DE1137735B

DE1137735B - Verfahren zur Herstellung von Azetidinderivaten (Malonimiden)

Info

Publication number: DE1137735B
Application number: DES58544A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Jucker; Dr Anton Ebnoether; Dr Erwin Rissi; Dr Arnold Vogel; Roy Steiner
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1957-10-16
Filing date: 1958-06-09
Publication date: 1962-10-11

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

S58544IVd/12p

ANMELDETAG: 9. JUNI 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 11. OKTOBER 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinderivaten (Malonimiden) der allgemeinen Formel

Ri

R₅.

N-N

R₄

in der R₁ und R₂ gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, R₃ ein Wasserstoffatom, einen Aryl-, Aralkyl- oder Acylrest, einen Carboaroxy-, Arylcarbaminyl-, Thiocarbaminyl-, Alkyl- oder Arylthiocarbaminylrest und R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Piperidyl-(4)-rest bedeuten und R₃ und R₄ zusammen auch einen Alkylidenrest darstellen oder mit dem außerhalb des Azetidinringes stehenden Stickstoffatom zu einem gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten oder noch ein weiteres Heteroatom enthaltenden, heterocyclischen System verbunden sein können, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von Azetidinderivaten (Malonimiden)

Anmelder: SANDOZ A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth, Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte, Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 12. Juni 1957, 16. Oktober 1957, 12. Dezember 1957, 21. Februar 1958, 6. März 1958, 21. März 1958, 18. April 1958,

30. April 1958 und 9. Mai 1958

(Nr, 47 144,· Nr. 51 656, Nr. 53 673, Nr. 56 140, Nr. 56 676, Nr. 57 382, Nr. 58 478, Nr. 58 961 und Nr. 59 344)

Dr. Ernst Jucker, Binningen, Dr. Anton Ebnöther, Dr. Erwin Rissi, Dr. Arnold Vogel, Basel, und Roy Steiner, Pfeffingen (Schweiz) sind als Erfinder genannt worden

N-NH₂

in der die Reste R₅ und R5 wie die Reste R₃ und R₄ definiert sind, jedoch nicht beide Reste Wasserstoffatome bedeuten können, mit einem Malonsäuredihalogenid der allgemeinen Formel

R₁

R₂

COX

COY

in der X und Y ein Chlor- oder Bromatom darstellen, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung oder einer tertiären Base umsetzt und gegebenenfalls in dem erhaltenen Reaktionsprodukt den vorhandenen Alkylidenrest oder Acylrest in an sich bekannter Weise abspaltet.

Azetidinderivate der allgemeinen Formel

N-R₇

in der R₁ und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, R₃' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet und R₇ einen niederen Alkylrest darstellt, können auch hergestellt werden, indem man ein Azetidinderivat der allgemeinen Formel

209 660/273

3 4

O destillierbar und können deshalb auch durch Frak-

Il tionieren im Vakuum gereinigt werden. Falls als

Rl C Ausgangsmaterial ein acyliertes Hydrazinderivat

\ / \ verwendet wird, werden 1-Acylamino-azetidinderi-

C N — NH2 5 vate erhalten. Ist die Herstellung der acylfreien

/ \ / Verbindung beabsichtigt, dann kann die Acyl-

R₂ C gruppe nach bekannten Methoden, z. B. durch

Il Erhitzen mit Mineralsäure, abgespalten werden.

O Für die Herstellung von Azetidinderivaten mit

10 freier Aminogruppe in 1-Stellung wird vorteilhafter-

mit einem 4-Piperidon der allgemeinen Formel weise ein Alkylidenhydrazin, z. B. Isopropyliden-

hydrazin (Aceton-hydrazon), mit einem Malonsäurederivat, z. B. Diäthylmalonyldichlorid, kondenj^ siert, und aus dem Kondensationsprodukt die

⁷ 15 Alkylidengruppe nach bekannten Methoden ab-

gespalten. Die so erhaltenen l-Amino-2,4-dioxoazetidine können weiter verarbeitet werden, indem in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene man sie mit einem l-Alkyl-4-piperidon in Äthanol Hydrazon katalytisch hydriert und gegebenenfalls oder einem indifferenten organischen Lösungsmittel, die sekundäre Aminogruppe in an sich bekannter 2° z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydro-Weise acyliert. furan oder Benzol, umsetzt und das entstandene

Die verfahrensgemäß hergestellten neuen 2,4-Di- Hydrazon mit katalytisch erregtem Wasserstoff oxo-azetidinderivate sind dadurch gekennzeichnet, zum gewünschten Hydrazin reduziert. Ist die Herdaß sie in !-Stellung durch eine Aminogruppe stellung von acylierten Verbindungen auf diesem substituiert sind. Die Wasserstoffatome derselben 25 Wege beabsichtigt, so kann die Acylgruppe nach können durch die oben angegebenen Substituenten, bekannten Methoden eingeführt werden, z. B. eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe, Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von

substituiert sein. Als Acylgruppen seien insbesondere Azetidinderivaten bekannt. So wird in den Ber. Reste aliphatischer und aromatischer Säuren, z.B. Dtsch. Chem. Ges., Bd. 64 (1931), S. 28, die Herder Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- oder 30 stellung von Malonanil durch Behandeln von Benzoylrest, genannt. Der zweite Substituent an Malonanilsäure mit Thionylchlorid beschrieben, der Aminogruppe kann z. B. ein vom erstgenannten Aus dem J. Chem. Soc. (London), 1953, S. 2826, Substituenten verschiedener Aryl- oder Aralkylrest ist ferner bekannt, daß durch Kondensation von oder Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl-, Butyl- 6-Aminochinoxalin mit Diäthylmalonyldichlorid das gruppe, sein. Die beiden am Aminostickstoff stehen- 35 o-Diäthylmalonimidochinoxalin neben N,N'-Diden Reste R₃ und R₄ können aber auch zusammen 6-chinoxalinyl-diäthylmalonamid entsteht, für eine Alkylidengruppe, z. B. den Isopropyliden- Die verfahrensgemäß hergestellten neuen Azetidin-

rest, stehen. Weiterhin können die beiden Reste 2,4-dione unterscheiden sich jedoch von allen bis zusammen mit dem sie verbindenden Aminostick- jetzt bekannten Azetidinderivaten dadurch, daß Stoffatom, z. B. einen Piperidino-, Pyrrolidino-, 40 sie in 1 -Stellung eine freie oder substituierte Amino-Carbazolyl-(9)- oder Piperazinrest bilden. gruppe tragen. Sie stellen eine neue Klasse von

Die Reste R₁ und R₂ können z. B. Methyl-, Äthyl-, Verbindungen dar, die auf Grund ihrer ausgezeich-Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Benzyl-, Phenyl- oder neten pharmakodynamischen Eigenschaften und Tolylgruppen darstellen. ihrer sehr geringen Toxizität zur Verwendung als

Verfahrensgemäß läßt man ein einseitig mono- 45 Heilmittel in hohem Maße geeignet sind. Viele oder disubstituiertes Hydrazinderivat, z. B. 1-Methyl- von ihnen zeigen im Tierversuch eine starke entpiperidyl-(4)-hydrazin, gelöst in einem organischen zündungshemmende (antiphlogistische) Wirkung. Sie Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylen- hemmen die nach subcutaner Formalinverabreichung chlorid, Chloroform, Benzol, unter Kühlung oder bei der Ratte auftretende Ödembildung. Außerdem bei Zimmertemperatur zur Lösung eines reaktions- 50 weisen sie eine starke analgetische Wirkung auf. fähigen Malonsäurederivates, z. B. Diphenylmalonyl- Die Verbindungen zeichnen sich durch gute lokale dichlorid, zutropfen, versetzt das Gemisch mit Verträglichkeit und geringe Toxizität aus. Sie eignen wäßriger Alkalihydroxydlösung oder einer tertiären sich für die Behandlung des chronischen Rheuma-Base, wie Triäthylamin, zur Bindung des frei- tismus, der chronischen rheumatischen Polyarthritis werdenden Chlorwasserstoffs und läßt das Gemisch 55 und verschiedener arthritischer Prozesse, zur Vervollständigung der Reaktion bei Zimmer- Die nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen

temperatur oder erhöhter Temperatur eine Zeitlang können auch als Zwischenprodukte für die Herstehen, stellung von Arzneimitteln dienen.

