WO2008022962A2 - Verfahren zur herstellung von n-piperidinyl-benzodiazepinen mit cgrp-antagonistischen eigenschaften - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-piperidinyl-benzodiazepinen mit cgrp-antagonistischen eigenschaften Download PDF

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benzyl
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Werner Rall
Uwe Ries
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Definitions

  • the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • R 1 and R 2 are as defined in claim 1, their pharmaceutically acceptable salts and the solvates thereof, starting from compounds of the general formula II
  • R 1 is as defined in claim 1 can be prepared.
  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I, which is based on the stepwise construction starting from compounds of general formulas III and IV. Furthermore, the invention relates to the compounds of general formulas III and IV per se, since these are particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula I, which possess CGRP antagonistic properties. STATE OF THE ART
  • the compounds of the general formulas III and IV are valuable starting materials for the synthesis of the compounds of the general formula I which have CGRP-antagonistic properties.
  • the isolated intermediates are obtained as crystalline solids, which is for the purification and the separation of any resulting enantiomeric mixtures of great advantage.
  • the compounds of the general formula II are valuable intermediates for the synthesis of the compounds of the general formula I which possess CGRP-antagonistic properties.
  • a first subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula II
  • R 1 is a group means
  • R 1 - 1 H C 1-3 -alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / t-butyl or benzyl, preferably
  • R 1 is defined as mentioned above and X is a hydrogen atom or a metal atom selected from the group consisting of lithium, sodium and potassium, preferably sodium, or a hydrate thereof with a compound of general formula IV
  • R 3 is an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical, which is bonded via a nitrogen atom;
  • step (B) isolating a compound of general formula II obtained in step (a), preferably by means of crystallization, from a solvent and
  • step (c) optionally recrystallizing a solid obtained in step (b) from a suitable solvent.
  • step (a) preferably 1.0 equivalents of a compound of general formula III with 1.1 to 1.5 equivalents, preferably 1.1 equivalents - A -
  • a compound of general formula IV in a polar solvent in the presence of a strong base a compound of general formula IV in a polar solvent in the presence of a strong base.
  • Tert-butanol or tetrahydrofuran or mixtures of these solvents can be used as the polar solvent, with mixtures in the ratio 1: 1 being preferred.
  • the solvent is preferably added in an amount of 1 to 3 ml / mmol of the compound used, preferably in an amount of 1 to 2 ml / mmol of the compound used.
  • the base is preferably added in an amount of 1.1 to 1.5 equivalents, preferably in an amount of 1.2 equivalents, based on the amount of compound of the general formula III used. It is possible to use potassium tert-butylate, sodium tert-butylate, lithium tert-butylate or sodium tert-amylate, potassium tert-butylate preferably being used according to the invention.
  • the crystallization in step (b) and the recrystallization in step (c) are preferably carried out independently in a polar solvent.
  • a polar solvent for example, water, ethanol, isopropanol or n-butyl acetate and mixtures of these solvents can be used.
  • the crystallization in step (b) preferably takes place from a mixture of n-butyl acetate and water in the ratio 18: 1 and the recrystallization in step (c) from a mixture of isopropanol and water in the ratio 20: 1.
  • a second subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • R 1 is a group
  • R 1 - 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / t-butyl or benzyl, preferably H or benzyl, and
  • R 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
  • R 2-1 and R 22 can independently be selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
  • the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 - (C 1-3 -alkylcarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidin-1 yl,
  • R 1 is defined as mentioned above and X is a hydrogen atom or a metal atom selected from the group consisting of lithium, sodium and potassium, preferably sodium, or a hydrate thereof with a compound of general formula IV
  • R 3 is an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical, which is bonded via a nitrogen atom; (b) reaction of a product of general formula II formed in step (a)
  • R 2 is defined as mentioned above;
  • R 1 1 is one of the groups C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f.Butyl or benzyl, cleaved becomes.
  • step (a) preferably 1.0 equivalents of a compound of general formula II and 1.0 to 1.5 equivalents of a compound of general formula III are suspended in a polar solvent and reacted at elevated temperature in the presence of a strong base.
  • tert-butanol or THF may preferably be used.
  • the base used can be selected from the group consisting of potassium tert-butylate, sodium tert-butylate, lithium tert-butylate and sodium tert-amylate.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between 40 and 80 0 C.
  • step (b) is preferably carried out at low temperature in the presence of an amine and a condensing agent in a polar, aprotic solvent.
  • the amine used may be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, ethyldiisopropylamine and tributylamine.
  • the condensing agent may be selected from the group consisting of propanephosphonic anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, carbonylditriazole, 2- (1 / - / - benzotriazol-1-yl) - 1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 1-ethyl-3 - (3'-dimethylamino-propyl) -carbodi- imide and chlordimethoxy-triazine, optionally in the presence of hydroxysuccinimide, hydroxybenzotriazole, p-nitrophenol or pentafluorophenol.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 25 ° C.
  • a third object of the present invention relates to the compounds of general formula III
  • R 1 is a group
  • R 1 - 1 represents H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / t -butyl or benzyl, preferably benzyl, and
  • X is a hydrogen atom or a metal atom selected from the group consisting of lithium, sodium and potassium, preferably sodium,
  • a preferred third article comprises the following compounds of the formulas IHa to IMd:
  • a further preferred third object relates to the compound ( ⁇ / ⁇ ) - ⁇ -hydroxy-3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) -phenylpropionic acid monosodium salt of the formula IIIa
  • the listed value was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C./min) (DSC 821 from Mettler Toledo).
