CN102675292A - 吲哚酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及吲哚酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式I所示的化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物。本发明的吲哚酮类衍生物可以阻断VEGF受体的信号传导功能，阻断血管内皮细胞形成新生血管的能力，抑制肿瘤新生血管的形成，阻止肿瘤的恶性转移。

Description

吲哚酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种吲哚酮类衍生物、其立体异构体、其顺反异构体、或其药学上可接受盐。本发明还涉及含有所述吲哚酮类衍生物的药物组合物、以及所述吲哚酮类衍生物的制备方法和用途。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的疾病。自上世纪40年代第一个抗癌药物——氮芥问世以来，科学家从植物中分离提取出若干具有潜在细胞毒活性的天然产物，在此基础上通过结构修饰获得了多种显示明确抗肿瘤活性的化合物，其中长春碱、依托泊苷、紫杉醇等相继被批准用于临床治疗癌症。然而，这些天然产物药物的资源有限，其分子结构复杂，化学合成困难，不易规模化生产，故寻找结构简单的小分子抗肿瘤药物势在必行。
近年来，肿瘤靶向治疗药物已经成为癌症领域的研究热点之一，其发展十分迅速。特别是近十余年来，科学家在成功识别肿瘤细胞中的多个生物靶点的基础上，设计并筛选出可选择性作用于这些靶点的多种有机小分子化合物，其中酪氨酸激酶受体抑制剂伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼以及EGFR抑制剂吉非提尼、埃罗替尼，索拉非尼等已先后上市。这些有机小分子化合物在治疗癌症方面的优势已开始显现。
血管内皮细胞生长因子(VEGF)，是一种分子量为40KD-45KD的分泌性糖蛋白，其两种主要受体是flt-1和flk-1，VEGF可高效特异性地作用于血管内皮细胞，对其有强烈的促分裂作用和趋化作用。体外可促进内皮细胞生长，体内可诱导血管发生，实验证明肿瘤细胞可以合成和分泌VEGF，VEGF在肿瘤组织中的表达水平比瘤旁组织高，而正常组织中仅肾、卵巢等少数脏器有高水平表达。在有些肿瘤中证实与恶性程度、侵袭、转移有关，所以VEGF是诱导肿瘤血管发生的重要调节因素，VEGF受体是抗肿瘤药物研发的重要靶标。至今，已有多个VEGF受体抑制剂类药物上市，如索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)等，多个处于三期临床研究的VEGF受体抑制剂如tivozanib、linifanib等。
尽管如此，尚需要发现新的特别是以VEGF为作用靶点的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明人经过创造性的劳动和大量的试验，得到了一类新的吲哚酮类衍生物，并且惊奇地发现，该吲哚酮类衍生物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用；并且能够阻断VEGF受体的信号传导功能，从而达到抑制血管内皮细胞形成新生血管的能力，故能够抑制肿瘤新生血管的形成，阻止肿瘤的转移。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物，
Figure BDA0000049536950000021
其中：
R1选自氢、卤素、氰基、亚砜基、砜基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷酯基、和C1-C3烷酰胺基；
R2、R3独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、苯基或吡咯基、以及式II或式III所示的基团：
Figure BDA0000049536950000031
其中，
R4选自氢、C1-C6直链或支链烷基；
R5，R6独立地选自C1-C6直链或支链烷基、C2-C7直链或支链烯基、以及式IV所示的基团：
Figure BDA0000049536950000032
其中，
R7，R8独立地选自C1-C3直链或支链烷基，或者R7和R8共同构成四元、五元、或六元环；或者
R5和R6共同构成四元、五元、或六元环。
根据上面所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物，其满足如下的(1)-(4)项中的一项或者多项：
(1)R2、R3独立地选自吡咯基和苯基；
(2)R4为甲基或乙基；
(3)R5，R6共同构成四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪，氮甲基哌嗪或氮乙基哌嗪；
(4)R7、R8共同构成四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、氮甲基哌嗪或氮乙基哌嗪。
在具体的实施方案中，所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物，其中，所述式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物的名称或结构如下面的表1所示：
表1：优选的式I吲哚酮类衍生物
Figure BDA0000049536950000041
Figure BDA0000049536950000051
Figure BDA0000049536950000061
Figure BDA0000049536950000081
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包括本发明中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物，以及至少一种药学上可接受的辅料或载体。所述药物组合物可按本领域已知方法制备，如将式I中的化合物、其立体异构体、其药用盐或它们的水合物或溶剂化物与药用载体或赋形剂混合。
本发明的还一方面涉及制备本发明中任一项所述的式I化合物的方法，包括下述步骤：
Figure BDA0000049536950000082
通过在溶剂存在下并加入适当的碱，在-20℃到100℃下搅拌式V和式VI化合物1-20小时，来制备式I化合物，其中各种取代基的定义如上所述。在此反应中，可使用游离化合物形式的式V化合物，或其与盐酸、氢溴酸、甲磺酸或三氟乙酸所形成的盐。
作为上述反应的溶剂，可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选甲醇和/或乙醇。
在本发明中作为起始物的式V化合物为已知化合物，可按中国专利公开CN1566091A制得。
本发明中式VI化合物亦为已知化合物，参照下述反应路线1、1和3所示的方法，可容易的制备该起始物。
反应路线1：
反应路线2：
Figure BDA0000049536950000092
其中R5和R6如前述所定义。反应路线1和2可参照抗肿瘤药物舒尼替尼的合成方法(J Med Chem，2003，46(7)：1116-1119和中国药物化学杂志，2009，19(2)：116-119)。
反应路线3
Figure BDA0000049536950000093
其中R2为C1-C3直链或支链烷基；芳香基，优选苯基或取代苯基。其合成方法参照相关文献(Tetrahedron letters，2002，43：8133-8135)。
