WO2017213245A1 - ４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法 - Google Patents

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reaction
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大洋 石川
中川　貴洋乃
侑紀子 武田
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有機合成薬品工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 4- (piperidin-4-yl) morpholine. According to the present invention, it is possible to provide a production method capable of obtaining 4- (piperidin-4-yl) morpholine in a simple, high yield and high purity.
  • 4- (Piperidin-4-yl) morpholine is an important compound as a pharmaceutical raw material or intermediate.
  • Examples 6 and 7 of Patent Documents 1 and 2 were reacted with 1-benzyl-4-piperidone and morpholine in a solvent, and 4- (1- A method for obtaining benzylpiperidin-4-yl) morpholine and obtaining 4- (piperidin-4-yl) morpholine from 4- (1-benzylpiperidin-4-yl) morpholine is disclosed.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing 4- (piperidin-4-yl) morpholine which is easy to operate.
  • platinum catalyst or palladium catalyst is a platinum / carbon catalyst, a platinum / alumina catalyst, a palladium / carbon catalyst, a palladium / alumina catalyst, or a palladium hydroxide / carbon catalyst.
  • the method further comprises a step of isolating 4- (piperidin-4-yl) morpholine obtained in the debenzylation step (2) by distillation or recrystallization.
  • the method for producing (piperidin-4-yl) morpholine and [6] the removal of morpholine in the removal step (1) is distillation, solvent substitution, crystallization, or distillation.
  • Patent Documents 3 and 4 disclose methods for producing 4-piperidinopiperidines by carrying out reductive amination using 1-benzyl-4-piperidone and piperidines. However, unlike the present invention, this method does not use morpholine, is not a mild condition, and may cause side reactions.
  • 4- (1-benzylpiperidin-4-yl) morpholine of the present invention since it is a reductive amination reaction in which enamineation and reduction reaction are simultaneously performed, 4- (1-benzylpiperidin-4- I) Morpholine can be easily obtained.
  • the reducing reagent used in the reductive amination uses a special reagent such as NaBH 3 (CN) or NaBH (OAc) 3 because it avoids direct reduction of the raw material, and is therefore an industrially advantageous method.
  • the former is also toxic and requires careful use.
  • the method for producing 4- (1-benzylpiperidin-4-yl) morpholine of the present invention uses hydrogen as a reducing agent, the post-treatment is easier compared to the reaction using a reducing reagent. Furthermore, the method for producing 4- (1-benzylpiperidin-4-yl) morpholine of the present invention performs reductive amination under mild conditions using a platinum catalyst or a palladium catalyst (particularly a platinum catalyst). Production of by-products or impurities is suppressed, and 4- (1-benzylpiperidin-4-yl) morpholine can be produced in high yield and high purity.
  • the method for producing 4- (piperidin-4-yl) morpholine of the present invention uses the method for producing 4- (1-benzylpiperidin-4-yl) morpholine of the present invention, the same effect can be obtained. Furthermore, debenzylation can be efficiently carried out by removing unreacted morpholine from the product mixture obtained by the method for producing 4- (1-benzylpiperidin-4-yl) morpholine. Therefore, according to the method for producing 4- (piperidin-4-yl) morpholine of the present invention, 4- (piperidin-4-yl) morpholine can be produced with high yield and high purity.
  • the catalyst used in the reductive amination and debenzylation can be used in any form impregnated with water or dried to remove moisture.
  • the morpholine used in the BMOPN production method of the present invention has the following formula (2) (Hereinafter, sometimes referred to as compound (2)). It is a heterocyclic amine and is a colorless liquid with an amine odor at room temperature. It is highly water-soluble and may be used as a pharmaceutical partial structure.
  • the reaction used in the method for producing BMOPN of the present invention is a reductive amination reaction in which enamineation and reduction are performed simultaneously. That is, enamine is carried out by reacting compound (1) with morpholine to obtain 4- (1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) morpholine. At the same time, the produced 4- (1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) morpholine can be reduced with hydrogen to obtain the compound (3).
  • hydrogen is used as a reducing agent in order to simultaneously perform these enamination and reduction.
  • morpholine is contained in an amount of 5 times mol or more with respect to compound (1), preferably 5.5 times mol or more, more preferably 6 times mol or more, and most preferably 6 times mol. .5 moles or more. That is, in the production method of the present invention, morpholine is used as an amine for enamine formation and also as a solvent for compound (1). By using 5 or more moles of morpholine, it is possible to promote enamine formation. When the amount of morpholine used is within the above range, 1-benzyl-4-hydroxypiperidine by-product can be suppressed.
  • a solvent other than the compound (1) and morpholine is substantially not contained.
  • the inclusion of a solvent other than compound (1) and morpholine is not excluded.
  • Platinum catalyst or palladium catalyst In the BMOPN production method of the present invention, a platinum catalyst or a palladium catalyst is used as a catalyst.
  • the platinum catalyst is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained, but a platinum / carbon catalyst or a platinum / alumina catalyst can be preferably used.
  • the palladium catalyst is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained, but a palladium / carbon catalyst, a palladium / alumina catalyst, or a palladium hydroxide / carbon catalyst can be preferably used.
  • reductive amination containing morpholine at 5 times mol or more with respect to compound (1) there is a possibility of poisoning of the catalyst by morpholine.
  • a platinum catalyst or a palladium catalyst is used.
  • the reductive amination reaction can be completed.
  • the reductive amination reaction can be carried out under relatively mild conditions (low temperature and low pressure), so that generation of by-products or impurities can be suppressed.
  • the compound (3) can be obtained with few impurities and high reaction selectivity.
  • the platinum catalyst can suppress debenzylation of the compound (1).
  • enamine reduction can proceed smoothly, and the generation of impurities derived from enamine can be suppressed.
  • a palladium catalyst compared with a platinum catalyst, a small amount of impurities which are not produced with a platinum catalyst are produced
  • platinum catalysts it can promote reductive amination reactions and suppress the production of many by-products or impurities.
  • the debenzylation reaction proceeds and some 4- (piperidin-4-yl) morpholine is produced.
  • 4- (piperidin-4-yl) morpholine is an impurity in the BMOPN production method.