  • a further preferred third aspect of the present invention relates to the crystalline compound of the formula IIIa, characterized by a water content of between 0.5 and 3%.
  • a fourth subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula Hl
  • R 1 - 1 is H, C 1-3 -alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl, preferably benzyl, and their hydrates, and
  • X is a hydrogen atom or a metal atom selected from the group consisting of lithium, sodium and potassium, preferably sodium,
  • R 1-1 is defined as mentioned above, optionally recrystallized from a polar solvent
  • (E) a compound of general formula III in which X represents a metal atom selected from the group consisting of lithium, sodium and potassium, preferably sodium, is isolated by the addition of lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably sodium hydroxide solution.
  • step (a) preferably 1.0 equivalents (diethoxyphosphinyl) hydroxyacetic acid are reacted with 2.0 to 2.5 equivalents of cyclohexane-dimethylketal.
  • the non-polar, aprotic solvent may be selected from the group consisting of toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene and corresponding mixtures of these solvents.
  • 1.0 to 3.0 ml of solvent / mmol (diethoxyphosphinyl) -hydroxyacetic acid is used.
  • the acid used in step (a) may preferably be selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid.
  • the reaction in step (b) is preferably carried out in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, tert-butylmethyl ether, dioxane, mono-, di-, tri- and polyethylene glycol ethers.
  • the strong base used in the reaction may be selected from the group consisting of 1, 4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), potassium tert-butylate, tetramethylguanidine and 1,8-diazabicyclo [ 5, 4, 1] undec-7-ene (DBU).
  • the compounds of the general formula VII are crystalline, they can subsequently be recrystallized from a polar solvent which is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol and n-propanol.
  • step (c) The reaction described above in step (c) is preferably carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tetrahydrofuran or in a mixture of these solvents.
  • the strong inorganic base may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide and cesium hydroxide.
  • the base mentioned above under step (d) may be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine.
  • the reducing agent also described in step (d) may be selected from the group consisting of ⁇ -chlorodiisopinocampheylborane, Alpine-borane and methyl-CBS-oxazaborolidine.
  • a fifth subject of the present invention relates to the compounds of general formula IV
  • R 3 is an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical, which is bonded via a nitrogen atom.
  • a preferred fifth item comprises the following compound of the general
  • the listed value was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C./min) (DSC 821 from Mettler Toledo).
  • a sixth aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula IV
  • R 3 is an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical which is bonded via a nitrogen atom, characterized in that
  • step (B) a crude product formed in step (a) is crystallized by addition of another polar aprotic solvent when R 3 represents an imidazole group.
  • the solvent mentioned above under step (a) may be selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, tert-butyl methyl ether, ⁇ /, ⁇ / -dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine and ⁇ / -methylpyrrolidone.
  • the polar, aprotic solvent mentioned above under step (b) may be selected from the group consisting of tert-butyl methyl ether and dimethylformamide.
  • a seventh object of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula V
  • R 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
  • R 2-1 and R 22 can independently be selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
  • the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 - (Ci -3 alkyl-carbonyl) piperazin-4-yl, 1 - (tert-butyloxycarbonyl) - piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidin-1 -yl, preferably morpholin-4-yl,
  • R 2 is defined as mentioned above and
  • step (a) preferably 1.0 equivalents of 1-benzylpiperidone are reacted with 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.1 to 1.2 equivalents, of an amine of the general formula X.
  • the solvent used may be selected from the group consisting of 2-methyltetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran, tert.Butylmethylether, dioxane, mono-, di-, tri- and polyethylene glycol ethers, with tetrahydrofuran is preferably used.
  • 2-methyltetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran, tert.Butylmethylether, dioxane, mono-, di-, tri- and polyethylene glycol ethers, with tetrahydrofuran is preferably used.
  • 2.0 to 5.0 mL of solvent / mmol of 1-benzylpiperidone more preferably 2.0 to 3.0 mL of solvent / mmol of 1-benzylpiperidone are used.
  • the acid used may preferably be selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid; p-toluenesulfonic acid is preferably used.
  • the reduction in step (b) is carried out in the presence of a reducing agent which may be selected from the group consisting of sodium triacetoxyborohydride and sodium borohydride; Preferably, sodium triacetoxyborohydride is used.
  • the reducing agent may be added in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, more preferably 1.5 equivalents, each based on the amount of 1-benzylpiperidone used.
  • the removal of a benzyl protective group from a compound of the general formula XI described under step (c) can be carried out in a polar solvent, for example methanol, ethanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or propanol.
  • the solvent is used in an amount of 1.5 to 5.0 mL / mmol of the compound of general formula XI, preferably 2.0 to 4.0 mL / mmol of the compound of general formula XI, more preferably 2.5 mL / mmol of compound of general formula XI, added.
  • the reduction takes place in a pressure reactor.
  • the hydrogenating agent for example, Pd / C or Pd (OH) 2 can be used.
  • Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 3 bar.