本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的用途。具体地，所述肿瘤包括肺癌、骨髓瘤、结肠癌、胃癌、白血病、乳腺癌，等等；更具体地，所述肺癌为非小细胞肺癌；所述白血病为骨髓性白血病或急性早幼粒白血病。
本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物在制备如下细胞的抑制剂中的用途：
骨髓瘤细胞、肺癌细胞、急性早幼粒白血病细胞、骨髓性白血病细胞、乳腺癌细胞、或者VEGF或bFGF诱导的人脐静脉内皮细胞。
本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物在制备阻断VEGF受体信号传导的药物中的用途。
本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物在制备抑制血管内皮细胞形成新生血管、肿瘤新生血管形成、或者肿瘤恶性转移的药物中的用途。
以往研究表明，式I的吲哚酮类的类似物能够诱导肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤新生血管的形成(J Pharmacol Sci，2005，97，533-540；European Journal of Pharmacology 2004，502，1-10)。本发明人通过试验发现，本发明的通式I的化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用，包括骨髓瘤细胞(IM9)、肺癌细胞(A549)、急性早幼粒白血病细胞(HL60)、骨髓性白血病细胞(K562)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)；并且对VEGF或bFGF诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的活性明显优于正常的HUVEC细胞。
本发明的还一方面涉及一种阻断VEGF受体信号传导功能的方法，包括使用本发明中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物的步骤。对本领域技术人员而言，在本发明公开的基础上，能够根据肿瘤细胞或组织的种类、数量等确定具体的用量。
本发明的还一方面涉及一种抑制血管内皮细胞形成新生血管的方法，包括使用本发明中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物的步骤。对本领域技术人员而言，在本发明公开的基础上，能够根据肿瘤细胞或组织的种类、数量等确定具体的用量。
本发明的还一方面涉及治疗或者辅助治疗肿瘤的方法，包括给予有效量的本发明中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物的步骤。本发明的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要治疗或辅助治疗的肿瘤的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。具体地，所述肿瘤包括肺癌、骨髓瘤、结肠癌、胃癌、白血病、乳腺癌，等等；更具体地，所述肺癌为非小细胞肺癌；所述白血病为骨髓性白血病或急性早幼粒白血病。
在本发明中，术语“药用盐”可以是药用无机或有机盐。举例讲，本发明结构式I中具有碱性基团的化合物可以形成无机酸药用盐，如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；有机酸药用盐，如醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐等。本发明结构式I中具有酸性基团(如R1中含有游离羧基)的化合物可以形成碱金属或碱土金属药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐，镁盐或钙盐。
术语“立体异构体”指通式I化合物存在的各种立体异构体形式。异构体形式，如顺反异构体、外消旋异构体、差向异构体、光学异构体等。
术语“C1-C3烷氧基”包括C1烷氧基、C2烷氧基、和C3烷氧基。
在本发明中，术语“C1-C3烷酰基”包括C1烷酰基、C2烷酰基、和C3烷酰基。
术语“C1-C3烷酯基”包括C1烷酯基、C2烷酯基、和C3烷酯基。
术语“C1-C3烷酰胺基”包括C1烷酰胺基、C2烷酰胺基、和C3烷酰胺基。
术语“C1-C6直链或支链烷基”包括C1直链或支链烷基、C2直链或支链烷基、C3直链或支链烷基、C4直链或支链烷基、C5直链或支链烷基、和C6直链或支链烷基。
术语“C2-C7直链或支链烯基”包括C2直链或支链烯基、C3直链或支链烯基、C4直链或支链烯基、C5直链或支链烯基、C6直链或支链烯基、和C7直链或支链烯基。
术语“C1-C3直链或支链烷基”包括C1直链或支链烷基、C2直链或支链烷基、和C3直链或支链烷基。
发明的有益效果
本发明所涉及的吲哚酮类衍生物能够有效抑制多种肿瘤细胞，并且能够阻断VEGF受体的信号传导功能，阻断血管内皮细胞形成新生血管的能力，抑制肿瘤新生血管的形成，阻止肿瘤的恶性转移。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
制备例
制备例1：2-苯甲酰基-吡咯的合成
氮气保护下，将3.00g(44.7mmol)吡咯溶于60mL乙醚中，0℃搅拌下加入5.86g(90.1mmol)锌粉，缓慢滴加5.67g(40.3mmol)苯甲酰氯，滴毕反应1hr。过滤，浓缩，硅胶柱层析得黄白色固体4.00g，收率58.0％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.08(brs，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.23-7.21(m，1H)，6.78-6.77(m，1H)，6.27-6.26(m，1H)。
制备例2：2-丙酰基-吡咯的合成
参照制备例1的方法合成，得白色固体，收率61.0％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.76(br s，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.16-6.18(m，1H)，2.72-2.89(q，2H，J＝7Hz)，1.08-1.04(t，3H，J＝7Hz)。
制备例3：3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯的 合成
在冰水浴冷却下，将8.35g(52.8mmol)乙酰乙酸叔丁基酯溶于15mL冰醋酸中，搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液(4.50g亚硝酸钠溶于10mL水中)，控温不超过10℃。滴毕，室温搅拌3hr，得浅黄色透明溶液，放置待用。
将5.87g(45.1mmol)乙酰乙酸乙酯溶于20mL冰醋酸中，加热至65℃。缓慢滴加入上述所制浅黄色透明溶液，分5次加入10.37g锌粉。该过程放热，控温不超过80℃。加料完毕后，升温至75℃反应1hr。冷却至室温，有白色固体析出，过滤。石油醚重结晶，得亮白色固体5.54g，收率46.0％。mp 127-129℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.73(br s，1H)，4.29-4.27(q，2H，J＝7Hz)，2.53(s，3H)，2.50(s，3H)，1.57(s，9H)，1.37-1.33(t，3H，J＝7Hz)。
