MXPA05005150A - Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un metodo de tratamiento del cancer mediante la administracion de una combinacion de un compuesto de indolinona con otro agente quimioterapeutico; la combinacion de un compuesto de indolinona de Formula I: (ver formula) con otro agente quimioterapeutico provee un efecto potenciado en tratamiento del pacientes con cancer.

Description

ADMINISTRACION COMBINADA DE UNA INDOLINONA CON UN AGENTE QUIMIOTERAPEUTICO PARA TRASTORNOS DE PROLIFERACION CELULAR CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a un método de tratamiento de trastornos de proliferación celular como el cáncer mediante la administración de una combinación de un compuesto de indolinona con otro agente quimioterapéutico. La combinación de un compuesto de indolinona de Fórmula I con otro agente quimioterapéutico provee un efecto potenciado en el tratamiento de pacientes con ciertos tipos de cánceres.

FUNDAMENTO DE LA INVENCION Cáncer de mama es un tipo de cáncer en el cual las células en el tejido mamario se dividen y crecen sin control. Aproximadamente el 80 por ciento de los casos de cáncer de mama se originan en los conductos mamarios, mientras que aproximadamente un 20 por ciento surgen de los lóbulos. El cáncer de mama invasivo ocurre cuando las células anormales desde el exterior de los lóbulos o los conductos se rompen en el tejido circundante. Este término, sin embargo, no necesariamente significa que se ha encontrado metástasis en algún lugar fuera de la mama. Cuando el cáncer invasivo es en su mayoría tratable, como cuando un tumor es relativamente pequeño y no se ha esparcido a los nodos linfáticos, se considera "la etapa inicial." Cuando la condición es más seria y es menos probable un tratamiento exitoso, como cuando un tumor es muy extenso o se ha esparcido a otros órganos (como el hígado, los pulmones y los huesos), se considera "etapa avanzada". Cuando las células anormales crecen dentro de los lóbulos o conductos lácteos pero aún no hay signo de que las células se hayan esparcido al tejido circundante o más allá, la condición se denomina carcinoma ¡n situ. Hay dos categorías principales de carcinoma in situ: carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ. Normalmente los conductos misioneros son huecos de modo que el fluido pueda pasar a través de ellos con el Carcinoma ductal In Situ (DCIS), el exceso de células que son muy similares a las células del cáncer invasivo crecen dentro de los conductos. El DCIS no es cáncer invasivo, pero se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama y se considera una condición pre-cancerosa que tiene el potencial de desarrollar finalmente cáncer invasivo. Al igual que los conductos lácteos, los lóbulos del tejido mamario tienen espacio abierto dentro de ellos. Cuando grandes números de células anormales crecen en los lóbulos, la condición se denomina Carcinoma lobular In Situ (LCIS). El LCIS es un cáncer no invasivo, y no es un precursor directo del cáncer, es decir, las células anormales que se encuentran dentro de los lóbulos probablemente no se conviertan en cáncer en una etapa posterior. El LCIS es, sin embargo, un factor de riesgo para el cáncer invasivo. La mayoría de las mujeres con cáncer de mama en etapa 1 ó 2 reciben tratamiento con una combinación de cirugía, tratamiento por rayos, y/o tratamiento sistémico con adyuvantes, que es un tratamiento aplicado además de la cirugía y los rayos para eliminar tumores que pueden haberse esparcido a otros sitios, existen dos tipos, quimioterapia y tratamiento con hormonas. Comúnmente se usan más de 30 fármacos diferentes para la quimioterapia. Los más efectivos de estos fármacos, conocidos como fármacos de primera línea, son doxorubicina, epirubicina, metotrexato, ciclofosfamida, 5-fluorouracílo o, docetaxel y paclitaxei. Aunque cada uno de estos fármacos individuales ha demostrado su eficacia por sí mismo, la investigación realizada por los solicitantes ha demostrado que la combinación de diferentes fármacos aumenta en forma adicional su capacidad de matar las células cancerígenas. Algunas de las combinaciones actualmente disponibles de quimioterapia para tratamiento con adyuvantes son: 1. una combinación de ciclofosfamida y doxorubicina (Adriamycin). 2. una combinación de ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo o. 3. CAF (FAC), una combinación de ciclofosfamida, doxorubicina (Adriamycin) 5-fluorouracilo o. 4. una combinación de ciclofosfamida, doxorubicina (Adriamycin) y paclitaxel (Taxol). 5. una combinación de ciclofosfamida, doxorubicina (Adriamycin) y taxotere (Docetaxel). El cáncer de colon incluye un crecimiento de células anormales o malignas dentro del recubrimiento del colon o el recto. La mayoría de los cánceres de colon surgen de crecimientos no malignos conocidos como adenomas. En algunos casos, los adenomas tienen el potencial de aumentar en tamaño y sufrir una serie de cambios dentro de las células, haciendo que éstas se tornen anormales en su funcionamiento, estructura y forma. Esto es lo que comúnmente se denomina una malignidad o cáncer. Los regímenes de tratamiento actuales para el cáncer de colon incluyen cirugía para eliminar el tumor, rayos y quimioterapia. La quimioterapia administrada para el cáncer de colon usualmente consiste en variaciones de dos regímenes farmacológicos, fluorouracilo (5-FU) y levamisol, y 5-FU y leucovorina. El carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) es distinto de otros tipos de cáncer de pulmón (las metástasis ya se encuentran presentes en el momento del descubrimiento) y explica aproximadamente 110,000 diagnósticos de cáncer anuales. Primero se observó una deleción de parte del cromosoma 3 en 1982 en líneas celulares de carcinoma de pulmón de células pequeñas. Como ocurre con otros tipos de cáncer, se observan mutaciones en una variedad de moléculas (oncogenes y genes supresores de tumores) que controlan el crecimiento celular y su división, y ninguna mutación probablemente produzca un crecimiento canceroso. Se usan, convencionalmente, tres tipos de tratamiento: cirugía, tratamiento por rayos y quimioterapia. Mientras que ningún régimen de quimioterapia se considera estándar, aquellos que han demostrado cierta actividad incluyen la etoposida oral, etoposidelcisplatina, ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina (CAV), lomustina/metotrexato, y topotecan y combinaciones de los anteriores. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) es un grupo de cánceres de pulmón que incluye carcinoma de células escamosas, también denominado carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células grandes, y carcinoma no diferenciado. El cáncer de células renales (también denominado cáncer del riñon o adenocarcinoma renal) es una enfermedad en la cual las células cancerígenas (malignas) se encuentran en ciertos tejidos del riñon. Los tumores estromales grastrointestinales (GIST) son un tipo de tumor que usualmente comienza en las células de la pared del tracto gastrointestinal. Puede ser benigno o maligno. El cáncer de tiroides involucra tumores malignos de la tiroides. Los sarcomas incluyen cualquier cáncer de los huesos, cartílagos, grasas, músculos, vasos sanguíneos u otro tejido conectivo o de soporte. Los tumores neuroendocrinos se refieren al tipo de célula de la cual crece un tumor en lugar de aquella en la cual se ubica el tumor. Las células neuroendocrinas producen hormonas o proteínas reguladoras, y así los tumores de estas células usualmente tienen síntomas que se relacionan con las hormonas específicas que producen. En general, hay muchos casos en los cuales los agentes quimioterapéuticos conocidos fracasan en la erradicación del cáncer debido a la resistencia adquirida del cáncer al agente. Los solicitantes han determinado que los compuestos de Fórmula I in combinación con otro agente quimioterapéutico pueden administrarse en una dosis menor que la estándar actual mientras que aún brindan eficacia beneficiosa y quizás reducen la toxicidad del agente quimioterapéutico al paciente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Una realización de la presente invención se refiere a un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I: en el cual cada R es, en forma independiente, hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, heterocíclico o amino; cada Ri es, en forma independiente, alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, heterocíclico, hidroxi, -C(0)-Re, -NR9R10, -NR9C(0)-R12 o - C(O)NR9R10; cada R2 es, en forma independiente, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)-Rs o SO2R", donde R" es alquilo, arilo, heteroarilo, NRgN10 o alcoxi; cada R5 es, en forma independiente, hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, -C(0)-Rs o X es O, o s; j es O ó l ; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 ó 2; r es 0, 1 , 2 o 3; R8 es hidroxi, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocíclico; R9 y R-10 son, en forma independiente, hidrógeno, alquilo, arilo, aminoalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico, o Rg y R-10 junto con N pueden formar un anillo, en el cual los átomos del anillo se seleccionan del grupo formado por C, N, O y S; R11 es hidroxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocíclico R12 es alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocíclico; y Z es hidroxi, -O-alquilo, o -NR3R , donde R3 y R4 son, en forma independiente, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocíclico, o R3 y R4 pueden combinarse con N para formar un anillo en el cual los átomos del anillo se seleccionan del grupo formado por CH2, N, O y S, o en el cual Y es, en forma independiente, CH2, O, N o S, Q es C o N, n es, en forma independiente, 0, 1 , 2, 3 ó 4, y m es 0, 1 , 2 ó 3; o una de sus sales, sus hidratos o sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo formado por agentes de interferencia de microtúbulos, inhibidores de topoisomerasa, agentes alquilantes, inhibidores de timidilato sintasa, inactivadores de aromatasa esteroidal irreversible, anti-metabolitos, antagonistas de pirimidina, antagonistas de purina, inhibidores de ribonucleótido reductasa, e inhibidores de cinasa. Los compuestos de Fórmula I y su preparación se describen en la WO 02/066463 y la Patente de los Estados Unidos No. 6,573,293, cuyas descripciones se incorporan aquí a modo de referencia en su totalidad. En otra realización, es halo, con preferencia F o Ci, y p es 1. En otra realización, Z es -NR3R , en el cual R3 y R4 son alquilo inferior o forman un anillo de morfoiino.

En otra realización, Z es: en el cual cada Y es CH2, cada n es 2, m es 0 y R3 y R4 forman un anillo de morfolino. En otra realización, R2 es metilo y q es 2, donde los metilos están unidos en las posiciones 3 y 5. En otra realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo formado por y sus sales, solvatos e hidratos aceptables para uso farmacéutico.

En otra realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo formado por y sus sales, hidratos y solvatos aceptables para uso farmacéutico. En otra realización, el compuesto es o una de sus sales, sus hidratos o sus solvatos aceptables para uso farmacéutico. En un aspecto preferido de esta realización, la sal es una sal de malato, con preferencia una sal de L-malato. En un aspecto preferido de cualesquiera de las realizaciones anteriores, el por lo menos único agente quimioterapéutico se selecciona del grupo formado por paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, irinotecan, doxorubicina, epirubicina, leucovorina, etopsida, teniposida, idambicina, gemcitabina, daunorubicina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, clorambucil, melfalan, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, tiotepa, mitomicina C, busulfan, carmustina, lomustina, 5-fluorouracilo o, capecitabina, AROMASIN™ (exemestano), metotrexato, trimetrexato, fluorouracilo o, fluorodesoxiuridina, azacitidina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, citarabina, fludarabina, hidroxiurea, AVASTIN™ (bevacizurnab) cetuximab, IRESSA™ (gefitinib) y GLEEVEC™ (imatinib). En otra realización, por lo menos se usan dos agentes quimioterapéuticos adicionales en combinación con un compuesto de Fórmula I. En otra realización, por lo menos se usan tres agentes quimioterapéuticos adicionales en combinación con un compuesto de Fórmula I. En una realización de la invención, un agente adicional puede administrarse en los métodos de la invención con el compuesto de Fórmula I.

Este agente adicional no es en sí mismo un agente quimioterapéutico pero tiene efecto terapéutico, como, por ejemplo, un agente nutracéutico que puede mejorar los efectos colaterales (como la caquexia) asociada con la quimioterapia convencional.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un gráfico que muestra la combinación del Compuesto 1 y docetaxel administrado a 5 mg / kg /día lo que da por resultado un retardo en el crecimiento del tumor en comparación con las monoterapias. La Figura 2 es un gráfico que muestra la combinación del Compuesto 1 y docetaxel administrado a 10 mg / kg /día lo que da por resultado un retardo en el crecimiento del tumor en comparación con las monoterapias. La Figura 3 es un gráfico que muestra la combinación del Compuesto 1 y docetaxel administrado a 15 mg / kg /día lo que da por resultado un retardo en el crecimiento del tumor en comparación con las monoterapias. La Figura 4 es un gráfico que muestra la combinación del Compuesto 1 y docetaxel administrado a 5, 10 y 15 mg / kg /día lo que da por resultado un retardo en el crecimiento del tumor en comparación con las monoterapias.

La Figura 5 es un gráfico que muestra la combinación del Compuesto 1 y 5-FU lo que da por resultado un retardo en el crecimiento del tumor en comparación con las monoterapias. La Figura 6 es un gráfico que muestra la combinación del Compuesto 1 y Doxorubicin lo que da por resultado un retardo en el crecimiento del tumor en comparación con las monoterapias. La Figura 7 es un gráfico que muestra la combinación del Compuesto 1 y Cisplatino lo que da por resultado un retardo en el crecimiento del tumor en comparación con las monoterapias. La Figura 8 es un gráfico que muestra la combinación del Compuesto 1 y CPT-11 , administrado a 20 mg / kg /día y 40 mg / kg / día, lo que da por resultado un retardo en el crecimiento del tumor en comparación con las monoterapias.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS Los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de pacientes con cáncer. En particular, son útiles en el tratamiento de pacientes con cáncer debido a la actividad de los actuales compuestos de fórmula I como inhibidores del receptor de cinasa tirosina (RTK). En particular, los compuestos de fórmula I son inhibidores de KIT y FLT3 y los receptores para VEGF y PDGF. Los compuestos de fórmula I bloquean ambos RTKs expresados directamente en las células tumorales y los RTKs expresados en las células endoteliales o estromales que les permite inhibir el crecimiento del tumor. Los agentes quimioterapéuticos contemplados para la administración con los compuestos de indolinona de Fórmula I incluyen pero no están limitados a, agentes de interferencia de microtúbulo, inhibidores de topoisomerasa, agentes alquilantes, inhibidores de timidilato sintasa, inactivadores de aromatasa esteroidal irreversible, anti-metabolitos, antagonistas de pirimidina, antagonistas de purina, inhibidores de reductasa ribonucleótida, e inhibidores de cinasa. Los agentes de interferencia de microtúbulo son aquellos agentes que induce a la formación del microtúbulo desorganizado, provocando una ruptura de la mitosis y la síntesis de ADN e incluyen los taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel; vinca alquiloides tales como vinblastina, vincristina, y vindesina. Los inhibidores de topoisomerasa que actúan provocando la ruptura del ADN, incluyen dos tipos, inhibidores de topoisomerasa I y topoisomerasa II. Los inhibidores de topoisomerasa I incluyen pero no se limitan a ¡rinotecan (CPT-11 ). Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, por ejemplo doxorubicin y epirubicin. Otros inhibidores de topoisomerasa útiles en la presente invención, incluyen pero sin limitarse, etoposide, teniposide, idarubicin y daunorubicin. Los agentes alquilantes que actúan dañando el ADN, tal como clorambucil, melfalan, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, tiotepa, mitomicin C, busulfan, carmusina (BCNU) y lomustina (CCNU) han demostrado ser agentes quimioterapéuticos útiles. Los agentes alquilantes también incluyen los platinos tales como carboplatin y cisplatino que han demostrado ser agentes quimioterapéuticos útiles, si bien no son agentes alquilantes, pero actúan enlazando el ADN en forma covalente. Los inhibidores de sintasa timidilato, que interfieren con la transcripción, metabolizando las bases falsas de ADN y RNA, incluyen, por ejemplo 5-flurorouracil y capecitabine. Los inhibidores de aromatasa esferoidal irreversible, que actúan como sustratos falsos para la enzima de aromatasa, incluyen pero sin limitarse, AROMASIN®. Los antimetabolitos tales como los antagonistas de folato, metotrexato y trimetrexato (Alimta) ha demostrado ser útiles como agentes quimioterapéuticos. Los antagonistas de pirimidina tales como fluorouracil, fluorodeoxiridina y azacitidina han demostrado ser útiles como agentes quimioterapéuticos. Los antagonistas de purina han demostrado ser útiles como agentes quimioterapéuticos e incluyen agentes tales como mercaptopurina, tioguanina, y pentostatina. Los análogos modificados por azúcar también son útiles como agentes quimioterapéuticos e incluyen citarabina y fludarabina.