  • the isolation of a compound of the general formula V can be carried out, for example, by means of crystallization.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • second amine is understood to mean an amino group of the general formula -NR 2 1 R 2 2 , where the radicals R 2-1 and R 22 are selected independently of one another may be selected from the group consisting of Ci -3 alkyl, and benzyl, or the group -NR 2 1 R 2 2 together form a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazine 4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1-Cis- ⁇ -alkylcarbonyl-piperazine-1-yl, 1-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl, 1-benzyloxycarbonyl-piperazine-4 yl, piperidin-1-yl and pyrrolidin-1-yl-. Examples are:
  • C 1-3 -alkyl (including those which are part of other groups) is taken to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl or / so-propyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -P, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the compounds of general formula I may contain basic groups such as e.g. Possess amino functions. They can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as, for example, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as, for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, Maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid.
  • pharmaceutically usable inorganic acids such as, for example, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or
  • the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example Chloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as tartaric acid, fumaric acid, diglycolic acid or methanesulfonic acid.
  • pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example Chloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as tartaric acid, fumaric acid, diglycolic acid or methanesulfonic acid.
  • reaction mixture In a reaction vessel equipped with a condenser, 50 g (0.236 mol) of (diethoxy phosphinyl) hydroxyacetic acid (A) and 240 ml of toluene are mixed at room temperature and then heated at 1 10 0 C. When the boiling point of toluene is reached, a mixture of 71.7 ml (0.471 mol) of cyclohexanedimethyl ketal (B) and 10 ml of toluene is slowly added dropwise, whereby the azeotrope of toluene and methanol is distilled off. After completion of the addition, the reaction mixture is heated under reflux for 90 minutes.
  • Distilled solvent is replaced by the addition of 50 ml of toluene.
  • To complete To achieve a further 10 ml_ (0.066 mol) of cyclohexane-dimethylketal (B) are added dropwise. The mixture is heated for a further hour at 110 0 C and distilled off solvent replaced by the addition of another 100 ml of toluene. After addition of a further 120 ml of toluene, the solvent is distilled off in vacuo.
  • the organic phase is washed with 20 ml of saturated brine and evaporated.
  • the residue is taken up in 180 ml of n-butyl acetate and 10 ml of water and heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the suspension is stirred for 12 hours and filtered. The residue is washed with 20 ml of n-butyl acetate and dried.
  • Example 8 (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-4 - (phenylmethoxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -1-piperidinecarboxylic acid 2-oxoethyl ester (P)
  • Example 9 (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-methyl 4-hydroxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -1-piperidinecarboxylic acid 2-oxoethyl ester (Q)

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon, die ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, hergestellt werden können.

Description

NEUES HERSTELLVERFAHREN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon, die ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000002_0002
in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, hergestellt werden können.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches auf dem schrittweisen Aufbau ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV beruht. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV per se, da diese in besonderer Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen. STAND DER TECHNIK
In den internationalen Patentanmeldungen PCT/EP03/11762 und PCT/EP2005/003094 werden bereits Verbindungen mit CGRP-antagonistischen Eigenschaften beschrieben sowie einige Laborsynthesen zur Herstellung geringer Mengen. Weiterhin wird in der europäischen Patentanmeldung Nr. 04017424.5 ein Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-2(1 H)-on beschrieben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV stellen wertvolle Ausgangsstoffe zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.
Die isolierten Zwischenstufen fallen als kristalline Feststoffe an, was für die Aufreinigung sowie die Trennung eventuell anfallender Enantiomerengemische von großem Vorteil ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000003_0001
in der
R1 eine Gruppe
Figure imgf000004_0001
bedeutet
worin
R1-1 H, d-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/tButyl oder Benzyl, vorzugsweise
Benzyl, darstellt,
umfassend die Schritte:
(a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel IM
/\ ,OX o , (Ml) in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist und X ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Kalium, vorzugsweise Natrium, bedeutet, oder einem Hydrat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000004_0002
in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
(b) Isolieren einer in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II, vorzugsweise mittels Kristallisation, aus einem Lösungsmittel und
(c) gegebenenfalls Umkristallisation eines in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Bei der Kupplung in Schritt (a) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1.1 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise mit 1.1 Äquiva- - A -
lenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt. Als polares Lösungsmittel können tert.-Butanol oder Tetrahydrofuran oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden, wobei Mischungen im Verhältnis 1 :1 bevorzugt sind. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 mL/mmol eingesetzter Verbindung, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 mL/mmol eingesetzter Verbindung, zugegeben.
Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1.1 bis 1.5 Äquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 1.2 Äquivalenten, zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel III. Verwendet werden können Kalium-tert.butylat, Natrium-tert.butylat, Lithium-tert.butylat oder Natrium-tert.amylat, wobei Kalium-tert.butylat erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Die Kristallisation in Schritt (b) sowie die Umkristallisation in Schritt (c) werden unabhängig voneinander vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt. Als polares Lösungsmittel können beispielsweise Wasser, Ethanol, Isopropanol oder n-Butylacetat sowie Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Kristallisation in Schritt (b) aus einer Mischung aus n-Butylacetat und Wasser im Verhältnis 18:1 und die Umkristallisation in Schritt (c) aus einer Mischung aus Isopropanol und Wasser im Verhältnis 20:1.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000005_0001
in der
R1 eine Gruppe
Figure imgf000005_0002
woπn
R1-1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/tButyl oder Benzyl, vorzugsweise H oder Benzyl, darstellt und
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei
R2-1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oder
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1 -Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -(Ci_3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1 -(tert.Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-,
deren Salze und Solvate, umfassend die Schritte:
(a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
/\ ,OX O t (IH)
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist und X ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Kalium, vorzugsweise Natrium, bedeutet, oder einem Hydrat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000006_0001
in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist; (b) Umsetzung eines in Schritt (a) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000007_0001
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
HN ) — R2
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist; und
(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 1 ein
Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls anschließend eine vorhandene Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 1 eine der Gruppen C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f.Butyl oder Benzyl darstellt, abgespalten wird.