  • the amount of platinum catalyst or palladium catalyst added in the reductive amination reaction is not particularly limited, but 0.05 to 0.2% by weight in terms of platinum or palladium is added to compound (1). By doing so, a sufficient catalytic function can be exhibited.
  • the pressure in the reductive amination of the BMOPN production method of the present invention is 1.0 MPa or less, preferably 0.95 MPa or less, more preferably 0.9 MPa or less, and further preferably 0.8 MPa or less. is there.
  • the pressure is 1.0 MPa or less, reductive amination can be performed under mild conditions, and generation of by-products or impurities can be suppressed.
  • the minimum of a pressure is not specifically limited, For example, it is 0.1 Mpa or more.
  • the temperature in the reductive amination of the BMOPN production method of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained, and is, for example, 20 to 150 ° C., preferably 60 to 100 ° C., More preferably, it is 80 to 100 ° C.
  • the time for the reductive amination is not particularly limited as long as the reaction can be completed, but it is, for example, 1 to 20 hours, preferably 2 to 10 hours.
  • the method for producing 4- (piperidin-4-yl) morpholine of the present invention (hereinafter sometimes referred to as 4-MOPN production method) is: ) Removing unreacted morpholine by distillation, solvent replacement, crystallization, or distillation from a mixture containing compound (3) obtained by the method for producing compound (3) and unreacted morpholine; And (2) a debenzylation step in which compound (3) from which morpholine has been removed is reacted in the presence of hydrogen and a catalyst to give 4- (piperidin-4-yl) morpholine.
  • the 4- (piperidin-4-yl) morpholine obtained in the 4-MOPN production method of the present invention has the following formula (4) (Hereinafter, sometimes referred to as compound (4)).
  • Morpholine removal step (1) 5 times mole or more of morpholine is added to the compound (1) and reacted with a platinum catalyst or a palladium catalyst under 1 MPa or less of hydrogen gas. Unreacted morpholine is removed by distillation, solvent substitution, crystallization, or distillation from the mixed solution containing Compound (3) obtained by separation and unreacted morpholine.
  • the debenzylation step described later if the reaction solution contains a large amount of morpholine, the progress of the debenzylation reaction is inhibited. Therefore, the debenzylation reaction can be promoted by removing morpholine from the mixed solution containing compound (3) and morpholine.
  • the method for removing morpholine is not limited, and examples thereof include distillation, solvent replacement, crystallization, and distillation.
  • Distillation is a method of evaporating and removing morpholine by heating under normal pressure or by reducing the pressure at room temperature or under heating.
  • morpholine can be evaporated and compound (3) can be concentrated.
  • Solvent replacement is performed by heating at normal pressure or by evaporating and removing a certain amount of morpholine by reducing the pressure at room temperature or under heating, and then adding a second solvent (for example, a solvent used in the next step) and again. This is a method of performing the same operation. By such an operation, morpholine can be efficiently removed and replaced with the second solvent.
  • Crystallization is a method for crystallizing the compound (3).
  • the compound (3) can be obtained by adding an appropriate solvent to the mixed solution or the reaction mixture in which the morpholine content is reduced by distillation. Can be crystallized and separated from morpholine. Distillation is a method of separating and purifying compound (3) from a reaction mixture containing morpholine by heating under reduced pressure or normal pressure.
  • the allowable residual amount of morpholine is preferably 1 part by weight or less, more preferably 0.5 part by weight or less, and still more preferably 0.3 part by weight or less with respect to 1 part by weight of the compound (3). And most preferably 0.1 parts by weight or less. The smaller the residual amount of morpholine, the more debenzylation reaction can be promoted.
  • the debenzylation reaction is performed in the presence of hydrogen gas.
  • the catalyst to be used is not particularly limited, and examples thereof include a palladium catalyst.
  • the palladium catalyst is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained, but a palladium / carbon catalyst is preferable.
  • the amount of the catalyst added in the debenzylation reaction is not particularly limited, but by adding 0.3 to 1.5% by weight in terms of palladium with respect to compound (3), a sufficient catalytic function is exhibited. can do.
  • the pressure of the debenzylation reaction is not particularly limited as long as the effect of the present invention is obtained, but is, for example, 1.5 MPa or less, preferably 1.2 MPa or less, more preferably 1 MPa or less. More preferably, it is 0.8 MPa or less. Although the minimum of a pressure is not specifically limited, For example, it is 0.1 Mpa or more.
  • the temperature of the debenzylation reaction is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained, but it is, for example, 20 to 150 ° C., preferably 60 to 100 ° C., more preferably 80 to 100 ° C. is there. By performing the reaction under relatively mild conditions, it is possible to suppress the deactivation of the catalyst and to suppress the generation of impurities.
  • the time for the debenzylation reaction is not particularly limited as long as the reaction can be completed, but is, for example, 1 to 20 hours, and preferably 2 to 10 hours.
  • the pressure, reaction temperature, and reaction time of the debenzylation reaction can be appropriately combined by those skilled in the art so that debenzylation is completed.
  • the reaction can be completed under relatively mild conditions.
  • the pressure, reaction temperature, and reaction time can be appropriately combined by those skilled in the art so that debenzylation is completed. That is, when the pressure is high, the reaction time for debenzylation tends to be shortened when the reaction temperature is high, and conversely, when the pressure is low or the reaction temperature is low, the reaction time is prolonged. The tendency to do is obtained. Accordingly, those skilled in the art can set conditions for completing the debenzylation reaction by combining pressure, reaction temperature, and reaction time.
  • the method of recrystallization is not particularly limited, it can be recrystallized using a suitable solvent such as hydrocarbons, ethers, or esters.
  • Distillation purification can use the distillation purification method normally used in the technical field to which this invention belongs, without limiting.
  • Example 1 In this example, reductive amination of compound (1) was performed using a platinum / carbon catalyst. In a 200 mL autoclave, 2.0 g (11 mmol) of compound (1), 8.0 g of morpholine (91.8 mmol, 8.7 times mol with respect to compound (1)) and a platinum / carbon catalyst equivalent to 2 mg of platinum. The reaction mixture prepared and stirred at 80 ° C. and a hydrogen pressure of 0.5 MPa for 8 hours was analyzed by gas chromatography.