Als Lösungsmittel ist auch eine tertiäre organische In den nachfolgenden Beispielen wird das

Base, z. B. Pyridin, geeignet, wobei sich die Zugabe 60 erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert, eines weiteren halogenwasserstoffbindenden Mittels _ . . . ₁

erübrigt. Die Endprodukte sind bei Zimmertempe- Beispiel 1

ratur feste, kristallisierte Verbindungen. Sie lassen Zu einer Lösung von 2,93 g Diphenylmalonyl-

sich aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen dichlorid in 40 ecm Chloroform läßt man langsam Methoden isolieren, z. B. durch Eindampfen der 65 unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von Reaktionsmischung und Reinigen des Rückstandes 1,08 g Phenylhydrazin und 2,8 ecm Triäthylamin in durch Chromatographie und/oder Umkristallisieren. 30 ecm Chloroform zutropfen. Nach beendeter Die Verbindungen sind im Vakuum ohne Zersetzung Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei Zimmer-

temperatur weiter gerührt, dann nacheinander mit 2 η-Salzsäure und 1 n-Sodalösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Einmaliges Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthanol—Ligroin ergibt 1 -Phenylamino-S^-diphenyl-Z^-dioxo-azetidin in Nadeln vom Schmp. 115 bis 116⁰C, der nach mehrmaligem Umkristallisieren auf 116,5 bis 117,5 ⁰C steigt. Ausbeute 60%.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 47,5 g Diphenylmalonyldichlorid in 275 ecm Tetrahydrofuran läßt man unter Rühren und Eiskühlung zunächst eine Lösung von 20,91 g l-Methyl-piperidyl-(4)-hydrazinin80 ecm Tetrahydrofuran und dann 45 ecm Triäthylamin zutropfen. Darauf wird das Gemisch unter weiterem Rühren 4 Stunden zum Sieden erhitzt, nach dem Erkalten mit Äther verdünnt und mit 2 n-Salzsäure extrahiert. Der saure wäßrige Extrakt wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Äthanol einmal umkristallisiert. Man erhält l-[l'-Methyl-piperidyl-(4')]-amino-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin in derben Nadeln vom Schmp. 173 bis 174° C. Ausbeute 35%. Das Hydrochlorid, aus Äthanol—Äther umkristallisiert, schmilzt bei 228 bis 232° C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 9,85 g Diäthylmalonyldichlorid in 200 ecm Methylenchlorid läßt man langsam unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 6,45 g l-Methyl-piperidyl-(4)-hydrazin und 14,0 ecm Triäthylamin in 70 ecm Methylenchlorid zutropfen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt, dann mit 20%iger, eiskalter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge geschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei Zimmertemperatur mit Äther extrahiert, die Ätherlösung vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit siedendem Petroläther extrahiert, der Extrakt durch eine Glasfilternutsche klar filtriert und auf ein kleines Volumen eingedampft, worauf l-[l'-Methylpiperidyl-(4')]-amino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin in dünnen, verwachsenen Nadeln kristallisiert. Ausbeute 3%. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Petroläther schmilzt die Verbindung bei 94 bis 95° C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 227 bis 229⁰C.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 5,86 g Diphenylmalonyldichlorid in 160 ecm Chloroform läßt man langsam unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 3,42 g ω - Acetyl - ω - [1 - methylpiperidyl - (4) - hydrazin und 5,6 ecm Triäthylamin in 80 ecm Chloroform zutropfen. Darauf wird das Gemisch noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur weitergerührt, dann mit eiskalter 20%iger Natronlauge geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in eiskalter 2n-Salzsäure gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen, dann mit eiskalter konzentrierter Natronlauge unter Eiskühlung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das kristalline Rohprodukt wird aus Äther—Methylenchlorid—Petroläther umkristallisiert. Man erhält reines l-[r-Methylpiperidyl-(4')]-acetylamino-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin vom Schmp. 175⁰C. Ausbeute 62%.
Zur Entacetylierung erhitzt man 0,5 g 1-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-acetylamino-3,3-diphenyl-2,4-di- oxo-azetidin mit 25 ecm 2 η-Salzsäure I Stunde am Rückfluß auf 100⁰C. Die Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt, dann bei 0 bis 5°C mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Befeuchten mit Äther in Nadeln. Die Kristalle schmelzen bei 173 bis 174° C und geben in Mischung mit dem Ausgangsmaterial eine starke Depression, jedoch keine mit der im Beispiel 2 beschriebenen Verbindung. Ausbeute 70%.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 9,85 g Diäthylmalonyldichlorid in 250 ecm Methylenchlorid läßt man langsam unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 8,55 g co-Acetyl-o)-[l-methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin und 14,0 ecm Triäthylamin in 100 ecm Methylenchlorid zutropfen. Darauf wird das Gemisch noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt, dann mit 20%iger, eiskalter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird in wenig Methanol gelöst, die Lösung mit methanolischer Salzsäure versetzt, bis sie sauer reagiert, und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Hydrochlorid des l-[r-Methyl-piperidyl-(4')]-acetylamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidins wird aus Aceton—Äther umkristallisiert und schmilzt bei 228 bis 231⁰C. Die freie Base kann aus Äther— Petroläther kristallisiert werden (Prismen). Ausbeute 650/₀.

Zur Entacetylierung erhitzt man 2,4 g 1-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-acetylamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo- azetidin mit 20 ecm 0,385 η-Salzsäure I Stunde auf dem Wasserbad und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit eiskalter, 20%iger, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge und mit Chloroform geschüttelt, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man die acetylfreie Verbindung in Kristallen vom Schmp. 92 bis 93° C. Sie ergibt keine Schmelzpunktsdepression mit der im Beispiel 3 beschriebenen Verbindung. Ausbeute 20%.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 11,72 g Diphenylmalonyldichlorid in 250 ecm Methylenchlorid läßt man langsam unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 2,96 g Acetylhydrazin und 11,2 ecm Triäthylamin in 100 ecm Methylenchlorid zutropfen. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde ohne 6_S Kühlung weitergerührt und dann im Vakuum eingedampft, bis starke Salzausscheidung eintritt. Es wird mit Äther auf das doppelte Volumen verdünnt, nach kurzem Stehen das Triäthylamin-

