CN110655484A - 3-烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型、其药物组合物及其用途 - Google Patents

3-烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型、其药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3‑烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型、其药物组合物及其用途。具体地，相比于化合物，该化合物的盐型具有更优的水溶解性，因而更利于后续的药物开发。此外，该类化合物的盐型具有更优的体内代谢特性。

Description

3-烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型、其药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地涉及3-烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型、其药物组合物及其用途。
背景技术
代谢性疾病，是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱，在临床上所表现出的一系列综合征。近年来，代谢性疾病的患病率急剧上升，流行病学调查显示在美国50岁以上人群中，该病患病率高达40％。随着我国老龄化进程的加剧以及人民生活水平的提高，代谢性疾病的防治形势愈加严峻(宋云龙等，新型代谢综合征治疗药物的设计、合成及生物活性评价，国际药学研究杂志，2017年，第44卷，第4期，第337-341页；乐长青，代谢综合征的临床治疗及应用价值评析，数理医药学杂志，2017年，第30卷，第4期，第490-491页)。
代谢性疾病是以多种代谢性危险因素聚集为特征的临床症候群，主要包括肥胖、高血糖、高血压和血脂异常等。代谢性疾病危害极大，其不仅能显著直接增加糖尿病和心脑血管疾病的发病率，而且能促进这些疾病的进展、增加相关疾病的危险性和死亡率。因此，临床上急需开发新型药物用于治疗代谢性疾病(刘倩等，代谢综合征与脑卒中，中华老年心脑血管病杂志，2017年，第19卷，第4期，第437-439页；郝玉杰等，代谢综合征肾损害发病情况分析，河北医科大学学报，2017年，第38卷，第2期，第146-150页)。
本发明提供了一类3-烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型及其药物组合物，可用于制备代谢性疾病的治疗药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类3-烯基吲哚酮类化合物的盐、其晶型及其药物组合物，可用于制备代谢性疾病的治疗药物。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示3-烯基吲哚酮类化合物的盐，
Figure BDA0001712053100000021
其中：
R1为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R2为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R3为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R4为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R5为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R6为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
n是0或1；
并且，所述盐为选自下组的盐：有机盐、无机盐、或其组合；
所述有机盐选自下组：铵盐、哌嗪盐、N-甲基-D-葡萄糖胺盐、二乙醇胺盐；
所述无机盐选自下组：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐。
在另一优选例中，所述盐为选自下组的盐：N-甲基-D-葡萄糖胺盐、钠盐、或其组合。
在另一优选例中，所述盐为3-烯基吲哚酮类化合物的N-甲基-D-葡萄糖胺盐。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6可相同或不同，分别独立地选自下组：氢、卤素。
在另一优选例中，所述化合物具有式II所示结构：
其中：
R1为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R2为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R3为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R4为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R5为选自下组的基团：氢、卤素；