Bei der Kupplung in Schritt (a) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel Il und 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem polaren Lösungsmittel suspendiert und bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Base umgesetzt.
Als polare Lösungsmittel können vorzugsweise tert.Butanol oder THF verwendet werden. Die verwendete Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium- tert.butylat, Natrium-tert.butylat, Lithium-tert.butylat und Natrium-tert.amylat. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 40 und 800C durchgeführt.
Die voranstehend unter Schritt (b) beschriebene Reaktion wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Das verwendete Amin kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ethyldiisopropylamin und Tributylamin. Das Kondensationsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Propanphosphonsäureanhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Carbonylditriazol, 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)- 1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetraflourborat, 1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino-propyl)-carbodi- imid und Chlordimethoxy-triazin, gegebenenfalls in Gegenwart von Hydroxysuccinimid, Hydroxybenzotriazol, p-Nitrophenol oder Pentafluorphenol.
Als polares, aprotisches Lösungsmittel können THF oder Ethylacetat verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C durchgeführt.
Zur optionalen Abspaltung einer Benzyl-Schutzgruppe in Schritt (c) wird eine in Schritt (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 1 einen Benzylrest darstellt, in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Propanol, gelöst, und in einem Druckreaktor hydriert. Als Hydrierungsmittel können beispielsweise Pd/C oder Pd(OH)2 verwendet werden. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 800C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 3 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1-1 ein Wasserstoffatom darstellt, durch Aufkonzentrierung des Lösungsmittels unter Zugabe eines weiteren polaren Lösungsmittels, vorzugsweise Ethanol, erhalten werden.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure imgf000008_0001
in der
R1 eine Gruppe
Figure imgf000008_0002
worin
R1-1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/tButyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, darstellt, und X ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Kalium, vorzugsweise Natrium,
bedeutet sowie deren Hydrate.
Ein bevorzugter dritter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen der Formeln IHa bis IMd:
Nr. Struktur
Figure imgf000009_0001
H Na* O (IMb)
Figure imgf000009_0002
HO"
Tl Na*
(IMc)
Figure imgf000009_0003
^O
HO
Na
(IMd) Nr. Struktur
Figure imgf000010_0001
HO
Na*
O (MIe)
sowie deren Hydrate.
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die Verbindung (α/?)-α-Hydroxy-3,5- dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure-Mononatriumsalz der Formel IHa
Figure imgf000010_0002
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
Die kristalline Verbindung der Formel IHa ist gekennzeichnet durch einen charakteristi- sehen Schmelzpunkt von T = 237 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (DSC 821 der Firma Mettler Toledo).
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die kristalline Verbindung der Formel HIa, gekennzeichnet durch einen Wassergehalt zwischen 0.5 und 3%.
Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Hl
^\ ,OX o , (III) in der R1 eine Gruppe
Figure imgf000011_0001
worin
R1-1 H, d-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/tButyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, darstellt sowie deren Hydrate, und
X ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Kalium, vorzugsweise Natrium,
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) (Diethoxyphosphinyl)-hydroxyessigsäure mit Cyclohexandimethylketal und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel umgesetzt und durch azeotrope Destillation des freiwerdenden Methanols der (3-Oxo-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethylester erhalten wird;
(b) der unter (a) erhaltene (3-Oxo-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethyl- ester in Gegenwart von Lithiumchlorid und einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000011_0002
in der R1 1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000012_0001
in der R1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, gegebenenfalls aus einem polaren Lösungsmittel umkristallisiert wird;
(c) eine unter (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel gelöst und mit einer starken anorganischen Base versetzt wird;
(d) eine unter (c) intermediär entstandene Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000012_0002
in der R1-1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, in Gegenwart von einer Base und einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000012_0003
,,OH
HO
■ (IX) in der R1 1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, reduziert wird; und
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der X ein Metallatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Kalium, vorzugsweise Natrium, darstellt, durch Zugabe von Lithiumhydroxid, Natronlauge oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise Natronlauge, isoliert wird.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente (Diethoxy- phosphinyl)-hydroxyessigsäure mit 2.0 bis 2.5 Äquivalenten Cyclohexan-dimethylketal umgesetzt. Das unpolare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol sowie entsprechenden Gemischen aus diesen Lösungsmitteln. Vorzugsweise werden 1.0 bis 3.0 ml_ Lösungsmittel/mmol (Diethoxyphosphinyl)-hydroxyessigsäure verwendet.
Die in Schritt (a) verwendete Säure kann vorzugsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzol- sulfonsäure.
Die Umsetzung in Schritt (b) wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus, Tetrahydrofuran, tert.Butylmethyl- ether, Dioxan, Mono-, Di-, Tri- und Polyethylenglykolether. Die bei der Umsetzung verwendete starke Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus 1 ,4-Diaza- bicyclo[2,2,2]octan (DABCO), Kalium-tert.butylat, Tetramethylguanidin und 1 ,8-Diaza- bicyclo[5,4,1]undec-7-en (DBU).
Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel VII kristallin sind, können sie anschließend aus einem polare Lösungsmittel umkristallisiert werden, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und n-Propanol.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird Methanol zur Umkristallisation verwendet.