7 8

hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum Beispiel 9

eingedampft. Das kristalline Rohprodukt wird aus

Äther—Methylenchlorid—Petroläther umkristalli- Die Lösung von 14,65 g Diphenylmalonyldichlorid

siert. Man erhält l-Acetylamino-3,3-diphenyl-2,4-di- in 250 ecm Methylenchlorid wird unter Eiskühlung oxo-azetidin in Kristallen vom Schmp. 174 bis 176 ⁰C. 5 und gutem Rühren tropfenweise mit der Lösung Ausbeute 60%. von 6,45 g l-Äthyl-4-amino-piperazin in 100 ecm

Zur Entacetylierung erwärmt man 1,0 g 1-Acetyl- Triäthylamin versetzt. Man rührt über Nacht bei amino-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin mit 10 ecm Zimmertemperatur weiter und extrahiert darauf 1 η-Salzsäure und 5 ecm Dioxan 1 Stunde auf dem das Reaktionsgemisch zweimal mit je 75 ecm ge-Wasserbad am Rückfluß. Darauf wird das Gemisch io sättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend auf O⁰C abgekühlt, bei dieser Temperatur mit zweimal mit je 100 ecm Wasser. Das Methylenchlorid konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und wird alsdann bei 60⁰C unter vermindertem Druck mit Chloroform extrahiert. Die über Natriumsulfat abgedampft und der dickflüssige Rückstand im getrocknete Chloroformlösung wird im Vakuum Kugelrohr im Hochvakuum destilliert. Aus der eingedampft. Man erhält ein Öl, das beim Stehen 15 bei 200 bis 250°C/0,3 mm übergehenden Fraktion kristallisiert. l-Amino-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin gewinnt man durch wiederholte Kristallisation aus kristallisiert aus Methylenchlorid—Petroläther in Äther—Petroläther das reine l-[l'-Äthyl-piperazyI-Nadeln vom Schmp. 120 bis 122°C. Ausbeute 59%. (4')]-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin vom Schmp. 93,5

bis 96,5⁰C. Zur Herstellung des Hydrochloride

Beispiel 7 ²° leitet man in die ätherische Lösung der Base gas

förmigen Chlorwasserstoff bis zur kongosauren

Die Lösung von 14,6 g Diphenylmalonyldichlorid Reaktion ein. Man filtriert das ausgefallene Rohin 120 ecm Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung hydrochlorid ab und erhält durch zweimaliges Um- und gutem Rühren mit 14 ecm Triäthylamin und kristallisieren aus Äthanol—Petroläther das reine darauf tropfenweise innerhalb einer Stunde mit der ²5 l-[l'-Äthyl-piperazyl-(40]-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-Lösung von 5 g 1-Aminopiperidin in 140 ecm azetidin-hydrochlorid vom Schmp. 199,5 bis 203,5⁰C Tetrahydrofuran versetzt. Man erhitzt anschließend (Zersetzung). Das Hydrochlorid kristallisiert mit während 5 Stunden zum Sieden und filtriert nach dem einem Molekül Äthanol. Ausbeute 12%. Erkalten des Reaktionsgemisches vom ausgefallenen _π . . , _in

Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das klare Filtrat 30 · -Beispiel ιυ

wird bei 70⁰C unter vermindertem Druck zur Die Lösung von 8,2 g Diphenylmalonyldichlorid

Trockne eingedampft. Man nimmt den zähen, dick- in 200 ecm Methylenchlorid wird bei Zimmerflüssigen Rückstand in etwa 200 ecm eines Gemisches temperatur und unter gutem Rühren tropfenweise gleicher Volumen Benzol und Petroläther auf, mit der Lösung von 4 g l-Isopropyl-4-aminopiperazin filtriert von ungelöster Substanz ab und gießt die 35 in 100 ecm Triäthylamin versetzt. Man läßt über klare Lösung auf eine Säule aus 400 g Aluminium- Nacht weiterrühren und extrahiert dann das Reakoxyd. Die Säule wird mit dem Gemisch Benzol— tionsgemisch zweimal mit je 100 ecm gesättigter Petroläther (1 : 1) eluiert und das gesamte Eluat Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ecm bei 70⁰C unter vermindertem Druck zur Trockne Wasser. Das Methylenchlorid wird alsdann bei eingedampft. Aus dem dickflüssigen Rückstand erhält 40 6O⁰C unter vermindertem Druck abgedampft und man durch fraktionierte Kristallisation aus Äther der dickflüssige Rückstand im Kugelrohr im Hoch- und Petroläther das reine l-Piperidino-2,4-dioxo- vakuum destilliert. Aus der bei 200 bis 245°C/0,3 mm 3,3-diphenyl-azetidin vom Schmp. 80 bis 8I⁰C. übergehenden Fraktion wird das reine 1-[1'-Iso-Ausbeute 15,5% der Theorie. propyl-piperazyl-(40]-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin

. 45 durch fraktionierte Kristallisation aus Äther und

Beispiel 8 Petroläther gewonnen. Schmp. 101 bis 103°C. Zur

Die Lösung von 14,65 g Diphenylmalonyldichlorid Darstellung des Hydrochloride wird die methanolische in 250 ecm Methylenchlorid wird bei Zimmer- Lösung der Base mit einem geringen Überschuß temperatur unter gutem Rühren tropfenweise mit methanolischer Salzsäure versetzt und zur Trockne der Lösung von 4,3 g 1-Aminopyrrolidin (Kp. 120 5° eingedampft. Nach zweimaligem^Umkristallisieren bis 122°C) in 100 ecm Triäthylamin versetzt. Man des Rückstandes aus Äthanol—Äther erhält man läßt über Nacht rühren und extrahiert darauf die das reine l-[l^/-Isopropyl-piperazyl-(4')]-3,3-diphenylleicht trübe Lösung einmal mit 150 ecm gesättigter 2,4-dioxo-azetidin-hydrochlorid. Schmp. 241 bis Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal 246⁰C (Zersetzung). Das Hydrochlorid kristallisiert mit je 150 ecm Wasser. Das Methylenchlorid wird 55 mit einem Molekül Äthanol. Ausbeute 35%. alsdann bei 50⁰C unter vermindertem Druck ab- _R . -I₁₁

gedampft. Man löst den Rückstand in etwa 200 ecm Beispiel 11

eines Gemisches Benzol—Petroläther 1 : 1 und gießt Zu einer Lösung von 14,65 g Diphenylmalonyl-

diese Lösung auf eine Säule aus 400 g Aluminium- dichlorid in 50 ecm absolutem Pyridin läßt man oxyd. Die Säule wird mit dem Lösungsmittelgemisch 60 unter Kühlen und gutem Rühren bei 5°C eine Benzol—Petroläther (1 : 1) eluiert und das Eluat Lösung von 9,2 g ω,ω-Diphenyl-hydrazin in 30 ecm unter vermindertem Druck bei 70⁰C zur Trockne Pyridin tropfen. Man rührt noch 4 Stunden bei eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Zimmertemperatur, gießt dann auf Wasser, filtriert Kugelrohr im Hochvakuum destilliert. Aus der bei den ausgeschiedenen Niederschlag ab, wäscht ihn 200 bis 220° C/0,3 mm übergehenden Fraktion wird 65 gut mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Äther und Petroläther abwechselnd aus Chloroform und Aceton fraktioniert das reine l-Pyrrolidino-S^-diphenyl-l^-dioxo-aze- umkristallisiert. Man erhält zuerst in Chloroform tidin gewonnen. Schmp. 77 bis 79⁰C. Ausbeute 16%. sehr schwer lösliches Diphenylmalonsäure-bis-(di-