Los inhibidores de reductasa ribonucleótida han demostrado ser útiles como agentes quimioterapéuticos e incluyen agentes tales como hidroxiurea. Además de los agentes quimioterapéuticos convencionales mencionados anteriormente, los compuestos de Fórmula I pueden ser utilizados con otros inhibidores de cinasa, tales como AVASTIN™ (bevacizumab), cetoximab, IRESSA™ (gefitinib) y GLEEVEC™ (imatinib). En una realización preferida de la invención, el agente quimioterapéutico administrado en combinación con el compuesto de fórmula I es un taxano, más preferentemente paclitaxel o docetaxel. En una realización preferida de la invención, el agente quimioterapéutico adicional administrado en combinación con el compuesto de Fórmula I es un inhibidor de topoisomerasa, más preferentemente un inhibidor de topoisomerasa I o topoisomerasa II, más preferentemente un antraciclina y más preferentemente doxorubicin o epirubicin y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el agente quimioterapéutico adicional administrado en combinación con el compuesto de Fórmula I es un inhibidor de sintasa de timidilato, más preferentemente 5-fluorouracil (5-FU) o capecitabina, más preferentemente 5-FU. En una realización preferida de la invención, el agente quimioterapéutico adicional administrado en combinación con el compuesto de Fórmula I para el cáncer de pulmón de células pequeñas es un agente alquilante, más preferentemente cisplatino. En una realización preferida de la invención, el agente quimioterapéutico adicional administrado en combinación con el compuesto de Fórmula I es un inactivador de aromatasa esteroidal irreversible, tal como AROMAS IN™ (exemestane). En una realización preferida, el compuesto de Fórmula I administrado a un paciente que necesita dicha terapia combinada, se selecciona del grupo que consiste de (2-dimetilam¡ino-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo- ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-il¡denmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido (S)-5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido (R)-5-(5-fluoro-2-oxo-1 , 2-dih¡dro-¡ndol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil- H-p¡rrol-3-carboxíl¡co; (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-(5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetiI)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-etilam¡no-etil)-am¡da del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmet¡I)-2,4-dimetíl-1 H-pirrol-3-carboxílico; y 3-[3,5-dimeti1-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-carbonil)-1 H-pirrol-2-metilen]-5-fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona. A fin de establecer claramente los compuestos de Fórmula I, útiles en el método de la invención, se proveen las siguientes definiciones. "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático que incluye grupos de cadena recta y cadena ramificada de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que se establezca un rango numérico en la presente; por ejemplo "1 - 20", significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). A los grupos alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono se hace referencia como grupos alquilo inferior. Cuando dichos grupos alquilo inferior carecen de sustituyentes, se los conoce como grupos alquilo inferior no sustituidos. Más preferentemente, un grupo alquilo es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, pentilo, y similares. Más preferentemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, o tere-butilo, y similares. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, -el grupo o grupos de sustituyentes son preferentemente uno o más, más preferentemente uno a tres, aún más preferentemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxi, alcoxi inferior no sustituido, arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos, preferentemente, uno, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituidos, ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos, preferentemente uno, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, heteroarilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, los carbonos en el anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, preferentemente uno, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, heteroarilo de 5 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, azufre, los átomos de carbono y de nitrógeno en el grupo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, preferentemente uno, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heterátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno (en caso de estar presentes) en el grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, mercapto, (alquilo inferior no sustituido) tio, ariltio opcionalmente sustituido con uno o más grupos, preferentemente uno, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo alcoxi inferior no sustituido, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, RS(O)-, RS(0)2-, -C(0)OR, RC(0)0-, y -NR13Ri4, en donde R13 y Ri se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior no sustituido, trihalometilo, cicloalquilo, heterocíclico y arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos, preferentemente uno, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido. Preferentemente, el grupo alquilo está sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno (en caso de estar presentes) en el grupo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, preferentemente uno, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, heteroarilo de 5 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno en el grupo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, preferentemente uno, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, heteroarilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, los carbonos en el anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, preferentemente uno, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, o -NR-13R-14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. Aún más preferentemente, el grupo alquilo está sustituido con uno o dos sustituyentes que son independientemente uno de otro, hidroxi, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dipropilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, alquilpiperazino inferior-4, fenilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, triazinilo y similares. "Cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo monocíclico todo-carbono de 3 a 8 miembros, un grupo de anillo bicíclico fusionado de 6-miembros / 6-miembros o 5-miembros / 6-miembros todo-carbono o un anillo fusionado multicílico (un sistema de anillo "fusionado" significa que cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con cada uno de los anillos en el sistema) en donde uno o más de los anillos pueden contener uno o más enlaces dobles pero ninguno de los anillos tiene un sistema pi-electron conjugado en forma completa. Ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, adamtano, cicloheptano, cicloheptatrieno, y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo o grupos de sustituyentes son preferentemente uno o más, más preferentemente uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior no sustituido, arilo opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos grupos independientemente uno de otro grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos grupos independientemente uno de otro grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, heteroarilo de 6 miembros que tienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno, los carbonos en el anillo están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente uno o dos grupos independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno del grupo están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente uno o dos grupos independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, azufre, los átomos de carbono y nitrógeno (en caso de estar presentes) están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente uno o dos grupos independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, mercapto (alquilo inferior no sustituido), tio, ariltio opcionalmente sustituido con uno o más grupos, preferentemente uno, dos o tres grupos que son independientemente uno de otro, grupos halo, hidroxi, alquilo alcoxi inferior no sustituido, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, RS(O)-, RS(0)2-, -C(0)OR, RC(0)0-, y -NR 3R-|4, son como se definieron anteriormente. "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo inferior, según se definió en la presente, que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2-, o 3-butenilo, y similares. "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo inferior, según se definió en la presente, que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, etinilo, -propinilo, 2-propinilo, 1-, 2-, o 3-butinilo, y similares. "Arilo" se refiere a grupos policíclicos de anillo fusionado o monocíclicos todo-carbono (es decir anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) de 1 a 12 átomos de carbono que tienen un sistema pi-electrón completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo, y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido y no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos, son preferentemente uno o más, más preferentemente uno, dos o tres, aún más preferentemente uno o dos, independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior no sustituido, mercapto, (alquilo inferior no sustituido), tio, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, RS(O)-, RS(0)2-, -C(0)OR, RC(0)0-, y -NRi3Ri4, siendo R13 y Ri como se definieron anteriormente. Preferentemente, el grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono o dialquilamino, carboxi, o N-sulfonamido. "Heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o fusionado (es decir anillos que comparten un par adyacente de átomos) de 5 a 12 átomos de anillo que contiene uno, dos, o tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, O, o S, los átomos de anillo restantes son C, y, además, tienen un sistema pi-electron completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo no sustituidos son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, purina y carbazol. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos, son preferentemente uno o más, más preferentemente uno, dos o tres, aún más preferentemente uno o dos, independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior no sustituido, mercapto, (alquilo inferior no sustituido), tio, ciano, acilo, tioacilo, O- carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, RS(O)-, RS(0)2-, -C(0)OR, RC(0)0-, y -NRi3Ri4, siendo R13 y RH como se definieron anteriormente. Preferentemente, el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono o dialquilamino, carboxi, o N-sulfonamido. "Heterocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o fusionado que tiene en el anillo o anillo de 5 a 9 átomos de anillo en los cuales uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(0)n (donde n es un número entero de 0 a 2), los átomos de anillo restantes son C. Además, los anillos pueden tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema pi-electron completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos heterocíclicos no sustituidos son pirrolidino, piperldino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, homopiperazino, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo o grupos sustituidos, son preferentemente uno o más, más preferentemente uno, dos o tres, aún más preferentemente uno o dos, independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior no sustituido, mercapto, (alquilo inferior no sustituido), tio, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, RS(O)-, RS(0)2-, -C(0)OR, RC(0)0-, y - NR13R14, siendo R 3 y R-|4 como se definieron anteriormente. Preferentemente, el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono o dialquilamino, carboxi o N-sulfonamido. Preferentemente, el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono o dialquilamino, carboxi o N-sulfonamido. "Hidroxi" se refiere a un grupo -OH. "Alcoxi" se refiere a ambos, un grupo -0-(alquilo no sustituido) y un grupo -0-(cicloalquilo no sustituido). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares. "Ariloxi" se refiere a ambos un grupo -O-arilo y un grupo -O-heteroarilo, según se definieron en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, y similares, y derivados de los mismos. "Mercapto" se refiere a un grupo -SH. "Alquiltio" se refiere a ambos un grupo -S-(alquilo no sustituido) y un grupo -S-(cicloalquilo no sustituido). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, por ejemplo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio, y similares.

"Ariltio" se refiere a ambos un grupo -S-arilo y un grupo -S- heteroarilo, según se definieron en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio, y similares y derivados de los mismos. "Acilo" se refiere a un grupo -C(0)-R", donde R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior no sustituido, trihalometilo, cicloalquilo no sustituido, arilo opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior no sustituido, trihalometilo, alcoxi inferior no sustituido, halo y -NRi3R-i4, siendo R13 y Ri4 como se definieron anteriormente (enlazados a través de un carbono de anillo) opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, alcoxi inferior no sustituido, halo y grupos -NR13R-14 y heterocíclico (enlazado a través de un carbono de anillo) opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, alcoxi inferior no sustituido, halo y grupos -NRi3Ri4. Los grupos acilo representativos incluyen, pero sin limitarse, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo y similares. "Aldehido" se refiere a un grupo acilo en el cual R" es hidrógeno. "Tioacilo" se refiere a un grupo -C(S)-R", siendo R" como se definió en la presente.

"Ester" se refiere a un grupo -C(0)0-R" siendo R" como se definió en la presente salvo que R" no puede ser hidrógeno. Grupo "Acetilo" se refiere a un grupo -C(0)CH3. Grupo "Halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro. Grupo "Trihalometilo" se refiere a un grupo -CX3 en donde X es un grupo halo como se definió en la presente. "Metilendioxi" se refiere a un grupo -OCH20- donde los dos átomos de oxígeno están ligados a los átomos de carbono adyacentes. Grupo "Etilendioxi" se refiere a un grupo -OCH2CH2O- donde los dos átomos de oxígeno están ligados a los átomos de carbono adyacentes. "S-sulfonam¡do" se refiere a un grupo -S(0)2NR 3R-i4, siendo R13 y R-I4 como se definieron en la presente. "N-sulfonamido" se refiere a un grupo -NR13S(0)2R, siendo R-|3 y Ri4 como se definieron en la presente. Grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(0)NRi3R-i4, siendo R-|3 y R 4 como se definieron en la presente. "N-carbamilo" se refiere a un grupo ROC(0)NR 4-, siendo Ri3 y Ru como se definieron en la presente. "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NRi3R1 , siendo R13 y Ru como se definieron en la presente. "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(S)NR14-, siendo R13 y Ru como se definieron en la presente.

"Amino" se refiere a un grupo -NR13R14, en donde R 3 y R 4 son ambos hidrógeno. "C-amido" se refiere a un grupo C(0)NR-i3Ri4, siendo R13 y Ru como se definieron en la presente. "N-amido" se refiere a un grupo RC(0)NR14-, siendo R-|3 y R-¡4 como se definieron en la presente. "Nitro" se refiere a un grupo -N02. "Haloalquilo" significa un alquilo no sustituido, preferentemente alquilo inferior no sustituido según se definió anteriormente que está sustituido con uno o más halo átomos iguales o diferentes, por ejemplo, -CH2CI, -CF3, -CH2CCI3, y similares. "Aralquilo" significa alquilo no sustituido, preferentemente alquilo inferior no sustituido como se definió anteriormente que está sustituido con un grupo arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, -CH2fenilo, -(CH2)2fenilo, -(CH2)3fenilo, CH3CH(CH3)CH2fenilo, y similares y derivados de los mismos. Grupo "Heteroaralquilo" significa alquilo no sustituido, preferentemente alquilo inferior no sustituido como se definió anteriormente que está sustituido con un grupo heteroarilo, por ejemplo, -CH2p¡ridinilo, -(CH2)2pinmidinilo, -(CH2)3imidazolilo, y similares, y derivados de los mismos. "Monoalquilamino" significa un radical -NHR' donde R' es un grupo alquilo no sustituido o cicloalquilo no sustituido según se definió anteriormente, por ejemplo metilamino, (l-metiletil)amino, ciciohexilamino, y similares. "Dialquilamino" significa un radical -NR'R' donde cada R' es independientemente un grupo alquilo no sustituido o cicloalquilo no sustituido como se definió anteriormente, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, (1-metiletil)-etilamino, ciclohexilmetilamino, ciclopentilmetilamino, y similares. "Cianoalquilo" significa alquilo no sustituido, preferentemente alquilo inferior no sustituido como se definió anteriormente, que está sustituido con 1 o 2 grupos ciano. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el hecho o circunstancia descripta subsiguientemente puede, pero no necesariamente debe ocurrir, y que la descripción incluye instancias donde el hecho o circunstancia ocurre e instancias en que no. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede, pero no necesariamente debe estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclo no está sustituido con el grupo alquilo. Una "composición farmacéutica se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descriptos en la presente, o sales o profármacos fisiológica / farmacéuticamente aceptables de los mismos, con otros componentes químicos, tales como portados y excipientes fisiológica / farmacéuticamente aceptables. La finalidad de una composición farmacéutica consiste en facilitar la administración de un compuesto a un organismo. El compuesto de Fórmula (I) también puede actuar como un profármaco. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco madre in vivo. Los profármacos, a menudo, son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco madre. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles mediante administración oral mientras que el fármaco madre no lo es. El profármaco también puede haber mejorado la solubilidad en las composiciones farmacéutica por sobre el fármaco madre. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua es perjudicial para la mobilidad pero luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Otro ejemplo de un profármaco podría ser un polipéptido corto, por ejemplo, sin limitación, un polipéptido de 2 - 10 aminoácidos, ligados a través de un grupo amino terminal a un grupo carboxi de un compuesto de la presente invención en donde el polipéptido se hidroliza o metaboliza in vivo para liberar la molécula activa. Los profármacos de un compuesto de Fórmula (I) están dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, se contempla que un compuesto de Fórmula (I) sería metabolizado por enzimas en el cuerpo del organismo tal como un ser humano para generar un metabolito que puede modular la actividad de las cinasas proteínas. Dichos metabolitos están dentro del alcance de la presente invención. Como se utiliza en la presente, "un portador fisiológica / farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o diluyente que no causa una irritación significativa a un organismo y no abroga la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia inerte agregada a una composición farmacéutica para facilitar la administración de un compuesto. Los ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceite vegetales y polietilen glicoles. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades del compuesto madre. Dichas sales incluyen: (i) sal de adición de ácido que se obtiene mediante la reacción de la base libre del compuesto madre con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y ácido perclórico y similares, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido mélico (D) o (L), ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salícilico, ácido tartárico, ácido nítrico, ácido succínico, o ácido malónico y similares, preferentemente ácido clorhídrico o ácido málico-(L) tal como la sal de L-malato de (2- dietilam¡noetil)amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidroindol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; o (ii) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto madre se reemplaza con un ion metálico, por ejemplo, un ion metálico alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o bien coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. "Método" se refiere a los modos, medios, técnicas y procedimientos para lograr una tarea dada que incluye, pero sin limitarse a, los modos, medios, técnicas y procedimientos conocidos, o fácilmente desarrollados a partir de modos, medios, técnicas y procedimientos conocidos por expertos en técnicas químicas, farmacéuticas, biológicas, bioquímicas y médicas. "In vivo" se refiere a los procedimientos llevados a cabo dentro de un organismo vivo tal como, sin limitación, un ratón, una rata o un conejo. "Tratar", "tratando" y "tratamiento" se refiere a un método para aliviar o abrogar el cáncer que puede ser tratable por la administración de un compuesto de Fórmula (I) en combinación con otro agente quimioterapéutico. El término "tratar" significa simplemente que la expectativa de vida de un individuo afectado con cáncer se incrementará o uno o más de los síntomas de la enfermedad se reducirán.

"Cáncer" se refiere a todas las formas de cáncer, en particular, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células pequeñas, y cáncer de mama que incluye todas las formas del mismo. "Paciente" se refiere a cualquier entidad viva que contiene al menos una célula. Un organismo vivo puede ser tan simple como, por ejemplo, una célula eucariótica simple o tan complejo como un mamífero que incluye al ser humano. "Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a esa cantidad de los compuestos (Fórmula I y el agente quimioterapéutico adicional) que se administra para prevenir, aliviar disminuir o liberar en cierto grado, uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. Con referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a esa cantidad que tiene el efecto de: (1 ) reducir el tamaño del tumor; (2) inhibir (esto es, disminuir en cierto grado, preferentemente detener) la metástasis del tumor; (3) inhibir en cierto grado (esto es, disminuir en cierto grado, preferentemente detener) el crecimiento del tumor, (4) reducir el recuento de blastocitos, y/o (5) liberar en cierto grado (o preferentemente, eliminar) uno o más síntomas asociados con el cáncer. Un efecto terapéutico mejorado se refiere a un efecto de la combinación que excede el efecto de cualquier fármaco solo.

