JP2010501517A - 新規製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
以下の一般式IIの化合物から出発して調製できる:
(技術分野)
本発明は一般式Iの化合物を調製する方法に関しており、この方法は一般式III及びIVの化合物から出発する段階的な合成に基づく。更に、本発明は、一般式III及びIVの化合物それ自体に関しており、それはこれらがCGRP-アンタゴニスト特性を有する一般式Iの化合物を調製するために特に適しているからである。
国際特許出願PCT/EP03/11762及びPCT/EP2005/003094がすでに、CGRP-アンタゴニスト特性を有する化合物、更に少量を調製するためのいくつかの実験室の合成方法を記載している。
さらに、3-(4-ピペリジニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンの調製方法が、欧州特許出願第04017424.5に記載されている。
一般式III及びIVの化合物は、CGRP-アンタゴニスト特性を有する一般式Iの化合物の合成に対する有用な出発物質である。
単離された中間体(intermediate stages)は、結晶質の固形物として発生し、これは精製、さらには起こりえるエナンチオマーの全ての混合物の分離に対する多大な利点である。
一般式IIの化合物は、CGRP-アンタゴニスト特性を有する一般式Iの化合物の合成に対する有用な中間体生成物である。
前記方法は、以下の工程を含む:
(a)以下の一般式IIIの化合物又はその水和物を、以下の一般式IVの化合物とカップリングする工程:
(b)工程(a)で得られた一般式IIの化合物を、溶媒から好ましくは結晶化により単離する工程;及び
(c)適切な溶媒から、工程(b)で得られた固形物を再結晶する任意の工程。
塩基は、好ましくは使用する一般式IIIの化合物の量に基づいて、1.1から1.5当量の量、好ましくは1.2当量の量で添加する。カリウムtert.ブトキシド、ナトリウムtert.ブトキシド、リチウムtert.ブトキシド又はナトリウムtert.アミレートを使用することができ、さらにカリウムtert.ブトキシドが本発明により好ましく使用される。
工程(b)における結晶化及び工程(c)における再結晶は、互いに独立して好ましくは極性溶媒中で行う。使用する極性溶媒は、例えば水、エタノール、イソプロパノール又はn-酢酸ブチル、更にこれら溶媒の混合物であって良い。本発明により、工程(b)の結晶化は、好ましくは18:1の割合のn-酢酸ブチルと水の混合物から行い、工程(c)の再結晶は、20:1の割合のイソプロパノールと水の混合物から行う。
R2は第二級アミン-NR2.1R2.2(式中R2.1及びR2.2は互いに独立にC1-3-アルキル及びベンジルから選択される)
又は基-NR2.1R2.2は、共に、モルホリン-4-イル、1-メチルピペラジン-4-イル、1-ベンジルピペラジン-4-イル、1-(C1-3-アルキルカルボニル)-ピペラジン-4-イル、1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ピペラジン-4-イル、1-(ベンジルオキシカルボニル)-ピペラジン-4-イル、ピペリジン-1-イル及びピロリジン-1-イルから選択されて良い環状アミンを形成する)、前記方法は、以下の工程を含む:
(a)以下の一般式IIIの化合物又はその水和物と以下の一般式IVの化合物をカップリングする工程:
(b)工程(a)で得られた一般式IIの生成物を、以下の一般式Vの化合物と反応させる工程;及び
(c)続いて一般式Iの化合物(式中、R1.1が水素原子を意味する)を調製するため、存在する保護基を、一般式Iの化合物(式中R1.1は基C(O)-O-ベンジル、C(O)-O-tert.ブチル又はベンジルの1つを意味する)から開裂する任意の工程。
使用する極性溶媒は、好ましくはtert.ブタノール又はTHFであって良い。使用する塩基は、カリウムtert.ブトキシド、ナトリウムtert.ブトキシド、リチウムtert.ブトキシド及びナトリウムtert.アミレートから選択して良い。反応は、好ましくは、40〜80℃の温度で行う。
上記工程(b)において記載された反応は、好ましくは極性非プロトン性溶媒中のアミン及び縮合剤の存在下において低温で行う。
使用するアミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及びトリブチルアミンから選択して良い。縮合剤は、プロパンホスホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノ-プロピル)-カルボジイミド及びクロロジメトキシ-トリアジンから選択して良く、任意でヒドロキシサクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、p-ニトロフェノール又はペンタフルオロフェノールが存在しても良い。