  • Example 2 In this example, reductive amination of compound (1) was performed using a palladium / alumina catalyst. In place of the platinum / carbon catalyst, a palladium / alumina catalyst equivalent to 2 mg was used as metal palladium, and the reaction was carried out for 6 hours in the same manner as in Example 1. As a result of analyzing the reaction liquid by gas chromatography, the compound (4) in which the target compound (3) was further hydrogenated was produced, but the reaction to the compound (3) occurred with high selectivity (Table 1). .
  • Example 3 In this example, reductive amination of compound (1) was performed using a palladium / carbon catalyst. In place of the platinum / carbon catalyst, a palladium / carbon catalyst equivalent to 2 mg was used as metal palladium, and the reaction was carried out for 2 hours in the same manner as in Example 1. As a result of analyzing the reaction liquid by gas chromatography, the compound (4) in which the target compound (3) was further hydrogenated was produced, but the reaction to the compound (3) occurred with high selectivity (Table 1). .
  • Example 4 In this example, reductive amination of compound (1) was performed using a palladium hydroxide / carbon catalyst. The reaction was carried out for 4 hours in the same manner as in Example 1 except that 2 mg of palladium hydroxide / carbon catalyst as metal palladium was used instead of the platinum / carbon catalyst. As a result of analyzing the reaction liquid by gas chromatography, the compound (4) in which the target compound (3) was further hydrogenated was produced, but the reaction to the compound (3) occurred with high selectivity (Table 1). .
  • Comparative Example 1 reductive amination of the compound (1) was carried out with the amount of morpholine being less than 5 times mol.
  • the reaction was carried out for 4 hours in the same manner as in Example 1 except that 2.0 g of morpholine and 6.0 g of 2-propanol were used instead of 8.0 g of morpholine.
  • the side reaction product exceeded 10%, and the reaction selectivity was low (Table 1).
  • Comparative Example 2 reductive amination of the compound (1) was performed using a Raney nickel catalyst. The reaction was carried out for 8 hours in the same manner as in Example 1 except that 1.0 g of Raney nickel catalyst was used instead of the platinum / carbon catalyst. As a result of analyzing the reaction liquid by gas chromatography, the raw materials and the reaction intermediate remained largely, and the reaction selectivity was low (Table 1).
  • Comparative Example 3 reductive amination of compound (1) was performed using a rhodium / carbon catalyst. The reaction was carried out for 8 hours in the same manner as in Example 1 using a rhodium / carbon catalyst equivalent to 2 mg of metal rhodium instead of the platinum / carbon catalyst. As a result of analyzing the reaction liquid by gas chromatography, the raw materials and the reaction intermediate remained largely, and the reaction selectivity was low (Table 1).
  • Comparative Example 4 reductive amination of compound (1) was performed using a ruthenium / carbon catalyst. The reaction was carried out for 8 hours in the same manner as in Example 1 using a ruthenium / carbon catalyst equivalent to 2 mg of metal ruthenium instead of the platinum / carbon catalyst. As a result of analyzing the reaction liquid by gas chromatography, the raw materials and the reaction intermediate remained largely, and the reaction selectivity was low (Table 1).
  • Table 1 summarizes the results of Examples 1 to 4, Comparative Examples 1 to 4, and Example 5 below.
  • Example 5 In this example, reductive amination of compound (1) was performed using a platinum / carbon catalyst.
  • a 3 L autoclave is charged with 0.30 kg (1.6 mol) of compound (1), 1.2 kg of morpholine and a platinum / carbon catalyst equivalent to 0.72 g of platinum, and stirred at 80 ° C. under a hydrogen pressure of 0.5 MPa for 7 hours.
  • the catalyst was filtered and washed with morpholine to obtain a filtrate.
  • the yield of compound (3) by the internal standard method was 92%, and the area percentage excluding morpholine was 94.3% of compound (3), 1-benzyl- 4-hydroxypiperidine was 4.4% (Table 1).
  • Example 6 In this example, morpholine was distilled off from the mixture of compound (3) and morpholine, and then compound (4) was obtained by debenzylation reaction. Morpholine was distilled off under reduced pressure from 15 g of the reaction filtrate containing 3.0 g (12 mmol) of the compound (3) obtained by the same method as in Example 5 to obtain 3.7 g of concentrated residue. The residual amount of morpholine in the obtained concentrated residue was 0.1 part by weight relative to 1 part by weight of compound (3). A 200 mL capacity autoclave was charged with 6.9 g of the total concentration obtained, 2-propanol and a palladium / carbon catalyst equivalent to 7.5 mg as metallic palladium, and the mixture was stirred at 80 ° C. under a hydrogen pressure of 0.5 MPa for 4 hours. As a result of analyzing the liquid by gas chromatography, the area percentage excluding the low boiling point compound was 98.8% for compound (4) and 0.1% for raw material compound (3) (Table 2).
  • Example 7 Also in this example, morpholine was removed by distillation, and compound (4) was obtained by debenzylation reaction. Morpholine was distilled off under reduced pressure from 15 g of the reaction filtrate containing 3.0 g (12 mmol) of the compound (3) obtained by the same method as in Example 5 to obtain 6.5 g of concentrated residue. The residual amount of morpholine in the concentration residue was 1.0 part by weight relative to 1 part by weight of compound (3). Using this concentrated residue, a reaction was performed in the same manner as in Example 6 (Table 2).
  • Example 8 In this example, morpholine was removed by solvent substitution, and compound (4) was obtained by debenzylation reaction. From 15 g of the reaction filtrate containing 3.0 g (12 mmol) of the compound (3) obtained in the same manner as in Example 5, morpholine was distilled off under reduced pressure and concentrated to 3.8 g, and then 4.5 g of 2-propanol was added. In addition, morpholine and 2-propanol were distilled off under reduced pressure to obtain 3.5 g of concentrated residue. The residual amount of morpholine in the concentration residue was 0.02 parts by weight with respect to 1 part by weight of compound (3). Using this concentrated residue, a reaction was performed in the same manner as in Example 6 (Table 2).
  • Example 9 In this example, morpholine was removed by distillation purification, and compound (4) was obtained by debenzylation reaction. 203 g of the reaction filtrate containing 40 g (0.15 mol) of the compound (3) obtained in the same manner as in Example 5 was purified by distillation (top temperature 162-170 ° C./0.7 mmHg) to give the compound (3) 17.9 g was obtained. As a result of analysis by gas chromatography, the area percentage of compound (3) was 98.3%, and the area percentage of morpholine was 0.0%. When the fractions before and after this were combined, the distillation recovery rate was 96%. A reaction was carried out in the same manner as in Example 6 using 3.0 g of the compound (3) thus obtained (Table 2).