Administración y composición farmacéutica Los métodos reivindicados involucran la administración de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agente quimioterapéutico adicional, a un paciente humano. Alternativamente, los compuestos de Fórmula I en combinación con un agente quirmioterapeútico adicional pueden ser administrados en composiciones farmacéuticas en las cuales se mezclan los materiales mencionados con portadores o excipientes adecuados. Las técnicas para la formulación y administración de fármacos puede hallarse en "Remington's Pharmacological Sciences", Mack Publishing Co., Easton, P.A., última edición. Como se utiliza en la presente, "administrar" o "administración" se refiere a la administración de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) en combinación con un agente quimioterapéutico adicional o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención a un organismo a los fines del tratamiento del cáncer. Con respecto a los agentes quimioterapéuticos adicionales, las dosis y los modos de administración involucran protocolos estándares que son conocidos y puestos en práctica por los expertos en la técnica. Las vías de administración pueden incluir, sin limitación, administración oral, rectal, transmucosal, o intestinal o inyecciones intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intravitreal, ¡ntraperitoneal, intranasal, o intraocular. Las vías preferidas de administración son la oral y la parenteral. Alternativamente, se puede administrar el compuesto de un modo local más que sistémico, por ejemplo, mediante la inyección del compuesto directamente en un tumor sólido, a menudo en una formulación de liberación sostenida o depot. Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de administración de fármaco estipulado, por ejemplo en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de tumor. Los liposomas serán dirigidos a y absorbidos selectivamente por el tumor. Se pueden fabricar composiciones farmacéuticas de la presente invención, por medio de los procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo por medio de procesos de mezclado convencional, disolución, granulación, producción de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, entrampamiento, o liofilización. Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más portadores filológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser utilizadas farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para inyección, los compuestos de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente en buffers compatibles fisiológicamente tales como solución de Hank, solución de Ringer, o buffer de solución salina fisiológica. Para administración transmucosal, se utilizan en la formulación los agentes de penetración apropiados para que la barrera sea permeable. Dichos agentes de penetración son conocidos, en general, en la técnica. Para administración oral, los compuestos pueden formularse combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos portadores permiten que los compuestos de la invención sean formulados como comprimidos, pildoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, soluciones acuosas, suspensiones y similares, para su ingestión oral por parte del paciente. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden fabricarse utilizando un excipiente sólido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar otros auxiliares apropiados si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes útiles son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, y almidón de papa y otros materiales tales como gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil- celulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinil-pirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como polivinil pirrolidona entrecruzada, agar, o ácido algínico. También se puede utilizar una sal tal como alginato de sodio.

Se proveen núcleos de grageas con recubrimientos apropiados. A este fin, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentrada que puede contener opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietilen glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de lacar, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Se pueden agregar materias colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para su identificación o caracterizar las diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas que pueden utilizarse en forma oral incluyen cápsulas llenas y cerradas, fabricadas de gelatina, como también cápsulas selladas blandas fabricadas de gelatina, y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenas y cerradas pueden contener los ingredientes activos mezclados con un relleno tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón, y/o un lubricante tal como talco estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilen glicoles líquidos, Además, se pueden agregar estabilizantes en estas formulaciones. Las composiciones farmacéuticas que también pueden usarse incluyen cápsulas de gelatina dura. Como ejemplo no limitante, el compuesto 1 en una formulación de producto de un fármaco oral en cápsula puede tener una resistencia de dosis de 50 y 200 mg. Las dos resistencias de dosis se fabrican de los mismos gránulos llenando las cápsulas de gelatina dura de diferente tamaño, tamaño 3 para la cápsula de 50 mg y tamaño 0 para la cápsula de 200 mg. La determinación del protocolo para la terapia de combinación está dentro de ia práctica de los expertos en la técnica y se determina por el estado de la enfermedad en particular, y el estado del paciente y el régimen terapéutico recibido por el paciente. Las cápsulas pueden estar envasadas en frascos de plástico o vidrio marrón para proteger el compuesto activo de la luz. Los envases que contienen la formulación de cápsula del compuesto activo deben almacenarse a temperatura ambiente controlada (15 - 30°C). Para la administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención, se administran convenientemente en la forma de un aerosol utilizando un envase presurizado o un nebulizador y un propulsor apropiado, por ejemplo, sin limitación, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede controlarse suministrando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o ¡nsuflador pueden formularse con contenido de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo apropiada tal como lactosa o almidón. Los compuestos también pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de dosis múltiple, con un preservante agregado. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener materiales de formulación tal como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las composiciones para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como, sin limitación, una sal, del compuesto activo. De manera adicional, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse en un vehículo lipofílico. Los vehículos lipofílicos incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, ásteres de ácido graso sintéticos tales como oleato de etilo y triglicéridos, o materiales tales como liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetil celulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener, además, estabilizantes y/o agentes apropiados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógeno, estéril, antes de su uso. Los compuestos, también, pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, utilizando por ejemplo bases de supositorio convencionales tales como manteca cacao u otros glicéridos.

Además de las formulaciones descriptas previamente, los compuestos, también, puede formularse como preparaciones depot. Dichas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Un compuesto de la presente invención puede formularse para esta vía de administración con materiales poliméricos o hidrófobos apropiados (por ejemplo, en una emulsión con un aceite farmacológicamente aceptable), con resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles tales como, sin limitación, un sal escasamente soluble. Un ejemplo no limitante de un portador farmacéutico para los compuestos hidrófobos de la invención es un sistema cosolvente que comprende alcohol bencílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa tal como el sistema co-solvente VPD. VPD es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del surfactante no polar Polysorbato 80, y 65% p/v de polietilen glicol 300, producido hasta volumen en etanol absoluto. El sistema co-solvente VPD (VPD:D5W) consiste de VPD diluido 1 :1 con 5% de dextrosa en solución acuosa. Este sistema co-solvente disuelve compuestos hidrófobos y produce una baja toxicidad en administración sistémica. Naturalmente, se pueden variar las proporciones de dicho sistema co-solvente en forma considerable, sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, se puede variar la identidad de los componentes de co-solvente: por ejemplo, otros surfactantes no polares de baja toxicidad se pueden utilizar en lugar de Polisorbato 80, se puede variar el tamaño de fracción del polietilen glicol, otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilen glicol, por ejemplo polivinil pirrolidona, y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir la dextrosa. Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de administración para fármacos hidrófobos. Además, se pueden emplear ciertos solventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, si bien a menudo al costo de una mayor toxicidad. De manera adicional, se pueden administrar los compuestos utilizando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios materiales de liberación, los cuales son conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización proteínica. Las composiciones farmacéuticas de la presente portadores o excipientes de fase en gel o sólida. Los ejemplos de dichos portadores o excipientes incluyen, pero sin limitarse a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilen glicoles.

Muchos de los compuestos de la Fórmula I se pueden proveer como sales fisiológicamente aceptables en donde el compuesto puede formar las especies cargadas en forma negativa o positiva. Los ejemplos de sales, en las cuales el compuesto forma la porción cargada positivamente, incluyen, sin limitación, sales de amonio cuaternario tales como sales de clorhidrato, sulfato, carbonato, lactato, tartrato, malato, maleato, succinato en donde el átomo de nitrógeno del grupo amonio cuaternario es un nitrógeno del compuesto seleccionado de esta invención que se hizo reaccionar con el ácido apropiado. Las sales en las cuales un compuesto de esta invención forma la especie cargada negativamente incluyen, sin limitación, las sales de sodio, potasio, calcio, y magnesio formadas por la reacción de un grupo ácido carboxílico en el compuesto con una base apropiada (por ejemplo, hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de sodio (Ca(OH)2), etc.). Las composiciones farmacéuticas apropiadas para su uso en la presente invención incluyen las composiciones en donde el ingrediente activo está contenido en una cantidad suficiente para lograr el fin especificado, por ejemplo el tratamiento de pacientes con cáncer. Más específicamente, "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o disminuir los síntomas del cáncer o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la revelación detallada suministrada en la presente. Para cualquier compuesto utilizado en los métodos de la invención, la cantidad o dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de los ensayos de células de cultivo, Luego, la dosificación puede formularse para su uso en modelos de animales para lograr un rango de concentración circulante que incluye el IC50 según se determinó en el cultivo celular (es decir, la concentración del compuesto de ensayo que logra una inhibición media-máxima de fosforilación del receptor objetivo de tirosina cinasa). Dicha información luego puede ser utilizada para determinar en forma más precisa las dosis útiles en los seres humanos. La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos descriptos en la presente puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, determinando el IC50 y el LD50, en donde el LD50 es la concentración del compuesto de ensayo que logra una inhibición media-máxima de letalidad, para un compuesto dado. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivo celular y los estudios animales se pueden utilizar para formular un rango de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico interviniente en virtud de la condición del paciente. (Ver por ejemplo Fingí, et. al., 1985, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1 ). La cantidad y el intervalo de la dosificación se puede ajustar en forma individual para proveer niveles de plasma de la especie activa que son suficientes para mantener los efectos moduladores de la cinasa. A estos niveles de plasma se los conoce como concentraciones eficaces mínimas (MECs). El MEC variará para cada compuesto pero puede estimarse a partir de datos in vitro, por ejemplo, la concentración necesaria para lograr 50 - 90% de inhibición de una cinasa, puede determinarse utilizando los ensayos descriptos en la presente. Las dosis necesarias para lograr el MEC dependerá de las características individuales y la vía de administración. Los ensayos y bioensayos de PLC pueden utilizarse para determinar las concentraciones en plasma. Los intervalos de dosificación también pueden determinarse utilizando el valor MEC. Los compuestos deben administrarse utilizando un régimen que mantiene los niveles en plasma por encima del MEC durante 10 - 90% del tiempo, preferentemente entre 30 - 90% y más preferentemente entre 50 - 90%: En la actualidad, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de Fórmula (I) pueden variar de aproximadamente 25 mg/m2 a 1500 mg/m2 por día; preferentemente aproximadamente 3 mg/m2 por día. Aún más preferentemente, 50 mg / qm qd hasta 400 mg / qd. La cantidad terapéuticamente eficaz del agente quimioterapeútico se administra al paciente en base a la recomendación del fabricante. Sin embargo, los dos agentes en combinación pueden permitir dosis más bajas del agente quimioterapéutico adicional a ser administrado. En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco no puede estar relacionada con la concentración en plasma y se pueden emplear otros procedimientos en la técnica para determinar la correcta cantidad e intervalo de dosificación. La cantidad de una composición administrada dependerá, por supuesto, del sujeto que se está tratando, la severidad de la aflicción, el modo de administración, el criterio del médico ¡nterviniente, etc. Se contempla que el método de la invención podría ser utilizado en combinación con otras terapias cancerígenas, transplante de médula ósea, y terapia hormonal. Finalmente, también se contempla que la combinación de la invención también puede combinarse con, por ejemplo, un agente antiangiogénico, tal como, pero sin limitarse a, un inhibidor ciciooxigenasa tal como celecoxib.

Procedimiento de Síntesis General La siguiente metodología general puede emplearse para preparar los compuestos de la presente invención. El 2-oxindol sustituido apropiadamente (1 equiv.), el aldehido sustituido apropiadamente (1.2 equiv.) y una base (0.1 equiv) se mezclan en un solvente (1-2 ml/mmol 2-oxindol) y la mezcla luego se calienta durante 2 a aproximadamente 12 horas. Después de enfriar, el precipitado que se forma se filtra, se lava con etanol frío o éter y se seca al vacío para dar el producto sólido. Si no se forma el precipitado, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se tritura con diclorometano / éter, el sólido resultante se recolecta por filtración y luego se seca. El producto se puede purificar opcionalmente mediante cromatografía. La base puede ser orgánica o inorgánica. Si se utiliza una base orgánica, preferentemente es una base de nitrógeno. Ejemplos de bases de nitrógeno orgánicas incluyen, pero sin limitarse a, düsopropilamina, trimetilamina, trietilamina, anilina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.1]undec-7-eno, pirrolidina y piperidina. Ejemplos de bases inorgánicas son, sin limitación, amonio, hidróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, fosfatos, carbonatas, bicarbonatos, bisulfatos y amidas. Los metales alcalinos incluyen, litio, sodio y potasio mientras que los alcalino tórreos incluyen calcio, magnesio y bario. En una realización actualmente preferida de la presente invención, cuando el solvente es un solvente prótico, tal como agua o alcohol, la base es una base inorgánica de un metal alcalino o un metal alcalino térreo, preferentemente, un hidróxido de metal alcalino o alcalino térreo. Será claro para los expertos en la técnica, en base tanto a los principios de síntesis orgánica generales conocidos como a las revelaciones en la presente cuál base sería la más apropiada para la reacción contemplada.

El solvente en el cual la reacción se lleva acabo puede ser un solvente prótico o aprótico, preferentemente es un solvente prótico. Un "solvente prótico" es un solvente que tiene átomos de hidrógeno enlazados en forma covalente a los átomos de oxígeno o nitrógeno que torna a los átomos de hidrógeno apreciablemente ácidos y de este modo capaces de ser "compartidos" con un soluto a través del enlace de hidrógeno. Ejemplos de solventes próticos incluyen, sin limitación, agua y alcoholes. Un "solvente aprótico" puede ser polar o no-polar pero, en cualquier caso, no contiene hidrógenos ácidos y por lo tanto no es capaz de enlazar hidrógeno con solutos. Los ejemplos, sin limitación, de solventes apróticos no-polares, son pentano, hexano, benceno, tolueno, cloruro de metileno y tetracloruro de carbono. Los ejemplos de solventes apróticos polares son cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y dimetilformamida. En una realización actualmente preferida de la presente invención, el solvente es un solvente prótico, preferentemente agua o un alcohol tal como etanol. La reacción se lleva a cabo a temperatura superior a la temperatura ambiente. La temperatura es en general de aproximadamente 30°C a aproximadamente 150°C, preferentemente aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, más preferentemente aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C, que es aproximadamente el punto de ebullición del etanol. Por "aproximadamente" se entiende que el rango de temperatura está preferentemente dentro de los 10 grados Celsius de la temperatura indicada, más preferentemente dentro de 5 grados Celsius de la temperatura indicada y, más preferentemente, dentro de 2 grados Celsius de la temperatura indicada. De este modo, por "aproximadamente 75°C" se entiende 75°C + 10°C, p 10°C, preferentemente 75°C + 2°C. Se pueden sintetizar fácilmente 2-oxindol y aldehidos, utilizando técnicas bien conocidas en la técnica química. Los expertos en la técnica apreciarán que se disponga de otras rutas sintéticas para formar los compuestos de la invención y que lo siguiente se presente a modo de ejemplo y no en forma limitativa. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con las siguientes metodologías y según lo descripto, por ejemplo, en la Patente Estadounidense 6,573,293, WO 01/60814, WO 00/08202, la Publicación de la Patente Estadounidense No. 2003/0069298, WO 03/016305, la Solicitud de Patente Estadounidense Acta No. 10/367,008 presentada el 14 de febrero de 2003, la Patente Estadounidense No. 6,642,232, y la Solicitud de Patente Estadounidense Acta No. 10/076,140 presentada el 15 de febrero de 2002, todas las cuales se incorporan como referencia en su totalidad. Las formulaciones preferidas se describen en la Solicitud de Patente Estadounidense No. 10/658,801 presentada el 10 de setiembre de 2003, la revelación de la cual se incorpora a la presente como referencia.

Metodologías de Síntesis Método A: Formilación de pirróles Se agrega POCI3 (1.1 equiv) a dimetilformamida (3 equiv.) a - 10°C seguido de la adición del pirrol apropiado disuelto en dimetilformamida. Después de agitar durante dos horas, la mezcla de reacción se diluye con H2O y se basifica pH 11 con KOH 10 N. El precipitado que se forma se recolecta por filtración, se lava con H20 y se seca en un horno al vacío para dar el aldehido deseado.

Método B: Saponificación de ésteres del ácido pirrolcarboxílico Una mezcla de un éster del ácido pirrolcarboxílico y KOH (2 - 4 equiv.) en EtOH se somete a reflujo hasta que la terminación de la reacción se indica por cromatografía de capa delgada (TLC), la mezcla de reacción enfriada se acidifica hasta pH 3 con HCI 1 N. El precipitado que se forma se recolecta por filtración, se lava con H20 y se seca en un horno al vacío para dar el ácido pirrolcarboxílico deseado.

Método C: Amidación A una solución agitada de un ácido pirrolcarboxílico disuelto en dimetilformamida (0.3 M) se agrega 1-etíl-3-(3-dimetilamino-propil)carbodümida (1.2 equiv), 1-hidroxibenzotriazol (1.2 equiv.) y trietilamina (2 equiv.). Se agrega la amina apropiada (1 equiv.) y la mezcla se agita hasta que la terminación se indica mediante TLC. Se agrega acetato de etilo a la mezcla de reacción y la solución se lava con NaHCC>3 saturado y salmuera (con sal extra), se seca en MgS04 anhidro y se concentra para dar la amida deseada.

Método D: Condensación de aldehidos y oxindol que contiene sustituyentes de ácido carboxílico. Se agita a 90 - 100°C una mezcla del oxindol (1 equivalente), 1 equivalente del aldehido y 1 - 3 equivalentes de piperidina (o pirrolidina) en etanol (0.4 M) hasta que la terminación de la reacción se indica por TLC. La mezcla, luego, se concentra y el residuo se acidifica con HCI 2N. El precipitado que se forma se lava con H2O y EtOH y luego se seca en un homo al vacío para dar el producto.

Método E: Condensación de aldehidos y oxindol que no contienen sustituyentes de ácido carboxílico Se agita a 90 - 100°C una mezcla del oxindol (1 equivalente), 1 equivalente del aldehido y 1 - 3 equivalentes de piperidina (o pirrolidina) en etanol (0.4 M) hasta que la terminación de la reacción se indica por TLC. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el sólido que se forma se recolecta por filtración al vacío, se lava con etanol y se seca para dar el producto. Si no se forma un precipitado al enfriar la mezcla de reacción, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la presente invención. Debe entenderse, sin embargo, que la invención no está limitada a las condiciones o detalles específicos descriptos en estos ejemplos. A través de la memoria descriptiva, cualquiera y todas las referencias a documentos disponibles al público se incorporan específicamente a la solicitud de patente como referencia.

EJEMPLOS DE SINTESIS EJEMPL0 1 Síntesis de (3Z)-3-f f3,5-dimetil-4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -ilcarboniH-1 H- pirrol-2-ilmetiliden>-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2-H-indol-2-ona (Compuesto 9) Paso 1 A una mezcla de 4-amino-1-bencilpiperidina (Aldrich, 1.53 mi, 7.5 mmoles), K2C03 (2.28 g, 16.5 mmoles), y DMF (15 mi) calentada a 50°C se agregó en gotas durante 60 min bis(2-bromoetil) éter (Aldrich, tech. 90%, 0.962 mi, 7.65 mmoles). Después de agitar 6 horas a 80°C, la TLC (90:10:1 cloroformo / MeOH / NH OH ac. conc.) indicó la formación de una nueva mancha. Se continuó con el calentamiento a medida que el solvente se evaporaba por soplado con una corriente de nitrógeno durante 2 horas. El material en bruto fue relativamente puro, pero sometido a una columna de gel de sílice relativamente corta (1 % a 6% gradiente de 9:1 de eOH / NH4OH ac. en cloroformo). La evaporación de las fracciones puras dieron ~ 1.7 g de la diamina 4-(moforlin-4-il)-1-bencilpiperidina en forma de un sólido ceroso. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 7.31 (m, 4H), 7.26 (m, 1 H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H) (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.19 (tt, J = 11.5, 3.9 Hz, 1 H), 1.96 (td, J = 1 1 .7, 2.2 Hz, 2H), 1.78 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H).

Paso 2 Una mezcla agitada de Pd(OH)2 (20% sobre carbono (<50% húmedo), 390 mg, 25% en peso), metanol (50 mi), y < 1.7M HCI (3 eq, ~ 10.6 mi - incluyendo agua agregada posteriormente cuando se vio ppt) en nitrógeno se intercambió a 1 atm. de atmósfera de hidrógeno mediante la circulación (~ 20 s) utilizando un globo de nitrógeno en el recipiente y afuera a través de un aparato de burbujeado de aceite. Al cabo de 20 min., la mezcla de reacción en hidrógeno se calentó a 50°C y se agregó en gotas 4-(morfolin-4-il)-1 -bencilpiperidina (1.56 g, 6.0 mmoles) en metanol (8 mi) durante 30 min. Después de 10 horas, la TLC indicó que toda la amina de partida se consumió a una mancha más polar (nihidrina activa). La mezcla de reacción luego se filtró a través de celite y se evaporó para dar diclorhidrato de 4-(morfolin-4-il)piperidina en forma de un sólido blancuzco. Este material se sometió a una basamiento libre utilizando resina básica en exceso (> 16 g, Bio-Rad, Laboratories, AG 1-X8, malla 20-50, forma de hidróxido, metanol lavado dos veces) y una mezcla de metanol del clorhidrato de amina. Después de agitar con la resina durante 30 min, la solución de metanol se decantó y se evaporó para dar 932 mg de una base libre de 4-(morfolin-4-il)piperidina en forma de un sólido cristalino ceroso. H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 3.53 (br s, 4H), 3.30 (v br s, 1 H(+H20)), 2.92 (br d, J = 1 1.7 Hz, 1 H), 2.41 (s, 4H), 2.35 (-obsed t, J = 1 1 .7 Hz, 2H), 2.12 (br t, 1 H), 1 .65 (br d, J = 1 1.7 Hz, 2H), 1.18 (br q, J = 10.9 Hz, 2H); LCMS-APCI m/z 171 [M+1]+.

Paso 3 (3Z)-3-(3,5-Dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (120 mg, 0.40 mmoles), preparada como se describe en la Publicación por PCT No. 01160814, y BOP (221 mg, 0.50 mmoles) se suspendieron en D F (5 mL) con buena agitación a temperatura ambiente y se agregó trietilamina (134 pL, 0.96 mmoles). Luego de 10-15 min., a la mezcla de reacción homogénea se agregó la 4-(morfolin-4-il)-piperidina (85 mg, 0.50 mmoles) de una sola vez. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h (podría haberse realizado mucho antes), luego se transfirió a un embudo que contenía cloroformo-isopropanol (5/1 ) y LiCI ac. al 5%. La fase orgánica naranja turbia se separó, se lavó LiCI ac. adicional al 5% (2X), NaOH 1 M ac. (3X), NaCI ac. satd. (1X), y luego se secó (Na2S04) y se evaporó para obtener como rendimiento el producto en bruto (96.3% puro; traza HMPA por H RMN). Este producto en bruto luego se purificó en forma adicional por pasaje a través de una columna muy corta (3 cm) de gel de sílice (5 a 15% de gradiente de MeOH en DCM) donde se quitó una traza de isómero 3E de movimiento más rápido. Las fracciones puras se evaporaron y se recrista liza ron toda la noche a partir de una solución de EtOAc que se diluyó con Et^O (~3 veces) y se congeló a 0°C. La solución madre se decantó para obtener como rendimiento luego de un vacío total el compuesto deseado como cristales naranjas (153 mg 85%). H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 13.60 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 6.91 (td, J = 9.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1 H), 3.54 (app br t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.31 (2x s, 3H+3H), 2.43 (br s, 4H), 2.36 (m, 1 H), 2.25 (br m, 6H), 1.79 (br s, 2H), 1.22 (br s, 2H); LCMS m/z 453 [M+1]+. Procediendo como se describió en el Ejemplo 1 pero sustituyendo (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carbox¡-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona por (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona dio (3Z)-3-{[3,5-dimetil-4-(morfol¡n-4-il)piperidin-1-ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-¡lmetiliden}-1 ,3-dihidro~2H-indol-2-ona. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 13.55 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.1 1 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.54 (app br t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.31 (2x s, 3H+3H), 2.43 (br s, 4H), 2.35 (m, 1 H), 2.28 (br m, 6H), 1.79 (bra, 2H), 1.22 (br s, 2H); LCMS m/z 435 [M+1]+. Procediendo como se describió en el Ejemplo 1 pero sustituyendo (3Z)-J-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-fluoro- ,3-dihidro-2H-indol-2-ona por (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-cloro-1 ,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona dio (3Z)-3-{[3,5-dimetil-4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-ilmetiliden}-5-cloro-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona. H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 13.56 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.1 1 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.54 (app br s J = 4 Hz, 4%).3.31 (2x s, 3H+3H), 2.43 (br s, 4H), 2.37 (m, 1 H), 225 (br m, 6H), .79 (br s, 2H), 123 (br s, 2H); LCMS m/z 470 [M+1f. Procediendo como se describió en el Ejemplo 1 pero sustituyendo 4-(morfolin-4-il)-piperidina con la 4-(1-pirrolidinil)-piperidina comercial dio (3Z)-3-{[3.5-dimetil-4-[4-(pirrolidin-1-¡l)pirimid¡n-1-ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-il)metiliden]-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d. mezcla de isómeros E/Z; LCMS m/z 437 [M+1]+. La síntesis de los ejemplos anteriores puede proceder de acuerdo con el procedimiento de la Publicación de la Patente de los Estados Unidos No. 2003/0130280, incorporada aquí como referencia en su totalidad.

EJEMPLO 2 Síntesis de (3Z)-3-{r3,5-dimetil-4-(morfolin-4-il)azetidin-1 -ilcarbonin-1 H- pirrol-2-ilmetiliden>-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Paso 1 Una solución de 1-azabiciclo[1.1.0]butano, preparado a partir de bromhidrato de 2,3-dibromopropilamina (58.8 mmoles) de acuerdo con un procedimiento conocido descrito en Tetrahedron Letters 40 (1999) 3761-64, se agregó lentamente a una solución de morfolina (15.7 mL; 180 mmoles) y ácido sulfúrico (3.3 g de sol. al 96%) en etanol anhidro desnaturalizado (250 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó sobre un baño de hielo durante 30 min., luego a temperatura ambiente durante 8 h. Se agregó hidróxido de calcio (5.5 g) y 100 mL de agua y la emulsión obtenida se agitó durante 1 h y luego se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y se destiló a presión reducida (20 mm Hg) para eliminar el agua y un exceso de morfolina. El residuo de destilación se re-destiló con alto vacío usando un aparato de Kugelrohr para obtener una 4-(azetidin-3-il)morfolina pura en un rendimiento del 33% (2.759 g) como un líquido aceitoso sin color. 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz): 66.71 (2C), 59.37 (IC), 51.46 (2C), 49.95(2C) H (CDCI3, 400 MHz): 3.727 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.619 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.566 (t, J = 8Hz, 2H), 3.227 (m, J = 7Hz, 1 H), 2295 (br s, 1 H), 2.329 (br s, 4H) Paso 2 1-(8-Azabenztriazolil)-éster de (3Z)-3-({3,5-dimetil-4earboxi]1-H-pirrol-2-il}metileno)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.5 mmoles, 210 mg) [preparada por activación de la (3Z)-3-(3,3-dimetil-4-carbox¡-1-H-pirrol-2-ilmetilen)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (480 mg; 1.6 mmoles) con el reactivo HATU (570 mg, 1.5 mmoles) en presencia de base de Hunig (3.0 mmoles, 0.525 mL) en DMF (5 mL) y se aisló en forma pura por precipitación con cloroformo (5 mL) y se secó sobre alto vacío en un rendimiento del 92% (579 mg)] se suspendió en DMA anhidro (10 mL). Una solución de 4-(azetidin-3-il)-morfolina; (142.5 mg, 1 mmoles) en DMA anhidro (1 .0 mL) se agregó en una porción y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se evaporó a temperatura ambiente usando una bomba de aceite, el residuo espeso se diluyó con 6 mi, de una mezcla de metanol más dietilamina (20:1 ; v/v), se inoculó mecánicamente y se colocó en un refrigerador (+3°C) durante 8 horas. Los precipitados se filtraron (con un breve lavado con metanol enfriado con hielo) y se secaron en alto vacío para dar el producto deseado. 71.5% de rendimiento (152 mg de un sólido naranja). LC/MS: +APCI: M+1 = 425; -APCI: M-l = 423, 19F-RMN (d-DMSO, 376.5 MHz): -122.94 (m, 1 F). H (d-DMSO, 400 MHz): 13.651 (s, H), 10.907 (s. 1 H), 7.754 (dd. J = 9.4 Hz, J = 2 4 Hz, 1 H), 7.700 (s, 1 H), 6.935 (dt, 3=8.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.841 (dd, J = 8.6 Hz, J = 3.9Hz; 1H), 3.963 (hr s, 2H), 3.793 (br s, 2H), 3.581 (br t. J = 4.3 Hz, 4H), 3.133 (m, 1 H), 2.367 (s, 3H), 2.340 (s, 3H), 2.295 (br s, 4H). Procediendo como se describió en el Ejemplo 2 pero sustituyendo la (3Z)-3-(3,3-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona con (3Z)-3"(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-cloro- ,3-dihidro-2H-indol-2-ona dio (3Z)-3-([3,5-dimetil-4-(morfolin-4-il)azetidin-1-ilcarbon¡l)-1 H-pirrol-2-ilmetiliden}-5-cloro-1 ,3-dih¡dro-2H.indol-2-ona como un sólido naranja. LC/MS: +APCI: M+1 = 441 ; -APCI: M-1 = 440.441. 1H (d-DMSO, 400 MHz): 13.607 (s, 1 H), 1 1.006 (s,1 H), 7.976 (d, J = 2.0Hz, 1 H), 7.756 (s, H), 7.136 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.869 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.964 (br s, 2H), 3.793 (br a, 2H), 3.582 (br t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.134 (m, 1 H), 2.369 (s, 3H), 2.347 (s, 3H), 2.296 (br s, 4H). Procediendo como se describió en el Ejemplo 2 pero sustituyendo la 4-(azetidin-3-il)morfolina con 4-(azetidin-3-il)-cis-3,5-dimetilmorfolina (preparada en un procedimiento análogo a la preparación de 4-(azetidin-3-il)-morfolina pero usando cis-3,5-dimetilmorfolina (20.7g; 180 mmoles) en lugar de morfolina) dio (3Z)-3-([3,5-dimetil-4-(2,5-d¡metilmorfolin4-il)azetidin-1 -ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-ilmet¡liden}-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido naranja. LC/MS; +APCI: M+1 = 453; -APCI: M-1 = 451. 19F-RMN (d-DMSO, 376.5 MHz): -122.94 (m, 1 F). 1H (d-DMSO, 400 MHz): 13.651 (s, 1 1 ), 10.907 (s; 1 H), 7.758 (dd, J = 9.4 Hz, J = 2.3 Hz; 1 H), 7.700 (s, 1 H), 6.935 (dt, J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.842 (dd, J = 8.2 Hz, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.961 (br s, 2H), 3.790 (br s, 2H), 3.546 (br m, 2H), 3.092 (m, 1 H), 2.690 (hr s; 2H), 2.364 (s, 3H), 2.338 (s, 3H), 1.492 (br m, 2H), 1.038 (br s, 6H). Procediendo como se describió en el Ejemplo 2 pero sustituyendo (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona con (3Z)-3"(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-cloro-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4(azetidin-3-il)morfolina con 4-(azetidin-3-il)-cis-3,5-dimetilmorfolina dio (3Z)-3-{[3,5-dimetil-4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)azetidin-1 -ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido naranja. LC/MS: +APCI: M+1 =469.470: -APCI: M-1 =468.469. 1H (d-DMSO, 400 MHz): 13.606 (s, 1 H), 11.008 (s, 1 H), 7.979 (d, J = 2.0Hz, 1 H), 7.758 (s, 1 H), 7.138 (dd, J = 8.2H7, J = 2.0Hz, 1 H), 6.870 (d, J = 8.2Hz, 1 H), 3.964 (br s, 2H), 3.790 (br s, 2H), 3.547 (br m, 2H), 3.095 (m, 1 H), 2.691 (br s, 2H), 2.366 (s, 3H), 2.345 (s, 3H), 1.494 (br m, 2H), 1.039 (br s, 6H). Procediendo como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo la 4-(morfolin-4-il)-piper¡dina con 2-(R)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina preparada como se describe más adelante se obtuvo (3Z)-3-{[3,5-dimetil-2R-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-ilmetiliden}-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona.

Síntesis de 2(R)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina Paso 1 A una solución de (+)-Carbobenciloxi-D-prolina (1.5 g, 6.0 mmoles), EDC (2.3 g, 12.0 mmoles) y HOBt (800 mg, 12.9 mmoles) en DMF (20 mL) se agregó trietilamina (1.5 mL) y pirrolidina (1.0 mL, 12.0 mmoles). Esto se agitó durante 18 h a t. amb.. Se agregó NaHC03 sai, se extrajo con CH2CI2 (tres veces). Las fases orgánicas se separaron y se secaron sobre Na2S04. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc) para dar 1-(R)-[N-(benciloxicarbonil)-pirrolil]pirrolidina como un sólido blanco (94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3, todos rotámeros) d 1.57-1.66 (m, 1 H), 1.71 -2.02 (m, 5H), 2.04-2.19 (m, 2H), 3.26-3.43 (m, 3H), 3.44-3.78 (m, 3H), 4.41 (dd. J = 4.5, 7.6 Hz, 0.5H), 4.52 (dd, J = 3.7, 7.6 Hz, 0.5H), 4.99 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H), 5.05 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 5.13 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 7.27-7.38 (m, 5H).

Paso 2 Una mezcla de 1-(R)-[N-(benciloxicarbonil)prolilJpirrolidina (2.7 g, 8.9 mmoles) y 5% de catalizador de Pd-C (270 mg) en metanol (15 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el solvente se eliminó obteniendo como rendimiento 2(R)-proI¡lpirrolidina como aceite viscoso (80%), que se usó sin purificación adicional para el paso siguiente. H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 1.52-1.78 (m, 511 ), 1.82-1 .89 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1 H), 2.63-2.71 (m, ' 1 H), 2.97-3.02 (m, 1 H), 3.22-3.35 (m, 3H), 3.48-3.54 (m, 1 H), 3.72 (dd, J = 6.1 , 8.0 Hz, 1 H).