制备例4：2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的合成
将5.00g(18.7mmol)制备例3中合成的的化合物溶于400mL乙醇和50mL水中，缓慢滴加80mL浓盐酸，滴毕，65℃反应3hr。将反应液倾入500g冰中，50％NaOH调pH 14，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体2.95g，收率94.4％，mp 66-68℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.01(br s，1H)，6.35(s，1H)，4.28-4.24(q，2H，J＝7Hz)，2.49(s，3H)，2.23(s，3H)，1.36-1.33(t，3H，J＝7Hz)。
制备例5：5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的合成
在冰水浴和搅拌下，将2.36g(15.4mmol)三氯氧磷缓慢滴加至2.25g(30.8mmol)DMF中，滴毕，室温搅拌30min，向反应液中加入40mL 1，2-二氯乙烷。将溶解2.34g(14.0mmol)制备例4中合成的化合物的100mL 1，2-二氯乙烷溶液滴加至反应液中，滴毕，加热回流反应2hr。冷却至室温，缓慢滴加醋酸钠水溶液(6.30g醋酸钠溶于150mL水中)，滴毕，加热回流反应30min。冷却至室温，静置分离1，2-二氯乙烷层，水层用50％NaOH调至pH 12，用二氯甲烷萃取，合并1，2-二氯乙烷溶液和二氯甲烷溶液。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，二氯甲烷重结晶，得亮白色固体2.46g，收率90.1％，mp 165-167℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.77(brs，1H)，9.61(s，1H)，6.35(s，1H)，4.32-4.28(q，2H，J＝7Hz)，2.57(s，3H)，2.55(s，3H)，1.39-1.35(t，3H，J＝7Hz)。
制备例6：5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸的合成
将2.00g(10.3mmol)制备例5中合成的化合物溶于5mL甲醇和40mL水中，搅拌下缓慢滴加30％KOH水溶液15mL，滴毕90℃反应3hr，滴毕10％HCl调pH 3，有黄白色固体析出，抽滤，干燥得1.63g黄白色固体，收率95.1％，mp 280-283℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.14(s，1H)，12.12(br s，1H)，9.60(s，1H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)。
实施例
实施例1：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-3-[苯基(2-1H-吡咯 基)-甲烯基]-2-吲哚酮盐酸盐的合成
将0.50g(2.92mmol)2-苯甲酰基-吡咯和0.62g(2.62mmol)1-(3-(二甲氨基)丙基)-5-氟-吲哚-2-酮溶于30mL乙醇中，搅拌下加入3滴四氢吡咯。加热回流反应2hr，冷却至室温，浓缩，硅胶柱层析得黄色固体。
将上述黄色固体溶于适量无水乙醚中，搅拌下向溶液中滴加饱和的盐酸的乙醚溶液，有黄色固体析出。过滤，得黄色固体0.78g，收率70.1％。EI-MS[M+H]＝389.1m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：14.42(s，1H)，10.59(br s，1H)，7.63-7.60(m，3H)，7.50(s，1H)，7.32-7.31(m，2H)，7.17-7.15(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.31-6.30(m，1H)，5.93-5.92(m，1H)，4.89-4.86(m，1H)，3.99-3.96(t，2H，J＝7Hz)，3.15-3.14(m，2H)，2.73(s，6H)，2.09-2.04(m，2H)。
实施例2：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-3-[1-(2-1H-吡咯 基)-亚丙基]-2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例1的方法合成，得黄色固体，收率60.1％。EI-MS[M+H]＝341.1m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：14.71(s，1H)，9.92(brs，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.24-7.16(m，3H)，6.44-6.43(m，1H)，3.97-3.93(t，2H，J＝7Hz)，3.17-3.09(m，4H)，2.73(s，6H)，2.02-2.00(m，2H)，1.35-1.31(t，3H，J＝7Hz)。
实施例3：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-3-[(2-1H-吡咯基)-亚 乙基]-2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例1的方法合成，得黄色固体，收率65.2％。EI-MS[M+H]＝327.1m/e，1H-NMR(400Hz，CDCl3)δppm：14.97(s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.93-6.88(m，2H)，6.41-6.40(m，1H)，3.93-3.89(t，3H，J＝7Hz)，2.78(s，1H)，2.34-2.33(m，2H)，2.24(s，6H)，1.88(m，2H)。
实施例4：1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-3-二苯基甲叉基-2-吲哚酮 盐酸盐的合成
参照实施例1的方法合成，得黄色固体，收率65.2％。EI-MS[M+H]＝400.1m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：9.78(brs，1H)，7.56-7.55(m，3H)，7.37-7.31(m，7H)，7.10-7.09(m，2H)，5.76-5.73(m，1H)，3.75-3.72(t，2H，J＝7Hz)，3.09-3.06(m，2H)，2.72(s，3H)，2.71(s，3H)，1.96-1.92(m，2H)。
实施例5：(Z)-5-[1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氢代-吲哚-3-烯 基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐的合成
将0.30g(1.53mmol)5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯和0.35g(1.39mmol)1-(3-(二甲氨基)丙基)-5-氯-吲哚-2-酮溶于30mL乙醇中，搅拌下加入3滴四氢吡咯。加热回流反应2hr，冷却至室温，浓缩，硅胶柱层析得黄色固体。