R6为选自下组的基团：氢、卤素。
在另一优选例中，所述化合物具有式Ⅲ所示结构：
Figure BDA0001712053100000032
其中：
R5为选自下组的基团：氢、卤素；
R6为选自下组的基团：氢、卤素。
在另一优选例中，所述化合物具有式IV所示结构：
Figure BDA0001712053100000041
其中：
R5为选自下组的基团：氢、卤素；
优选地，R5为选自下组的基团：氢、氯；
更优选地R5为氯。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述3-烯基吲哚酮类化合物的盐的晶型I，所述晶型I的X射线衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：16.8±0.2°、17.3±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：16.8±0.1°、17.3±0.1°、19.0±0.1°、20.2±0.1°、20.6±0.1°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：5.4±0.2°、8.6±0.2°、9.9±0.2°、10.9±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：5.4±0.1°、8.6±0.1°、9.9±0.1°、10.9±0.1°、16.8±0.1°、17.3±0.1°、19.0±0.1°、20.1±0.1°、20.6±0.1°。
在另一优选例中，所述晶型I具有基本如图1所示的XRPD图谱。
在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱在90-120℃范围内有一特征峰，Tonset约105-110℃。
在另一优选例中，所述晶型I具有基本如图3所示的DSC图谱。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述3-烯基吲哚酮类化合物的盐的晶型II，所述晶型II的X射线衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.0±0.2°、18.9±0.2°、19.8±0.2°、21.5±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型II的X射线衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.0±0.1°、18.9±0.1°、19.8±0.1°、21.5±0.1°。
在另一优选例中，所述晶型II具有基本如图2所示的XRPD图谱。
在另一优选例中，所述晶型II的差示扫描量热法分析图谱在80-120℃范围内有一特征峰，Tonset约95-100℃。
在另一优选例中，所述晶型II具有基本如图4所示的DSC图谱。
本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或辅料和选自下组的一个或多个物质：
i)本发明第一方面所述的3-烯基吲哚酮类化合物的盐；
ii)本发明第二方面所述的晶型I；
iii)本发明第三方面所述的晶型II。
本发明的第五方面，提供了一种本发明第一方面所述的盐、本发明第二方面所述的晶型I、本发明第三方面所述的晶型II或本发明第四方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防或治疗代谢性疾病的药物。
在另一优选例中，所述代谢性疾病选自下组：高血脂、脑卒中、肾损伤、糖尿病肾病。
本发明的第六方面，提供了一种预防或治疗代谢性疾病的方法，向患者给予治疗有效量的选自下组的一种或多种物质：
i)本发明第一方面所述的3-烯基吲哚酮类化合物的盐；
ii)本发明第二方面所述的晶型I；
iii)本发明第三方面所述的晶型II；
iv)本发明第四方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述代谢性疾病选自下组：高血脂、脑卒中、肾损伤、糖尿病肾病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图3为晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图。
图4为晶型II的差示扫描量热分析(DSC)图。
图5为治疗四周高脂高胆固醇血症金黄地鼠模型血清指标变化结果(n＝6-8)，其中*表示与模型对照组比较(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。
图6为治疗四周高脂高胆固醇血症金黄地鼠模型肝功能指标变化结果，其中*表示与模型组比较(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。
图7为治疗四周高脂高胆固醇血症肝脏重量及肝脏指数变化结果，其中*表示与模型组比较(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。
图8为化合物1葡甲胺盐对急性缺血再灌注肾脏损伤模型的血清肌酐和尿素的影响结果，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
图9为化合物1葡甲胺盐对急性缺血再灌注肾脏损伤炎症因子的影响结果，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
图10为化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的空腹血糖的影响结果，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
图11为化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的24h尿量的影响结果，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
图12为化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的24h尿微量白蛋白的影响结果，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
图13为化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)的影响结果，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
具体实施方式
本发明人经过长期深入的研究，发现将3-烯基吲哚酮类化合物制备成其相应的盐型可显著提高该类化合物的水溶解性，从而利于其进一步药物开发。此外，包含上述3-烯基吲哚酮类化合物的盐型和/或其对应的晶型的药物组合物具有更优的体内代谢特性。在此基础上，发明人完成了本发明。
3-烯基吲哚酮类化合物的盐
应理解，本发明的有益效果由化合物1、化合物2及其可药用盐为例进行说明，包括但不仅限于化合物1、2及其药用盐：
化合物1是指3-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-基-甲基}-苯甲酸；
化合物2是指3-(3-二苯亚甲基-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-基-甲基)-苯甲酸。
本发明所述3-烯基吲哚酮类化合物的制备可参照中国发明专利申请第201080041819.2号或第201710208352.X号。
具体地，相比于3-烯基吲哚酮类化合物，其盐型具有更优的水溶解性，以化合物1为例，其在25℃和50℃下不溶于水，而化合物1的N甲基-D-葡萄糖胺盐在25℃和50℃下在水中的溶解度>25.0mg/mL。
在本发明中，相比于所述化合物的其它盐型，所述化合物的N-甲基-D-葡萄糖胺盐(亦简称为葡甲胺盐)具有更优的结晶性和体内代谢特性。
晶型
应理解，相比于现有技术，本发明所述晶型具有优异的流动性，因而更适于后期药物加工。
药物组合物
在本发明中，所述载体或辅料没有特别限制，可根据实际需要在很大范围内进行选择。
代表性地，所述载体包括(但并不限于)：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、或其组合。
在本发明中，所述辅料没有特别限制，为本领域现有的常规辅料。
在本发明中，所述药物组合物的制剂形式没有特别限制，优选为口服固体制剂，如片剂、胶囊、口崩片、含片、缓控释制剂等，采用相应剂型的方法制备即得。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)与3-烯基吲哚酮类化合物相比，本发明所述该类化合物的盐型和/或其对应的晶型具有更优的水溶解性，因而更利于后续药物开发和加工；并且上述盐型和/或晶型具有更优的体内代谢特性；
(2)所述3-烯基吲哚酮类化合物的盐(优选N-甲基-D-葡萄糖胺盐)对高血脂、脑卒中、肾损伤、糖尿病、肾病等代谢性疾病显示出显著的治疗效果，可用于进一步开发制成所述疾病的治疗药物；
(3)与3-烯基吲哚酮类化合物相比，本发明所述该类化合物的盐型和/或其对应的晶型具有更优的固体流动性，利于后续药物开发和加工。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
一、化合物1的可药用盐的制备
制备实施例1：化合物1钠盐的制备
氢氧化钠固体(90mg)溶于水(10mL)中，向该溶液中加入化合物1(932mg)，搅拌后得到澄清溶液，冷冻干燥后制得浅橙色固体(956mg)，收率98％。
1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ(ppm):7.794(s,1H),7.744(d,J＝4.5Hz,1H),7.569(d,J＝8.1Hz,1H),7.499(m,1H),7.335～7.436(m,7H),7.229(m,2H),7.122(m,1H),6.847(d,J＝7.5Hz,1H),6.705(t,J＝7.5Hz,1H),6.262(d,J＝7.8Hz,1H),4.870(s,2H),
制备实施例2：化合物1的N-甲基-D葡萄糖胺盐的制备
化合物1(6.9g)和N-甲基-D葡萄糖胺(2.9g)投入反应瓶中，加入异丙醇(131mL)，水(7mL)，加热到60～70℃后，保温搅拌至澄清，缓慢冷却到室温，过滤得橙色粉末(8.7g)，收率88％。
1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ(ppm):7.838(s,1H),7.773(d,J＝7.2Hz,1H),7.571(m,2H),7.297～7.392(m,9H),7.134(t,J＝7.5Hz,1H),6.878(d,J＝7.8Hz,2H),6.715(t,J＝7.5Hz,1H),6.270(d,J＝7.8Hz,1H),4.902(s,2H),3.850(m,1H),3.668(d,J＝4.8Hz,1H),3.570～3.616(m,1H),3.369～3.509(m,3H),2.825～2.891(m,2H),2.451(s,3H).
制备实施例3：化合物1的N-甲基-D葡萄糖胺盐的制备
化合物1(4.66g)和N-甲基-D葡萄糖胺(2.0g)投入反应瓶中，加入水(50mL)，室温搅拌至澄清，喷雾干燥后得橙色粉末(4.2g)，收率64％。
二、化合物2的N-甲基-D葡萄糖胺盐的制备
化合物2(10.0g)和N-甲基-D葡萄糖胺(4.6g)投入反应瓶中，加入水(100mL)，室温搅拌过夜，溶清，喷雾干燥后得橙色粉末(9.9g)，收率68％。
表A化合物1的N-甲基-D葡萄糖胺盐溶解度测定结果
Figure BDA0001712053100000101
三、化合物1的可药用盐的体内代谢考察
1.给药方案
SD大鼠，雄性，体重200-220g，每组4只，分别灌胃给予化合物1及其可药用盐，具体见下表1：
表1
Figure BDA0001712053100000102
样品用0.5％CMC-Na涡旋后给药。
试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
2.采血时间点及样品处理
灌胃给药：给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、24和48h。
在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置EDTA试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于–20℃冰箱中冷冻。
3.采用LC-MS/MS法测定血浆中化合物1的浓度，相应的药动学参数如下表2所示：
表2
从上表结果可以看出，与化合物1相比，在同等给药剂量下，口服给予化合物1的钠盐，化合物1的血浆暴露量AUC0-t为163h*μg/ml，口服给予化合物1的N-甲基-D-葡萄糖胺盐，化合物1的血浆暴露量AUC0-t为131h*μg/ml，分别较口服给予等剂量化合物1的血浆暴露量AUC0-t(27.0h*μg/ml)提高6和近5倍之多；意外的发现是，口服给予化合物1的N-甲基-D-葡萄糖胺盐时，化合物1的达峰时间Tmax为2.38h，与口服给予化合物1时的达峰时间Tmax(2h)接近，但口服给予化合物1的钠盐后，化合物1的达峰时间Tmax为5.5h，表明化合物1的N-甲基-D-葡萄糖胺盐不仅能显著提高化合物1的血浆暴露，且药物达峰时间与化合物1相当，显著快于口服给予化合物1的钠盐的达峰时间，因此更有利于药物在体内的快速起效。
四、化合物1的N-甲基-D-葡萄糖胺盐的多晶型研究
1、晶型筛选方法及实验条件
化合物1的N-甲基-D-葡萄糖胺盐的多晶型研究按照本领域常规方法进行，包括但不限于如下方案：
1.1、混悬结晶取大约20mg原料药，分别在25℃和50℃条件下与1mL溶剂搅拌平衡至少24h，随后，分别过滤溶液，固体部分在空气中干燥10min，随后做X-射线粉末衍射(XRPD)检测。如果观察到测出的XRPD谱图与原料谱图不同，则继续对此固体进行进一步表征。液体部分在真空中将溶剂挥干利用重量分析法测定原料药在溶剂中的近似溶解度。溶剂挥干后析出的固体做XRPD检测，如果观察到测出的XRPD谱图与原料谱图不同，则继续对此固体进行进一步表征。
重量分析法：准确取一定体积(一般为0.5mL)的滤液放入干燥且已称好重量的容器中，记为M0mg，于真空中挥干溶剂后再准确称量其总重量，记为M1mg，则析出的固体质量为M1-M0，溶剂的体积为V mL，据此原料在该溶剂中的近似溶解度为X＝(M1-M0)/V mg/mL。