Die voranstehend unter Schritt (c) beschriebene Umsetzung wird vorzugsweise in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt.
Die starke anorganische Base kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Caesiumhydroxid.
Die voranstehend unter Schritt (d) erwähnte Base kann ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin.
Das ebenfalls unter Schritt (d) beschriebene Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus ß-Chlordiisopinocampheylboran, Alpine-Boran und Methyl- CBS-oxazaborolidin.
Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000014_0001
in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, bedeutet, der über ein Stickstoffatom gebunden ist.
Ein bevorzugter fünfter Gegenstand umfasst die folgende Verbindung der allgemeinen
Formel IVa:
Figure imgf000014_0002
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
Die kristalline Verbindung der Formel IVa ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 218 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (DSC 821 der Firma Mettler Toledo).
Ein sechster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000014_0003
in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsw 'eeiissee eeinen Imidazol-Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol, vorzugsweise Carbonyldiimidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel gelöst und bei erhöhter Temperatur mit 1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2/-/-1 ,3-benzodiazepin-2-on umgesetzt wird; und
(b) ein in Schritt (a) entstandenes Rohprodukt durch Zugabe eines weiteren polaren, aprotischen Lösungsmittels auskristallisiert wird, wenn R3 eine Imidazol-Gruppe darstellt.
Das voranstehend unter Schritt (a) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, tert.Butylmethylether, Λ/,Λ/-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Λ/-Methylpyrrolidon.
Das voranstehend unter Schritt (b) erwähnte polare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus tert.Butylmethylether und Dimethylformamid.
Ein siebter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
HN ) — R2
in der
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei
R2-1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oder
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1 -Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -(Ci-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1 -(tert.Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, bevorzugt Morpholin-4-yl-,
umfassend die Schritte: (a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel X
H-R2 , (X)
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure;
(b) Reduktion in Gegenwart eines Reduktionsmittels und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000016_0001
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und
(c) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Xl in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart eines
Reduktionsmittels und
(d) Isolieren einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) werden vorzugsweise 1.0 Äquivalente 1-Benzylpiperidon mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise 1.1 bis 1.2 Äquivalenten, eines Amins der allgemeinen Formel X umgesetzt.
Das verwendete Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus 2-Methyltetrahydrofuran, Toluol, Tetra hydrofu ran, tert.Butylmethylether, Dioxan, Mono-, Di-, Tri- und Polyethylenglykolether, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt verwendet wird. Vorzugsweise werden 2.0 bis 5.0 mL Lösungsmittel/mmol 1-Benzylpiperidon, besonders bevorzugt 2.0 bis 3.0 mL Lösungsmittel/mmol 1-Benzylpiperidon verwendet. Die verwendete Säure kann vorzugsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure; bevorzugt wird p-Toluolsulfonsäure verwendet. Die Reduktion in Schritt (b) wird in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Natriumtriacetoxyborhydrid und Natriumborhydrid; bevorzugt wird Natriumtriacetoxyborhydrid verwendet. Das Reduktionsmittel kann in einer Menge von 1.0 bis 3.0 Äquivalenten, vorzugsweise von 1.0 bis 2.0 Äquivalenten, besonders bevorzugt von 1.5 Äquivalenten zugegeben werden, jeweils bezogen auf die Menge an eingesetztem 1-Benzylpiperidon.
Die unter Schritt (c) beschriebene Abspaltung einer Benzyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl, kann in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Propanol, erfolgen. Dabei wird das Lösungsmittel in einer Menge von 1.5 bis 5.0 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Xl, vorzugsweise von 2.0 bis 4.0 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Xl, besonders bevorzugt von 2.5 mL/mmol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel Xl, zugegeben. Die Reduktion erfolgt in einem Druckreaktor. Als Hydrierungsmittel können beispielsweise Pd/C oder Pd(OH)2 verwendet werden. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 800C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 3 bar. Das Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel V kann beispielsweise mittels Kristallisation erfolgen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "sekundäres Amin" wird eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR2 1R2 2 verstanden, wobei die Reste R2-1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ci-3-Alkyl und Benzyl, oder die Gruppe -NR2 1R2 2 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -Ci-ß-Alkylcarbonyl-piperazin^-yl, 1 -tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl, 1 -Benzyloxy- carbonyl-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-. Als Beispiele werden hierfür genannt:
CH, / — CH, CH,
*— N *— N
CH, x — CH, •— N
CH,
H,C CH,
^CH, *— N *— N
*— N -CH,
^CH, CH,
H,C
Figure imgf000018_0001
*— N ) *— N
Unter dem Begriff "C1-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl oder /so-Propyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr etc. verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen wie z.B. Amino- funktionen besitzen. Sie können daher als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säure- additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Weinsäure, Fumarsäure, Diglycolsäure- oder Methansulfonsäure.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1 : (3-Oxo-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethylester (C)
Figure imgf000019_0001
(A) (B) (C)
