CN102516106B - 门冬氨酸鸟氨酸化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及门冬氨酸鸟氨酸水合物化合物，本发明得到的门冬氨酸鸟氨酸水合物化合物，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，在高湿度条件下吸湿增重也不明显，本发明还涉及使用这种水合物制造治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎相关疾病药物的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及门冬氨酸鸟氨酸水合物化合物，本发明还涉及使用这种水合物的组合物，以及在制造治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎药物中的应用。
背景技术
门冬氨酸鸟氨酸最先于2O世纪7O年代在德国用于临床，1991年收载德国药典，并被美国FDA批准用于治疗肝性脑病。门冬氨酸鸟氨酸有两种剂型，即门冬氨酸鸟氨酸颗粒剂(Ornithine Aspartate Granules)和门冬氨酸鸟氨酸注射剂(Ornithine Aspartate forInjection)。本品化学名称为(S)-2，5-二氨基戊酸(s)-2-氨基丁二酸盐，即L-天门冬氨酸和L-鸟氨酸的盐。分子式：C9H19N3O6。分子量：265.27。其结构式为：
随着临床应用经验的积累，逐步发现了门冬氨酸鸟氨酸在肝病相关治疗中更广泛的应用。临床应用于治疗肝性脑病—一种终末期肝病的严重并发症之一；治疗慢性乙型肝炎；肝癌病人术中及术后的治疗，对肝性脑病尤其有效。
另外，急性中毒在我国常见，如农药中毒、酒精中毒、安眠药物中毒等，除全身中毒症状外，患者中有60％出现不同程度的肝损伤，出现ALT 及AST升高，亦可出现胆红素升高。其肝脏病理改变多为非特异性，肝细胞肿胀、坏死、脂肪变性、汇管区淋巴细胞和单核细胞浸润等，它们对肝脏的损伤是多因素造成的，其中包括毒物的直接作用造成正常肝细胞的缺氧、缺血、细胞变性等中毒反应以及宿主的免疫反应、局部炎症等，因此，在各种综合治疗措施之外，对肝脏的保护、促进肝细胞的再生和修复是一项重要的课题和治疗目标。门冬氨酸鸟氨酸可减少肝损害程度，加速体内有害物质的排泄，帮助肝脏解毒，改善肝功能，且无明显不良反应，
门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病或亚临床肝性脑病的常用剂量为10-20g，溶于5％葡萄糖溶液250mL中静脉滴注，1次/d，7-10d为一疗程。门冬氨酸鸟氨酸的安全性良好，仅个别病人在治疗过程中出现恶心、面色潮红、轻度上腹部或胸部不适等 ，但所有病人都能耐受，并能完成疗程。
在研究过程中，重复文献的方法，得到的门冬氨酸鸟氨酸杂质个数较多，杂质总量较高，且在高湿度条件下吸湿增重明显。本发明得到的门冬氨酸鸟氨酸，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种门冬氨酸鸟氨酸水合物。
本发明的另一个目的，公开了门冬氨酸鸟氨酸水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含门冬氨酸鸟氨酸水合物的药物组合物。
本发明还公开了门冬氨酸鸟氨酸水合物在制造治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种门冬氨酸鸟氨酸水合物（式Ⅰ所示），
（Ⅰ）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠，
| 批次 | 水分（%） | 批次 | 水分（%） |
| 1 | 6.30 | 3 | 6.45 |
| 2 | 6.26 | 4 | 6.38 |
经4个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在6.2%—6.5%(重量百分比)之间。门冬氨酸鸟氨酸一水合物中水的理论含量为6.36%，可以认定发明化合物含有一个结晶水。
该门冬氨酸鸟氨酸一水合物化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸门冬氨酸鸟氨酸一水合物收峰（2θ）和D值如下，
| 峰数 | 2θ角（°）实测值 | d（??）实测值 | 强度 | I/I0 |
| 1 | 7.340 | 12.0338 | 6056 | 65 |
| 2 | 9.000 | 9.8176 | 3069 | 33 |
| 3 | 9.240 | 9.5631 | 5497 | 59 |
| 4 | 9.820 | 8.9996 | 1181 | 13 |
| 5 | 10.980 | 8.0513 | 1896 | 20 |
| 6 | 11.500 | 7.6884 | 1135 | 12 |
| 7 | 12.920 | 6.8464 | 2905 | 31 |
| 8 | 13.260 | 6.6716 | 3420 | 36 |
| 9 | 14.580 | 6.0704 | 6547 | 70 |
| 10 | 15.600 | 5.6757 | 7683 | 82 |
| 11 | 15.900 | 5.5693 | 4945 | 53 |
| 12 | 16.260 | 5.4468 | 1061 | 11 |
| 13 | 17.320 | 5.1157 | 1971 | 21 |
| 14 | 17.900 | 4.9513 | 9383 | 100 |
| 15 | 18.520 | 4.7869 | 8323 | 89 |
| 16 | 19.000 | 4.6670 | 1569 | 17 |
| 17 | 19.420 | 4.5670 | 2955 | 31 |
| 18 | 19.660 | 4.5118 | 2537 | 27 |
| 19 | 20.300 | 4.3710 | 2858 | 30 |
| 20 | 21.280 | 4.1719 | 9169 | 98 |
| 21 | 22.040 | 4.0297 | 2785 | 30 |
| 22 | 22.440 | 3.9588 | 8853 | 94 |
| 23 | 22.840 | 3.8903 | 3308 | 35 |
| 24 | 23.180 | 3.8340 | 5284 | 56 |
| 25 | 24.100 | 3.6897 | 3999 | 43 |
| 26 | 24.480 | 3.6333 | 1477 | 16 |
| 27 | 25.200 | 3.5311 | 2662 | 28 |
| 28 | 25.620 | 3.4741 | 4654 | 50 |
| 29 | 26.040 | 3.4190 | 3202 | 34 |
| 30 | 26.580 | 3.3508 | 2426 | 26 |
