 (ja) |
JP (1) | JP7050005B2 (ja) |
CN (2) | CN117304079A (ja) |
AU (1) | AU2017217728B2 (ja) |
CA (2) | CA3013648C (ja) |
ES (1) | ES2970232T3 (ja) |
MX (2) | MX2018009558A (ja) |
RU (1) | RU2018131500A (ja) |
WO (1) | WO2017137147A1 (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003512451A (ja) | 1999-10-26 | 2003-04-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | N−(4,5−ビス−メタンスルホニル−2−メチル−ベンゾイル)−グアニジン、その塩酸塩の製造方法 |
JP2011519877A (ja) | 2008-05-09 | 2011-07-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | インスリン抵抗性およびβ−細胞機能障害に関連する疾患を治療するためのリメポリドを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19529612A1 (de) | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
-
2017
- 2017-01-27 MX MX2018009558A patent/MX2018009558A/es unknown
- 2017-01-27 EP EP17702769.5A patent/EP3414225B1/en active Active
- 2017-01-27 JP JP2018560718A patent/JP7050005B2/ja active Active
- 2017-01-27 US US16/076,017 patent/US10981864B2/en active Active
- 2017-01-27 CA CA3013648A patent/CA3013648C/en active Active
- 2017-01-27 EP EP23203687.1A patent/EP4289420A3/en active Pending
- 2017-01-27 CN CN202310808720.XA patent/CN117304079A/zh active Pending
- 2017-01-27 RU RU2018131500A patent/RU2018131500A/ru unknown
- 2017-01-27 WO PCT/EP2017/000102 patent/WO2017137147A1/en active Application Filing
- 2017-01-27 CA CA3228796A patent/CA3228796A1/en active Pending
- 2017-01-27 ES ES17702769T patent/ES2970232T3/es active Active
- 2017-01-27 CN CN201780010202.6A patent/CN108602767A/zh active Pending
- 2017-01-27 AU AU2017217728A patent/AU2017217728B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-06 MX MX2021010016A patent/MX2021010016A/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003512451A (ja) | 1999-10-26 | 2003-04-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | N−(4,5−ビス−メタンスルホニル−2−メチル−ベンゾイル)−グアニジン、その塩酸塩の製造方法 |
JP2011519877A (ja) | 2008-05-09 | 2011-07-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | インスリン抵抗性およびβ−細胞機能障害に関連する疾患を治療するためのリメポリドを含む医薬組成物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Journal of Pharmaceutical Sciences,1977年,Vol.66, No.1,p.1-19 |
平山令明編,有機化合物結晶作製ハンドブック -原理とノウハウ-,丸善株式会社,2008年07月25日,p.57-84 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4289420A2 (en) | 2023-12-13 |
EP3414225C0 (en) | 2023-10-25 |
EP3414225A1 (en) | 2018-12-19 |
CN117304079A (zh) | 2023-12-29 |
WO2017137147A1 (en) | 2017-08-17 |
US10981864B2 (en) | 2021-04-20 |
RU2018131500A3 (ja) | 2020-07-30 |
MX2018009558A (es) | 2018-09-06 |
RU2018131500A (ru) | 2020-03-10 |
EP3414225B1 (en) | 2023-10-25 |
CA3013648C (en) | 2024-03-19 |
CN108602767A (zh) | 2018-09-28 |
MX2021010016A (es) | 2021-09-14 |
AU2017217728A1 (en) | 2018-09-13 |
CA3228796A1 (en) | 2017-08-17 |
ES2970232T3 (es) | 2024-05-27 |
EP4289420A3 (en) | 2024-05-15 |
JP2019506455A (ja) | 2019-03-07 |
US20190345100A1 (en) | 2019-11-14 |
AU2017217728B2 (en) | 2021-05-20 |
CA3013648A1 (en) | 2017-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0613615B1 (pt) | Forma cristalina b de sal de cloridrato de 4-metil-n-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida, e composição faramcêutica | |
JP6928986B2 (ja) | キナーゼ活性を阻害するためのインダゾール系化合物、その組成物および使用 | |
US8946249B2 (en) | Compound, certain novel forms thereof, pharmaceutical compositions thereof and methods for preparation and use | |
JP3763414B2 (ja) | N−{2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル}−n’−(5−メチル−3−イソキサゾリル)ウレアの塩の結晶形 | |
WO2022028367A1 (zh) | 化合物的固体形式 | |
TWI671290B (zh) | 作為5-HT<sub>F</sub>激動劑之吡啶酮基六氫吡啶的組合物及方法 | |
WO2019228171A1 (zh) | 一种稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用 | |
JP7050005B2 (ja) | N-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩酸塩およびn-(4,5-ビスメタンスルホニル-2-メチルベンゾイル)グアニジン塩の結晶変態 | |
CN111527089B (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
JP2018515454A (ja) | 尿酸輸送体阻害剤のナトリウム塩およびその結晶形 | |
WO2022171117A1 (zh) | 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途 | |
JP6294665B2 (ja) | スピロケタール誘導体の結晶 | |
KR20230116005A (ko) | Cdc7 억제제로 사용되는 염 형태 및 이의 결정 형태 | |
CN111039880B (zh) | 咪康唑及其衍生物作为tgr5激动剂的应用 | |
KR20230031320A (ko) | 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에틸 피리딘-3-카르복실레이트의 결정 형태 및 합성 방법 | |
TW202120509A (zh) | 活化素受體樣激酶抑制劑之鹽及晶體形式 | |
CN111825690B (zh) | 一种phd抑制剂的新晶型及其制备方法 | |
US20230121346A1 (en) | The salts of a compound and the crystalline forms thereof | |
CN110655484A (zh) | 3-烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型、其药物组合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200124 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210316 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210531 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211001 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211227 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220225 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220328 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7050005 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |