CN110950771A - 稳定的阿戈美拉汀化合物 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及阿戈美拉汀倍半水合化合物，本发明得到的阿戈美拉汀倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

Description

稳定的阿戈美拉汀化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及阿戈美拉汀水合物及其制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀是世界上第一个褪黑激素受体激动剂类抗抑郁药。既是褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂，具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，临床用于治疗抑郁症。
化学名为:N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,
分子式：C15H17NO2，
结构式如下：
Figure 277757DEST_PATH_IMAGE001
阿戈美拉汀结构式
本发明人经过对阿戈美拉汀研究，本发明了一种新的阿戈美拉汀倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种阿戈美拉汀倍半水合物。
本发明的另一个目的，公开了阿戈美拉汀倍半水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含阿戈美拉汀倍半水合物的药物组合物。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种阿戈美拉汀倍半水合物（式Ⅰ所示），
Figure 259226DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在9.10%—11.01%(重量百分比)之间。阿戈美拉汀倍半水合物中水的理论含量为9.98%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
该阿戈美拉汀倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。
Figure DEST_PATH_IMAGE006A
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为113.1℃-114.6℃。
本发明的另外一个目的，公开了阿戈美拉汀水合物晶体的制备方法，通过将阿戈美拉汀在异丙醇—丙酮—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：阿戈美拉汀加入4-5倍（重量—体积比）异丙醇—丙酮—水=7-5：3-2：2-1的混合液中，加热至70℃-75℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温5-10小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
所用阿戈美拉汀可以通过商业途径方便地得到。
本发明的又一个目的，提供了包含阿戈美拉汀水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的阿戈美拉汀水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～40％（重量）。
本发明还提供了阿戈美拉汀水合物在制造治疗抑郁症的药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
Figure 541915DEST_PATH_IMAGE007
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：
Figure 779998DEST_PATH_IMAGE008
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 阿戈美拉汀中水分的测定：
Figure 266081DEST_PATH_IMAGE009
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，阿戈美拉汀有吸湿增重，对湿不稳定性。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的阿戈美拉汀从商业途径获得，纯度99.1%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。
用卡尔费休法测得的水分为0.42%。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的2000ml反应瓶中，加入200克阿戈美拉汀和1000ml的异丙醇—丙酮—水（5：3：2）混合液，开动搅拌，加热升温至70℃-75℃，待全部溶清，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温8小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到阿戈美拉汀白色结晶181.6克, 熔点为183.1℃-184.6℃,含量99.86%。经卡尔费休法测定，含有9.95%(重量百分比)的水分。
仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例2
含有阿戈美拉汀倍半水合物的片剂
处方：阿戈美拉汀倍半水合物 80克，乳糖210克，25克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠33克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：PEG-4000与阿戈美拉汀倍半水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示阿戈美拉汀化合物，
Figure 134145DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有9.10%—11.01%(重量百分比)的水分；
所述阿戈美拉汀水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
相对强度大于20的为：
Figure 109798DEST_PATH_IMAGE002
相对强度大于等于10的为：
Figure 114663DEST_PATH_IMAGE003
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述阿戈美拉汀水合物晶体的制备方法，通过将阿戈美拉汀在异丙醇—丙酮—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：阿戈美拉汀加入4-5倍重量/体积比异丙醇—丙酮—水=7-5：3-2：2-1的混合液中，加热至70℃-75℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温5-10小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的阿戈美拉汀水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的阿戈美拉汀水合物的组合物。
5.权利所要求4所述的阿戈美拉汀水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述阿戈美拉汀水合物在制造治疗抑郁症的药物中的应用。
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