1.2、挥发结晶准备2组样品，每组称取96份，每份约3mg，参照表3设计加入溶剂，混匀，溶解。分别在25℃和50℃缓慢挥发至干(这个过程可能需要24h，甚至几天)，然后收集固体，然后按照1.1所述分析。不溶解的记录下来且在该条件下做混悬实验。
1.3、冷却结晶根据1.1中25℃与50℃溶解度数据，选择原料在两种温度条件下溶解度相差20％((X50-X25)/X50)的溶剂作为本实验溶剂。取约5～25mg原料药，溶解在0.5～4mL溶剂中，边搅拌边加热至60℃(50℃的溶解度由1.1可得知)，直到完全溶解。然后将溶液放至室温。如果在4h内没有沉淀析出，遂放置4℃冰箱。沉淀后过滤收集、干燥后按照1.1描述的方法检测。
1.4、反溶剂结晶取两种在室温条件下溶解度相差很大的溶剂作为一组相结合测试(25℃的溶解度由1.1可得知)。取大约50mg原料药溶解在0.5～1mL溶解度很高的溶剂中，随后，加入装有3mL对原料高度不溶的溶剂(反溶剂)的大号玻璃瓶中，密封，采用大瓶套小瓶的方式使不良溶剂不断挥入溶液中，使沉淀析出，析出的沉淀以1.1描述的方法检测。
1.5、在加热和冷却时的相转变使用差示扫描量热法(DSC)，对原料样品以10℃/min的速率进行升温–降温循环。如果有新的相生成(转晶或者脱溶剂)，以1.1描述的方法检测。
表3缓慢挥发溶剂表
Figure BDA0001712053100000141
备注：MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；i-PrOH＝异丙醇；IAA＝异戊醇；MEK＝甲乙酮；ACN＝乙腈；MTBE＝甲基叔丁基醚；MIBK＝甲基异丁基酮；NM＝硝基甲烷；THF＝四氢呋喃；EA＝乙酸乙酯；Hep＝正庚烷；Hex＝正己烷
2、结果
化合物1的N-甲基-D葡萄糖胺盐发现存在两种晶型I和II：
(1)晶型I：一水晶型。107.91℃脱水转为无定形，在约220℃开始分解。在25℃混悬实验中，甲乙酮(MEK)：正庚烷(Hep)(V：V＝1：1)、甲乙酮(MEK)、正戊醇(n-AA)、正丁醇(n-BuOH)、叔戊醇(t-AA)、二甲亚砜(DMSO)、仲丁醇(s-BuOH)、乙醇(EtOH)：正己烷(Hex)(V：V＝1：1)、异丙醇(i-PrOH)：正己烷(Hex)(V：V＝1：1)、异戊醇(IAA)：正己烷(Hex)(V：V＝1：1)、异丙醇(i-PrOH)：正庚烷(Hep)(V：V＝1：1)、异戊醇(IAA)：正庚烷(Hep)(V：V＝1：1)、异丙醇(i-PrOH)：甲基叔丁基醚(MTBE)(V：V＝1：1)、异戊醇(IAA)：甲基叔丁基醚(MTBE)(V：V＝1：1)、异丙醇(i-PrOH)：甲基异丁基酮(MIBK)(V：V＝1：1)、异戊醇(IAA)：甲基异丁基酮(MIBK)(V：V＝1：1)；在50℃混悬实验中，异丙醇(i-PrOH)、异戊醇(IAA)、甲乙酮(MEK)、乙酸乙酯(EA)、甲基叔丁基醚(MTBE)、正戊醇(n-AA)、正丁醇(n-BuOH)、仲丁醇(s-BuOH)、叔戊醇(t-AA)、异戊醇(IAA)：正己烷(Hex)(V：V＝1：1)、异戊醇(IAA)：正庚烷(Hep)(V：V＝1：1)、丙酮(Acetone)：正己烷(Hex)(V：V＝1：1)、丙酮(Acetone)：正庚烷(Hep)(V：V＝1：1)、甲乙酮(MEK)：正庚烷(Hep)(V：V＝1：1)、异丙醇(i-PrOH)：甲基叔丁基醚(MTBE)(V：V＝1：1)；在50℃挥发实验中，异戊醇(IAA)：甲基叔丁基醚(MTBE)(V：V＝1：1)；在4℃冷却实验中，异丙醇(i-PrOH)：水(H2O)(V：V＝95：5)等大部分溶剂条件下均可得到晶型I。
(2)晶型II：一水晶型。98.19℃脱水转为无定形，在约220℃开始分解。在25℃混悬实验中，正丙醇(n-PrOH)、异丁醇(i-BuOH)；在50℃混悬实验中，四氢呋喃(THF)：正庚烷(Hep)(V：V＝1：1)、四氢呋喃(THF)：正己烷(Hex)(V：V＝1：1)、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸异丙酯(IPA)、正丙醇(n-PrOH)、异丁醇(i-BuOH)等条件下均可得到晶型II。
3、晶型表征
X-射线粉末衍射分析采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8advance型衍射仪，采用Cu Kα射线(电压为40kV，电流为40mA，
Figure BDA0001712053100000152
)，样品到检测器距离为30cm，扫描范围3～40°，扫描步径：0.02°，每步用时0.1s。
表4化合物1的N-甲基-D-葡萄糖胺盐晶型I和II的X-射线粉末衍射(XRPD)数据
Figure BDA0001712053100000161
图1为晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
差示扫描量热分析采用美国TA仪器公司的DSC Q2000差示扫描量热仪监测，气氛为氮气，加色速率为10℃/min，氮气流速为50mL/min。