将上述黄色固体溶于适量无水乙醚中，搅拌下向溶液中滴加饱和的盐酸的乙醚溶液，有黄色固体析出。过滤，得黄色固体0.42g，收率65.1％。FAB-MS[M+H]＝430.2m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.75(s，1H)，10.11(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2Hz)，7.88(s，1H)，7.28-7.19(m，2H)，4.25-4.20(q，2H，J＝7Hz)，3.94-3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.11(brs，2H)，2.73(s，6H)，2.56(s，3H)，2.53(s，3H)，2.07-2.00(m，2H)，1.32-1.29(t，3H，J＝7Hz)。
实施例6：(Z)-5-[1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯 基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐的合成
参照实施例5的方法合成，得黄色固体，收率60.2％。EI-MS[M+H]＝413.1m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.78(s，1H)，10.41(s，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.81(s，1H)，7.20-7.04(m，2H)，4.24-4.18(q，2H，J＝7Hz)，3.93-3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.13-3.10(m，2H)，2.72(s，3H)，2.71(s，3H)，2.59-2.50(m，6H)，2.06-2.03(m，2H)，1.32-1.28(t，3H，J＝7Hz)。
实施例7：(Z)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[1-(3-二甲氨基丙 基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺 二盐酸盐的合成
将0.52g(2.99mmol)5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、0.35g(3.01mmol)N，N-二乙基乙二胺、0.86g(4.48mmol)EDC盐酸盐、0.60g(4.51mmol)HOBT溶解于20mL二甲基甲酰胺中，密闭室温搅拌过夜。将反应液倾入100mL水中，Na2CO3调pH 9，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物，直接用于下步反应。
将上述黄色油状物和0.73g(3.10mmol)1-(3-(二甲氨基)丙基)-5-氟-吲哚-2-酮溶于30mL乙醇中，搅拌下加入3滴四氢吡咯。加热回流反应2hr，冷却，浓缩，硅胶柱层析得红色固体。
将上所得红色固体溶于适量无水乙醚中，搅拌下向溶液中滴加饱和的盐酸乙醚溶液，有黄色固体析出。过滤，得黄色固体1.63g，收率77.0％。FAB-MS[M+H]＝484.1m/e，1H-NMR(400Hz，CD3OD)δppm：13.61(s，1H)，7.59(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.91-6.96(m，1H)，3.98-3.95(t，2H，J＝6Hz)，3.72-3.75(t，2H，J＝6Hz)，3.39-3.28(m，6H)，3.22-3.18(t，2H，J＝8Hz)，2.87(s，6H)，2.51(s，3H)，2.47(s，3H)，2.16-2.13(m，2H)，1.39-1.35(t，3H，J＝7Hz)。
实施例8：(Z)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[1-(3-二甲氨基丙 基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺 二盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率58.2％。FAB-MS[M+H]＝500.1m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.55(s，1H)，7.43-7.42(d，1H，J＝2Hz)，7.35(s，1H)，7.15-7.13(dd，1H，J1＝2Hz，J2＝8Hz)，6.89-6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.59(br s，1H)，3.89-3.87(t，2H，J＝7Hz)，3.52-3.49(q，2H，J＝5Hz)，2.71-2.68(t，2H，J＝6Hz)，2.64-2.58(m，7H)，2.51(s，3H)，2.35-2.31(t，2H，J＝7Hz)，2.23(s，6H)，1.91-1.86(m，2H)，1.08-1.04(t，6H，J＝7Hz)。
实施例9：(Z)-[1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯基) 甲基]-N，N，2，4-四甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率55.2％。FAB-MS[M+H]＝413.2m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6+D2O)δppm：13.46(s，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.14-7.05(m，2H)，3.92-3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.16-3.11(m，2H)，2.99-2.92(m，6H)，2.77(s，6H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.05-2.02(m，2H)。
实施例10：(Z)-[1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯 基)甲基]-N，N-二乙基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率66.2％。FAB-MS[M+H]＝441.2m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6+D2O)δppm：13.09(s，1H)，10.79(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.02-7.01(m，2H)，3.86-3.83(t，2H，J＝7Hz)，3.55-3.53(m，2H)，3.32-3.31(m，2H)，3.17-3.13(t，2H，J＝8Hz)，2.82(s，6H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10-2.02(m，2H)，1.24-1.21(t，3H，J＝7Hz)，1.07-1.03(t，3H，J＝7Hz)。