  • Example 10 In this example, morpholine was removed by recrystallization, and compound (4) was obtained by debenzylation reaction. 100 g of the reaction filtrate containing 20 g (76 mmol) of the compound (3) obtained by the same method as in Example 5 was recrystallized with methylcyclohexane to obtain 12 g of the compound (3) (recovery rate 63%). As a result of analysis by gas chromatography, the area percentage of the compound (3) was 99.8%, and morpholine was not detected. A reaction was carried out in the same manner as in Example 6 using 3.0 g of the compound (3) thus obtained (Table 2).
  • Comparative Example 5 ⁇ Comparative Example 5 >> In this comparative example, debenzylation reaction was performed without removing morpholine. Into an autoclave having a capacity of 200 mL, 15 g of a reaction filtrate containing 3.0 g (12 mmol) of the compound (3) obtained by the same method as in Example 5 and 7.5 mg equivalent of palladium / carbon catalyst as metallic palladium were charged, 80 The mixture was stirred at 0 ° C. and a hydrogen pressure of 0.5 MPa for 6 hours, and after cooling the reaction, the catalyst was filtered to obtain a filtrate. As a result of analyzing the obtained filtrate by gas chromatography, the area percentage of the compound (4) was 82.5% (excluding the low boiling point compound), and the compound (3) was 16.4% (excluding the low boiling point compound). ) (Table 2).
  • Table 2 summarizes the results of Examples 6 to 10, Comparative Example 5 and Example 11 below. As shown in Table 2, the compounds (4) obtained in Examples 6 to 11 were sufficiently reacted in debenzylation and reacted efficiently. On the other hand, in Comparative Example 5, compound (3) remained and the debenzylation reaction was not completed.
  • Example 11 A 1 L autoclave was charged with 120 g (0.46 mol) of compound (3), 276 g of 2-propanol, and a palladium / carbon catalyst equivalent to 0.3 g of metallic palladium, and stirred for 7 hours at 80 ° C. under a hydrogen pressure of 0.5 MPa. After cooling the reaction, the catalyst was filtered to obtain a back solution washed with 2-propanol. As a result of analyzing the obtained filtrate by gas chromatography, the yield of the compound (4) by the internal standard method was 97%, and the area percentage excluding the solvent and the low boiling point compound was 100% (Table 2).
  • Example 12 In this example, compound (4) was isolated by recrystallization using methylcyclohexane. A reaction mixture containing 10 g of the compound (4) obtained by the same method as in Example 11 was recrystallized using methylcyclohexane to obtain 6.2 g of crystals of the compound (4). The recovery rate of the obtained compound (4) was 62.5%, and analysis by gas chromatography revealed that the area percentage of the compound (4) was 99.5%.
  • Example 13 In this example, compound (4) was isolated by recrystallization using dibutyl ether. The reaction mixture containing 4.7 g of the compound (4) obtained by the same method as in Example 11 was recrystallized with dibutyl ether to obtain 1.6 g of the compound (4) crystals. As a result of analysis by gas chromatography, the area percentage of the compound (4) was 100.0%. The recovery rate of the obtained compound (4) was 35.0%.
  • Example 14 In this example, compound (4) was isolated by distillation purification. The reaction mixture containing 38 g of compound (4) obtained by the same method as in Example 11 was purified by distillation (top temperature 91-93 ° C./0.9 mmHg) to obtain 17 g of compound (4). As a result of analysis by gas chromatography, the area percentage of the compound (4) was 99.9%. The combined recovery of the front and rear fractions was 93.9%.

Abstract

本発明の目的は、操作が簡便な４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法を提供することである　前記課題は、本発明の１－ベンジル－４－ピペリドンに対して５倍モル以上のモルホリンを添加し、水素を用い１ＭＰａ以下で、白金触媒又はパラジウム触媒存在下で、反応させることを特徴とする、４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法によって解決することができる。

Description

４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法
　本発明は、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法に関する。本発明によれば、簡便で、且つ高い収率及び高い純度の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンが得られる製造方法を提供することができる。
　４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンは、医薬品の原料又は中間体として重要な化合物である。