工程(c)におけるベンジル保護基を開裂する任意の工程のため、一般式Iの化合物(式中R1.1は工程(b)で得られるベンジル基を意味する)を、極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はプロパノール中に溶解し、次いで加圧した反応器中で水素化する。使用する水素化剤は、例えばPd/C又はPd(OH)2であってよい。水素化のための有利な条件は、40から80℃の温度で、かつ3000Pa(3bar)以下の過剰な水素圧力である。触媒をろ過した後、一般式Iの化合物(式中R1.1は水素原子を意味する)を、他の極性溶媒、好ましくはエタノールを添加して溶媒を濃縮することにより得て良い。
式IIIaの結晶化合物は、T=237±3℃の固有の融点により特徴付けられる。示された値は、示差走査熱量測定(DSC:立ち上がり(onset)より評価される、加熱速度:10℃/分)(メトラートレド(Mettler Toledo)のDSC821)で決定した。
第四の側面において、本発明は以下の一般式IIIの化合物及びこれらの水和物を調製する方法に関しており;
前記方法は以下により特徴付けられる:
(a)(ジエトキシホスフィニル)-ヒドロキシ酢酸をシクロヘキサンジメチルケタールと、任意で非極性の非プロトン性溶媒中の酸の存在下で反応させ、次いでジエチル(3-オキソ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル)-ホスホネートを、放出されたメタノールの共沸蒸留により得る工程;
(b)(a)で得られたジエチル(3-オキソ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル)-ホスホネートを、塩化リチウム及び強塩基の存在下において、以下の一般式VIの化合物と反応させる工程:
(c) (b)で得られた一般式VIIの化合物を溶媒に溶解し、次いで無機の強塩基と合わせる工程;
(d) 工程(c)における中間体として形成される以下の一般式VIIIの化合物;
(e) 一般式III(式中Xはリチウム、ナトリウム及びカリウムから選択される金属原子、好ましくはナトリウムを意味する)の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液、好ましくは水酸化ナトリウム溶液を添加することにより単離する工程。
工程(a)で使用する酸は、好ましくはp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸及びベンゼンスルホン酸から選択して良い。
工程(b)における反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、tert.ブチルメチルエーテル、ジオキサン、モノ-、ジ-、トリ-及びポリ-エチレングリコールエーテルから選択される溶媒中で行う。反応で使用する強塩基は、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)、カリウムtert.ブトキシド、テトラメチルグアニジン及び1,8-ジアザビシクロ[5,4,1]ウンデカ-7-エン(DBU)から選択して良い。
前記工程(c)で記載された反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はテトラヒドロフラン又はこれら溶媒の混合物中で行われる。
無機の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化セシウムから選択して良い。
前記工程(d)で記載した塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンから選択される。
工程(d)で同じように記載される還元剤は、β-クロロジイソピノカンフェイルボラン、アルピン-ボラン及びメチル-CBS-オキサザボロリジンから選択して良い。
前記方法は以下により特徴付けられる:
(a)カルボニルジイミダゾール又はカルボニルジトリアゾール、好ましくはカルボニルジイミダゾールを、極性の非プロトン性溶媒中に溶解し、上昇した温度で、1,3,4,5-テトラヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2H-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと反応させる工程;及び
(b)R3がイミダゾール基を意味する場合、工程(a)で形成した粗生成物を他の極性の非プロトン性溶媒を添加することにより結晶化させる工程。
上記工程(b)で記載した極性の非プロトン性溶媒は、tert.ブチルメチルエーテル及びジメチルホルムアミドから選択して良い。
(a)1-ベンジルピペリドンと以下の一般式Xのアミンを、溶媒中かつ酸の存在下で反応させる工程:
H-R2 , (X)
(式中、R2は前記定義されたものと同じである);
(b)還元剤の存在下で還元し、次いで得られた以下の一般式XIの生成物を単離する工程;
(c)極性溶媒中かつ還元剤の存在下において、工程(b)で得られた一般式XIの化合物からベンジル保護基を除去する工程;及び
(d)工程(c)で得られた一般式Vの化合物を単離する工程。