Paso 3 2-(R)-Proliipirrolidin (1.2 g, 7.1 mmoles) se disolvió en THF (10 ml_). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0° C y BH3. IM en THF (10 mL, 0 mmoles) se agregó por goteo a 0 C. La mezcla de reacción se reflujo durante 16 h, HCI 3 M (4.7 mL). Una solución NaOH 2 M se agregó hasta que se alcanzó un pH 10. El producto se extrajo con 5% de MeOH en CH2CI2 (tres veces). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se eliminó para proveer el compuesto del título como un líquido levemente amarillo (73%), que se usó sin purificación adicional para el paso siguiente. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 1.22-1 .30 (m, 1 11 ), 1.55-1.69 (m, 6H), 1.71-1.79 (m, 1 H), 226-2.30 (m, 1 H), 2.33-2.38 (m, 1 H), 2.40-2.45 (m. 4H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 2.78-2.84 (m, 1 H), 3.02-3.09 (m, 1 H). Procediendo como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo la 4-(morfolin-4-il)-piperidina con 2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidína (preparada como se describió anteriormente, sustituyendo la (+)-carbobenciloxi-D-prolina con carbobencilox¡-1 -prolina) suministró (3Z)-3- {[3,5-dimetil-2S-(pirrolidin-1 -ilmetii)pirrolidin-1-iicarbonil]-1 H-pirrol-2-iImetiliden}-5-fluoro-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona.

EJEMPLO 3 Síntesis del ácido 5-r5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-iliden-metin- 2,4-dimetil-1 H-pirroi-3-carboxílico Paso 1 Dimetilformamida (25 mL, 3 eq.) se enfrió con agitación en un baño de hielo. A esto se agregó POCI3 (1.1 eq., 10.8 mL). Luego de 30 minutos, una solución del 3,5-d¡metil-4-etiléster pirrol (17.7g, 105.8 mmoles) en DMF (2M, 40 mL) se agregó a la reacción y continuó la reacción. Luego de 2 horas, la reacción se diluyó con agua (250 mL) y se hizo básica hasta un pH = 1 con NaOH 1 N acuoso. El sólido blanco se eliminó por filtración, enjuagando con agua y luego hexanos y se secó para producir etil éster del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (19.75 g, 95%) como un sólido tostado. 1H R N (360 MHz, DMSO-d6) d 12.11 (br s, 1 H, NH), 9.59 (s, 1 H, CHO), 4.17 (q, J = 6.7Hz, 2H, OCH2CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 1.26 (d, J = 6.7Hz. 3H, OCH2CH3).

Paso 2 etil éster del ácido 5-Formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxíl¡co (2 g, 10 mmoles) se agregó a una solución de hidróxido de potasio (3 g, 53 mmoles) disuelta en metanol (3 ml_) y agua ( 0 ml_). La mezcla se reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se hizo ácida con ácido clorhídrico 6 N hasta un pH 3. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío toda la noche para dar ácido 5-formil-2,4-dimet¡l-1 H-pirrol-3-carboxílico (1.6 g, 93%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.09 (s, br, 2H, NH & COOH), 9.59 (s. 1 H, CHO), 2.44 (5.3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3).

Paso 3 5-Fluoroisatina (8.2 g, 49.7 mmoles) se disolvió en 50 mL de hidrato de hidrazina y se reflujo durante 1 hora. Las mezclas de reacción luego se vertieron en agua helada. El precipitado luego se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para dar 5-fluoro-2-oxindol (7.5 g).

Paso 4: La mezcla de reacción de 5- fluorooxindol (100 mg, 0.66 mmoles), ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (133 mg, 0.79 ramal), y 10 gotas de piperidina en etanol (3 mL) se agitó a 60°C toda la noche y se filtró. El sólido se lavó con 1 M de solución acuosa de clorhidrato, agua, y se secó para producir ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-il¡denmetil)- 2,4-dimet¡l-1 H-p¡rrol-3-carboxílico (201 mg, cuantitativo) como un sólido amarillo. MS m/z (intensidad relativa, %) 299 ([M-1]+, 100).

EJEMPLO 4 Síntesis de la (3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 5-(5-Fluoro- 2-QXO-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenrnetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico Paso 1 A 2-clorometiloxirano (95 g, 1.03 moles) se agregó una mezcla de agua (3.08 g, 0.17 moles) y dietilamina (106.2 mL, 1.03 moles) a 30°C. La mezcla de reacción se agitó luego a 28-35°C durante 6 horas y se enfrió hasta 20-25°C para dar 1-cloro-3-dietilamino-propan-2-ol.

Paso 2 Una solución de hidróxido de sodio (47.9 g, 1.2 moles) en 78 mL de agua se agregó 1-cloro-3-dietilamina-propan-2-ol. El producto resultante se agitó a 20-25°C durante 1 hora, se diluyó con 178 mL de agua y se extrajo con éter dos veces. La solución de éter combinada se secó con hidróxido de potasio sólido y se evaporó para dar 135 g de producto bruto que se purificó por destilación por fracciones para dar glicidildietilamina pura (98 g. 76%) como un aceite.

Paso 3 A la solución enfriada con hielo de hidróxido de amonio (25 mL, 159 mmoles) de 25% (p/p) se agregó glicidildietilamina gota a gota (3.2 g, 24.8 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 - 5°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción resultante se evaporó y se destiló (84-90°C a 500-600 mT) para obtener como rendimiento 1-amino-3-dietilamino-propan-2-ol (3.3 g, 92%). MS m/z 147 ([M+1]+).

Paso 4 A la solución de ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (100 mg, 0.43 mmoles), EDC (122.7 mg, 0.64 mmoles) y HOBt (86.5 mg, 0.64 mmoles) en 1.0 mL de DMF se agregó 1-amino-3-dietilamina-propan-2-ol (93.2 mg, 0.64 mmoles). La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se evaporó. El residuo se suspendió en 10 mL de agua y se filtró. El sólido se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua y se secó en un horno de alto vacío toda la noche para dar producto bruto que se purificó con cromatografía en columna eluyendo con 6% de metanol-diclorometano que contiene trietilamina (2 gotas/ 100mL de 6% de metanol-diclorometano) para dar (3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-amida ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (62 mg, 34%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.70 (s, 1 H, NH-1 '), 10.90 (s, 1 H, NH-1 ), 7.76 (dd, J = 2.38, 9.33 Hz, 1 H, H-4), 7-72 (s, 1 H, vinil-H), 7.60 (m, br., 1 H, CONHCH2CH(OH)-CH2N(C2Hs)2-4'), 6.93 (dt, J = 2.38, 8.99 Hz, 1 H, H-5), 6.85 (dd, J = 4.55, 8.99 Hz, 1 H, H-6), 3.83 (m, br, 1 H, OH), 3.33 (m, 4H), 2.67 (m, br, 5H), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 1.04 (m, br, 6H, CH3x2). MS m/z (intensidad relativa, %) 427 ([M+1]+, 100).

EJEMPLO 5 Síntesis de (2-hidroxi-3-morfolin-4-íl-propil)-amida del ácido 5-[5-Fluoro- 2-OXO-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-iliden-metin-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxílico (R), (S) y (R/S) (Compuestos 4, 5 y 6) Paso 1 Una mezcla de morfolina (2.6 mL, 30 mmoles) y epiclorohidrina (2.35 mL, 30 mmoles) en etanol (50 mL) se agitó a 70°C toda la noche. Luego de eliminar el solvente, el residuo se diluyó con cloruro de metileno (50 mL). El sólido limpio precipitado se recolectó por filtración al vacío para dar 1-cIoro-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (2.0 g, 37%). 1H RMN (DMSO-d6) d 3.49 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.6Hz, 2H), 3.75 (m, 4H, 2xCH,), 4.20 (dd, J = 5.2, 12 Hz, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.62 (m, 1 H, CH), 6.64 (d, J = 6.4 Hz, 1 H, OH). MS (m/z) 180.2 (M+1 ).

Paso 2 1-Cloro-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (2.0 g, 11 mmoles) se trató con la solución de NH3 en metanol (25% en peso, 20 ml_) a temperatura ambiente Se burbujeó nitrógeno en la mezcla de reacción para eliminar el amoníaco. La evaporación del solvente dio la sal de cloruro de hidrógeno de 1 -amino-3-morfolin-4-¡l-propan-2-ol (2.0 g, 91 %). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.30 (d, J = -6.0Hz, 2H), 2.36 (m, 4H, NCH3), 2.65 (dd, J = 8.4, 12.8Hz, 1 H), 2.91 (dd, J = 3.6, 12.8Hz, 1 H), 3.52 (m, 4H, OCH2), 3.87 (m, 1H, CH), 5.32 (s, 1 H, OH), 8.02 (brs., 3H, NH3). MS (m/z) 161.1 (M+1 ).

Paso 3 Acido 5-(5-Fluoro-2-oxo-1.2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (120 mg, 0.4 mmoles) se condensó con 1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (74 mg, 0.48 mmoles) para precipitar la (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-[5-fluoro-2-oxo-1 ,2-díhidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (65 mg, 36%). La solución madre se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó por cromatografía flash para dar 2N adicional (70 mg, 39%). ? NIOR (DMSO-de) 8 2.29 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.40 (m, 4H), 2.40, 2.42 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.15 (s, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.55 (m, 4H), 3.78 (m, 1 H), 4.73 (brs, 1 H, OH), 6.82 (dd, J = 4.5,8.4114 1 H), 6.90 (td, 2J = 2.8, 3J- 10.0Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.74 (dd. J (aromático y vinílico), 10.87 (s, H, CONH), 13.66 (s, 1 H, G LC-MS (m/z) 441 .4 (M-1 ).

Síntesis del cloruro de 2-h¡droxi-7-oxa-4-azoníaspiro|"3,51nonano A un matraz de base redonda de 3 cuellos de 1 L, provisto de una termocupla, entrada de nitrógeno y un embudo de adición de 250 mL, se cargó morfolina (91.5 g, 91.5 mL, 1.05 mole, 1.0 eq.) y 100 mL de etanol. La solución se agitó rápidamente mientras se agregaba epiclorohidrina (100 g, 84.5 mL, 1.08 mole, 1.03 eq.) del embudo de adición durante aproximadamente 30 minutos. La temperatura se monitoreó y cuando la temperatura del pote alcanzó los 27°C, la reacción se enfrió con un baño de agua helada. La solución clara se agitó durante 18 horas. La reacción se evaluó por GC (diluir 5 gotas de mezcla de reacción en 1 mL de etanol e inyectar sobre una columna de GC capilar DB-5 de 15 m con los siguientes parámetros de ciclo. Inyector 250°C, detector 250°C, temperatura inicial del horno 28°C calentando hasta 250°C a 10°C por minuto.) La reacción estuvo completa con menos de 3% de morfolina restante. La reacción se concentró en el evaporador rotativo a 50°C con vacío de gabinete total hasta que no se pudo condensar más destilado. El aceite resultante se almacenó a temperatura ambiente durante 24-48 horas o hasta que se observó una masa significativa de cristales (el sembrado acelerará el proceso). La emulsión se diluyó con 250 ml_ de acetona y se filtró. Los sólidos se secaron en el horno de vacío a 60°C durante 18-24 horas. Esto suministró 84 g de producto cristalino. Las soluciones madre pudieron concentrarse y el proceso de cristalización se repitió en el aumento de recuperación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 6.55 (d, 1 H), 4.64 (m. 1 H). 4.53 (m, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 3.74 (m, 4 H), 3.60 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 70.9, 61.39, 61.04, 60.25, 58.54, 57.80.

Síntesis de 1-am¡no-3-(4-morfolinil)-2-propanol (racémico) cr A un matraz de base redonda de 1 cuello de 3 L con un agitador magnético se cargó cloruro de 2-hidroxi-7-oxa-4-azoniaspiro[3.5]nonano (150 g, 835 mmoles) seguido de 23% en peso de amoníaco anhidro en metanol (2120mL). El matraz se tapó y la solución clara resultante se agitó a 20-23°C durante 18 horas. La GC bajo las condiciones anteriores no mostró restos de material inicial. El tapón se eliminó y el amoníaco se dejó burbujear hasta salir de la solución durante 30 minutos, El matraz se transfirió luego a un rotoevaporado y se concentró hasta obtener un sólido blanco con baño a 45°C y vacío de gabinete total. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.57 (dd, 2H), 3.3-3.5 (m, 6 H), 259 (m, 2 H), 2.2-2.4 (m, 6 H); 13C RMN (100 MHz DMSO-d6) d 70.8, 67.1 , 60.1 , 53.8, 48.1 . Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 pero sustituyendo el 2-(RS)-1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol con 2-(S)-1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol preparado como se describe más adelante se obtiene el compuesto deseado (2-(S)-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-[5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico.

Síntesis de 1 -amino-3-(4-morfolinil)-2-propanol (no racémico) Al un matraz de base redonda de 3 cuellos de 1 L, provisto de agitación mecánica, termocupla y embudo de adición, se cargó morfolina (91.5 g, 91.5 mL, 1.05 mole, 1.0 eq.) y 45 mL de t-butanol. La solución se agitó rápidamente mientras se agregaba R-epiclorohidrina (100 g, 84.5 mL, 1.08 mole. 1.03 eq.) del embudo de adición durante aproximadamente 30 minutos. La temperatura se monitoreó y cuando la temperatura del pote alcanzó los 27°C, la reacción se enfrió con un baño de agua helada. La solución clara se agitó durante 18 horas. La reacción se evaluó por GC (diluir 5 gotas de la mezcla de reacción en 1 mL de etanol e inyectar sobre una columna de GC capilar DB-5 de 15 m con los siguientes parámetros de ciclo, Inyector 250°C, detector 250°C, temperatura inicial del horno 28°C calentando hasta 250°C a 10°C por minuto). La reacción estuvo completa con menos de 3% de morfolina restante. La solución se enfrió hasta 10°C y una solución al 20% en peso de t-butóxido de potasio en THF (576g) se agregó gota a gota manteniendo la temperatura a menos de 15°C. La emulsión blanca resultante se agitó a 10-15°C durante 2 horas y se chequeó por GC usando las condiciones anteriores. No pudo observarse nada de la clorhidrina. La mezcla se concentró en el evaporador rotativo usando un baño a 50°C y vacío de gabinete total. La mezcla resultante se diluyó con agua (500mL) y cloruro de metileno. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (500 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta obtener un aceite limpio incoloro. Esto suministró 145 g, 97% de rendimiento del epóxido. 1H RMN (400 MH, DMSO-d6) d 3.3 (dd, 4 H), 3.1 (m, 1 H), 2.6 (dd, 1 H), 2.5 (dd, 1 H), 2.4 (m, 4 H), 2.2 (dd, 2 H); 3C RMN (100 MH2, DMSO-d6) d 65.4, 60.1 , 53.1 , 48.9, 43.4. El epóxido anterior en bruto se cargó a un matraz de base redonda de 1 cuello de 3 L con una barra magnética de agitación. Se agregó amoníaco anhidro en metanol (24% p/p 2.5L), el matraz se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La GC bajo las condiciones anteriores no mostró restos de material inicial. El tapón se eliminó y el amoníaco se dejó burbujear hasta salir de la solución durante 30 minutos. El matraz se transfirió luego a un rotoevaporado y se concentró hasta obtener un aceite incoloro limpio con baño a 45°C y vacío de gabinete total. Esto suministró 124 g de producto. 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) d 3.57 (dd, 2H), 3.3-3.5 (m, 6 H), 2.59 (m, 2 H). 2.2-2.4 (m, 6 H); 13C RMN(100 MHz DMSO-d6) d 70.8, 67.1 , 60.1 , 53.8, 48.1 Síntesis de 1 -amino-3-(4-morfolinil)-2-(s)-propanol A un matraz de base redonda de 3 cuellos de 1 L, provisto de agitación mecánica, termocupla y embudo de adición, se cargó morfolina (91.5 g, 91.5 mL, 1.05 mole, 1.0 eq.) y 200 mL de metanol. La solución se agitó rápidamente mientras se agregaba R-epiclorohidrina (100 g. 84.5 mL, 1.08 mole, 1 .03 eq.) del embudo de adición durante aproximadamente 30 minutos. La temperatura se monitoreó y cuando la temperatura del pote alcanzó los 27°C, la reacción se enfrió con un baño de agua helada. La solución clara se agitó durante 18 horas. La reacción se evaluó por GC (diluir 5 gotas de mezcla de reacción en 1 mL de etanol e inyectar sobre una columna de GC capilar DB-5 de 15 m con los siguientes parámetros de ciclo, Inyector 250°C, detector 250°C, temperatura inicial del horno 28°C calentando hasta 250°C a 10°C por minuto.) La reacción estuvo completa con menos de 3% de morfolina restante. La solución se enfrió hasta 10°C y a 25% en peso de solución de metóxido de sodio en metanol (233 g, 1.08 mole, 247 mL) se agregó gota a gota manteniendo la temperatura a menos de 15°C. La emulsión blanca resultante se agitó a 10-15°C durante 2 horas y se chequeó por GC usando las condiciones anteriores. No pudo observarse nada de clorhidrina. La mezcla se concentró en el rotoevaporaror usando un baño a 50°C y vacío de gabinete total. La mezcla resultante se diluyó con agua (500mL) y cloruro de metileno. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (500mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta obtener un aceite limpio incoloro. Esto suministró 145 g, 97% de rendimiento de 1 ,2-epoxi-3-morfo!in-4-ilpropano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.3 (dd, 4 H), 3.1 (m, 1 H), 2.6 (dd, 1 H), 2.5 (dd, 1 H), 2.4 (m, 4 H), 22 (dd, 2 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 65.4, 60.1. 53.1 , 48.9, 43.4. El 1 ,2-epoxi-3-morfolin-4-ilpropano en bruto anterior se cargó a un matraz de base redonda de 1 cuello de 3 litros con una barra magnética de agitación. Amoníaco anhidro en metanoi (24% p/p 2.5L) se agregó, el matraz se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La GC bajo las condiciones anteriores no mostró restos de material inicial. El tapón se eliminó y el amoníaco se dejó burbujear hasta salir de la solución durante 30 minutos. El matraz se transfirió luego a un rotoevaporado y se concentró hasta obtener un aceite incoloro limpio con baño a 45°C y vacío de gabinete total. Esto suministró 124 g de 1 -amino-3-(4-morfolinil)-2-(S)-propanol. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.57 (dd,2H), 3.3-3.5 (m, 6 H), 2.59 (m, 2 H), 2.2-2.4 (m, 6 H); C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 70.8, 67.1 , 60.1 , 53.8, 48.1.