　４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法として、特許文献１及び２の実施例６及び７に、１－ベンジル－４－ピペリドンとモルホリンとを溶媒中で反応させ、４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンを取得し、その４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンから、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンを取得する方法が開示されている。
特表２０１０－５３５８３８号公報 特表２０１０－５０１５１７号公報 特公平７－１１６１４５号公報 特公平７－１１６１４６号公報
　しかしながら、特許文献１及び２に記載の製造方法は、エナミン化及び還元を別の工程として行ううえ、エナミン化では水を除去しながら反応を行う必要があるため、操作が煩雑で、時間がかかる方法である。
　従って、本発明の目的は、操作が簡便な４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法を提供することである。
　本発明者は、操作が簡便な４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法について、鋭意研究した結果、驚くべきことに、エナミン化及び還元反応を特定の条件で同時に行うことにより、短時間且つ簡便に４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンを製造できることを見出した。すなわち、特定の条件で還元的アミノ化を１ポットで行うことにより、最終的に４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンを簡便に取得できることを見出した。
　本発明は、こうした知見に基づくものである。
　従って、本発明は、
［１］下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表される１－ベンジル－４－ピペリドンに対して５倍モル以上の下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表されるモルホリンを添加し、水素を用い１ＭＰａ以下で、白金触媒又はパラジウム触媒存在下で、反応させることを特徴とする、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で表される４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法、
［２］前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金又はパラジウムの金属又は化合物が担体に担持された触媒である、［１］に記載の４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法、
［３］前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金／カーボン触媒、白金／アルミナ触媒、パラジウム／カーボン触媒、パラジウム／アルミナ触媒、又は水酸化パラジウム／カーボン触媒である、［１］又は［２］に記載の４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法、
［４］（１）［１］又は［２］で得られた４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリン及び未反応のモルホリンを含む混合液から、モルホリンを除去する工程、及び（２）モルホリンを除去された４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンを、水素及びパラジウム触媒存在下で反応させ、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表される４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンを得る脱ベンジル工程、を含むことを特徴とする、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法、
［５］（３）脱ベンジル工程（２）で得られた４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンを蒸留、又は再結晶により単離する工程、を更に含む、［４］に記載の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法、及び
［６］前記除去工程（１）におけるモルホリンの除去が、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留である、［４］又は［５］に記載の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法、
に関する。
　なお、特許文献３及び４には、１－ベンジル－４－ピペリドン及びピペリジン類を用いて還元的アミノ化を行い、そして４－ピペリジノピペリジン類を製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法は本発明と異なりモルホリンを用いるものではなく、温和な条件とは言えず、副反応も起こりうる。
　本発明の４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法によれば、エナミン化及び還元反応を同時に行う還元的アミノ化反応であるため、４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンを簡便に取得することができる。一般に、還元的アミノ化で用いる還元試薬は、原料の直接還元を避けるなどの理由から、ＮａＢＨ３（ＣＮ）又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの特殊な試薬を用いるため、工業的に有利な方法とは言えず、特に前者は毒性もあり、使用に注意が必要である。本発明の４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法は、水素を還元剤として用いるため、還元試薬を用いる反応と比較して、後処理が容易である。更に、本発明の４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法は、白金触媒又はパラジウム触媒（特には白金触媒）を用いて、温和な条件で還元的アミノ化を行うため、副生成物又は不純物の産生が抑制され、４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンを、高い収率及び高い純度で製造することができる。
　また、本発明の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法は、本発明の４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法を用いるため、同様の効果が得られる。更に、４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法で得られた生成混合物から、未反応のモルホリンを除去することにより、効率的に脱ベンジルを行うことが可能である。従って、本発明の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法によれば、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンを高い収率及び高い純度で製造することができる。
　ここで、還元的アミノ化及び脱ベンジル化で使用する触媒は、水を含浸させたもの、或いは水分を除去するために乾燥したもの、いずれの形態でも使用することができる。
〔１〕４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法
　本発明の４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法（以下、ＢＭＯＰＮ製造方法と称することがある）は、１－ベンジル－４－ピペリドンに対して５倍モル以上のモルホリンを添加し、水素を用い１ＭＰａ以下で、白金触媒又はパラジウム触媒存在下で反応させる。
《１－ベンジル－４－ピペリドン》
　本発明のＢＭＯＰＮ製造方法の原料として用いられる１－ベンジル－４－ピペリドンは、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表される化合物（以下、化合物（１）と称することがある）である。
《モルホリン》
　本発明のＢＭＯＰＮ製造方法に用いられるモルホリンは、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表される化合物（以下、化合物（２）と称することがある）である。複素環式アミンであり、常温ではアミン臭をもつ無色の液体である。水溶性が高く医薬の部分構造として用いられることがある。
《４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリン》
　本発明のＢＭＯＰＮ製造方法で得られる４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンは、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で表される化合物（以下、化合物（３）と称することがある）である。
《還元的アミノ化》
