CN106543190A - 奥格列汀化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及奥格列汀水合物化合物,本发明得到的奥格列汀水合物化合物,含有一个结晶水,具有的优点:纯度高,稳定性好,在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及奥格列汀水合物化合物,本发明还涉及使用这种水合物的组合物,以及在制造治疗糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征,临床上以高血糖为主要特点,典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现,即“三多一少”症状,糖尿病(血糖)一旦控制不好会引发糖尿病并发症,导致肾、眼、足等部位的衰竭病变,且无法治愈。
DPP-4抑制剂是近年来国内外研发的热点,国外已经上市的就已经有7个,国内还有多个自主研发的1.1类新药已经获得临床批件。第一个上市的DPP-4抑制剂为西格列汀,目前销售规模已达40亿美元,预计到2018年其销售额有望达到78亿美元。
奥格列汀为超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,其作用机制是通过抑制体内DPP-4酶对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解作用,延长GLP-1的作用时间,从而提高血液中内源性GLP-1和GIP的浓度,并最终改善血糖控制。
本品化学名称为(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺。分子式:C17H20F2N4O3S。分子量:398.43。其结构式为:
在研究过程中,重复文献的方法,得到的奥格列汀杂质个数较多,杂质总量较高,且在高湿度条件下吸湿增重明显。本发明得到的奥格列汀,含有一个结晶水,具有的优点:纯度高,最大杂质小于1‰;稳定性好,即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的,公开了一种奥格列汀水合物。
本发明的另一个目的,公开了奥格列汀水合物的制备方法。
本发明的又一个目的,公开了包含奥格列汀水合物的药物组合物。
本发明还公开了奥格列汀水合物在制造治疗糖尿病药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种奥格列汀水合物(式Ⅰ所示),
(Ⅰ)
卡尔费休法(Karl Fischer法)是一种测定物质中水分的各类化学方法中,对水最为专一、最为准确的方法,已被列为许多物质中水分测定的标准方法,尤其是有机化合物,结果可靠,
经4个批次测定,所述的发明化合物含有的水分在3.32%—5.19%(重量百分比)之间。奥格列汀一水合物中水的理论含量为4.32%,可以认定发明化合物含有一个结晶水。
该奥格列汀一水合物化合物晶体,采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定,测定条件:Cu Ka靶,管电压40KV,管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸奥格列汀一水合物收峰(2θ)和D值如下,
本发明中2θ值的测定使用光源,精度为±0.2°,因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围,其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的,奥格列汀水合物晶体的制备方法,通过将奥格列汀在异丙醇—乙腈—水溶液中加热溶解,自然冷却至室温,再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤:奥格列汀加入7-9倍(重量—体积比)异丙醇—乙腈—水=6-4:3-1:3-1的混合液中,加热至80℃-85℃,趁热过滤,自然冷却至室温,再保温5-7小时,析出结晶,过滤,经干燥得到。
所用奥格列汀可以根据文献方便地制备,也可通过商业途径得到。
本发明的又一个目的,提供了包含奥格列汀水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥格列汀水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用,所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节,活性化合物的量范围为组合物的1%~50%(重量)。
本发明还提供了奥格列汀水合物在制造治疗糖尿病的药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究,考察条件为高温(60℃±2℃)、强光照射(4500Lx±500lx),高湿(92.5%,RH)考察指标为外观,含量及有关物质。
结果:在强光、高温、高湿条件下从0—10天,外观,有关物质、含量没有改变,说明化学稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃,不同相对湿度(RH)条件(75%,92.5%)下,本发明水合物晶体中水分的测定:
结果:在40℃,不同相对湿度(RH)条件(75%,92.5%)下,水分保持恒定,说明稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃,不同相对湿度(RH)条件(75%,92.5%)下, 奥格列汀中水分的测定:
结果:在40℃,不同相对湿度(RH)条件(75%,92.5%)下,奥格列汀有吸湿增重,对湿不稳定性。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用奥格列汀可以根据文献方便地制备,也可通过商业途径得到,纯度99.5%(HPLC归一化法),它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证,证明化学结构是正确的。
用卡尔费休法测得的水分为0.38%。
实施例
1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的2000ml反应瓶中,加入150克奥格列汀和1100ml的异丙醇—乙腈—水(6:3:1)混合液,开动搅拌,加热升温至80℃-85℃,待全部溶清,趁热过滤。滤液自然冷却至室温,再保温6小时,析出结晶,过滤,经室内干燥,得到奥格列汀白色结晶138.8克,含量99.89%。经卡尔费休法测定,含有4.30%(重量百分比)的水分。
该结晶的X射线衍射所用仪器型号和测定条件:日本理学D/max
2500型衍射仪; CuKa
40Kv 100mA; 2θ扫描范围:0-50°。
使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例
2
含有奥格列汀水合物的颗粒剂
处方:奥格列汀一水合物25克,乳糖1050克,交联聚维酮180克,100克PEG-4000,羟丙基甲基纤维素138克,蒸馏水适量,制成1000袋。
工艺:PEG-4000与奥格列汀一水合物共同粉碎,过80目筛,与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示奥格列汀水合物化合物,
(Ⅰ)
用卡尔费休法测定,所述水合物含有3.32%—5.19%的水分;
所述奥格列汀水合物的晶体,用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中,其图谱具有下列2θ衍射角和D值。
2.权利要求1所述奥格列汀水合物化合物晶体的制备方法,通过将奥格列汀在异丙醇—乙腈—水溶液中加热溶解,自然冷却至室温,再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法,其特征在于包括下列步骤:奥格列汀加入7-9倍(重量—体积比)异丙醇—乙腈—水=6-4:3-1:3-1的混合液中,加热至80℃-85℃,趁热过滤,自然冷却至室温,再保温5-7小时,析出结晶,过滤,经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的奥格列汀水合物化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥格列汀水合物化合物的组合物。
5.权利要求4所述的奥格列汀水合物化合物的组合物,其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述奥格列汀水合物化合物在制造治疗糖尿病药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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