图3为晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图。
图4为晶型II的差示扫描量热分析(DSC)图。
五、化合物1的可药用盐的相关药理活性考察
实施例1：化合物1的N-甲基-D葡萄糖胺盐(化合物1葡甲胺盐)的降血脂效果评价
1.给药方案
金黄地鼠46只，雄性，高脂高胆固醇饲料(Research diet，货号C11953)造模两周，预留6只为模型对照组。根据血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及肝功能指标谷丙转氨酶、谷草转氨酶将金黄地鼠分为(6组，其中空白对照组n＝6，其余n＝8)，即化合物1葡甲胺盐15、30和60mg/kg剂量组、空白对照组、模型对照组、阳性对照组(非诺贝特，100mg/kg)。各组化合物用0.5％CMC-Na涡旋(非诺贝特配置时经过约1分钟超声)，给药频次为1次/天，给药周期为四周。
2.指标检测
给药期间密切监测金黄地鼠体重及摄食变化。各组化合物给药至第四周，分别眼眶取血(饥饿过夜，约16小时)，离心取血清，低温冷冻保存，检测血清中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶等指标。四周给药结束后，摘取肝脏，称重冻存。
3.效果
(1)治疗四周高脂高胆固醇血症金黄地鼠模型血清指标变化(n＝6-8)
图5为治疗四周高脂高胆固醇血症金黄地鼠模型血清指标变化结果(n＝6-8)，其中*表示与模型对照组比较(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。
从图5可以看出，化合物1葡甲胺盐慢性给药后能够显著改善食物诱导的金黄地鼠高脂高胆固醇血症：化合物1葡甲胺盐慢性给药后，与模型对照组相比，金黄地鼠血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇含量显著降低(其中30mg/kg组、60mg/kg组均具有显著性差异，15mg/kg组甘油三酯和总胆固醇有下降趋势，而低密度脂蛋白胆固醇含量未见明显变化)，并且具有很好的剂量依赖性；阳性化合物非诺贝特慢性给药后也能显著降低金黄地鼠血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白含量。以上结果说明，化合物1葡甲胺盐慢性给药具有改善金黄地鼠高脂高胆固醇血症的药理学作用，起效剂量约为30mg/kg。
(2)治疗四周高脂高胆固醇血症金黄地鼠模型肝功能指标变化
图6为治疗四周高脂高胆固醇血症金黄地鼠模型肝功能指标变化结果，其中*表示与模型组比较(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。
从图6可以看出，阳性对照组非诺贝特慢性给药后血清中谷丙转氨酶显著升高，谷草转氨酶活性也有上升趋势，提示非诺贝特慢性给药可能造成一定的肝功能异常；化合物1葡甲胺盐慢性给药后三个剂量组对金黄地鼠肝脏功能无明显影响，表明该化合物的在改善高脂高胆固醇血症的同时对肝功能无显著影响。
(3)治疗四周高脂高胆固醇血症肝脏重量及肝脏指数变化
图7为治疗四周高脂高胆固醇血症肝脏重量及肝脏指数变化结果，其中*表示与模型组比较(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。
从图7可以看出，高脂高胆固醇造模后，金黄地鼠肝脏明显增加(模型对照组和给药组与空白对照组相比)。与肝功能指标升高相一致，慢性给药后，阳性对照组非诺贝特的肝脏重量比显著增加；而化合物1葡甲胺盐慢性给药后三个剂量组对金黄地鼠肝脏重量无明显影响，表明该化合物对肝功能影响较小。
实施例2：化合物1的N-甲基-D-葡萄糖胺盐的急性肾损伤治疗效果评价
1.给药方案
SD大鼠27只，雄性，按体重分成4组，即化合物1葡甲胺盐40mg/kg剂量组、模型组、单侧肾切除手术组、空白对照组。手术前24h，化合物1葡甲胺盐40mg/kg剂量组，给予化合物1葡甲胺盐40mg/kg，大鼠行右侧肾切除，左侧肾脏分离肾蒂，采用动脉夹夹闭，缺血45min。单侧肾切除手术组、切除右肾，左侧肾脏分离肾蒂，不夹闭。空白对照组不进行手术，术后20h灌胃给予化合物1葡甲胺盐。
2.指标检测
术后24h戊巴比妥钠麻醉，肾主静脉采血，3500rpm离心5min，取上清，检测大鼠血清肌酐和尿素水平；同时摘取大鼠肾脏，液氮冻存。
3.效果
(1)化合物1葡甲胺盐对急性缺血再灌注肾脏损伤模型的血清肌酐和尿素的影响
图8为化合物1葡甲胺盐对急性缺血再灌注肾脏损伤模型的血清肌酐和尿素的影响，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
从图8可以看出：SD大鼠急性缺血再灌注，可明显增加肾功能指标血清肌酐和尿素水平，表明急性缺血再灌注模型建立成功。化合物1葡甲胺盐口服给药后可明显降低急性缺血再灌注肾脏损伤大鼠血清肌酐和尿素水平，表明化合物1葡甲胺盐急性给药对急性缺血再灌注导致的肾损伤具有明显的改善效果。