Imidazol amida (7.0 g, 32.3 mmoles), amina (15.0 g, 64,6 mmoles), 5-fluorooxindol (4.93 g, 32.6 mmoles), trietilamina (9.79 g, 96.9 mmoles), y THF (88 mL) se mezclaron y se calentaron hasta 60°C. Se formó una solución marrón. Luego de agitar durante 24 h a 60°C, la emulsión amarilla se enfrió hasta ta (temperatura ambiente) y se filtró. La torta se lavó con 80 mL THF y se secó toda la noche a 50°C bajo vacío de gabinete. Se obtuvo un sólido marrón (23.2 g). El sólido se emulsionó en 350 mL agua durante 5 h a ta y se filtró. La torta se lavó con 100 mL agua y se secó a 50°C bajo vacío de gabinete toda la noche. 8.31 g se obtuvieron con 56% de rendimiento químico.

Un matraz de 0.25 L provisto de un termómetro, condensador, agitador magnético, y entrada de nitrógeno se cargó con 4.92 g de 5-Fluoreoxindol, 7.0 g de Imidazol amida, 15.5 g de (R)-1-Amino-3-(4-morfolinil)-2-propanol, 9.78 g Trietilamina y 88 mL de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó hasta 60°C durante 16.5 horas. La reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos obtenidos se emulsionaron (3) tres veces sucesivas en acetonitrilo a 11 mL/g, se secaron al vacío durante 3.6 g (25.25%). [HPLC, Hypersil BDS, C-18, 5µ, (6:4), Acetonitrilo: Cloruro de amonio 0.1 M, PHA-571437 = 4.05 min.] H RMN (DMSO): d 10.86 (1 H, bs); 7.75 (1 H, d); 7.70 (1 H, s); 7.50 (1 H, m); 6.88 4.72 (1 H, bs); 3.78 (1 H, bs); 3.56 (4H,m); 3.32 (6H,m); 3.15 (1 H, m); 2.43 (8H, bm).

EJEMPLO 6 Síntesis de (2-hidrox¡-3-morfol¡n-4-il-propil)-amida del ácido 2,4-dimetil-3- G2-???-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil1-1 H-pirrol-3-carboxílico El ácido 5-(2-Oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-d¡metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (113 mg, 0.4 mmoles) se condensó con 1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (74 mg, 0.48 mmoles) para precipitar la (2-hidrox¡-3-morfolin-4-il-propil)-amida ácido del 2,4-dimetil-5-[2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-il¡denmetil]-1 H-pirrol-3-carboxílico (77 mg. 45.3%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.27 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.40 (in. 4H), 2.40, 2.42 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.15 (s, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.55 (m, 4H), 3.77 (m, 1 H), 4.74 (d, J = -4.8Hz, 1 H, OH), 6.86 (d, J=7.6Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.77 (d. J = 8.0 Hz, 1H) (aromático y vinílico), 10.88 (s, 1H, CONH), 13.62 (s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 425.4 (M+1).

EJEMPLO 7 Síntesis de la (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-G5-???G?- 2-oxo-1,2-dih¡dro-indol-(3Z)-iliden-metin-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxílico (Compuesto 7) El ácido 5-(5-Cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-il¡denmetil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (126.6 mg, 0.4 mmoles) se condensó con 1-amino-3-morfoiin-4-il-propan-2-ol (74 mg, 0.48 mmoles) para precipitar la (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetiI-1H-pirrol-3-carboxílico (107 mg, 58%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.29 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.40, 2.42 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.15 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.77 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.8Hz, 1H, OH), 6.85 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7. (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0Hz, 1H) (aromático y vinílico), 10.99 (s, 1H, CONH), 13.62 (s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 457.4 ( -1).

EJEMPLO: 8 Síntesis de la (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-am¡da del ácido 5-G5- bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-iliden-metin-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxílico El ácido 5-(5-Bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-¡lidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (72.2 mg, 0.2 mmoles) se condensó con 1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (38mg, 0.24 mmoles) para precipitar la (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-[5-Bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (55 mg, 55%). 1H R N (DMSO-de) d 2.27 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.39(m, 4H), 2.41 , 2.42 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.13 (s, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.55 (m, 4H), 3.77 (m, 1 H), 4.74 (d, J = 4.4Hz, 1 H, OH), 6.80 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 5.6Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 2.0Hz, 1 H) (aromático y vinílico), 10.99 (s, 1 H, CONN), 13.62 (s, 1 H, NH). LC-MS (m/z) 503.4 (M-1 ).

EJEMPLO 9 Síntesis de la (2-hídroxi-3-ri ,2,31triazol-1 -il-propil)-amida del ácido 2,4- dimetil-5-f2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-il¡den-met¡n-1 H-pirrol-3-carboxílico Paso 1 Una mezcla de 3-[1 ,2,3]triazol (2.0 g, 29 mmoles), epiclorohidrlna (3.4 mL, 43.5 mmoles) y N,N-düsopropil-et¡lamina (2.6 mL, 15 mmoles) en etanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Luego de eliminar el solventes, el residuo se purificó por cromatografía flash (CH2CI2/CH3OH=100/1 - 00/2- 00/4) para dar 1-cloro-3-(1 ,2,3)-triazol-2-il-propan-2-ol (2.1 g, 45%). 1H RMN (CDCI3) d 3.52 (m, 2H, OH y CH2), 3.60 (dd, J = 5.2, 1 1.2 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1 H, CH), 4.68 (m, 2H), 7.67 (s, 2H). MS (m/z) 162.1 (M+1 ) y 1-cloro-3-(1 ,2,3)triazol-1-¡l-propan-2-ol (2.3 g, 49%). H RMN (CDCI3) d 3.56 (s, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.53 (dd, J = 7.2, 14 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J = 3.8, 14Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H). MS (m/z) 162.1 (M+1 ).

Paso 2 1-Cloro-3-(l,2,3)triazol-1-il-propan-2-ol (2.3 g, 13 mmoles) se trató con la solución de NH3 en metanol (25% en peso, 20 mL) a 60°C toda la noche en un recipiente de presión sellado. Luego de enfriar hasta temperatura ambiente, se burbujeó nitrógeno en la mezcla de reacción para eliminar el amoníaco. La evaporación del solvente dio la sal de cloruro de hidrógeno de 1-amino-3-(1,2,3)triazol-1-il-propan-2-ol (2.57g, 100%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.68 (dd, J = 8.8, 12.8Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 3.6, 12.8Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 6.4, 14Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 4.6, 14Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.2Hz, 1H, OH), 7.77 (s, 1H), 8.01 (brs., 3H, NH3+), 8.12 (s, 1H). MS (m/z) 143.1 (M+1).

Paso 3 el ácido 5-(2-Oxo-1 ,2-d¡hidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimet¡l-1 H-pirrol-3-carboxíl¡co (113 mg, 0.4 mmoles) se condensó con 1-amino-3(1,2,3)triazol-1-il-propan-2ol (85 mg, 0. 48 mmoles) para precipitar la (2-hidroxi-3-[1,2,3]triazol-1-il-propil)-amida del ácido 2,4-dimetil-5-[2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-1H-pirrol-3-carboxílico (70 mg.41%). 1H RMN (DMSO-de) d 2.45, 2.48 (2xs, 6H, 2xCH2), 3.35 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 76, 14 Hz,1H), 4.53 (dd, J = 3.4, 14 Hz.1H), 5.43 (d, J = 5.6Hz, 1H, OH), 6.91 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.01 (t, 1=7.6 Hz, H), 7.15 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H, CONN), 13.68 (s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 405.4 (M-1) EJEMPLO 10 Síntesis de (2-hidroxi-3-11 ,2,31triazol-1 -il-propil)-amida del ácido 5-G5- fluoro-2-oxo-1.2-dih8dro-indol-(3Z)-iliden-metil1-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxílico El ácido 3-(5-Fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-d¡met¡l-1 H-pirrol-3-carboxílico (120 mg, 0.4 mmoles) se condensó con 1-amino-3(1 ,2,3)triazol-1-il-propan-2-ol (85 mg, 0.48 mmoles) para precipitar la (2-hidroxi-3.[1 ,2,3]triazol-1-¡l-propil)-am¡da del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmet¡l]-2,4-dimet¡l-1 H-pirrol-3-carboxílico (100 mg, 62%). H RMN (DMSO-d6) d 2.42, 2.44 (2xs, 61 1 , 2xCH3), 3.27 (m. 2H), 3.98 (m, 1 H), 4.27 (dd, J= 7.7, 14 Hz 1H), 4.50 (dd, J = 3.4, 13.6 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 5.6Hz, 1 H, OH), 6.82 (dd, J = 4.4, 8.4Hz, 1 H), 6.91 (td, 2J = 2.4, 3J = 9.0Hz, 1 H), 7.70 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 2.4, 9.2Hz, 1 H), 8.1 1 (s. 1 H), 10.93 (s, 1 H, CONH), 13.73 (s, 1 H, NH). LC-MS (m/z) 423.4 (M- ).

EJEMPLO 11 Síntesis de la (2-hidroxi-3-ri ,2,3ltriazol-1 -il-prop¡l> amida del ácido 5-G5- cloro-2-oxo-1,2-dihidroH'ndol-(3Z)-iliden-rnetil1-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxílico El ácido 5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-¡ndol-3-ilidenemetil)-2.4-d¡meti!-1H-pirrolo-3-carboxílico (126.6 mg.0.4 mmoles) se condensó con 1-amino-3(1,2,3)triazol-1-ii-propan-2-ol (85 mg, 0.48mmoles) para precipitar la (2-hidrox¡-3-[1 ,2,3]triazol-1-il-propil)-amida del ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-¡lidenmetil]-2,4-d¡metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (48 mg, 27%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.42, 2.44 (2xs, 6H.2xCH3), 3.27 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 7.8, 14 Hz,1H), 4.51 (dd. J = 3.2, 14 Hz,1H), 5.39 (d, J = 6.0Hz, 1H, OH), 6.85 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.12 (dd, 1=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.99 (s, 1H, CONH), 13.65 (s, 1H, NH). LC- S (m/z) 439.4 ( -1).

EJEMPLO 12 Síntesis de la (2-hidroxi-3-H ,2,31triazol-1 -il-propil)-amida del ácido 5-G5- bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-iliden-metin-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxílico El ácido 5-(5-Bromo-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimet¡lo-1 H-p¡rrol-3-carboxílico (144.4 mg, 0.4 mmoles) se condensó con 1-amino-3(1 ,2,3)triazol-1-il-propan-2-ol (85 mg, 0.48mmoles) para precipitar la (2-hidroxi-3-[1 ,2,3]triazol-1-il-propil)-amida del ácido 5-[5-bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (130 mg, 67%). H RMN (D SO-ds) d 2.41 , 2.44 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.27 (m, 2H), 3.99 (m, 1 H), 4.28 (dd, J = 7.6, 14 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 3.6, 14 Hz,1 H), 5.40 (d, J = 5.6Hz, 1 H, OH), 6.81 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.77 (s, 1 H), 8.07 (s. 1 H), 8.10 (d, J = 1.6Hz, 1 H), 1 1.0 (s, 1 H, CONH), 13.64 (s, 1 H, NH). LC-MS (m/z) 485.4 (M- ).

EJEMPLO 13 (2-dietilamino-etil)-amida del ácido 5-(5-Fluoro-2-oxo- ,2-dihidro-indol-3- ilidenmetil)-2,4-dimetil- H-pirrol-3-carboxílico (Compuesto 1) La 5-Fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0.54 g, 3.8 mmoles) se condensó con (2-dietilaminoetil)-amida del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico para dar 0.83 g (55%) del compuesto del título como un sólido verde amarillo. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d 13.66 (s, 1 H, NH), 10.83 (s, br, 1 H, NH), 7.73 (dd, J = 2.5 & 9.4 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H, H-vinilo), 7.37 (t, 1 H, CONHCH2CH2), 6.91 (m, 1 H), 6.81-6.85 (m, 1 H), 3.27 (m, 2H, CH2), 2.51 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.41 (s, 3H, CH3), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 6H, MS-EI m/z 398 [M+1] .

Síntesis alternativa de la (2-dietilamino-etil)-amida del ácido 5-(5- Fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetiD-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico Hidrato de hidrazina (55%, 3000 mL) y 5-fluoroisatina (300 g) se calentaron hasta 100°C. Un adicional de 5-fluoro-isatina (500 g) se agregó en porciones(100 g) durante 120 minutos con agitación. La mezcla se calentó hasta 1 10°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se recolectaron por filtración al vacío para dar hidrazida del ácido (2-amino-5-fluoro-fenil)-acético en bruto (748 g). La hidrazida se suspendió in agua (700 mL) y el pH de la mezcla se ajustó hasta < pH 3 con ácido clorhídrico 12 N. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración al vacío y se lavaron dos veces con agua. El producto se secó al vacío para dar 5-fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (600 g, 73% de rendimiento) como un polvo marrón. 1H -RMN (dimetilsulfóxido-d6) d 3.46 (s, 2H, CH2), 6.35, 6.95, 7.05 (3 x m, 3H, aromático), 10.35 (s, 1 H, NH). MS m/z 152 [M+1]. 2-ter-butil éster 4-etil éster del ácido 3,5-Dimetil-1 H-pirrol-2.4-dicarboxílico (2600 g) y etanol (7800 mL) se agitó vigorosamente mientras se agregó lentamente ácido clorhídrico 10 N (3650 mL). La temperatura aumentó desde 25°C hasta 35°C y comenzó la evolución de gas. La mezcla se entibió hasta 54°C y se agitó con calor adicional durante una hora momento en el cual la temperatura fue de 67°C. La mezcla se enfrió hasta 5°C y 32 L de hielo y agua se agregaron lentamente con agitación. El sólido se recolectó por filtración al vacío y se lavó tres veces con agua. El sólido se secó al aire hasta un peso constante para dar etil éster del ácido 2,4-dimetil-1 H-p¡rrol-3-carboxílico (1418 g, 87% de rendimiento) como un sólido rosado. 1H RMN (dimetilsulfóxido-d6) d 2.10, 2.35 (2xs, 2x3H, 2xCH2), 4.13 (q. 2H. CH2), 6.37 (s, 1 H, CH), 10.85 (s, 1 H, NH). MS m/z 167 [M+1]. Dimetilformamida (322 g) y diclorometano (3700 mL) se enfriaron en un baño de hielo hasta 4°C y oxicloruro de fósforo (684 g) se agregó con agitación. Etil éster del ácido 2,4-dímetil- H-pirrol-3-carboxílico sólido (670 g) se agregó lentamente en alícuotas durante 15 minutos. La temperatura máxima alcanzó los 18°C. La mezcla se calentó hasta reflujo durante una hora, se enfrió hasta 10°C en un baño de hielo y 1.6 L de agua hielo se agregó rápidamente con agitación vigorosa. La temperatura aumentó hasta 15°C. Ácido clorhídrico 10 N (1.6 L) se agregó con agitación vigorosa. La temperatura aumentó hasta 22°C. La mezcla se dejó reposar durante 30 minutos y se dejaron separar las fases. La temperatura alcanzó un máximo de 40°C. La fase acuosa se ajustó hasta un pH 12-13 con hidróxido de potasio 10 N (3.8 L) a una velocidad que permitió que la temperatura alcance y permanezca a 55°C durante el agregado. Luego de completar el agregado la mezcla se enfrió hasta 10°C y se agitó durante 1 hora. El sólido se recolectó por filtración al vacío y se lavó cuatro veces con agua para dar etil éster del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (778 g, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de) d 1.25 (t, 3H, CHS), 2.44, 2.48 (2xs, 2x3H, 2xCH3), 4.16 (q, 2H, CH2), 9.59 (s, 1 H, CHO), 12.15 (br s, 1 H, NH). MS m/z 195 [M+1]. Etil éster del ácido 5-Formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (806 g), hidróxido de potasio (548 g), agua (2400 mL) y metanol (300 mL) se reflujaron durante dos horas con agitación y luego se enfrió hasta 8°C. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La fase acuosa se ajustó hasta un pH 4 con 1000 mL de ácido clorhídrico 10 N manteniendo la temperatura por debajo de los 15°C. Se agregó agua para facilitar la agitación. El sólido se recolectó por filtración al vacío, se lavó tres veces con agua y se secó al vacío a 50°C para dar ácido 5-form¡l-2,4-d¡metil-1 H-p¡rrol-3-carboxíl¡co (645 g, 93.5% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de) d 2.40, 2.43 (2xs, 2x3H, 2xCH3), 9.57 (s, 1 H, CHO), 12.07 (br s, 2H, NH+COOH).