ίο

phenylhydrazid) in geringen Mengen, dann als Hauptprodukt aus Aceton in 47%iger Ausbeute 1 -Diphenylamino-S^-diphenyl^^-dioxo-azetidin. Es kristallisiert in Platten, die bei 186 bis 187°C schmelzen.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 3,94 g Diäthylmalonyldichlorid in 25 ecm Benzol läßt man zuerst eine Lösung von 3,68 g ω,ω-Diphenylhydrazin in 15 ecm Benzol und dann unter gutem Rühren bei 5°C 16 ecm 2,52 η-Natronlauge tropfen. Man rührt 1 Stunde bei 5⁰C, dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag von Diäthylmalonsäure-bis-(diphenylhydrazid) ab, wäscht die Benzollösung mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, restliches Diäthylmalonsäure-bis-(diphenylhydrazid) abfiltriert und die Mutterlauge nach dem Verdampfen des Äthers im Kugelrohr destilliert. Die bei 0,02 mm bei 130 bis 160⁰C destillierende Fraktion liefert nach dem Umkristallisieren aus Methanol 1-Diphenylamino-3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin in Prismen. Sie schmelzen nach der Kristallisation aus Hexan und Methanol bei 81 bis 83°C. Ausbeute 35%.

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 5,86 g Diphenylmalonyldichlorid in 25 ecm Pyridin läßt man unter Rühren und Kühlung eine Lösung von 3,96 g cu-Benzyl-ω-phenylhydrazin in 25 ecm Pyridin zutropfen. Man rührt noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert dann das ausgeschiedene Pyridinhydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser, kalter 1 η-Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dunkelbraune, zähe Rückstand wird in heißem Methanol gelöst, wobei schon in der' Hitze die Kristallisation beginnt. l-(N-Benzyl-N-phenyl)-amino-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin kristallisiert in Prismen, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und Aceton bei 139 bis 141⁰C schmelzen. Ausbeute 61%.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 15,76 g Diäthylmalonyldichlorid in 100 ecm Pyridin läßt man bei 5° C unter gutem Rühren eine Lösung von 8,64 g Phenylhydrazin in 50 ecm Pyridin zutropfen. Man rührt 4 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert vom ausgeschiedenen Pyridin-hydrochlorid ab und dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird mit Eiswasser und Äther versetzt und vom unlöslichen Diäthylmalonsäure-bis-(phenylhydrazid) abfiltriert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, die ätherische Lösung zuerst dreimal mit kalter 1 η-Salzsäure, dann fünfmal mit Pottaschelösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit Hexan versetzt, wobei l-Phenylamino-S^-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin, Schmp. 72 bis 75⁰C, kristallisiert. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand an 100 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den mit Benzol eluierten Fraktionen wird durch Kristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff—Hexan noch zusätzliches l-Phenylamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin vom Schmp. 76 bis. 77 ⁰C erhalten. Ausbeute 36%.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 3,94 g Diäthylmalonyldichlorid in 25 ecm Pyridin läßt man unter Rühren bei 5°C eine Lösung von 3,64 g 9-Aminocarbazol in 10 ecm Pyridin zutropfen. Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert dann vom ausgeschiedenen Pyridin-hydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser, 1 n-Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird in heißem Äthanol gelöst. In der Kälte scheidet sich l-Carbazolyl-(9')-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin in Form von langen Prismen vom Schmp. 120 bis 122°C ab. Die Mutterlauge liefert eine Fraktion vom Schmp. 116 bis 170⁰C;

so diese wird mit 20 ccmÄther aufgekocht, das Ungelöste abfiltriert, die Ätherlösung eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es wird so eine weitere Fraktion vom Schmp. 117 bis 120⁰C erhalten. Die Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren bei 120 bis 122°C. Ausbeute 81<Y₀.

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 5,84 g Diphenylmalonyldichlorid in 25 ecm Pyridin läßt man unter Rühren bei etwa 5^ßC eine Lösung von 3,64 g 9-Aminocarbazol in 10 ecm Pyridin zutropfen. Man rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur, wobei das Reaktionsgemisch zu einem dicken Brei erstarrt. Man gießt auf Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt wird abwechselnd aus Aceton und Chloroform fraktioniert kristallisiert. Es wird 1-Carbazolyl-(9')-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin in Prismen vom Schmp. 249 bis 251 °C erhalten, die in fast allen gebräuchlichen Lösungsmitteln schwerlöslich sind, sich aber aus viel Aceton Umkristallisieren lassen. Ausbeute 74%.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 3,94 g Diäthylmalonyldichlorid in 25 ecm Pyridin läßt man unter Rühren bei 5⁰C eine Lösung von 3,96 g ω-Benzyl-w-phenylhydrazin in 25 ecm Pyridin zutropfen, rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft die vom ausgeschiedenen Pyridin-hydrochlorid abfiltrierte Lösung im Vakuum ein. Die Lösung des Rückstands in Chloroform wird mit Wasser, kalter 1 n-Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft.

Aus der Lösung des Rückstands in Äther kristallisieren Nadeln, die beim Umkristallisieren aus Methanol eine geringe Menge einer Substanz vom Schmp. 202 bis 207⁰C liefern. Die Methanol-Mutterlauge hinterläßt beim Eindampfen einen Rückstand, der mit siedendem Hexan digeriert wird. Die über Kohle filtrierte Hexanlösung liefert beim Einengen derbe Prismen vom Schmp. 75 bis 82° C. Die ätherische Mutterlauge wird eingedampft und der ölige Rückstand im Kugelrohr destilliert. Die unter 0,08 mm bei 140 bis 170⁰C destillierende Hauptfraktion wird nochmals destilliert (Kp.0,03 140 bis 155°C) und dann aus Methanol kristallisiert, wobei Prismen vom Schmp. 78 bis 82°C erhalten

209 660/273

11 12

werden. Die beiden niedrigschmelzenden Fraktionen bei Zimmertemperatur weitergerührt, mit eiskalter werden vereinigt und zunächst aus Hexan, dann 20%iger, mit Natriumchlorid gesättigter Natronaus Methanol umkristallisiert. Hierbei wird lauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, l-(N-Benzyl-N-phenyl)-amino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo- und das Methylenchlorid im Vakuum verdampft, azetidin erhalten. Schmp. 81 bis 83° C. Ausbeute 51%. 5 Der ölige Rückstand wird mit methanolischem . " Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. Beispiel 18 _{Nach dem} Umkristallisieren aus Äthanol—Äther Zu einer Lösung von 3,16 g Diäthylmalonyldi- schmilzt das l-[l'-Methyl-piperidyl-(4')]-acetylaminochlorid in 100 ecm Methylenchlorid läßt man lang- S^-dibencyl^^dioxo-azetidm-hydrochlorid bei 238 sam unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von io bis 241⁰C. Ausbeute 40%. 4,0 g ω-Carbophenoxy-ω- [1 -methyl-piperidyl-(4)]-

hydrazin und 4,5 ecm Triäthylamin in 50 ecm Beispiel 22 Methylenchlorid zutropfen. Darauf wird das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter- Zu einer Lösung von 4,5 g Di-n-propyl-malonylgerührt, dann mit eiskalter 20%iger, mit Natrium- 15 dichlorid in 150 ecm Methylenchlorid läßt man chlorid gesättigter Natronlauge ausgeschüttelt, über eine Lösung von 3,42 g cu-Acetyl-w-[l-methyl-piper-Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein- idyl-(4)]-hydrazin und 5,6 ecm Triäthylamin in gedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther 100 ecm Methylenchlorid zutropfen und rührt umkristallisiert. Das l-[r-Methyl-piperidyl-(4')]- 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Die Aufcarbophenoxyamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azeüdin 20 arbeitung erfolgt wie in den vorstehenden Beispielen schmilzt bei 88 bis 90⁰C. Das Hydrochlorid schmilzt beschrieben. Das l-[r-Methyl-piperidyl-(40]-acetylnach dem Umkristallisieren aus Aceton—Äther bei amino-3,3-di-n-propyl-2,4-dioxo-azetidin wird aus 243 bis 245°C. Ausbeute 55%. Petroläther unikristallisiert. Schmp. 86 bis 87°C. . Das Hydrobrpmid schmilzt nach dem Umkristalli-

Beispiel 19 _{a5 sieren aus} Äthanol—Äther bei 187 bis 188°C.