　本発明のＢＭＯＰＮ製造方法で用いられる反応は、エナミン化及び還元を同時に行う還元的アミノ化反応である。すなわち、化合物（１）とモルホリンとを反応させることによりエナミン化を行い、４－（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）モルホリンを得る。同時に、生成した４－（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）モルホリンを、水素により還元することによって、化合物（３）を得ることができる。本発明においては、これらのエナミン化及び還元を、同時に行うために、還元剤として水素を用いる。
　本発明のＢＭＯＰＮ製造方法においては、モルホリンを化合物（１）に対して５倍モル以上含むが、好ましくは５．５倍モル以上であり、より好ましくは６倍モル以上であり、最も好ましくは６．５倍モル以上である。すなわち、本発明の製造方法においては、モルホリンをエナミン化のためのアミンとして用いると共に、化合物（１）の溶媒として用いている。５倍モル以上のモルホリンを用いることによって、エナミン化を促進させることができる。モルホリンの使用量が前記の範囲であることにより、１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジンの副生を抑制することができる。
　従って、本発明のＢＭＯＰＮ製造方法の還元的アミノ化反応においては、化合物（１）及びモルホリン以外の溶媒を実質的に含まないことが好ましい。しかしながら、本発明の効果が得られる限りにおいて、化合物（１）及びモルホリン以外の溶媒を含むことを排除するものではない。
（水素ガス）
　本発明のＢＭＯＰＮ製造方法においては、水素ガスを用いて還元する。反応終了後は触媒を濾過により除去するという簡易な操作だけでよく、還元試薬を用いた場合のような試薬を除去する煩雑な操作を必要としない。従って、水素ガスを用いることにより、本発明のＢＭＯＰＮ製造方法の後の処理において、有利である。
（白金触媒又はパラジウム触媒）
　本発明のＢＭＯＰＮ製造方法においては、触媒として白金触媒又はパラジウム触媒を用いる。
　白金触媒としては、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、好ましくは白金／カーボン触媒、又は白金／アルミナ触媒、を挙げることができる。
　パラジウム触媒としては、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、好ましくはパラジウム／カーボン触媒、パラジウム／アルミナ触媒、又は、水酸化パラジウム／カーボン触媒を挙げることができる。
　モルホリンを化合物（１）に対して５倍モル以上含む還元的アミノ化においては、モルホリンによる触媒の被毒化の可能性があるが、白金触媒又はパラジウム触媒を用いることにより、実施例に示すように、還元的アミノ化反応を完結させることができる。また、白金触媒又はパラジウム触媒を用いることにより、比較的温和な条件（低温及び低圧）で、還元的アミノ化反応を実施できるため、副生物又は不純物の生成を抑制することができる。
　特に、白金触媒を用いることにより、不純物が少なく高い反応選択性で化合物（３）を得ることができる。具体的には、白金触媒は化合物（１）の脱ベンジル化を抑制することができる。また、エナミン還元を円滑に進行させ、エナミンから誘導される不純物の生成を抑制することができる。
　なお、パラジウム触媒を用いた場合は、白金触媒と比較すると、白金触媒で産生されない少量の不純物が生成される。しかしながら、白金触媒と同じように、還元的アミノ化反応を促進し、多くの副生物又は不純物の生成を抑制することができる。
　また、パラジウム触媒を用いた場合は、脱ベンジル反応が進行し、若干の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンが生成される。ここで、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンは、ＢＭＯＰＮ製造方法においては不純物である。しかしながら、ＢＭＯＰＮ製造方法に続いて、後述の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法を実施する場合は、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンは最終産物であり、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンが存在することによる４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法に与える影響は少ない。
　還元的アミノ化反応における白金触媒又はパラジウム触媒の添加量は、特に限定されるものでないが、化合物（１）に対して、白金換算、又はパラジウム換算で０．０５～０．２重量％を添加することによって、十分な触媒機能を発揮することができる。
　本発明のＢＭＯＰＮ製造方法の還元的アミノ化における圧力は、１．０ＭＰａ以下であるが、好ましくは０．９５ＭＰａ以下であり、より好ましくは０．９ＭＰａ以下であり、更に好ましくは０．８ＭＰａ以下である。圧力が１．０ＭＰａ以下であることにより、還元的アミノ化を温和な条件で行うことができ、副生物又は不純物の生成を抑制することができる。また、圧力の下限は、特に限定されるものではないが、例えば０．１ＭＰａ以上である。
　本発明のＢＭＯＰＮ製造方法の還元的アミノ化における温度は、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、例えば２０～１５０℃であり、好ましくは６０～１００℃であり、より好ましくは８０～１００℃である。
　更に、還元的アミノ化の時間も、反応が完結できる時間であれば、特に限定されるものではないが、例えば１～２０時間であり、好ましくは２～１０時間である。
　前記の温度範囲及び時間で還元的アミノ化を行うことにより、比較的温和な条件で反応を完了させることができる。なお、圧力、反応温度、及び反応時間は、還元的アミノ化が完了するように、当業者が適宜組み合わせることができる。すなわち、圧力が高い場合、反応温度が高い場合には、還元的アミノ化の反応時間が短縮する傾向が得られ、逆に、圧力が低い場合、反応温度が低い場合には、反応時間が長期化する傾向が得られる。従って、当業者は圧力、反応温度、及び反応時間を組み合わせて、還元的アミノ化反応が完了する条件を設定することができる。
〔２〕４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法
　本発明の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法（以下、４－ＭＯＰＮ製造方法と称することがある）は、（１）前記化合物（３）の製造方法によって得られた化合物（３）及び未反応のモルホリンを含む混合液から、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留により、未反応のモルホリンを除去する工程、及び（２）モルホリンを除去された化合物（３）を、水素及び触媒存在下で反応させ、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンを得る脱ベンジル工程、を含む。
《４－（ピペリジン－４－イル）モルホリン》
　本発明の４－ＭＯＰＮ製造方法において得られる４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンは、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される化合物（以下、化合物（４）と称することがある）である。
《モルホリン除去工程（１）》
　モルホリン除去工程（１）においては、化合物（１）に対して５倍モル以上のモルホリンを添加し、１ＭＰａ以下の水素ガス下で、白金触媒又はパラジウム触媒を用いて反応させた後、触媒を濾別することによって得られた化合物（３）及び未反応のモルホリンを含む混合液から、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留により、未反応のモルホリンを除去する。後述の脱ベンジル工程において、反応液にモルホリンが大量に含まれていると、脱ベンジル反応の進行が阻害される。従って、化合物（３）及びモルホリンを含む混合液から、モルホリンを除去することにより、脱ベンジル反応を促進させることができる。
　モルホリンの除去方法は、限定されるものではないが、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留を挙げることができる。留去は、常圧下で加熱するか、室温または加熱下で減圧することにより、モルホリンを蒸発除去させる方法である。例えば、ロータリーエバポレーターを用いて、モルホリンを蒸発させ、化合物（３）を濃縮することができる。
　溶媒置換は、常圧下で加熱するか、室温または加熱下で減圧することにより一定量のモルホリンを蒸発除去させた後、第２の溶媒(例えば次工程で使用する溶媒など)を加えて、再度、同操作を行う方法である。このような操作により、モルホリンを効率よく除去し、第２の溶媒へ置換することができる。
　結晶化は、化合物（３）を晶析させる方法であるが、例えば、前記混合液または留去によりモルホリン含有量を低減させた反応混合物に、適切な溶媒を添加することにより、化合物（３）を結晶化し、モルホリンと分離することができる。
　蒸留は、減圧または常圧下で加熱することにより、モルホリンを含む反応混合物から化合物（３）を分離精製する方法である。