(2)化合物1葡甲胺盐对急性缺血再灌注肾脏损伤炎症因子的影响
图9为化合物1葡甲胺盐对急性缺血再灌注肾脏损伤炎症因子的影响，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
从图9可以看出：SD大鼠急性缺血再灌注，可明显增加动物血清炎症因子IFN-γ，TNF-α以及IL-6的水平，表明急性缺血再灌注可导致大鼠炎症反应。化合物1葡甲胺盐口服给药后可明显降低急性缺血再灌注肾脏损伤大鼠血清IFN-γ，TNF-α以及IL-6水平，表明化合物1葡甲胺盐急性给药可明显抑制急性缺血再灌注导致的炎症反应。
实施例3：化合物1及化合物1葡甲胺盐的糖尿病肾病治疗效果评价
1.给药方案
108只db/db小鼠(雄性54只、雌性54只)，4周龄时进入本所动物房，饲养至10-11周龄时开始实验。所有db/db小鼠于给药前10日收集24h尿液，记录尿量，检测微量白蛋白和肌酐水平，给药前2日上午测定随机血糖和随机体重，之后禁食6小时(不禁水)测定空腹血糖，空腹体重并采血测定胰岛素和肌酐。选取60只db/db小鼠，其随机血糖大于11.1mmol/l。根据小鼠随机血糖、随机体重、空腹血糖、空腹体重、血浆胰岛素、尿量、24h尿微量白蛋白排泄量以及尿微量白蛋白肌酐比值含量将小鼠分为6组，每组10只，5雄5雌。分别为模型对照组、化合物1葡甲胺盐150、50和15mg/kg剂量组、1个剂量的化合物1 100mg/kg、1个剂量的氯沙坦组20mg/kg，另设一组db/db小鼠同窝正常小鼠作为正常对照。口服灌胃给药，给药容积为10ml/kg，每日给药1次。
2.指标检测
正常对照组、模型对照组、各给药组及阳性对照组小鼠在首次给药后每1周检测空腹血糖；每2周收集24h尿液，检测尿量、尿液微量白蛋白和肌酐水平，计算24h尿微量白蛋白排泄量及微量白蛋白肌酐比值。
3.效果
(1)化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的空腹血糖的影响
图10为化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的空腹血糖的影响结果，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
从图10可以看出：试验期间模型对照组糖尿病db/db小鼠的空腹血糖值始终明显高于正常对照组，并维持在较为稳定的水平。化合物1葡甲胺盐给药慢性治疗8周，可明显降低糖尿病db/db小鼠的空腹血糖。化合物1葡甲胺盐15mg/kg无明显的降低血糖效果。化合物1葡甲胺盐50mg/kg空腹血糖虽然有一定程度的降低，但无明显的统计学差异。化合物1葡甲胺盐150mg/kg剂量组在给药后1周即可明显降低db/db小鼠空腹血糖，效果持续至试验结束。化合物1 100mg/kg剂量组在给药期间，无明显的降低空腹血糖的效果。由此表明，化合物1葡甲胺盐可明显降低血糖，治疗效果明显优于化合物1。
(2)化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的24h尿量的影响
图11为化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的24h尿量的影响结果，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
从图11可以看出：试验期间模型对照组糖尿病db/db小鼠的尿量始终明显高于正常对照组，并维持在较为稳定的水平。化合物1葡甲胺盐15mg/kg和50mg/kg剂量组在给药后第一周可明显的降低糖尿病db/db小鼠的尿量，但给药2周后对尿量无明显的影响。化合物1葡甲胺盐150mg/kg剂量组在给药后4和8周可明显降低糖尿病db/db小鼠尿量。化合物1100mg/kg剂量组在给药期间对糖尿病db/db小鼠尿量无明显影响。由此表明，化合物1葡甲胺盐可明显降低尿量，明显优于化合物1。
(3)化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的24h尿微量白蛋白的影响
图12为化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的24h尿微量白蛋白的影响结果，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
从图12可以看出：试验期间模型对照组糖尿病db/db小鼠的24h尿微量白蛋白始终明显高于正常对照组，实验期间24h尿微量白蛋白呈上升趋势。化合物1葡甲胺盐给药慢性治疗8周，可明显降低糖尿病db/db小鼠的24h尿微量白蛋白，具有明显的剂量依赖性。化合物1葡甲胺盐各剂量组给药后6周开始明显降低糖尿病db/db小鼠24h尿微量白蛋白，效果持续至实验结束。化合物1 100mg/kg剂量组在给药后6周可明显降低糖尿病db/db小鼠24h尿微量白蛋白，效果持续至实验结束。化合物1葡甲胺盐150mg/kg剂量组，治疗效果优于化合物1 100mg/kg剂量组。