实施例11：(Z)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[1-(3-二甲氨基丙 基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺 二盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率61.5％。FAB-MS[M+H]＝456.2m/e 1H-NMR(400Hz，DMSO-d6+D2O)δppm：13.40(s，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.11-7.06(m，2H)，3.93-3.89(t，2H，J＝7Hz)，3.68-3.65(t，2H，J＝6Hz)，3.32-3.29(t，2H，J＝6Hz)，3.17-3.13(m，2H)，2.90(s，6H)，2.80(s，6H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.08-2.04(m，2H)。
实施例12：(Z)-[1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3-烯 基)甲基]-N，N，2，4-四甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率64.2％。FAB-MS[M+H]＝429.1m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6+D2O)δppm：13.43(s，1H)，8.00-7.99(d，1H，J＝2Hz)，7.77(s，1H)，7.24-7.19(m，2H)，3.94-3.90(t，2H，J＝7Hz)，3.13-3.15(m，2H)，3.11-2.93(brs，6H)，2.77(s，6H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.02-2.06(m，2H)。
实施例13：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰 基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-5-氟-2-吲哚酮二盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率48.2％。FAB-MS[M+H]＝468.2m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.57(s，1H)，11.60(br s，1H)，10.82(br s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.79(s，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，3.95-3.92(t，2H，J＝7Hz)，3.46-3.37(br s，6H)，3.14-3.09(m，2H)，3.01-2.99(br s，2H)，2.77-2.76(br s，3H)，2.72(s，3H)，2.70(s，3H)，2.35-2.32(br s，6H)，2.10-2.02(m，2H)。
实施例14：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(4-乙基哌嗪-1-羰 基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-5-氟-2-吲哚酮二盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率66.0％。FAB-MS[M+H]＝482.2m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.58(s，1H)，11.27(br s，1H)，10.47(br s，1H)，7.87(m，1H)，7.79(s，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，3.95-3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.56-3.41(br s，6H)，3.15-3.10(m，4H)，2.95-2.92(m，2H)，2.73(s，3H)，2.71(s，3H)，2.35-2.32(br s，6H)，2.09-2.03(m，2H)，1.18-1.25(t，3H，J＝7Hz)。
实施例15：(Z)-[1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3-烯 基)甲基]-N，N-二乙基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率45.3％。FAB-MS[M+H]＝457.10m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.45(s，1H)，10.53(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.81(s，1H)，7.23-7.19(m，2H)，3.95-3.92(t，3H，J＝7Hz)，3.52-3.26(br s，4H)，3.13-3.08(m，2H)，2.76(s，3H)，2.71(s，3H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)，2.07-2.03(m，2H)，1.12-1.01(br s，6H)。
实施例16：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(哌啶-1-羰基)-3， 5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-5-氟-2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率62.1％。EI-MS[M+H]＝452.10m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.51(s，1H)，10.24(br s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.77(s，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.02-7.01(m，1H)，3.95-3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.52-3.43(br s，4H)，3.14-3.09(m，2H)，2.73(s，3H)，2.72(s，3H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.06-2.01(m，2H)，1.61-1.47(br s，6H)。