　残存するモルホリンは、少ない方が好ましい。前記結晶化によるモルホリンの除去によれば、モルホリンの残存量は、理論的に０％である。また、溶媒置換、留去、又は蒸留による除去でも、モルホリンの残存量を、ほぼ０％にすることができる。しかしながら、モルホリンが反応液中に残存していても、十分な脱ベンジル反応を行うことができる。許容されるモルホリンの残存量は、化合物（３）１重量部に対して、好ましくは１重量部以下であり、より好ましくは０．５重量部以下であり、更に好ましくは０．３重量部以下であり、最も好ましくは０．１重量部以下である。モルホリンの残存量が少ない方が、脱ベンジル反応を促進することができる。
《脱ベンジル工程（２）》
　本発明の４－ＭＯＰＮ製造方法における脱ベンジル工程（２）においては、モルホリンを除去された化合物（３）を、水素及び触媒存在下で反応させ、化合物（４）を得る。
　本発明の脱ベンジル工程（２）においては、水素ガス存在下で脱ベンジル反応を行う。また、使用する触媒は、特に限定されるものではないが、パラジウム触媒を挙げることができる。
　パラジウム触媒としては、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、好ましくはパラジウム／カーボン触媒を挙げることができる。
　脱ベンジル反応における触媒の添加量は、特に限定されるものでないが、化合物（３）に対して、パラジウム換算で０．３～１．５重量％を添加することによって、十分な触媒機能を発揮することができる。
　脱ベンジル反応の圧力は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば１．５ＭＰａ以下であり、好ましくは１．２ＭＰａ以下であり、より好ましくは１ＭＰａ以下であり、更に好ましくは０．８ＭＰａ以下である。圧力の下限は、特に限定されるものではないが、例えば０．１ＭＰａ以上である。
　脱ベンジル反応の温度は、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、例えば２０～１５０℃であり、好ましくは６０～１００℃であり、より好ましくは８０～１００℃である。比較的温和な条件で反応を行うことにより、触媒の失活を抑制し、そして不純物の副生を抑制することができる。
　脱ベンジル反応の時間も、反応が完結できる時間であれば、特に限定されるものではないが、例えば１～２０時間であり、好ましくは２～１０時間である。
　前記脱ベンジル反応の圧力、反応温度、及び反応時間は、脱ベンジル化が完了するように、当業者が適宜組み合わせることができる。前記の温度範囲及び時間で脱ベンジル化を行うことにより、比較的温和な条件で反応を完了させることができる。なお、圧力、反応温度、及び反応時間は、脱ベンジル化が完了するように、当業者が適宜組み合わせることができる。すなわち、圧力が高い場合、反応温度が高い場合には、脱ベンジル化の反応時間が短縮する傾向が得られ、逆に、圧力が低い場合、反応温度が低い場合には、反応時間が長期化する傾向が得られる。従って、当業者は圧力、反応温度、及び反応時間を組み合わせて、脱ベンジル反応が完了する条件を設定することができる。
《単離工程（３）》
　本発明の４－ＭＯＰＮ製造方法における単離工程（３）においては、脱ベンジル工程（２）で得られた化合物（４）を蒸留、又は再結晶により単離する。化合物（４）を医薬原料や中間体として使うためには高純度化が必要なので、再結晶や蒸留で精製することが好ましい。
　再結晶の方法は、特に限定されるものではないが、炭化水素類、エーテル類、又はエステル類などの適切な溶媒を用いて再結晶をさせることができる。
　蒸留精製は、本発明の属する技術分野で、通常使用されている蒸留精製方法を、限定することなく、用いることができる。
　以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
《実施例１》
　本実施例では、白金／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
　容量２００ｍＬのオートクレーブに、化合物（１）２．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）、モルホリン８．０ｇ（９１．８ｍｍｏｌ，化合物（１）に対して８．７倍モル）及び白金として２ｍｇ相当の白金／カーボン触媒を仕込み、８０℃、水素圧０．５ＭＰａで８時間撹拌した反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料化合物（１）及び反応中間体４－（１－ベンジル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）モルホリンの残存は合計１％以下まで低減し、目的とする化合物（３）は９３．６％であった（表１）。
《実施例２》
　本実施例では、パラジウム／アルミナ触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
　白金／カーボン触媒の代わりに、金属パラジウムとして２ｍｇ相当のパラジウム／アルミナ触媒を用いて、実施例１と同様に６時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、目的とする化合物（３）が更に水素化された化合物（４）も生成したものの、選択性よく化合物（３）への反応が生じた（表１）。
《実施例３》
　本実施例では、パラジウム／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
　白金／カーボン触媒の代わりに、金属パラジウムとして２ｍｇ相当のパラジウム／カーボン触媒を用いて、実施例１と同様に２時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、目的とする化合物（３）が更に水素化された化合物（４）も生成したものの、選択性よく化合物（３）への反応が生じた（表１）。
《実施例４》
　本実施例では、水酸化パラジウム／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
　白金／カーボン触媒の代わりに、金属パラジウムとして２ｍｇ相当の水酸化パラジウム／カーボン触媒を用いて、実施例１と同様に４時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、目的とする化合物（３）が更に水素化された化合物（４）も生成したものの、選択性よく化合物（３）への反応が生じた（表１）。
《比較例１》
　本比較例では、モルホリンの量を５倍モル未満として、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
　モルホリン８．０ｇの代わりにモルホリン２．０ｇ及び２－プロパノール６．０ｇを用いて、実施例１と同様に４時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、副反応物が１０％を超え、反応選択性が低かった（表１）。
《比較例２》
　本比較例では、ラネーニッケル触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
　白金／カーボン触媒の代わりにラネーニッケル触媒１．０ｇを用いて、実施例１と同様に８時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料及び反応中間体の残留が多いうえ、反応選択性も低かった（表１）。
《比較例３》
　本比較例では、ロジウム／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
　白金／カーボン触媒の代わりに金属ロジウム２ｍｇ相当のロジウム／カーボン触媒を用いて、実施例１と同様に８時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料及び反応中間体の残留が多いうえ、反応選択性も低かった（表１）。
《比較例４》
　本比較例では、ルテニウム／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
　白金／カーボン触媒の代わりに金属ルテニウム２ｍｇ相当のルテニウム／カーボン触媒を用いて、実施例１と同様に８時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料及び反応中間体の残留が多いうえ、反応選択性も低かった（表１）。
　前記実施例１～４、比較例１～４、及び下記実施例５の結果をまとめて表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
《実施例５》
　本実施例では、白金／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
　容量３Ｌのオートクレーブに、化合物（１）０．３０ｋｇ（１．６ｍｏｌ）、モルホリン１．２ｋｇ及び白金として０．７２ｇ相当の白金／カーボン触媒を仕込み、８０℃、水素圧０．５ＭＰａで７時間撹拌し、反応の冷却後、触媒をろ過し、モルホリンで洗浄したのちろ液を得た。得られたろ液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、内部標準法による化合物（３）の収率は９２％であり、モルホリンを除いた面積百分率は化合物（３）９４．３％、１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン４．４％であった（表１）。
《実施例６》
　本実施例では、化合物（３）とモルホリンの混合物からモルホリンを留去し、次いで脱ベンジル反応により、化合物（４）を得た。