Zu einer Lösung von 9,77 g Diphenylmalonyldi- Ausbeute 62%.

chlorid in 200 ecm Methylenchlorid läßt man unter BeisDiel 23 Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 5,04 g

4-Phenylsemicarbazid und 9,45 ecm Triäthylamin Zu einer Lösung von 3,94 g Diäthylmalonyldi-

in 150ecm eines Gemischesaus Chloroform—Tetra- 30 chlorid in 150ecm Methylenchlorid läßt man unter

hydrofuran zutropfen. Nach beendeter Zugabe wird Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 3,7 g

die Lösung 5 Stunden bei Zimmertemperatur weiter- w-Propionyl-w-[l-methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin und

gerührt und dann auf dem Wasserbad eingedampft, 5,6 ecm Triäthylamin in 100 ecm Methylenchlorid

bis Triäthylamin-hydrochlorid auszukristallisieren zutropfen und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur

beginnt Nach dem Stehen in der Kälte wird ab- 35 weiter. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in üblicher

filtriert, das Filtrat auf dem Wasserbad stark ein- Weise. Das l-[l'-Methyl-piperidyl-(4')]-propionyl-

geengt und mit Äther versetzt, wobei sich das amino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin wird aus Petrol-

l-Phenylcarbammylamino^S-diphenyl^^-dioxo- äther umkristallisiert. Schmp. 67 bis 68⁰C. Aus-

azetidin kristallin ausscheidet. Nach dem Ab- beute 40%.

filtrieren kristallisiert man das Azetidinderivat aus 40 Beispiel 24

Methylenchlorid—Aceton—Petroläther um. Schmp. ^v

183 bis 185° C. Ausbeute 40%. Zu einer Lösung von 3,94 g Diäthylmalonyldi-

. chlorid in 150 ecm Methylenchlorid läßt man unter

Beispiel 20 Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 3,98 g

Zu einer Lösung von 3,94 g Diäthylmalonyldi- +5 w-n-Butyryl-w-[l-methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin und

chlorid in 100 ecm Methylenchlorid läßt man unter 5,6 ecm Triäthylamin in 75 ecm Methylenchlorid

Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 4,66 g zutropfen und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur

(w-Benzoyl-(o-[l-methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin und weiter. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in üblicher

5,6 ecm Triäthylamin in 100 ecm Methylenchlorid Weise. Das l-[l'-Methyl-piperidyl-(4^/)]-n-butyryl-

zutropfen. Darauf wird das Gemisch IV2 Stunden 50 amino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin wird aus Petrol-

bei Zimmertemperatur weitergerührt, dann mit äther umkristallisiert und schmilzt bei 72 bis 73° C.

eiskalter 20%iger, mit Natriumchlorid gesättigter Das Hydrochlorid zeigt nach dem Umkristallisieren

Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat ge- aus Aceton—Äther und aus Benzol einen Schmp.

trocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. von 198° C. Ausbeute 45%. Der Rückstand wird aus Äther—Petroläther um- 55

kristallisiert. Das erhaltene l-[l^/-Methyl-piperidyl- Beispiel 25 (40] - benzoylamino - 3,3 - diäthyl - 2,4 - dioxo - azetidin

schmilzt bei 93 bis 94° C. Das Hydrochlorid schmilzt Zu einer Lösung von 3,62 g 2-Methyl-4-phenyl-

nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Äther bei thiosemicarbazid in 10 ecm Pyridin läßt man unter

215 bis 216°C. Ausbeute 50%. 60 Rühren bei 0 bis 5°C 3,38 g Dimethylmalonyldi-

_ . chlorid zutropfen. Nach 1¹^ Stunden Rühren wird

Beispiel 21 _das GeJ_nJ₈C]_{1 m}ft 100 ecm kalter 1 η-Salzsäure ver-

Zu einer Lösung von 5,7 g Dibenzylmalonyldi- setzt. Nach einiger Zeit wird abdekantiert, der

chlorid in 150 ecm Methylenchlorid läßt man unter Rückstand mit Wasser verrieben, filtriert, und der

Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 3,03 g 65 feuchte Filterrückstand aus Äthanol umkristallisiert,

w-Acetyl-co-fl-methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin und wobei wenig feine verfilzte Nadeln erhalten werden.

4,97 ecm Triäthylamin in 60 ecm Methylenchlorid Nach weiterem Umkristallisieren aus Benzol, Äthanol

zutropfen. Darauf wird das Gemisch 2 Stunden und Äther sintert das erhaltene 1-Phenylthio-

carbaminyl - methylamino - 3,3 - dimethyl - 2,4 - dioxoazetidin-hydrochlorid bei 117°C und schmilzt bei 118 bis 120⁰C. Ausbeute 5< >/₀.

Beispiel 26

Zu einer Lösung, von 5,46 g 2-Methyl-4-phenylthiosemicarbazid in 15 ecm Pyridin läßt man bei 0⁰C unter Rühren 5,61 g Diäthylmalonyldichlorid zutropfen. Man rührt noch 1 Stunde bei 0⁰C, gibt 150 ecm kalte 1 η-Salzsäure zu, wobei das ausfallende Öl nach einiger Zeit kristallisiert. Man filtriert ab, wäscht die Kristalle mit Salzsäure und Wasser und kristallisiert aus Methanol und anschließend aus Essigester um. Das erhaltene 1-Phenylthiocarbamihyl-methylamino-S^-diäthyl^^-dioxoazetidin-hydrochlorid schmilzt bei 151 bis 154° C und sintert bei 144° C. Ausbeute 65%.

Beispiel 27

Zu einer Lösung von 2,72 g 2-Methyl-4-phenylthiosemicarbazid in 10 ecm Pyridin läßt man unter Rühren und Eiskühlung 3,38 g Di-n-propyl-malonyldichlorid zutropfen. Man rührt noch 1 Stunde bei 0⁰C und gibt dann 100 ecm kalte 1 n-Salzsäure zu, wobei das ausfallende Öl nach einiger Zeit erstarrt. Man filtriert ab, wäscht die Kristalle mit Wasser und kristallisiert mehrmals aus Äthanol und Benzol um. Das erhaltene 1-Phenylthiocarbaminyl-methylamino^S-di-n-propyl-l^-dioxo-azetidin-hydrochlorid schmilzt bei 116 bis 119"C. Ausbeute 65%.