MS m/z 168 [M+1]. Ácido 5-Formii-2,4-dimetil- H-pirrol-3-carboxílico (1204 g) y 6020 mL de Dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente mientras se agregaron 1-(3-dimetil-aminopropil-3-etilcarbodiimida, clorhidrato (2071 g), hidroxibenzotriazol (1460 g), trietilamina (2016 mL) y dietiletilendiamina (1215 mL). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 3000 mL de agua, 2000 mL de salmuera y 3000 mL de solución de bicarbonato de sodio saturado y el pH se ajustó hasta más de 10 con hidróxido de sodio 10 N. La mezcla se extrajo dos veces con 5000 mL cada vez de 10 metanol en diclorometano y los extractos combinados, secados sobre sulfato de magnesio anhidro y rotación se evaporó hasta la sequedad. La mezcla se diluyó con 1950 mL de tolueno y el rotativo se evaporó nuevamente hasta la sequedad. El residuo se trituró con 3:1 hexano:éter dietílico (4000 mL). Los sólidos se recolectaron por filtración al vacío, se lavaron dos veces con 400 mL de acetato de etilo y se secó al vacío a 34°C durante 21 horas para dar (2-dietilamino-etil)-am¡da del ácido 5-formíl-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílíco (819 g, 43% de rendimiento) como un sólido marrón claro. 1H RMN (dimetilsulfóxido-de) d 0.96 (t, 6H, 2xCH3), 2.31 , 2.38 (2xs, 2 x CH3), 2.51 (m, 6H 3xCH2), 3.28 (m, 2H, CH2 ), 7.34 (m, 1 H, amida NH), 9.56 (s, 1 H, CHO), 11.86 (s, 1 H, pirrol NH). MS m/z 266 [M+1]. (2-dietilaminoetil)amida del ácido 5-Formil-2,4-dimet¡l-1 H-pirrol-3- carboxílico (809 g), 5-fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (438 g), etanol (8000 mL) y pirrolidina (13 mL) se calentaron a 78°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y los sólidos se recolectaron por filtración al vacío y se lavaron con etanol. Los sólidos se agitaron con etanol (5900 mL) a 72°C durante 30 minutos La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración al vacío, se lavaron con etanol y se secaron al vacío a 54°C durante 130 horas para dar (2-dietilamino-etil)-amida del ácido 5-[5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dietil-1 H-pirrol-3-carboxílico (1013 g, 88% de rendimiento) como un sólido naranja, 1H RMN (dimetilsulfóxido-de) d 0.98 (t, 6H, 2xCH3), 2.43, 2.44 (2xs, 6H, 2xCH3), 2.50 (m, 6H, 3xCH2), 3.28 (q, 2H, CH2), 6.84, 6.92, 7.42, 7.71 , 7.50 (5xm, SH, aromático, vinilo, CONH), 10.88 (s, 1 H, CONN), 13.68 (s, 1 H, pirrol NH). S m/z 397 [M-1]. La sal de ácido málico de la (2-dietilamino-etil)-amida del ácido 5-(5-Fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidroindal-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico puede prepararse de acuerdo con la memoria descriptiva de la Publicación de la Patente de los Estados Unidos No. 2003/0069298 y WO 03/016305, cuyas descripciones se incorporan aquí en su totalidad a modo de referencia. Síntesis del ácido 5-(5-bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-¡lidenmetil)-2,4-d¡metil-1 H-pirrol-3-carboxílico, ácido 5-(5cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil- H-pirrol-3-carboxílico y ácido 5-(2-oxo- 1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6,573,293. cuya descripción se incorpora aquí a modo de referencia en su totalidad.

EJEMPLO 14 (2-pirrol¡din-1 -il-etiD-amida del ácido 5-(S-Fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol- 3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (Compuesto 2) La 5-Fluoro-1 ,3-dihidro-indolin-2-ona se condensó con(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico para obtener como rendimiento el compuesto del título. MS + ve APCI 397 [M+1].

EJEMPLO 15 (2-etilamino-etil)-amida del ácido S-(S-Fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-¡ndol-(3Z)- ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (Compuesto 8) La (2-etilamino-etil)-amida del ácido 5-Formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (99g), etanoi (400 mL), 5-fluoro-2-oxindol (32 g) y pirrolidina (1.5 g) se reflujaron durante 3 horas con agitación. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se recolectaron por filtración al vacío. Los sólidos se agitaron en etanoi a 60°C, se enfriaron hasta alcanzar la temperatura ambiente y se recolectaron por filtración al vacío. El producto se secó al vacío para dar (2-etilam¡no-etil)-amida del ácido 5-(5-Fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (75g, 95% de rendimiento), 1H RMN (dimetilsulfóxido-ds) d 1.03 (t, 3H, CH3), 2.42, 2.44 (2xs, 6H, 2xCH3), 2.56 (q. 2H, CH2), 2.70, 3.30 (2xt, 4H, 2xCH2), 6.85, 6.92, 7.58, 7.72, 7.76 (5xm, 5H, aromático, vinilo, y CONH), 10.90 (br s, 1 H, CONH), 13.65 (br s, 1 H, pirrol NH). MS m/z 369 [M-1].

EJEMPLO 16 (2-morfolin-4-il-etiQ-amida del ácido 5-(5-F uoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3- ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (Compuesto 3) La 5-Fluoro-1 ,3-dihidro-indolin-2-ona se condensó con (2-morfolin-1-il-etil)-amida del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico para obtener como rendimiento el compuesto del título.

EJEMPLOS BIOLOGICOS Métodos para el modelo de cáncer de mama humano mxl Ratones nu/nu hembras / Husbandry (Harían), de trece semanas de edad (en momento de apareamiento; Día 1 ), se alimentaron ad libitum con agua y una dieta estándar irradiada para roedores Los ratones se albergaron en microaisladores estáticos en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. El cuidado de los animales y el uso del programa cumple específicamente con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio con respecto al mantenimiento, apareamiento, procedimientos quirúrgicos, reglamentación de alimento y líquidos, y cuidado veterinario está acreditado por la AAALAC. Implantación del tumor: Se implantó a los ratones por vía subcutánea fragmentos de carcinoma de mama humano X-1 de 1 mm3 en el muslo. Se monitorearon los tumores inicialmente dos veces por semana, y luego a diario a medida que los neoplasmas alcanzaron el tamaño deseado, aproximadamente 100 mg. Cuando los carcinomas lograron un tamaño entre 62 - 190 mg en el peso calculado del tumor, los animales se emparejaron en varios grupos de tratamiento (los pesos promedio del tumor en el grupo variaron desde 99 - 101 mg). El peso estimado de los tumores se calculó usando la fórmula. Peso del Tumor (mg) =p2 x L dividido por 2 donde w = ancho y L = longitud en mm de un carcinoma MX-1.

Métodos para el modelo de cáncer de mama humano mda-mb- 435 Se inyectaron 1 x105 Células tumorales MDA-MB-435 en el ventrículo cardiaco izquierdo de ratones nu/nu hembras (n=10). Se monitoreó a los animales para determinar la pérdida de peso (>20%) y parálisis del muslo trasero como indicador de la colonización de la médula ósea.

Métodos para modelo de carcinoma de pulmón de células pequeñas humano nhi-h526 Se inyectaron 1x105 a 1 x106 células tumorales en la región subcutánea del costado trasero de ratones nu/nu hembras (n=10). Se monitoreó el crecimiento del tumor dos veces por semana durante 2- 4 semanas por mediciones con calibre.

Métodos para modelo de cáncer de colon humano Is174t Se inyectaron 1x 05 a 1 x 06 células tumorales en la región subcutánea del costado trasero de ratones nu/nu hembras (n-IO). Se monitoreó el crecimiento del tumor dos veces por semana durante 2- 4 semanas por medición con calibre.

Métodos para modelo de cáncer de colon humano ht-29 se inyectaron 1 x105 a 1x106 células tumorales en la región subcutánea de del costado trasero de ratones nu/nu hembras (n=10). Se monitoreó el crecimiento del tumor dos veces por semana durante 2- 4 semanas por medición con calibre.

EJEMPLO 1 Determinación de la eficacia anti-tumoral potenciada del compuesto 1 en combinación con Docetaxel en el modelo de tumor subcutáneo de carcinoma de mama humano MX-1 Estos ejemplos muestran la evaluación de los efectos del tratamiento combinado del compuesto 1 y Docetaxel respecto de la eficacia y la toxicidad en un modelo de cáncer de mama humano. Se cultivaron los tumores a un volumen de aproximadamente 100 mm3 antes de la dosificación. El Cuadro 1 es una compilación de los datos obtenidos usando este modelo (ver, además, las Figuras 1-3).

CUADRO 1 QWK = una vez por semana N/A- No Aplicable; NS = No Significativo Comparaciones para la prueba t de Student En el modelo de tumor subcutáneo del carcinoma de humano MX-1 , el tratamiento con el Compuesto 1 produjo 52% de inhibición (p = 0.02) el Día 20 cuando se administró por vía oral como monoterapia a 40 mg/kg/día. El tratamiento con Docetaxel produjo un efecto en respuesta a la dosis, sin ninguna eficacia a 5 mg/kg, 60% de inhibición a 10 mg/kg (p = 0.005) y 95% de inhibición a 15 mg/kg (p <0.0001 ) 16 días después de la aplicación de la dosis. Luego de que la administración de Docetaxel estuvo completa en los grupos tratados con 10 y 15 mg/kg, los tumores tuvieron crecieron nuevamente con inclinaciones similares a las de los grupos de control con vehículo. La combinación de dosificación diaria de Compuesto 1 con 5 mg/kg de Docetaxel una vez por semana durante tres semanas produjo una inhibición marcadamente potenciada del crecimiento del tumor relativa a la dosis no efectiva de 5 mg/kg de Docetaxel y relativa a 40 mg/kg/día de Compuesto 1 (Día 27: 55% de inhibición, p = 0.04). La combinación de dosificación diaria de Compuesto 1 con 10 mg/kg de Docetaxel una vez por semana durante tres semanas produjo una inhibición marcadamente potenciada del crecimiento del tumor con Docetaxel solo (Día 20: 62% de inhibición, p - 0.04; Día 37: 77% de inhibición, p = 0.005) o Compuesto 1 solo (Día 20: 78% de inhibición, p = 0.01 ). Modelo de mantenimiento: La combinación de Compuesto 1 con 15 mg/kg de Docetaxel una vez por semana durante tres semanas produjo una demora marcadamente potenciada del crecimiento del tumor luego de interrumpir la administración de Docetaxel comparado con los tumores que crecían nuevamente en los ratones tratados con Docetaxel solo (Día 57: 82% de inhibición, p = 0.008), La combinación de Compuesto 1 y Docetaxel fue bien tolerada en estos estudios.

EJEMPLO 2 Estudio del Estudio de Eficacia contra el Cáncer de Mama MX-1 (Compuesto 1 & Docetaxel) -Determinación de la eficacia anti-tumoral potenciada del Compuesto 1 en combinación con Docetaxel en el modelo de tumor subcutáneo del carcinoma de mama humano MX-1 Este ejemplo evalúa los efectos del tratamiento combinado del Compuesto 1 y Docetaxel en cuanto a su eficacia y toxicidad en un modelo humano de cáncer de mama. Se cultivaron tumores hasta un volumen de aproximadamente 100 mm3 antes de la dosificación. El Cuadro 2 es una compilación de los datos obtenidos usando este modelo (ver, además, la Figura 4), CUADRO 2 QD= todos los días QWK = una vez por semana N/A = No Aplicable; NS = No Significativo Comparaciones para la prueba t de Student En el modelo de tumor se del carcinoma de mama humano MX-1 , el tratamiento con Compuesto 1 produjo 63% de inhibición (p <0.0001) el Día 17 cuando se administró por vía oral como monoterapia a 40 mg/kg/día. El tratamiento con Docetaxel produjo un efecto en respuesta a la dosis, sin ninguna eficacia a 5 mg/kg, 36% de inhibición a 10 mg/kg (Día 14) y 90% de inhibición a 15 mg/kg (p <0.0001 ) 17 días después de la aplicación de la dosis. Luego de que la administración de Docetaxel estuvo completa en los grupos tratados con 15 mg/kg, los tumores crecieron nuevamente con una inclinación similar a las del grupo de control con vehículo. La combinación de dosificación diaria del Compuesto 1 con 5 mg/kg Docetaxel una vez por semana durante tres semanas produjo una inhibición marcadamente potenciada del crecimiento del tumor relativa a la dosis no efectiva 5 mg/kg de Docetaxel y relativa a 40 mg/kg/día del Compuesto 1 (Día 28: 43% de inhibición, p = 0.08- tendencia a un significado). La combinación de dosificación diaria del Compuesto 1 con 10 mg/kg de Docetaxel una vez por semana durante tres semanas produjo una inhibición marcadamente potenciada de crecimiento menor por sobre Docetaxel o Compuesto 1 solo (Día 28: 77% de inhibición, p = 0.002). Modelo de mantenimiento: La combinación del Compuesto 1 con 15 mg/kg de Docetaxel una vez por semana durante tres semanas produjo marcada regresión del tumor comparado con los tumores que crecían nuevamente en los ratones tratados con Docetaxel solo (Día 52: 100% de inhibición, p <0.0001 ). La combinación del Compuesto 1 y Docetaxel fue bien tolerada en estos estudios.

EJEMPLO 3 Estudio de Eficacia contra el Cáncer de Mama MX-1 (Compuesto 1 & 5- Flurouracilo) Determinación de la eficacia anti-tumoral potenciada del Compuesto 1 en combinación con 5-Flurouracil (5-FU) en el modelo de tumor subcutáneo del carcinoma de mama humano MX-1 Este ejemplo evalúa los efectos del tratamiento combinado del Compuesto 1 y 5-FU en cuanto a su eficacia y toxicidad en un modelo humano de cáncer de mama Se cultivaron tumores hasta un volumen de aproximadamente 100 mm3 antes de la dosificación. El Cuadro 3 muestra los resultados obtenidos con este modelo (ver Figura 5).

CUADRO 3 QD= todos los días Q WK = una vez por semana N/A -No Aplicable; NS = No Significativo *Comparaciones para la prueba t de Student El tratamiento combinado de administración oral del Compuesto 1 a 40 mg/kg/día con el fármaco para quimioterapia 5-Fluorouracilo (5-FU) administrado i.p. a 100 mg/kg una vez por semana durante tres semanas produjo una inhibición significativa del crecimiento del tumor comparado con cada agente administrado como monoterapia: 78% de inhibición (p = 0.006) el Día 22 comparado con Compuesto 1 solo y 76% de inhibición (p = 0.01 ) el Día 22 comparado con 5-FU solo. Clínicamente, 5-FU se administra por vía oral como el profármaco Capecitabina.

EJEMPLO 4 Estudio de Eficacia contra el Cáncer de Mama MX-1 (Compuesto 1 & Doxorubicina Clorhidrato)- Determinación de eficacia anti-tumoral potenciada del Compuesto 1 en combinación con Clorhidrato de Doxorubicina en el modelo de tumor subcutáneo del carcinoma de mama humano MX-1 Este ejemplo evalúa los efectos del tratamiento combinado del Compuesto 1 y Clorhidrato de Doxorubicina en cuanto a su eficacia y toxicidad en un modelo humano de cáncer de mama.

Se cultivaron tumores hasta un volumen de aproximadamente 100 mm3 antes de la dosificación. El Cuadro 4 muestra los resultados obtenidos con este modelo, (ver Figura 6).

CUADRO 4 QD = todos los días QOD = todos los demás días N/A = No Aplicable; NS = No Significativo Comparaciones para la prueba t de Student El tratamiento combinado de la administración oral del Compuesto 1 a 40 mg/kg/día con el fármaco para quimioterapia Clorhidrato de Doxorubicina administrado i.p. a 4 mg/kg una vez todos los demás días durante tres dosis produjo una inhibición significativa del crecimiento del tumor MX1 comparado con cada agente administrado como monoterapia: 60% de inhibición (p = 0.01 ) el Día 31 comparado con Compuesto 1 solo y 81 % de inhibición (p = 0.001 ) el Día 31 comparado con 5-FU solo.