实施例17：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(吡咯烷基-1-羰 基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-5-氟-2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率70.1％。EI-MS[M+H]＝438.2m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.49(s，1H)，10.30(br s，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.77(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，3.95-3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.47-3.44(br s，2H)，3.24-3.21(br s，2H)，3.21-3.08(m，2H)，2.73(s，3H)，2.72(s，3H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，2.08-2.00(m，2H)，1.89-1.80(m，4H)。
实施例18：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(吗啉-4-羰基)-3， 5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-5-氟-2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率66.9％。FAB-MS[M+H]＝455.10m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.54(s，1H)，10.41(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.78(s，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，3.94-3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.58-3.50(br s，8H)，3.13-3.09(m，2H)，2.72(s，6H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)。
实施例19：(Z)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[1-(3-二甲氨基丙 基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺 二盐酸盐的合成
参照实施例5的方法合成，得黄色固体，收率56.3％。FAB-MS[M+H]＝472.2m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.57(s，1H)，10.67(br s，2H)，8.09(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.84(s，1H)，7.26-7.21(m，2H)，3.95-3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.63-3.61(m，2H)，3.25-3.23(m，2H)，3.12-3.10(m，2H)，2.82(s，3H)，2.81(s，3H)，2.71(s，3H)，2.70(s，3H)，2.49(s，6H)，2.07-2.04(m，2H)。
实施例20：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(吗啉-4-羰基)-3， 5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-5-氯-2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率58.2％。FAB-MS[M+H]＝471.1m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.50(s，1H)，10.48(s，1H)，8.08-8.07(d，1H，J＝2Hz)，7.83(s，1H)，7.27-7.22(m，2H)，3.93-3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.58-3.38(br s，8H)，3.13-3.09(m，2H)，2.72(s，3H)，2.71(s，3H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)，2.28-2.32(m，2H)。
实施例21：(Z)-5-氯-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(哌啶-1-羰 基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率58.2％。EI-MS[M+H]＝454.1m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.44(s，1H)，10.28(br s，1H)，8.06-8.05(d，1H，J＝2Hz)，7.82(s，1H)，7.26-7.19(m，2H)，3.95-3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.46(br s，2H)，3.21(br s，2H)，3.13-3.08(m，2H)，2.73(s，3H)，2.72(s，3H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)，2.08-2.02(m，2H)，1.90-1.80(br s，4H)。
实施例22：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(吡咯烷基-1-羰 基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-5-氯-2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率58.2％。EI-MS[M+H]＝468.10m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.47(s，1H)，10.01(br s，1H)，8.07-8.06(d，1H，J＝2Hz)，7.82(s，1H)，7.26-7.18(m，2H)，3.95-3.91(t，2H，J＝7Hz)，3.53-3.41(br s，4H)，3.12-3.11(br s，2H)，2.74(s，3H)，2.73(s，3H)，2.32-2.26(m，6H)，2.07-1.99(m，2H)，1.61-1.48(br s，6H)。
实施例23：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰 基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-5-氯-2-吲哚酮二盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率58.2％。FAB-MS[M+H]＝484.1m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.55(s，1H)，11.38(br s，1H)，10.59(br s，1H)，8.10-8.09(d，1H，J＝2Hz)，7.85(s，1H)，7.26-7.23(m，2H)，3.95-3.92(t，2H，J＝7Hz)，3.39-3.37(br s，6H)，3.13-3.08(m，2H)，3.06-2.95(br s，2H)，2.77-2.76(br s，3H)，2.72(s，6H)，2.35-2.32(br s，6H)，2.10-2.02(m，2H)。