Beispiel 28

Zu einer Lösung von 29,5 g 2-Phenyl-thiosemicarbazid in 90 ecm Pyridin läßt man bei 0 bis 10⁰C während 45 Minuten 34,8 g Diäthylmalonyldichlorid zutropfen, wobei nach einiger Zeit eine Fällung eintritt. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur weiter, gießt auf Eiswasser und trocknet das Reaktionsprodukt im Exsikkator. Das 1-Thiocarbaminyl-phenylamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin wird nach mehrmaligem Kristallisieren aus Äthanol in Prismen erhalten, die nach vorherigem Sintern bei 183 bis 185°C schmelzen. Ausbeute 550/0.

Beispiel 29

Zu einer Lösung von 15,55 g Di-n-butyl-malonyldichlorid in 300 ecm Methylenchlorid läßt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 10,53 g ft)-Acetyl-co-[l-methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin und 17,2 ecm Triäthylamin in 100 ecm Methylenchlorid zutropfen. Darauf wird das Gemisch noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt, dann mit 20%iger eiskalter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach einmaliger Kristallisation aus Äther-Petroläther schmilzt das 1-[Y- Methyl - piperidyl - (4')] - acetylamino - 3,3 - din-butyl-2,4-dioxo-azetidin bei 102 bis 103⁰C. Ausbeute 60%. Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Base in Methanol gelöst und in die Lösung unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach 4maligem Umkristallisieren aus Benzol—Petroläther schmilzt das Hydrochlorid bei 183 bis 185 ⁰C (Nadeln).

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 6,75 g Phenyl-methylmalonyldichlorid in 36 ecm Methylenchlorid läßt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 5,0 g co-Acetyl-(y-[l-methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin und 8,2 ecm Triäthylamin in 15,5 ecm Methylenchlorid zutropfen. Darauf wird das Gemisch noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt, dann mit 20%iger eiskalter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat getrocknet, über hochgereinigter Fullererde filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand, das 1 - [r-Methyl-piperidyl-(4)]-acetylamino-3-methyl-3-phenyl-2,4-dioxo-azetidin, wird aus Methylenchlorid—Petroläther oder aus Hexan umkristallisiert.

ao Schmp. 128,6 bis 129,2°C. Ausbeute 92<>/₀.

Beispiel 31

Zu einer Lösung von 1,05 g Diäthylmalonyldichlorid in 50 ecm Methylenchlorid läßt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 1,81 g w-Benzylsalicoyl-w- [1 -methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin und 1,5 ecm Triäthylamin in 40 ecm Methylenchlorid zutropfen. Darauf wird das Gemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt und, wie im Beispiel 30 beschrieben, aufgearbeitet. Das 1-[I'-Methyl-piperidyl-(4')]-benzylsalicoylamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin wird mehrmals aus Äther—Petroläther umkristallisiert (Polyeder). Schmp. 127 bis 128 ⁰C. Ausbeute 30<Y₀.

Beispiel 32

Zu einer Lösung von 7,88 g Diäthylmalonyldichlorid in 250 ecm Methylenchlorid läßt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 8,52 g cü-Pivaloyl-co-[l-methyl-piperidyl-(4)]-hydrazin und 11,2 ecm Triäthylamin in 100 ecm Methylenchlorid zutropfen. Darauf wird die Lösung 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt, dann mit 20%iger eiskalter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Petroläther umkristallisiert (Platten). Das erhaltene 1-[1'-Methylpiperidyl-(4')]-pioaloylamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-

So azetidin schmilzt bei 87 bis 88⁰C. Ausbeute 60%. Das Hydrochlorid kristallisiert in Blättchen und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol— Äther bei 251 bis 252° C.

Beispiel 33

Eine Lösung von 4,48 g l-Amino-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin (hergestellt gemäß Beispiel 6) in 50 ecm Chloroform wird mit 2,01 g N-Methyl-4-piperidon versetzt und das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Darauf wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus Äther—Petroläther oder Methanol umkristallisiert, wobei das Hydrazon in großen Prismen erhalten wird. Schmp.

135 bis 136°C. Ausbeute 250/q.

0,56 g Hydrazon werden in 100 ecm Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst, und die Lösung wird nach der Zugabe von 100 mg Platinoxyd

15 16

in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertempe- 1 -Acetyl- l-[l'-äthyl-piperidyl-(40]-hydrazin und

ratur und Normaldruck geschüttelt. Die berechnete 10,5 ecm Triäthylamin in 100 ecm Methylenchlorid

Menge Wasserstoff ist nach 6 Stunden aufgenommen zutropfen und rührt das Gemisch '2¹I₂ Stunden bei

worden. Nach der Filtration wird das Filtrat im Zimmertemperatur weiter. Die Aufarbeitung erfolgt,

Vakuum zur Trockne eingedampft, und der kristalline 5 wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben. Die

Rückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert. ölige Base wird in das Hydrochlorid übergeführt

Das erhaltene l-[r-Methyl-piperidyl-(4')]-amino- und dieses aus Aceton—Äther umkristallisiert

3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin schmilzt bei 172 bis (glänzende Platten). Das erhaltene 1-[1'-Äthyl-

173°C. Ausbeute 65%. Hydrochlorid: Schmp. 228 piperidyl-(40]-acetylamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-

bis 232°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol— io azetidin-hydrochlorid schmilzt bei 221 bis 224°C

Äther. (Zersetzung). Ausbeute 60%.

Beispiel 34 Beispiel 37

Man versetzt die Lösung von 19,71g Diäthyl- Zu einer Lösung von 5,2 g Diäthylmalonyldi-

malonyldichlorid in 250 ecm Methylenchlorid bei 15 chlorid in 200 ecm Methylenchlorid läßt man unter einer Innentemperatur von 0^cC tropfenweise mit Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 6,0 g der Lösung von 7,21 g Aceton-hydrazon und 28 ecm l-n-Capronyl-l-[r-methyl-piperidyl-(4')]-hydrazin Triäthylamin in 100 ecm Methylenchlorid und läßt und 7,4 ecm Triäthylamin in 100 ecm Methylendas Gemisch anschließend 4 Stunden unter Rühren chlorid zutropfen und rührt das Gemisch 2¹I₂ Stunbei Zimmertemperatur stehen. Man kühlt das mit =0 den bei Zimmertemperatur weiter. Die Aufarbeitung 200 ecm Äther verdünnte Gemisch mit Eis ab, erfolgt, wie im Beispiel 35 beschrieben. Das 1-[1'-Mefiltriert vom ausgeschiedenen Triäthylamin-hydro- thyl-piperidyl-(4')]-n-capronylamino-3,3-diäthylchlorid ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. 2,4-dioxo-azetidin kristallisiert aus Petroläther in Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum fraktio- langen Nadeln vom Schmp. 95 bis 96° C. Das niert, wobei das l-Isopropylidenamino-3,3-diäthyl- 25 Hydrochlorid wird aus Aceton—Äther umkristalli-2,4-dioxo-azetidin unter 0,08 mm bei 82⁰C als färb- siert; kleine, verwachsene Blättchen vom Schmp. loses Öl überdestilliert. In die Lösung von 15,48 g 170⁰C (Zersetzung). Ausbeute 65%. der so erhaltenen Isopropylidenverbindung in 100 ecm . . _{1 Q}