使用する溶媒は、2-メチルテトラヒドロフラン、トルエン、テトラヒドロフラン、tert.ブチルメチルエーテル、ジオキサン、モノ-、ジ-、トリ-及びポリ-エチレングリコールエーテルから選択して良いが、テトラヒドロフランが好ましく使用される。好ましくは、2.0〜5.0mlの溶媒を、1mmolの1-ベンジルピペリドンに対して使用し、特に好ましくは、2.0〜3.0mlの溶媒を、1mmolのベンジルピペリドンに対して使用する。使用する酸は、好ましくはp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸及びベンゼンスルホン酸から選択して良い;好ましくはp-トルエンスルホン酸を使用する。
工程(b)における還元は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド及びナトリウムボロハイドライドから選択して良い還元剤の存在下で行う;好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用する。還元剤を、各場合において使用する1-ベンジルピペリドンの量に基づいて、1.0〜3.0当量、好ましくは1.0〜2.0当量、特に好ましくは1.5当量の量で添加して良い。
本明細書の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらは構造式の形態でも表現されるであろう。存在する場合、置換基の構造式中のアスタリスク(*)は、分子の残基に対する結合点として理解されなければならない。
本発明の主題は、1以上の水素原子、例えば1、2、3、4又は5つの水素原子が、重水素で置き換えられた、塩を含んだ本発明の化合物も含む。
用語“第二級アミン”とは、一般式-NR2.1R2.2(式中、基R2.1及びR2.2は、互いに独立にC1-3-アルキル及びベンジルから選ばれても良く、又は基-NR2.1R2.2は、共に、モルホリン-4-イル、1-メチルピペラジン-4-イル、1-ベンジルピペラジン-4-イル、1-C1-3-アルキルカルボニル-ピペラジン-4-イル、1-tert.ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-4-イル、1-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-4-イル、ピペリジン-1-イル及びピロリジン-1-イルから選択して良い環状アミンを形成する)のアミノ基を意味する。
一般式Iの化合物は、塩基基、例えばアミノ官能基を含んで良い。従ってこれらは、医薬品に対して使用できる無機酸、例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、又は有機酸、例えばマロン酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸との塩として、内部塩(internal salt)として存在しても良い。
本発明は、任意で個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体、互変異性体の形態にあるもの、さらに遊離塩基又は医薬品として許容される酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン酸、例えば塩酸又は臭化水素酸又は有機酸、例えば酒石酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸との酸付加塩の形態にあるものに関する。
実施例1: ジエチル(3-オキソ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル)-ホスホネート(C)
収量: 59g (理論値の86%)
収量:26.0g (理論値の86%)
結果得られる(2E)-3-[3,5-ジメチル-4-(フェニルメトキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-プロペン酸(F)の溶液を、0℃で4.4ml(32mmol)のトリエチルアミンと合わせる。-20℃まで冷却した後、16.9mlのβ-クロロジイソピノカンフェイルボラン(65%ヘキサン溶液)を滴下する。-20℃〜-30℃で2時間後、30mlの2N塩酸及び50mlの酢酸エチルを添加する。抽出及び相の分離後、有機相を乾燥させ、蒸発させる。残渣を150mlのtert.ブチル-メチルエーテルに溶解し、次いで0℃まで冷却する。6.6mlの4N水酸化ナトリウム溶液を添加した後、形成した懸濁液を1時間攪拌してろ過する。単離された固形物を乾燥させる。
収量:6.6g(理論値の77%)
ee値:78%
化学純度(HPLC):97.5%
融点:237℃
収量: 12.9g(理論値の93%)
化学純度(HPLC): 98.2%
融点: 218℃
収量: 15.8g(理論値の87%)
ee値: 80%
化学純度(HPLC): 97.3%
ee値は、イソプロパノール/水(20:1)からの再結晶により95%まで増加できる。
収量: 33.0g(理論値の78%)
収量: 25.29g(理論値の93%)
収量: 32.9g (理論値の94%)
化学純度(HPLC): 90.9%
ee値: 99.7%
収量: 27.4g
化学純度(HPLC): 92.4%
ee値: 98.8%
Claims (20)