实施例24：(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(4-乙基哌嗪-1-羰 基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-5-氯-2-吲哚酮二盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率58.2％。FAB-MS[M+H]＝498.2m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.54(s，1H)，11.45(br s，1H)，10.66(br s，1H)，8.09-8.08(d，1H，J＝2Hz)，7.84(s，1H)，7.25-7.23(m，2H)，3.95-3.94(t，2H，J＝7Hz)，3.88-3.82(brs，4H)，3.48-3.40(brs，2H)，3.13-3.09(m，4H)，2.95-2.92(m，2H)，2.72(s，3H)，2.70(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.07-2.02(m，2H)，1.29-1.25(t，3H，J＝7Hz)。
实施例25：(Z)-5-[1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3- 烯基)甲基]-N-乙基-2，4-三甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率58.2％。FAB-MS[M+H]＝429.2m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.52(s，1H)，10.63(brs，1H)，8.07(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，3.93-3.91(m，2H)，3.26-3.24(m，2H)，3.13-3.09(m，2H)，2.72(s，3H)，2.70(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.07-2.05(m，2H)，1.13-1.10(t，3H，J＝7Hz)。
实施例26：(Z)-5-[1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3- 烯基)甲基]-N-乙基-2，4-三甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例7的方法合成，得黄色固体，收率58.2％。FAB-MS[M+H]＝413.2m/e，1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm：13.56(s，1H)，10.66(brs，1H)，7.86-7.85(d，1H，J＝2Hz)，7.77(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.18-7.17(m，1H)，7.02-7.06(m，1H)，3.93-3.91(m，2H)，3.26-3.24(m，2H)，3.13-3.09(m，2H)，2.72(s，3H)，2.70(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.06-2.04(m，2H)，1.12-1.09(t，3H，J＝7Hz)。
实施例27：吲哚酮类化合物对IM-9细胞、A549细胞、HL60细 胞，K562细胞以及MDA-MB-231细胞的抑制作用实验
取指数生长期的上述肿瘤细胞分别接种于96孔培养板，培养24hr后，给予不同浓度的目标化合物，37℃孵育72小时。每孔加入5mg/mL的噻唑蓝(MTT)溶液10μL，继续孵育4hr。每孔加入100μL10％的SDS裂解液，作用24hr，使蓝紫色结晶物充分溶解。酶联免疫检测仪于570nm处测定各孔吸收度，按公式：
抑制率(％)＝(1-受试孔OD值/溶剂对照孔平均OD值)×100％
计算抑制率，并以受试化合物浓度的对数为横坐标，细胞抑制率平均值为纵坐标绘制剂量效应曲线，并用Origin分析软件求半数细胞抑制剂量值(IC50)。
表2：吲哚酮类化合物对IM-9细胞、A549细胞、HL60细胞、K562细胞以及MDA-MB-231细胞的抑制作用
Figure BDA0000049536950000241
Figure BDA0000049536950000251
由表2中可以看出，所试化合物对5种肿瘤细胞均有不同程度的抑制作用，化合物7、8和19对以上5种肿瘤细胞的抑制活性明显优于或相当于对照药舒尼替尼(Sunitnib)，其中化合物8的活性最强。
实施例28：吲哚酮类化合物抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)， 及对bFGF和VEGF诱导的HUVEC细胞的选择性抑制作用实验
由bFGF和VEGF诱导的HUVEC细胞需要提前诱导，具体如下：将生长状态较好的HUVEC细胞换液培养，由含10％FBS的培养液换成含1％FBS和相应浓度生长因子的培养液(即1640+1％FBS+10ng/mLVEGF；1640+1％FBS+0.3ng/mL bFGF)，待细胞适应此条件后再传一代，到细胞长至对数生长期时，用0.25％胰蛋白酶消化1-2min，用无因子的培养液(即1640+1％FBS)制备单细胞悬液，调整细胞浓度至5×104个/mL，接种于96孔培养板，100μl/孔，37℃5％CO2下培养24h后先取出20μL/孔培养液，再加入含不同浓度受试化合物的培养基10μL/孔(化合物用无因子培养液稀释)，最后加入浓于正常因子浓度10倍的含因子培养液10μL/孔，每种处理设4个重复，37℃5％CO2下继续培养72h后，每孔加入5mg/mL的噻唑蓝(MTT)溶液10μL，37℃继续孵育4h，最后每孔加入100μL 10％的SDS，37℃ 5％CO2下孵育24h，使MTT结晶完全溶解。酶联免疫检测仪570nm波长测定每孔吸光度。按公式：
抑制率(％)＝(1-受试孔OD值/溶剂对照孔平均OD值)×100％
计算抑制率，并以受试化合物浓度的对数为横坐标，细胞抑制率平均值为纵坐标绘制剂量效应曲线，并用Origin分析软件求半数细胞抑制剂量值(IC50)。
表3：吲哚酮类化合物对HUVEC细胞，及对bFGF和VEGF诱导的HUVEC的选择性抑制作用实验
Figure BDA0000049536950000271
由表3中可以看出，所试化合物对HUVEC，以及bFGF和VEGF诱导的HUVEC均有不同程度的抑制作用；其中化合物1和2对bFGF和VEGF诱导的HUVEC细胞的活性明显优于HUVEC细胞；化合物6可选择性作用于bFGF诱导的HUVEC细胞，对其它两种细胞的活性较差；化合物9和10对VEGF诱导的HUVEC细胞的活性明显强于其它两种细胞。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物，
Figure FDA0000049536940000011
其中：
R1选自氢、卤素、氰基、亚砜基、砜基、硝基、羧基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷酯基、和C1-C3烷酰胺基；
R2、R3独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、苯基或吡咯基、以及式II或式III所示的基团：