In einem Reaktionsgefäß mit absteigendem Kühler werden 50 g (0.236 Mol) (Diethoxy- phosphinyl)-hydroxyessigsäure (A) und 240 ml_ Toluol bei Raumtemperatur gemischt und anschließend auf 1 100C erhitzt. Wenn die Siedetemperatur von Toluol erreicht ist, wird eine Mischung von 71.7 ml_ (0.471 Mol) Cyclohexan-dimethylketal (B) und 10 ml_ Toluol langsam zugetropft, wobei das Azeotrop von Toluol und Methanol abdestilliert wird. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Abdestilliertes Solvens wird durch Zugabe von 50 ml_ Toluol ersetzt. Um vollständigen Umsatz zu erzielen werden weitere 10 ml_ (0.066 Mol) Cyclohexan-dimethylketal (B) zugetropft. Die Mischung wird eine weitere Stunde auf 1100C erhitzt und abdestilliertes Solvens durch Zugabe von weiteren 100 ml_ Toluol ersetzt. Nach Zugabe von weiteren 120 ml_ Toluol wird das Solvens im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 mL tert.Butyl-methylether aufgenommen und nacheinander zweimal mit je 200 ml_ 10%iger Kaliumcarbonatlösung, einmal mit 250 ml_ 30%iger Natriumbisulfit-Lösung und einmal mit 150 ml_ 30%iger Natriumbisulfit-Lösung extrahiert. Nach anschließender Extraktion mit 40 ml_ gesättigter Kochsalzlösung wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 59 g (86% der Theorie)
Beispiel 2: (3E)-3-[[3,5-Dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-1 ,4- dioxaspiro[4.5]decan-2-on (E)
Figure imgf000020_0001
(D) (C) (E) 4.2 g Lithiumchlorid (0.1 Mol), 20.0 g (83.2 mMol) 4-Benzyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (D) und 31.62 g (108.2 mMol) (3-Oxo-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethyl- ester (C) werden in 130 mL Tetrahydrofuran suspendiert und auf -200C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 12.5 mL (0.1 Mol) Tetramethylguanidin zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die gebildete Suspension auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 190 mL tert.Butyl-methylether wird die organische
Phase mit 150 mL Wasser und 30 mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das resultierende gelbe Öl wird in 145 mL Methanol aufgenommen und intensiv 1 Stunde bei -10°C gerührt, wobei sich ein weißer Feststoff bildet. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit je 20 mL Methanol/Wasser (1 :1 ) gewaschen und bei 45°C getrocknet.
Ausbeute: 26.0 g (86% der Theorie)
Beispiel 3: (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure- Mononatriumsalz (G)
Figure imgf000021_0001
(E) (F) (G)
10.0 g (26.4 mMol) (3£)-3-[[3!5-Dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-2-on werden (E) in 90 ml_ Tetrahydrofuran und 10 ml_ Ethanol gelöst. Bei 100C werden 26.4 ml_ (53 mMol) 2N Natronlauge zugetropft. Die Reaktionsmischung wird über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von 90 ml_ Toluol wird das entstandene 2-Phasen-Gemisch 5 Minuten gerührt. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase mit 30 ml_ 2N Salzsäure versetzt, mit 13 g Natriumchlorid versetzt und mit 40 ml_ 2-Methyl-tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und mit 10 ml_ 2-Methyl- tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit weiteren 50 ml_ 2-Methyl-tetrahydrofuran versetzt.
Die so gewonnene Lösung von (2£)-3-[3,5-Dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-hydroxy- 2-propensäure (F) wird bei 00C mit 4.4 ml_ (32 mMol) Triethylamin versetzt. Nach Abkühlung auf -200C werden 16.9 ml_ ß-Chlordiisopinocampheylboran (65%ige Lösung in Hexan) zugetropft. Nach 2 Stunden bei -20 bis -30°C werden 30 mL 2N Salzsäure und 50 mL Ethylacetat zugegeben. Nach Extraktion und Trennung der Phasen wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 150 mL tert.Butyl- methylether gelöst und auf 00C abgekühlt. Nach Zugabe von 6.6 mL 4N Natronlauge wird die gebildete Suspension 1 Stunde gerührt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird getrocknet.
Ausbeute: 6.6 g (77% der Theorie) ee-Wert: 78%
Chemische Reinheit (HPLC): 97.5% Schmelzpunkt: 237°C
Beispiel 4: 1 -(1 H-lmidazol-1 -yl-carbonyl)-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin (J)
Figure imgf000022_0001
10 g (44.8 mMol) Carbonyldiimidazol (I) werden in 40 ml_ Dimethylformamid bei 40 bis 500C gelöst. Anschließend werden 10.0 g (40.8 mMol) 1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperi- dinyl)-2/-/-1 ,3-benzodiazepin-2-on (H) portionsweise zugegeben. Die gebildete Suspension wird durch Zugabe von 40 ml_ tert.Butyl-methylether verflüssigt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von weiteren 40 ml_ tert.Butyl-methylether wird die Suspension filtriert, der isolierte Feststoff wird mit 100 ml_ tert.Butyl-methylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 12.9 g (93% der Theorie)
Chemische Reinheit (HPLC): 98.2% Schmelzpunkt: 218°C
Beispiel 5: (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1 -piperidincarbon- säureethylester (K)
Figure imgf000022_0002
10.527 g (31.8 mMol) (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropion- säure-Mononatriumsalz (G) und 11.88 g (35 mMol) 1-(1 H-lmidazol-1-yl-carbonyl)-4- (1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (J) werden in je 50 ml_ tert- Butanol und Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur suspendiert. Die Suspension wird auf 70 bis 75°C erhitzt, wobei 20 ml_ Lösungsmittel abdestilliert werden. Anschließend wird bei 65°C eine 24%ige Lösung von Kalium-tert-butylat (16.4 g, 35 mMol) in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minuten bei 700C werden weitere 1.2 g (3.5 mMol) 1-(1 H- lmidazol-1-ylcarbonyl)-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Reaktionsgemisch auf 45°C abgekühlt und unter Eiskühlung mit 60 ml_ 2 N Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 40 ml_ Ethylacetat und anschließender Extraktion werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit 20 ml_ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 180 ml_ n-Butylacetat und 10 ml_ Wasser aufgenommen und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Suspension 12 Stunden gerührt und filtriert. Der Rückstand wird mit 20 ml_ n-Butylacetat gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 15.8 g (87% der Theorie) ee-Wert: 80% Chemische Reinheit (HPLC): 97.3%
Durch Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser (20:1 ) kann der ee-Wert auf 95% erhöht werden.