　実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を含む反応ろ液１５ｇから減圧下、モルホリンを留去し濃縮残３．７ｇを得た。得られた濃縮残中のモルホリン残量は化合物（３）１重量部に対して０．１重量部であった。容量２００ｍＬのオートクレーブに、得られた濃縮残全量、２－プロパノール６．９ｇ及び金属パラジウムとして７．５ｍｇ相当のパラジウム／カーボン触媒を仕込み、８０℃、水素圧０．５ＭＰａで４時間撹拌し、反応液をガスクロマトグラフィで分析した結果、低沸点化合物を除いた面積百分率は化合物（４）９８．８％であり、原料化合物（３）０．１％であった（表２）。
《実施例７》
　本実施例でも、モルホリンを留去により除去し、脱ベンジル反応により、化合物（４）を得た。
　実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を含む反応ろ液１５ｇから減圧下、モルホリンを留去し６．５ｇの濃縮残を得た。濃縮残中のモルホリン残量は化合物（３）１重量部に対して１．０重量部であった。この濃縮残を用いて実施例６と同様に反応を行った（表２）。
《実施例８》
　本実施例では、モルホリンを溶媒置換により除去し、脱ベンジル反応により、化合物（４）を得た。
　実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を含む反応ろ液１５ｇから減圧下、モルホリンを留去し３．８ｇまで濃縮後、２－プロパノール４．５ｇを加えて減圧下にてモルホリン及び２－プロパノールを留去し、濃縮残３．５ｇを得た。濃縮残中のモルホリン残量は化合物（３）１重量部に対して０．０２重量部であった。この濃縮残を用いて実施例６と同様に反応を行った（表２）。
《実施例９》
　本実施例では、モルホリンを蒸留精製により除去し、脱ベンジル反応により、化合物（４）を得た。
　実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）４０ｇ（０．１５ｍｏｌ）を含む反応ろ液２０３ｇを蒸留精製（塔頂温度１６２～１７０℃／０．７ｍｍＨｇ）して、化合物（３）１７．９ｇを得た。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（３）の面積百分率は９８．３％であり、モルホリンの面積百分率は０．０％であった。この前後の留分を合わせると、蒸留回収率は９６％であった。こうして得られた化合物（３）３．０ｇを用いて実施例６と同様に反応を行った（表２）。
《実施例１０》
　本実施例では、モルホリンを再結晶により除去し、脱ベンジル反応により、化合物（４）を得た。
　実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）２０ｇ（７６ｍｍｏｌ）を含む反応ろ液１００ｇをメチルシクロヘキサンで再結晶し、化合物（３）１２ｇを得た（回収率６３％）。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（３）の面積百分率は９９．８％であり、モルホリンは検出されなかった。こうして得られた化合物（３）３．０ｇを用いて実施例６と同様に反応を行った（表２）。
《比較例５》
　本比較例では、モルホリンを除去せずに、脱ベンジル反応を行った。
　容量２００ｍＬのオートクレーブに、実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を含む反応ろ液１５ｇ及び金属パラジウムとして７．５ｍｇ相当のパラジウム／カーボン触媒を仕込み、８０℃、水素圧０．５ＭＰａで６時間撹拌し、反応の冷却後、触媒をろ過し、ろ液を得た。得られたろ液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（４）の面積百分率は８２．５％（低沸点化合物除く）であり、化合物（３）が面積百分率１６．４％（低沸点化合物除く）で残存していた（表２）。
　上記実施例６～１０、比較例５及び下記実施例１１の結果をまとめて表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 　表２に示すように、実施例６～１１で得られた化合物（４）は、脱ベンジル反応が充分進行しており、効率よく反応した。一方、比較例５では、化合物（３）が残存しており、脱ベンジル反応が完了していなかった。
《実施例１１》
　容量１Ｌのオートクレーブに、化合物（３）１２０ｇ（０．４６ｍｏｌ）、２－プロパノール２７６ｇ、金属パラジウムとして０．３ｇ相当のパラジウム／カーボン触媒を仕込み、８０℃、水素圧０．５ＭＰａで７時間撹拌し、反応の冷却後、触媒をろ過し、２－プロパノールで洗浄した後ろ液を得た。得られたろ液をガスクロマトグラフィで分析した結果、内部標準法による化合物（４）の収率は９７％であり、溶媒及び低沸点化合物を除いた面積百分率は１００％であった（表２）。
《実施例１２》
　本実施例では、メチルシクロヘキサンを用いた再結晶により、化合物（４）を単離した。
　実施例１１と同様の方法で得られた化合物（４）１０ｇを含む反応混合物を、メチルシクロヘキサンを用いて再結晶を行い、化合物（４）の結晶６．２ｇを得た。得られた化合物（４）の回収率は６２．５％、ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（４）の面積百分率は９９．５％であった。
《実施例１３》
　本実施例では、ジブチルエーテルを用いた再結晶により、化合物（４）を単離した。
　実施例１１と同様の方法で得られた化合物（４）４．７ｇを含む反応混合物をジブチルエーテルで再結晶を行い、化合物（４）の結晶１．６ｇを得た。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（４）の面積百分率は１００．０％であった。得られた化合物（４）の回収率は３５．０％であった。
《実施例１４》
　本実施例では、蒸留精製により、化合物（４）を単離した。
　実施例１１と同様の方法で得られた化合物（４）３８ｇを含む反応混合物を蒸留精製（塔頂温度９１～９３℃／０．９ｍｍＨｇ）し、化合物（４）１７ｇを得た。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（４）の面積百分率は９９．９％であった。前後の留分を合わせると、回収率は９３．９％であった。
　本発明の製造方法によって得られる４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリン、及び４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンは、医薬品等の原料、又は中間体として有用に用いることができる。
　以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (6)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される１－ベンジル－４－ピペリドンに対して５倍モル以上の下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表されるモルホリンを添加し、水素を用い１ＭＰａ以下で、白金触媒又はパラジウム触媒存在下で、反応させることを特徴とする、
    下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法。
  2. 　前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金又はパラジウムの金属又は化合物が担体に担持された触媒である、請求項１に記載の４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法。
  3. 　前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金／カーボン触媒、白金／アルミナ触媒、パラジウム／カーボン触媒、パラジウム／アルミナ触媒、又は水酸化パラジウム／カーボン触媒である、請求項１又は２に記載の４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法。
  4. 　（１）請求項１又は２で得られた４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリン及び未反応のモルホリンを含む混合液から、モルホリンを除去する工程、及び
    （２）モルホリンを除去された４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）モルホリンを、水素及びパラジウム触媒存在下で反応させ、下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンを得る脱ベンジル工程、
    を含むことを特徴とする、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法。
  5. 　（３）脱ベンジル工程（２）で得られた４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンを蒸留、又は再結晶により単離する工程、を更に含む、請求項４に記載の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法。
  6. 　前記除去工程（１）におけるモルホリンの除去が、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留である、請求項４又は５に記載の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法。
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