900/₀igem Äthanol wird bei 0⁰C Chlorwasserstoff Beispiel M

eingeleitet, bis das Gemisch kongosauer reagiert. 30 Zu einer Lösung von 38,38 g Di-n-butylmalonyl-Das Gemisch wird nach einstündigem Stehen bei dichlorid in 161 ecm Trichloräthylen läßt man eine Zimmertemperatur unter 15 mm bei 30⁰C zur Lösung von 30,0 g l-Butyryl-p'-methyl-piperidyl-Trockne eingedampft, die Lösung des Rückstandes (4')]-hydrazin und 41,9 ecm Triäthylamin in 81 ecm in Methylenchlorid mit 20%iger, auf -15⁰C Trichloräthylen innerhalb 20 Minuten bei einer angekühlter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge 35 Temperatur von maximal 25 ⁰C zutropfen. Hierauf ausgeschüttelt, dann mit Natriumsulfat getrocknet wird die Kühlung unterbrochen, wobei die Tempe- und im Vakuum bei 3O⁰C zur Trockne eingedampft, ratur auf 35 ⁰C ansteigt. Nach 4 Stunden wird mit wobei l-Amino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin als Öl Eis abgekühlt, vom ausgefallenen Triäthylaminerhalten wird. Ausbeute 80%. hydrochlorid abfiltriert, dieses mit insgesamt 250 ecm

40 Trichloräthylen nachgewaschen, und die vereinigten

Beispiel 35 Trichloräthylenlösungen werden unter 15 mm ein

gedampft. Man schüttelt die Lösung des Rück-

Zu einer Lösung von 4,94 g Diäthylmalonyldi- Standes in 150 ecm Wasser mit insgesamt 350 ecm chlorid in 200 ecm Methylenchlorid läßt man unter Hexan aus, dampft die Hexanschicht ein und Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 5,0 g 45 kristallisiert den Rückstand aus Hexan—Petroläther 1-Acetyl-l-[r-isopropyl-piperidyl-(4')]-hydrazin und um. Das l-[l'-Methyl-piperidyl-(40]-butylamino-7,1 ecm Triäthylamin in 100 ecm Methylenchlorid 3,3-di-n-butyl-2,4-dioxo-azetidin schmilzt bei 82,0 zutropfen und rührt das Gemisch 2 Stunden bei bis 82,4° C. Ausbeute 60%. Zimmertemperatur weiter. Darauf wird die Lösung _n . -,^₀

mit 200/oiger, auf -15°C abgekühlter, mit Kochsalz 50 Beispiel Jy

gesättigter Natronlauge ausgeschüttelt, mit Natrium- Die Lösung von 19,7 g Diäthylmalonsäuredi-

sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. chlorid in 500 ecm Methylenchlorid wird bei Zimmer-Der ölige Rückstand kristallisiert beim Abkühlen temperatur unter Rühren tropfenweise mit der mit Chloroform-Kohlensäureschnee. Zur Über- Lösung eines Gemisches von 11,5g 1-Methylführung des erhaltenen l-[r-Isopropyl-piperidyl-(40 J- 55 4-amino-piperazin und 100 ecm Triäthylamin in acetylamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidins in das 500 ecm Methylenchlorid versetzt. Man läßt während Hydrochlorid leitet man in die' Lösung der Base 16-Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren in Methanol unter Eiskühlung trockenen Chlor- stehen und dampft die klare Lösung unter verwasserstoff ein. Das Hydrochlorid wird aus Me- mindertem Druck bei 45⁰C zur Trockne ein. Der thanol-Äther und aus Aceton-Methanol-Äther um- 60 halbkristalline Rückstand wird in 90 ecm Wasser kristallisiert. Prismen vom Schmp. 218 bis 220⁰C aufgenommen und die Aufschlämmung unter Eisversetzung). Ausbeute 60%. kühlung mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man extrahiert zweimal

Beispiel 36 ^m^ Äther und sättigt die nun klare salzsaure Lösung

65 unter Eiskühlung mit fester Pottasche. Die frei-

Zu einer Lösung von 7,4 g Diäthylmalonyldi- gesetzten Basen werden mit Methylenchlorid extrachlorid in 200 ecm Methylenchlorid läßt man unter hiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 6,96 g und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck

bei 45 ⁰C abdestilliert. Zur vollständigen Entfernung von noch vorhandenem Triäthylamin erhitzt man den öligen Rückstand unter 15 mm während 2 Stunden auf 100⁰C. Der auf Zimmertemperatur abgekühlte Rückstand wird in 250 ecm Äther aufgenommen und abfiltriert. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei 40⁰C zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Luftbad. Kp.o,3 155 bis 170⁰C unter leichter Zersetzung. Das. erstarrte Destillat wird zur vollständigen Reinigung einmal aus Petroläther und darauf zweimal aus Methylenchlorid—Petroläther oder Aceton—Petroläther umkristallisiert. Das reine l~[l'-Methyl-piperazyl-(4')]-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin schmilzt bei 75 bis 79°C. Ausbeute 21<>/₀.

Zur Herstellung des Hydrochloride leitet man in die Lösung der Base in Methylenchlorid unter guter Kühlung (—5 bis —10° C) bis zur kongosauren Reaktion Chlorwasserstoff ein. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei 45 ⁰C zur Trockne eingedampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol—Äther umkristallisiert. Das 1-[1'-Methylpiperazyl-(4')]-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin-hydrochlorid schmilzt bei 232 bis 236⁰C (Zersetzung).

Beispiel 40

Die Lösung von 29,3 g Diphenylmalonsäuredichlorid in 500 ecm Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur tropfenweise mit der Lösung des Gemisches von 11,5g l-Methyl-4-amino-piperazin und 100 ecm Triäthylamin in 500 ecm Methylenchlorid versetzt. Man läßt während 20 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur stehen und dampft die klare Lösung unter vermindertem Druck bei 45 ⁰C zur Trockne ein. Der halbkristalline Rückstand wird in möglichst wenig Wasser aufgenommen und die Aufschlämmung unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man extrahiert zweimal mit Äther und sättigt die klare salzsäure Lösung unter Eiskühlung mit fester Pottasche. Die freigesetzten Basen werden mit Äther extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 40⁰C abdestilliert. Zur Entfernung von noch vorhandenem Triäthylamin erhitzt man den Rückstand während 2 Stunden unter 15 mm auf i00°C. Der kristalline Rückstand liefert nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid— Petroläther das reine l-[r-Methyl-piperazyl-(40]-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin vom Schmp. 143 bis 145⁰C. Ausbeute 25<>/₀.

Zur Herstellung des Hydrochloride leitet man in die Lösung der Base in Methylenchlorid unter guter Kühlung (—5 bis — 10⁰C) bis zur kongosauren Reaktion Chlorwasserstoff ein. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei 45 ⁰C zur Trockne eingedampft und der Rückstand dreimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Das 1-[1'-Methylpiperazyl-(40]-3,3-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin-hydrochlorid schmilzt bei 236 bis 238°C (Zersetzung).

Beispiel 41

Die Lösung von 13,75 g Diäthylmalonsäuredichlorid in 400 ecm Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit der Lösung des Gemisches von 9,0 g l-Äthyl-4-aminopiperazin und 70 ecm Triäthylamin in 400 ecm Methylenchlorid versetzt. Man läßt während 16 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur stehen und dampft die klare Lösung unter vermindertem Druck bei 45° C zur Trockne ein. Der halbkristalline Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Aufschlämmung unter Eiskühlung bis zur kongosauren Reaktion mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Man extrahiert zweimal mit Äther und sättigt die nun klare salzsaure Lösung unter Eiskühlung mit fester Pottasche. Die freigesetzten Basen werden

ίο mit Äther extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 4O⁰C abdestilliert Zur vollständigen Entfernung von noch vorhandenem Triäthylamin erhitzt man den Rückstand unter vermindertem Druck während 2 Stunden auf 100⁰C. Der auf Zimmertemperatur abgekühlte Rückstand wird in 250 ecm Äther aufgenommen und abfiltriert. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Luftbad. Das l-[l^/-ÄthyI-piperazyl-(4')]-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin siedet bei 155 bis 165°C/0,l mm unter leichter Zersetzung.