Figure FDA0000049536940000012
其中，
R4选自氢、C1-C6直链或支链烷基；
R5，R6独立地选自C1-C6直链或支链烷基、C2-C7直链或支链烯基、以及式IV所示的基团：
Figure FDA0000049536940000013
其中，
R7，R8独立地选自C1-C3直链或支链烷基，或者R7和R8共同构成四元、五元、或六元环；或者
R5和R6共同构成四元、五元、或六元环。
2.根据权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物，其满足如下的(1)-(4)项中的一项或者多项：
(1)R2、R3独立地选自吡咯基和苯基；
(2)R4为甲基或乙基；
(3)R5，R6共同构成四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪，氮甲基哌嗪或氮乙基哌嗪；
(4)R7、R8共同构成四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、氮甲基哌嗪或氮乙基哌嗪。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物，其选自：
N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺二盐酸盐
N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺二盐酸盐
N-(2-二甲氨基)-5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐
5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
(Z)-5-氟-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-2-吲哚酮二盐酸盐
(Z)-5-氟-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-2-吲哚酮二盐酸盐
N-(2-二乙氨基)-5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐
(Z)-5-氟-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(哌啶-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-2-吲哚酮盐酸盐
(Z)-5-氟-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-2-吲哚酮盐酸盐
N-(2-二乙氨基)-5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐
N-(2-二甲氨基)-5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐
(Z)-5-氟-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(吗啉-4-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-2-吲哚酮盐酸盐
5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺
N-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺二盐酸盐
吗啉-4-5-[(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐
(Z)-5-氯-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-2-吲哚酮盐酸盐
(Z)-5-氯-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(哌啶-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-2-吲哚酮盐酸盐
(Z)-5-氯-1-(3-二甲氨基丙基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-2-吲哚酮二盐酸盐
(Z)-5-氯-1-(3-二乙氨基丙基)-3-[4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基]-2-吲哚酮二盐酸盐
(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-3-[(1H-吡咯-2)-亚乙基]-2-吲哚酮盐酸盐
(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-3-[1-(1H-吡咯-2)-亚丙基]-2-吲哚酮盐酸盐
(Z)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-3-[苯基(1H-吡咯-2)-甲叉基]-2-吲哚酮盐酸盐
1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-3-二苯基甲叉基-2-吲哚酮盐酸盐
(Z)-5-[1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-N-乙基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐，以及
(Z)-5-[1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-N-乙基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐。
4.一种药物组合物，其包括权利要求1至3中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物，以及至少一种药学上可接受的辅料或载体。
5.制备权利要求1至3中任一项所述的式I化合物的方法，包括下述步骤：
Figure FDA0000049536940000041
通过在溶剂存在下并加入适当的碱，在-20℃到100℃下搅拌式V和式VI化合物1-20小时，来制备式I化合物，其中各种取代基的定义同权利要求1。
6.权利要求1至3中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述肿瘤为肺癌、骨髓瘤、结肠癌、胃癌、白血病、或乳腺癌等；具体地，所述肺癌为非小细胞肺癌，所述白血病为骨髓性白血病或急性早幼粒白血病。
8.权利要求1至3中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物在制备如下细胞的抑制剂中的用途：
骨髓瘤细胞、肺癌细胞、急性早幼粒白血病细胞、骨髓性白血病细胞、乳腺癌细胞、或者VEGF或bFGF诱导的人脐静脉内皮细胞。
9.权利要求1至3中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物在制备阻断VEGF受体信号传导的药物中的用途。
10.权利要求1至3中任一项所述的式I化合物、其立体异构体、或其可药用的盐或水合物在制备抑制血管内皮细胞形成新生血管、肿瘤新生血管形成、或者肿瘤恶性转移的药物中的用途。
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