EJEMPLO 5 Estudio de Eficacia en el Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas NC1- H526 (Compuesto 1 & Cisplatina) Se cultivaron células NCI-H526 SCLC usando una técnica estándar en RP I 1640 con suplemento de 10% de suero de feto de bovino, 2 mM glutamina, 1 mM piruvato de sodio (Life Technologies Inc., Gaithersburg, D), y se mantuvieron como rutina en una cámara húmeda a 37°C y 5% de dióxido de carbono. Las células que se implantarán en los ratones luego fueron cultivadas de los matraces de cultivo celular durante el crecimiento exponencial, se lavaron una vez con solución salina con buffer de fosfato (PBS), se realizó el recuento y se suspendieron nuevamente en PBS hasta una concentración apropiada antes de la implantación. Todos los estudios en animales se llevaron a cabo en una AAALAC, instalación para animales acreditada a nivel internacional y de acuerdo con el Institute of Laboratory Animal Research (National Institutes of Health, Bethesda, MD) Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis. Se usaron ratones nu/nu atímicos hembra de doce semanas adquiridos de Charles River Laboratories (Wilmington, MA).

Los ratones recibieron inyecciones subcutáneas en el costado trasero el Día 0 con 5 X 106 células NCI-H526 - Los ratones atímicos que tenían tumor subcutáneo (volumen del tumor 250-300 mm3) se trataron PO una vez por día con Compuesto 1 hasta el final del estudio, por vía intraperitoneana una vez por día con Cisplatina durante los primeros 5 días, o una combinación de los dos. La Cisplatina se preparó en 0.9% de solución salina. Los compuestos o sus vehículos se administraron como se indica en el Cuadro 5. Los tumores se establecieron entre 250-300 mm3 cuando comenzó la dosificación el Día 18 luego de la implantación de la célula. El crecimiento tumoral se midió dos veces por semanal usando calibres de Vernier mientras duró el tratamiento. Se calcularon los volúmenes de los tumores como producto de longitud x ancho x altura. Para todos los estudios, se calcularon los valores p usando el test de Student de dos colas. El Cuadro 5 muestra los resultados obtenidos con este modelo (ver Figura 7).

CUADRO-5 * Test de Student, dos colas N/A No Aplicable QD = todos los días En el modelo de xenoinjerto de tumor KIT-positivo NCI-H526 SCLC, la administración oral diaria del Compuesto 1 a 40 mg/kg en combinación con Cisplatina administrado i.p. a 1.5 mg/kg durante los primeros cinco días produjo una demora el 29 día del crecimiento del tumor para alcanzar los 900 mm3, comparado con Compuesto 1 como monoterapia y 22 días comparado con cisplatina como monoterapia (p a 0.0001 y p = 0.004, respectivamente).

EJEMPLO 6 Estudio de Eficacia contra el Cáncer de Mama MDA-MB-435 (Compuesto 1 & DocetaxeQ-Determinación de la eficacia anti-tumoral potenciada del Compuesto 1 en combinación con Docetaxel en el modelo de colonización de la médula ósea del carcinoma de mama humano ortotópico MDA-MB-435.

Este ejemplo evalúa los efectos del tratamiento combinado del Compuesto 1 y Docetaxel en cuanto a su eficacia y toxicidad en un modelo humano de cáncer de mama. La eficacia se indica por una supervivencia mejorada, que, a su vez, se indica con una parálisis de la pata trasera o pérdida de peso (>20%) debido a la colonización en la médula ósea de células tumorales. Se inyectaron células tumorales en grasa de mamífero de ratones nu/nu hembras y se monitoreó a los animales para determinar la pérdida de peso (>20%) y parálisis del muslo trasero como indicador de la colonización de la médula ósea de células tumorales. Se inyectaron las células tumorales en el ventrículo cardiaco izquierdo de ratones nu/nu hembras y se monitoreó a los animales para determinar la pérdida de peso (>20%) y la parálisis del muslo trasero como indicador de la colonización de la médula ósea CUADRO 6 Rte Compuesto Programa de Supervivenci Día del Valor P" Dosis a promedio análisis (mg/kg)/ estadístico PO CMC QD hasta final . 46 55 N/A PO Compuesto 1 40 QD hasta 52 55 0.03 final Docetaxel 5 QWK x 3 52 55 0.3 (NS) Compuesto | 40 QD hasta 60 55 0.017 (v comp. 1/ final/5 QW 1 ) Docetaxel x 3 0.0006 (vs Docetaxel) QD = todos los días Q WK = una vez por semana N/A = No Aplicable; NS = No Significativo Comparaciones para la prueba t de Student En el modelo de tumor del carcinoma de mama humano MDA- MB-435 ortópico, el tratamiento con el Compuesto 1 produjo una mejora significativa en la supervivencia del ratón cuando se aplicaba como monoterapia a 40 mg/kg/día comparado con tratamiento con vehículo solo (52 vs. 46 días, p = 0.03). El tratamiento con Docetaxel como monoterapia a 5 mg/kg/semana durante 3 semanas no mejoró significativamente la supervivencia comparado con los ratones tratados con vehículo de control (52 vs. 46 días, p = 0.3). La combinación del Compuesto 1 a 40 mg/kg/día y Docetaxel a 5 mg/kg/semana durante 3 semanas produjo una supervivencia significativamente potenciada comparada con el Compuesto 1 (supervivencia media 60 vs. 52 días, p = 0.017) o Docetaxel (supervivencia media 60 vs. 52 días, p - 0.0006) como monoterapias.

EJEMPLO 7 Estudio de Eficacia contra el Cáncer de Colon de LS174t (Compuesto 1 & CPT-11) - Determinación de la eficacia anti-tumoral potenciada del Compuesto 1 en combinación con CPT-1 (Irinotecan) en el modelo de tumor subcutáneo del carcinoma de colon humano LS174t.

Este ejemplo evalúa los efectos del tratamiento combinado del Compuesto 1 y CPT- I (Irinetecan) en cuanto a su eficacia y toxicidad en un modelo de cáncer de colon humano Se cultivaron tumores hasta un volumen de aproximadamente 100 mm3 antes de la dosificación. El Cuadro 7 muestra los resultados obtenidos con este modelo.

CUADRO 7 QD = todos los días QWK= una vez por semana D5W - 5% dextrosa en agua N/A = No Aplicable; NS = No Significativo *Comparaciones para la prueba t de Student En el modelo de tumor subcutáneo de carcinoma de colon humano LS 174t, el tratamiento con el Compuesto 1 produjo una significativa (68% a día 23) inhibición del crecimiento del tumor cuando se administró como monoterapia a 40 mg/kg/día. El tratamiento con Compuesto 1 a 20 mg/kg/día como monoterapia' no produjo resultado en la inhibición significativa del crecimiento en este modelo. El tratamiento con CPT-I I (Ironotecan) como monoterapia a 100 mg/kg/semana durante 3 semanas también produjo inhibición significativa del crecimiento del tumor (64% a día 23). Mientras duró el estudio, el Compuesto 1 inhibió marcadamente el crecimiento de tumores como monoterapia a 40 mg/kg/día mientras que los tumores tratados con 20 mg/kg/día o CPT- 1 1 a 100 mg/kg/semana durante 3 semanas crecieron a una velocidad levemente menor con los controles tratados con vehículo. La combinación del Compuesto 1 a 20 o 40 mg/kg/día y CPT-11 a 100 mg/kg/semana durante 3 semanas produjo inhibición potenciada del crecimiento del tumor relativa a Compuesto 1 o CPT-11 como monoterapia dentro de las primeras 3 semanas de the estudio. La combinación del Compuesto 1 a la dosis inferior a la óptima de 20 mg/kg/día y CPT-I 1 a 100 mg/kg/semana durante 3 semanas produjo inhibición potenciada del crecimiento del tumor relativa a Compuesto 1 o CPT-I I solo (Día 23: Compuesto 1 : 74% de inhibición, p - 0.014 y CPT-1 1 51 % de inhibición; p = 0.06- tendencia a ser significativo). Además, la combinación del Compuesto 1 a 40 mg/kg/día y CPT-11 a 100 mg/kg/semana durante 3 semanas produjo inhibición potenciada del crecimiento del tumor relativa a Compuesto 1 o CPT-1 1 solo (Día 23: Compuesto 1 : 65% de inhibición, p = 0.07; CPT- 1 : (58% de inhibición, p = 0.02). La combinación del Compuesto 1 con CPT-11 fue bien tolerada en estos estudios.

EJEMPLO 8 Estudio de Eficacia del Cáncer de Colon HT-29 (Compuesto 1 & CPT- 1 )-Determinación de la eficacia anti-tumoral potenciada del Compuesto 1 en combinación con CPT-11 (Irinotecan) en el modelo de tumor subcutáneo de carcinoma de colon humano HT-29.

Este ejemplo evalúa los efectos del tratamiento combinado del Compuesto 1 y CPT-11 (Irinotecan) en cuanto a su eficacia y toxicidad en un modelo adicional de cáncer de colon humano. Se cultivaron tumores hasta un volumen de aproximadamente 100 mm3 antes de la dosificación. El Cuadro 8 muestra los resultados obtenidos con este modelo.

CUADRO 8 QD = todos los días Q WK = una vez por semana D5W = 5% dextrosa en agua N/A -No Aplicable; NS - No Significativo Comparaciones para la prueba t de Student En el modelo de tumor subcutáneo de carcinoma de colon humano HT-29, el tratamiento con el Compuesto 1 produjo inhibición significativa (78% a día 38) del crecimiento del tumor cuando se administró como monoterapia a 20 mg/kg/día. El tratamiento con CPT-1 1 (Ironotecan) como monoterapia a 100 mg/kg/semana durante 3 semanas mostró una tendencia hacia la inhibición del tumor, pero la inhibición del crecimiento no fue significativa. Mientras duró el estudio, el tratamiento con Compuesto 1 y CPT-1 mostraron cada uno una tendencia general hacia la reducción del crecimiento de los tumores como monoterapias. La combinación del Compuesto 1 a 20 y CPT-11 a 100 mg/kg/semana durante 3 semanas produjo una inhibición significativamente potenciada del crecimiento del tumor relativa a Compuesto 1 (Día 38: 42% de inhibición, p = 0.04) o CPT-11 (Día 38: 71 % de inhibición, p = 0.02) como monoterapias. Además, la combinación del Compuesto 1 y CPT- II mostró una tendencia hacia una marcada inhibición del crecimiento tumorai y una ventaja de supervivencia mientras duraron los estudios comparado con cualquiera de las monoterapias. La combinación del Compuesto 1 con CPT-1 1 fue bien tolerada en estos estudios. Resultará obvio para aquellos con experiencia en el arte que pueden realizarse varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención sin alejarse del espíritu y el alcance de la invención. De este modo, se busca que la presente invención cubra las modificaciones y las variaciones de esta invención siempre que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES en el cual, cada R es, en forma independiente, hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, heterocíclico o amino; cada R-i es, en forma independiente, alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, heterocíclico, hidroxi, -C(0)-Ra, -NR9R10, -NR9C(0)-Ri2 o -C(O)NR9R10; cada R2 es, en forma independiente, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)-R8 o S02R", donde R" es alquilo, arilo, heteroarilo, NRgN-|0 o alcoxi; cada R5 es, en forma independiente, hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, -C(0)-R8 o (CHR)rR-i-i; X es O, o S; j es 0 ó 1 ; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 ó 2; r es 0, 1 , 2 ó 3; R8 es hidroxi, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocíclico; Rg y R-m son, en forma independiente, hidrógeno, alquilo, arilo, aminoalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico, o Rg y R-io junto con N pueden formar un anillo, donde los átomos del anillo se seleccionan del grupo formado por C, N, O y S; R-n es hidroxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocíclico R12 es alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocíclico; y Z es hidroxi, -O-alquilo, o -NR3R4, donde R3 y R4 son, en forma independiente, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocíclico, o R3 y R4 pueden combinarse con N para formar un anillo donde los átomos del anillo se seleccionan del grupo formado por CH2, N, O y S, o en el cual Y es, en forma independiente, CH2, O, N o S, Q es C o N, n es, en forma independiente, 0, 1 , 2, 3 ó 4, y m es 0, 1 , 2 ó 3; o sus sales, hidratos, o soivatos aceptables para uso farmacéutico, y dicho por lo menos un agente quimioterapéutico se selecciona del grupo formado por agentes de interferencia de microtúbulos, inhibidores de topoisomerasa, agentes de alquilación, inhibidores de timidilato sintasa, activadores esteroidales irreversibles de aromatasa, anti-metabolitos, antagonistas de pirimidina, antagonistas de purina, inhibidores de la reductasa ribonucleotídica, e inhibidores de cinasa, para pareparar un medicamento para tratar cáncer en un paciente. 2 - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R1 es halo y p es 1. 3 - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R1 es F o Cl y p es 1. 4.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde Z es -NF¾R4 en el cual R3 y R4 son alquilo inferior o forman un anillo de morfolina. 5 - El uso que se reclama en la reivindicación , en donde Z es: en el cual cada Y es CH2, cada n es 2, m es 0 y R3 y R4 forman un anillo de morfolina. 6.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R2 es metilo y q es 2, en el cual los metilos están unidos en las posiciones 3 y 5. 7 - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo formado por y sus sales, solvatos e hidratos aceptables para uso farmacéutico. 8.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo formado por: sus sales, solvatos e hidratos aceptables para uso farmacéutico 9.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde ei compuesto de fórmula (I) es: o una de sus sales, uno de sus solvatos o hidratos aceptables para uso farmacéutico. 10.- El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde la sal es una sal de malato. 11. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el por lo menos un agente quimioterapéutico se selecciona del grupo formado por taxanos, alquiloides vinca, inhibidores de topoisomerasa I y inhibidores de topoisomerasa II. 12. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el por lo menos un agente quimioterapéutico se selecciona del grupo formado por paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, irinotecan, doxorubicina, epirubicina, leucovorina, etoposida, teniposida, ¡darubicinas, gemcitabina, daunorubicina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, clorambucil, melfalan, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, tiotepa, mitomicina C, busulfan, carmustina, lomustina, 5-fluorouracilo, capecitabina, exemestano, metotrexato, trimetrexato, fluorouracilo, fluorodesoxiuridina, azacitidina, mercaptopurina, tioguanina, pentoestatina, citarabina, fludarabina, hidroxiurea, bevacizumab, cetuximab, gefitinib e imatinib. 13. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de células renales, un tumor estromal gastrointestinal, cáncer de tiroides, un sarcoma o un tumor neuroendocrino. 14. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas y el por lo menos un agente quimioterapéutico es carboplatina y paclitaxel. 15. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas y el por lo menos un agente quimioterapéutico es carboplatina, taxotere, cisplatina, gemcitabina, 5-fluorouracilo, irinotecan o leucovorina. 16. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer de colon y el por lo menos un agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo, oxaliplatina o leucovorina. 17. - El uso de un compuesto seleccionado del grupo formado por: (2-dimetilamiino-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-¡lidenmetil)-2,4-d¡metil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-hidroxi-3-morfolin-4-il- propil)-am¡da del ácido (S)-5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido (R)-5-(5-fIuoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-(5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; (2-et¡lamino-etil)-arriida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo- ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; y 3-[3,5-dimetil-4-(4-morfolin-4-¡l-piperidin-1-carbonil)-1 H-pirrol-2-metilen]-5-fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona. o sus sales, hidratos, o solvatos aceptables para uso farmacéutico, y por lo menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo formado por agentes de interferencia de microtúbulos, inhibidores de topoisomerasa, agentes de alquilación, inhibidores de timidilato sintasa, activadores esteroidales irreversibles de aromatasa, anti-metabolitos, antagonistas de pirimidina, antagonistas de purina, inhibidores de la reductasa ribonucleotídica, e inhibidores de cinasa, para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente. 18. - El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde el por lo menos un agente quimioterapéutico se selecciona del grupo formado por taxanos, alquiloides vinca, inhibidores de topoisomerasa I y inhibidores de topoisomerasa II. 19. - El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde el por lo menos un agente quimioterapéutico se selecciona del grupo formado por paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, irinotecan, doxorubicinaa, epirubicina, leucovorina, etoposida, tenlposida, idarubicinas, gemcitabina, daunorubicina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, clorambucil, melfalan, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, tiotepa, mitomicina C, busulfan, carmustina, lomustina, 5-fluorouracilo, capecitabina, exemestano, metotrexato, trimetrexato, fluorouracilo, fluorodesoxiuridina, azacitidina, mercaptopurina, tioguanina, pentoestatina, citarabina, fludarabina, hidroxiurea, bevacizumab, cetuximab, gefitinib y imatinib. 20.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de células renales, un tumor estromal gastrointestinal, cáncer de tiroides, un sarcoma o un tumor neuroendocrino.