| 31 | 26.980 | 3.3020 | 2017 | 21 |
| 32 | 27.680 | 3.2201 | 4404 | 47 |
| 33 | 28.040 | 3.1796 | 2259 | 24 |
| 34 | 28.940 | 3.0827 | 1257 | 13 |
| 35 | 29.780 | 2.9976 | 1660 | 18 |
| 36 | 30.400 | 2.9379 | 1327 | 14 |
| 37 | 31.560 | 2.8325 | 1423 | 15 |
| 38 | 32.100 | 2.7861 | 3494 | 37 |
| 39 | 32.400 | 2.7610 | 1897 | 20 |
| 40 | 33.660 | 2.6604 | 1108 | 12 |
| 41 | 35.900 | 2.4994 | 1293 | 14 |
| 42 | 39.500 | 2.2795 | 1408 | 15 |
| 43 | 43.420 | 2.0824 | 1034 | 11 |
| 44 | 43.780 | 2.0661 | 1027 | 11 |
| 45 | 45.680 | 1.9844 | 1185 | 13 |
| 46 | 47.680 | 1.9058 | 1056 | 11 |
见图1。
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，门冬氨酸鸟氨酸水合物晶体的制备方法，通过将门冬氨酸鸟氨酸在异丙醇—二氧六环—水溶液中加热溶解，加入适量醋酸铵，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：门冬氨酸鸟氨酸加入7-9倍（重量—体积比）异丙醇—二氧六环—水=6-4：3-1：3-1的混合液中，加热至80℃-85℃，加入门冬氨酸鸟氨酸0.1%—0.3%的醋酸铵，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温5-7小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
所用门冬氨酸鸟氨酸可以根据文献方便地制备，也可通过商业途径得到。
本发明的又一个目的，提供了包含门冬氨酸鸟氨酸水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的门冬氨酸鸟氨酸水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。
本发明还提供了门冬氨酸鸟氨酸水合物在制造治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎的药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
说明书附图：
图1，门冬氨酸鸟氨酸一水合物化合物的X射线衍射图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用门冬氨酸鸟氨酸可以根据文献方便地制备，也可通过商业途径得到，纯度99.5%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。
用卡尔费休法测得的水分为0.38%。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的2000ml反应瓶中，加入150克门冬氨酸鸟氨酸和1100ml的异丙醇—二氧六环—水（6：3：1）混合液，开动搅拌，加热升温至80℃-85℃，待全部溶清，加入300mg醋酸铵，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温6小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸白色结晶138.8克，含量99.78%，比旋度[а]20 D为+26.9。经卡尔费休法测定，含有6.30%(重量百分比)的水分。
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例2
含有门冬氨酸鸟氨酸水合物的颗粒剂
处方：门冬氨酸鸟氨酸一水合物5000克，乳糖1050克，交联聚维酮180克，100克PEG-4000，羟丙基甲基纤维素138克，蒸馏水适量，制成1000袋。
工艺：PEG-4000与门冬氨酸鸟氨酸一水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。
实施例3
使用标准、常规技术制备含有本发明门冬氨酸鸟氨酸水合物的注射剂,包括水针剂和粉针剂，以水针剂为例：
称取氯化钠5克，加入1500毫升注射用水，搅拌使其溶解。另称取本发明门冬氨酸鸟氨酸水合物1064克，加入上述溶液中,加入1.5克活性碳，搅拌30分钟，过滤脱碳使药液澄明，加入注射用水至2000毫升，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，检测含量合格后，灌装于西林瓶中，即得。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示门冬氨酸鸟氨酸水合物化合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有6.2%—6.5%的水分；
所述门冬氨酸鸟氨酸水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，相对强度大于等于30的为：
。
2. 权利要求1所述门冬氨酸鸟氨酸水合物化合物晶体的制备方法，通过将门冬氨酸鸟氨酸在异丙醇—二氧六环—水溶液中加热溶解，加入适量醋酸铵，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：门冬氨酸鸟氨酸加入7-9倍（重量—体积比）异丙醇—二氧六环—水=6-4：3-1：3-1的混合液中，加热至80℃-85℃，加入门冬氨酸鸟氨酸0.1%—0.3%的醋酸铵，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温5-7小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸水合物化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的门冬氨酸鸟氨酸水合物化合物的组合物。
5.权利所要求4所述的门冬氨酸鸟氨酸水合物化合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
6.权利要求1所述门冬氨酸鸟氨酸水合物化合物在制造治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎药物中的应用。
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