(4)化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的尿微量白蛋白肌酐比值的影响
图13为化合物1及化合物1葡甲胺盐长期给药对糖尿病db/db小鼠的尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)的影响结果，其中*p<0.05,与模型组比较；**p<0.01,与模型对照组比较。
从图13可以看出：试验期间模型对照组糖尿病db/db小鼠的尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)始终明显高于正常对照组，实验期间尿ACR呈上升趋势。化合物1葡甲胺盐给药慢性治疗8周，可明显降低糖尿病db/db小鼠的尿ACR，具有明显的剂量依赖性。化合物1葡甲胺盐各剂量组给药后6周开始明显降低糖尿病db/db小鼠尿ACR，效果持续至实验结束。化合物1100mg/kg剂量组在给药后6周可明显降低糖尿病db/db小鼠尿ACR，效果持续至实验结束。化合物1葡甲胺盐150mg/kg剂量组，治疗效果与化合物1 100mg/kg剂量组相当。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I所示3-烯基吲哚酮类化合物的盐，其特征在于，
其中：
R1为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R2为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R3为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R4为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R5为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
R6为选自下组的基团：氢、卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基、烷硫基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基、烷基羰基；
n是0或1；
并且，所述盐为选自下组的盐：有机盐、无机盐、或其组合；
所述有机盐选自下组：铵盐、哌嗪盐、N-甲基-D-葡萄糖胺盐、二乙醇胺盐；
所述无机盐选自下组：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐。
2.如权利要求1所述的3-烯基吲哚酮类化合物的盐，其特征在于，所述盐为选自下组的盐：N-甲基-D-葡萄糖胺盐、钠盐、或其组合。
3.如权利要求1所述的3-烯基吲哚酮类化合物的盐，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6可相同或不同，分别独立地选自下组：氢、卤素。
4.一种权利要求1所述3-烯基吲哚酮类化合物的盐的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：16.8±0.2°、17.3±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°。
5.如权利要求4所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱在90-120℃范围内有一特征峰，Tonset约105-110℃。
6.一种权利要求1所述3-烯基吲哚酮类化合物的盐的晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.0±0.2°、18.9±0.2°、19.8±0.2°、21.5±0.2°。
7.如权利要求6所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的差示扫描量热法分析图谱在80-120℃范围内有一特征峰，Tonset约95-100℃。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或辅料和选自下组的一个或多个物质：
i)权利要求1所述的3-烯基吲哚酮类化合物的盐；
ii)权利要求4所述的晶型I；
iii)权利要求6所述的晶型II。
9.一种权利要求1所述的盐、权利要求4所述的晶型I、权利要求6所述的晶型II或权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗代谢性疾病的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述代谢性疾病选自下组：高血脂、脑卒中、肾损伤、糖尿病肾病。
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