Beispiel 6: 4-[1 -(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin (N)
Figure imgf000023_0001
(L) (M) (N)
30 ml_ (0.162 Mol) 1-Benzylpiperidon (L) und 16.1 ml_ (0.185 Mol) Morpholin (M) werden in 407 ml_ Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gelöst. Unter Kühlung werden 1.0 g (5 mMol) p-Toluolsulfonsäure und 14.6 ml_ Eisessig zugegeben, wobei sich ein gallertartiger Niederschlag bildet. Unter Eiskühlung werden 52.19 g (0.246 Mol) Natriumtriacetoxybor- hydrid zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 300C ansteigt. Nach 4 Stunden bei 200C werden 90 ml_ Wasser zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten werden 280 ml_ 17%ige Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wird intensiv gerührt, wobei eine Gasentwicklung zu beobachten ist. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 33.0g (78% der Theorie)
Beispiel 7: 4-(4-Piperidinyl)-morpholin (O)
O
Figure imgf000023_0002
(N) (O) 41.59 g (0.16 Mol) 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin (N) werden in 400 mL Methanol gelöst, mit 5.2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur mit 50 psi Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Zurück bleibt ein farbloses Öl, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Ausbeute: 25.29 g (93% der Theorie)
Bespiel 8: (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -[[3,5- dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)- 1 -piperidinyl]-1 -piperidincarbonsäure-2-oxoethylester (P)
Figure imgf000024_0001
27.5 g (48.1 mMol) (1 R)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1-car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1 -piperidincarbonsäureethylester (K) und 9.75 g (57.3 mMol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin (O) werden bei Raumtemperatur in 200 ml_ Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf 0 bis 100C gekühlt und mit 16.1 ml_ (115.4 mMol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden bei dieser Temperatur 37.2 ml_ (62.5 mMol) Propanphosphonsäureanhydrid (50%ige Lösung in Ethylacetat) zugetropft. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von 175 mL Ethylacetat wird die organische Lösung mit 70 mL 10%-iger Kaliumcarbonat- lösung und mit 70 mL gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 32.9 g (94% der Theorie)
Chemische Reinheit (HPLC): 90.9% ee-Wert: 99.7%
Beispiel 9: (1/?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -[[3,5-di- methyl-4-hydroxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 1 -piperidincarbonsäure-2-oxoethylester (Q)
Figure imgf000025_0001
31.1 g (43 mMol) (1 /?)-4-(1.2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1-[[3,5- dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-1-piperi- dincarbonsäure-2-oxoethylester (P) werden in 250 ml_ Methanol gelöst und mit 1.56 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 500C hydriert. Nach Beendigung der
Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das
Filtrat wird unter Zusatz von Ethanol eingedampft.
Ausbeute: 27.4 g
Chemische Reinheit (HPLC): 92.4% ee-Wert: 98.8%

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000026_0001
in der
R1 eine Gruppe
Figure imgf000026_0002
bedeutet,
worin
R1-1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f.Butyl oder Benzyl darstellt,
umfassend die Schritte:
(a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel IM
/\ ,OX o , (Ml) in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist und X ein Wasserstoffatom oder ein
Metallatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und
Kalium, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000026_0003
in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
(b) Isolieren einer in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II, vorzugsweise mittels Kristallisation, aus einem Lösungsmittel und
(c) gegebenenfalls Umkristallisation eines in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem Lösungsmittel.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1.1 bis 1.5 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung in Schritt (a) in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass zur Kristallisation in Schritt (b) sowie zur Umkristallisation in Schritt (c) unabhängig voneinander ein polares Lösungsmittel verwendet wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000027_0001
in der
R1 eine Gruppe
Figure imgf000028_0001
worin
R1-1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/tButyl oder Benzyl darstellt und
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oder
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1 -Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -(Ci_3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1 -(tert.Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-,
deren Salze und Solvate, umfassend die Schritte:
(a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
/\ ,OX O t (IH)
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist und X ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Kalium, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000028_0002
■ (iv) in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist; und
(b) Umsetzung eines in Schritt (a) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000029_0001
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
HN ^R2
W , (V) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist; und 0
(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1-1 ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls anschließend eine vorhandene Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1-1 eine der Gruppen C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f.Butyl oder Benzyl darstellt, abgespalten wird.5
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass zur Durchführung einer in Schritt (a) beschriebenen Reaktion 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel Il und 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem polaren Lösungsmittel suspendiert und bei erhöhter Temperatur in0 Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 40 und 800C durchgeführt wird. 5
8. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Schritt (b) bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen O und 100C durchgeführt wird.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel III
/\ ,OX ° , (Ml) in der
R1 eine Gruppe
Figure imgf000030_0001
worin
R1-1 H, d-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/tButyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, darstellt, und
X ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Kalium
bedeutet sowie deren Hydrate.