- 以下の一般式IIの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)以下の一般式IIIの化合物を、以下の一般式IVの化合物とカップリングする工程:
(b)工程(a)で得られた一般式IIの化合物を、溶媒から好ましくは結晶化により単離する工程:及び
(c)溶媒から、工程(b)で得られた固形物を再結晶する任意の工程。 - 工程(a)において、1.0当量の一般式IIIの化合物が、1.1〜1.5当量の一般式IVの化合物と反応する、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)のカップリングが、極性溶媒中の強塩基存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 極性溶媒が、工程(b)の結晶化及び工程(c)の再結晶に対してそれぞれ独立に使用される、請求項1に記載の方法。
- 以下の一般式Iの化合物、その塩及び溶媒和物を調製する方法であって、以下の工程を含む方法:
R2は第二級アミン-NR2.1R2.2(式中R2.1及びR2.2は互いに独立にC1-3-アルキル及びベンジルから選択される)を意味し、
又は基-NR2.1R2.2は、共に、モルホリン-4-イル、1-メチルピペラジン-4-イル、1-ベンジルピペラジン-4-イル、1-(C1-3-アルキルカルボニル)-ピペラジン-4-イル、1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ピペラジン-4-イル、1-(ベンジルオキシカルボニル)-ピペラジン-4-イル、ピペリジン-1-イル及びピロリジン-1-イルから選択されて良い環状アミンを形成する)
(a)以下の一般式IIIの化合物と以下の一般式IVの化合物をカップリングする工程:
(b)工程(a)で得られた一般式IIの生成物を、以下の一般式Vの化合物と反応させる工程;及び
(c)一般式Iの化合物(式中、R1.1が水素原子を意味する)を調製するため、続いて存在する保護基を、任意に一般式I(式中R1.1は基C(O)-O-ベンジル、C(O)-O-tert.ブチル又はベンジルの1つを意味する)の化合物から開裂させる任意の工程。 - 工程(a)の上記反応を行うために、1.0当量の一般式IIの化合物及び1.0〜1.5当量の一般式IIIの化合物を極性溶媒中に懸濁し、強塩基存在下の上昇した温度で反応させる、請求項5に記載の方法。
- 反応を、40〜80℃で行う、請求項6に記載の方法。
- 工程(b)における反応が、極性の非プロトン性の溶媒中で、アミン及び縮合剤の存在下で、低温で行う、請求項5に記載の方法。
- 反応を0〜10℃で行う、請求項8に記載の方法。
- 以下の一般式IIIの化合物を調製する方法であって、以下の工程を特徴とする方法;
(a)(ジエトキシホスフィニル)-ヒドロキシ酢酸をシクロヘキサンジメチルケタールと、任意で非極性の非プロトン性溶媒中の酸の存在下で反応させ、次いでジエチル(3-オキソ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル)-ホスホネートを、放出されたメタノールの共沸蒸留により得る工程;
(b)(a)で得られたジエチル(3-オキソ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル)-ホスホネートを、塩化リチウム及び強塩基の存在下において、以下の一般式IVの化合物と反応させる工程:
(c) (b)で得られた一般式VIIの化合物を溶媒に溶解し、次いで無機の強塩基と合わせる工程;
(d) 工程(c)における中間体として形成される以下の一般式VIIIの化合物;
(e) 一般式III(式中Xはリチウム、ナトリウム及びカリウムから選択される金属原子を意味する)の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウムを添加することにより単離する工程。 - 工程(a)において、1.0当量の(ジエトキシホスフィニル)-ヒドロキシ酢酸を、2.0〜2.5当量のシクロヘキサンジメチルケタールと反応させる、請求項13に記載の方法。
- R1.1がベンジルを意味する、請求項13に記載の方法。
- 以下の一般式Vの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)1-ベンジルピペリドンと以下の一般式Xのアミンを、溶媒中かつ酸の存在下で反応させる工程:
H-R2 , (X)
(式中、R2は前記定義されたものと同じである);
(b)還元剤の存在下で還元し、次いで得られた以下の一般式XIの生成物を単離する工程;
(c)極性溶媒中かつ還元剤の存在下において、工程(b)で得られた一般式XIの化合物からベンジル保護基を除去する工程;及び
(d)工程(c)で得られた一般式Vの化合物を単離する工程。 - R2が第二級アミン-NR2.1R2.2(式中、基-NR2.1R2.2は共にモルホリン-4-イルを形成する)である、請求項19に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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