Zur Herstellung des Hydrochlorids leitet man in die Lösung der Base in Methylenchlorid unter guter Kühlung (—5 bis — 10⁰C) bis zur kongosauren Reaktion Chlorwasserstoff ein. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei 45°C zur Trockne eingedampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol—Äther umkristallisiert. Das 1-[1'-Äthylpiperazyl-(4^/)]-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin-hydro- chlorid schmilzt bei 220 bis 225° C (Zersetzung). Ausbeute 7%.

Beispiel 42

Die Lösung von 14,55 g Diäthylmalonsäuredichlorid in 500 ecm Methylenchlorid wird unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit der Lösung des Gemisches von 10,54 g 1-Isopropyl-4-amino-piperazin und 74 ecm Triäthylamin in 500 ecm Methylenchlorid versetzt. Man läßt während 16 Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren stehen und extrahiert die klare Lösung einmal mit auf — 10⁰C gekühlter und mit Kochsalz gesättigter 2O°/oiger Natriumhydroxydlösung, trocknet die Methylenchloridschicht über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 45° C ab. Zur Entfernung des noch vorhandenen Triäthylamms erhitzt man den Rückstand unter vermindertem Druck während 2 Stunden auf 100⁰C.

Der auf Zimmertemperatur abgekühlte Kolbeninhalt wird in 200 ecm Petroläther aufgenommen, abfiltriert und das klare Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Base als stark dickflüssiges _ ÖL das nicht kristallisiert, erhalten wird.

Zur Überführung der Base in das Hydrochlorid leitet man in die Lösung des Rohprodukts in Methylenchlorid unter guter Kühlung (—5 bis — 10⁰C) bis zur kongosauren Reaktion Chlorwasserstoff ein. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch dreimaliges Umkristallisieren aus Äthanol—Äther. Das l-[l'-IsopropyI-piperazyl-(40]-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin-hydrochlorid schmilzt bei 198 bis 200° C (Zersetzung). Ausbeute 5%.

Beispiel 43

Die Lösung von 15,1 g Diäthylmalonsäuredichlorid in 500 ecm Methylenehlorid wird bei Zimmer-

209 £60/273

temperatur tropfenweise unter Rühren mit der Lösung des Gemisches von 12,0 g l-n-ButyI-4-aminopiperazin und 76 ecm Triäthylamin in 500 ecm Methylenchlorid versetzt. Man läßt während 16 Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren stehen und dampft die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der halbkristalline Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Aufschlämmung unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man extrahiert zweimal mit Äther und sättigt die nun klare salzsaure Lösung unter Eiskühlung mit fester Pottasche. Die freigesetzten Basen werden mit Äther extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 40° C abdestilliert. Zur Entfernung von noch vorhandenem Triäthylamin erhitzt man den Rückstand unter vermindertem Druck während 2 Stunden auf 100° C. Der auf Zimmertemperatur abgekühlte Kolbeninhalt wird in Aceton aufgenommen, abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man destilliert den dickflüssigen Rückstand im Luftbad-Das 1 - [l'-n-Butyl-piperazyI-(40]-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin siedet bei 165 bis 180°C/0,04 mm unter leichter Zersetzung. Ausbeute 18,5%.

Zur Herstellung des Hydrochlorids leitet man in die Lösung der Base in Methylenchlorid und unter guter Kühlung (—5 bis —10° C) bis zur kongosauren Reaktion Chlorwasserstoff ein. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 45° C abdestilliert und der Rückstand dreimal aus Äthanol— Äther umkristallisiert. Das l-[l'-n-Butyl-piperazyI-(4OJ-"3,3 - diäthyl - 2,4 - dioxo - azeridm - hydrochlorid schmilzt bei 239 bis 241°C (Zersetzung) und sublimiert oberhalb 200° C.

Beispiel 44

Die Lösung von 22_r4g Diphenylmalonsäuredichlorid in 500 ecm Methylenchlorid wird unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit der Lösung des Gemisches von 12,0 g 1-n-Butyl-4-amino-piperazin und 76 ecm Triäthylamin in 500 ecm Methylenchlorid versetzt Man läßt während 16 Stunden weiterrühren und extrahiert dann die klare Lösung einmal mit auf — 10°C gekühlter und mit Kochsalz' gesättigter Natriumhydroxydlösung. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 45°C abdestilliert. Zur Entfernung des noch vorhandenen Triäthylamins erhitzt man den Rückstand unter vermindertem Druck während 2 Stunden auf 100°C. Der auf Zimmertemperatur abgekühlte Kolbeninhalt wird in 250 ecm Äther aufgenommen, filtriert und das Filtrat unter verminderten! Druck eingedampft, wobei die Base als stark dickflüssiges Öl, das nicht kristallisiert, erhalten wird.

Zur Herstellung des Hydrochlorids leitet man in die Lösung des Rohprodukts in Methylenchlorid unter guter Kühlung (—5 bis —10° C) bis zur kongosauren Reaktion Chlorwasserstoff ein. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 45°C abgedampft und der Rückstand dreimal aus absolutem Äthanol umkristallisiertDas I-[l'-n-Butylpiperazyl-(40]-3^-diphenyl-2,4-dioxo-azetidin-hydrochlorid schmilzt bei 260 bis 262° C (Zersetzung). Ausbeute 17% der Theorie.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Azetidinderivaten (Malonimiden) der allgemeinen Formel

Ri

R2

R₃

Ν —Ν

in der R₁ und R₂ gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, R₃ ein Wasserstoffatom, einen Aryl-, Aralkyl- oder Acylrest, einen Carboaroxy-, Arylcarbaminyl-, Thiocarbaminyl-, Alkyl- oder Arylthiocarbaminylrest und R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Piperidyl-(4)-rest bedeuten und R₃ und R₄ zusammen auch einen Alkylidenrest darstellen oder mit dem außerhalb des Azetidinringes stehenden Stickstoffatom zu einem gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten oder noch ein weiteres Heteroatom enthaltenden, heterocyclischen System verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel

N-NH₂

in der die Reste R₅ und R₆ wie die Reste R₃ und R₄ definiert sind, jedoch nicht beide Reste Wasserstoffatome bedeuten können, mit einem Malonsäuredihalogenid der allgemeinen Formel

R₁ CO X

/ \
R₂ COY

2. Verfahren zur Herstellung von Azetidinderivaten der allgemeinen Formel

N-R₇

in der R₁ und R₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R₃' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet und R₇ einen niederen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azetidinderivat der allgemeinen Formel

R_x C

C N-NH₂ /\ /
K₂ C

mit einem 4-Piperidon der allgemeinen Formel

O =

N-R₇

in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene Hydrazon katalytisch hydriert und gegebenenfalls die sekundäre Aminogruppe in an sich bekannter Weise acyliert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 64 (1931), S. 28;
Journal of the Chemical Society, 1953, S. 2826.