1 1. Folgende Verbindungen der Formel IHa bis IMd gemäß Anspruch 10:
Nr. Struktur
Figure imgf000030_0002
HO Y^ I Na O (lila)
Figure imgf000031_0001
^O~
HO
Na
(IMb)
Figure imgf000031_0002
^O
HO
Na
(IMd)
Figure imgf000031_0003
^O
HO
Na
(MIe)
sowie deren Hydrate.
12. Folgende Verbindung der Formel IHa gemäß Anspruch 10:
Figure imgf000031_0004
sowie deren Hydrate.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ^\ ,OX o , (Ml) in der R1 wie in Anspruch 10 erwähnt definiert ist und X ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Kalium bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) (Diethoxyphosphinyl)-hydroxyessigsäure mit Cyclohexandimethylketal und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel umgesetzt und durch azeotrope Destillation des freiwerdenden Methanols der (3-Oxo-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethylester erhalten wird;
(b) der unter (a) erhaltene (3-Oxo-1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-2-yl)-phosphonsäurediethyl- ester in Gegenwart von Lithiumchlorid und einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000032_0001
in der R1 1 wie in Anspruch 10 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000032_0002
in der R1-1 wie in Anspruch 10 erwähnt definiert ist, gegebenenfalls aus einem polaren Lösungsmittel umkristallisiert wird;
(c) eine unter (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem
Lösungsmittel gelöst und mit einer starken anorganischen Base versetzt wird; (d) eine unter (c) intermediär entstehende Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000033_0001
in der R1 1 wie in Anspruch 10 erwähnt definiert ist, in Gegenwart von einer Base und einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000033_0002
in der R1 1 wie in Anspruch 10 definiert ist, reduziert wird; und
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der X ein Metallatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Kalium darstellt, durch
Zugabe von Lithiumhydroxid, Natronlauge oder Kaliumhydroxid isoliert wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (a) 1.0 Äquivalente (Diethoxyphosphinyl)-hydroxyessigsäure mit 2.0 bis 2.5 Äquivalenten Cyclohexandimethylketal umgesetzt werden.
15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R1-1 Benzyl darstellt.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000033_0003
worin R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, bedeutet, der über ein Stickstoffatom gebunden ist.
17. Folgende Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 16:
Figure imgf000034_0001
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000034_0002
in der R wie in Anspruch 16 erwähnt definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol, vorzugsweise Carbonyldiimidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel gelöst und bei erhöhter Temperatur mit
1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2/-/-1 ,3-benzodiazepin-2-on umgesetzt wird; und
(b) ein in Schritt (a) entstandenes Rohprodukt durch Zugabe eines weiteren polaren, aprotischen Lösungsmittels auskristallisiert wird, wenn R3 eine Imidazol-Gruppe darstellt.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
HN ) — R2
W , (V)
in der
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oder die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1 -Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -(Ci-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1 -(tert.Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-,
umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel X H-R2 , (X)
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure;
(b) Reduktion in Gegenwart eines Reduktionsmittels und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000035_0001
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und
(c) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Xl in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart eines Reduktionsmittels und
(d) Isolieren einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet dass R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei die Gruppe -NR2 1R22 zusammen Morpholin-4-yl- bildet.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010048138A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of intermediates useful for the production of certain cgrp inhibitors and intermediates used in such synthesis

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7140347B2 (ja) * 2016-06-09 2022-09-21 有機合成薬品工業株式会社 ４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1310488A1 (de) * 2000-08-09 2003-05-14 Mitsubishi Pharma Corporation Kondensierte bizyklische amidverbindungen und ihre medizinische verwendung
WO2005092880A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP1770087A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2008060568A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Neurogen Corporation Amide-substituted aryl piperidines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
CA2555594A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1310488A1 (de) * 2000-08-09 2003-05-14 Mitsubishi Pharma Corporation Kondensierte bizyklische amidverbindungen und ihre medizinische verwendung
WO2005092880A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP1770087A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2008060568A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Neurogen Corporation Amide-substituted aryl piperidines

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTOPHE DARDONVILLE, ISABEL ROZAS, PILAR GOYA, ROCIO GIRON, CARLOS GOICOECHEA, MA. ISABEL ,MARTINI: "Synthesis and analgesic activity of a series of new azaalkane bis-guanidinium and bis(2-aminoimidazolinium) compounds" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, Bd. 11, 2003, Seiten 1283-1291, XP002508636 *
H. A. STAAB, W. ROHR: "Syntheses using Heterocyclic Amides (Azolides)" NEWER METHODS PREP. ORG. CHEM., Bd. 5, 1968, Seiten 61-108, XP009095624 *
PAULINE C. TING, JOE F. LEE, JOHN C. ANTHES, NENG-YANG SHIH, JOHN J. PIWINSKI: "Synthesis of substituted 4(Z)-(methoxyimino)pentyl-1-piperidines as dual NK1/NK2 inhibitors" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, Bd. 11, 2001, Seiten 491-494, XP002508634 *
RICHARD F. BORCH, MARK. D. BERNSTEIN, H. DUPONT DURST: "The cyanohydridoborate anion as a selective reducing agent" J. AM. CHEM. SOC., Bd. 93, Nr. 12, 1971, Seiten 2897-2904, XP002508635 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010048138A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of intermediates useful for the production of certain cgrp inhibitors and intermediates used in such synthesis

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