DE2222934C3 - 1-Acylaminoäthyl-4-(2-pyrldyl)-piperazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
1-Acylaminoäthyl-4-(2-pyrldyl)-piperazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE2222934C3 DE2222934C3 DE19722222934 DE2222934A DE2222934C3 DE 2222934 C3 DE2222934 C3 DE 2222934C3 DE 19722222934 DE19722222934 DE 19722222934 DE 2222934 A DE2222934 A DE 2222934A DE 2222934 C3 DE2222934 C3 DE 2222934C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- piperazine
- acid
- general formula
- pyridyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 230000003182 bronchodilatating Effects 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RXSLHYTZMIUANX-UHFFFAOYSA-N 6-acetamidopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 RXSLHYTZMIUANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N Diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XAMHDWYQQBLUBL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XAMHDWYQQBLUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 2
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UCCQXCFFHYCLEC-UHFFFAOYSA-N 1-quinolin-2-ylethanone Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)C)=CC=C21 UCCQXCFFHYCLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYMLRFZYLBRCU-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=NC=C(C(O)=O)C=N1 XMYMLRFZYLBRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 6-acetamido-3-pyridazine-carboxamidoethyl Chemical group 0.000 description 1
- QWNUURXXBGFVRI-UHFFFAOYSA-N 6-acetamido-N-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 QWNUURXXBGFVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSENMGBPQBDNCT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound N1=NC(N)=CC=C1C(=O)NCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 NSENMGBPQBDNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N Chloroformic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940045996 Isethionic Acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N Isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- DXFYXKZAUVHOJH-UHFFFAOYSA-N NC(C)N1CCN(CC1)C1=NC=CC=C1 Chemical compound NC(C)N1CCN(CC1)C1=NC=CC=C1 DXFYXKZAUVHOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116315 Oxalic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095574 Propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000278 Theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic Effects 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoked Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Description
in der Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem disubstituierten Piperazin der
allgemeinen Formel III
~~ V R (HD
H,N—CH,-CH,-N
in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, kondensiert und das so erhaltene Derivat der
allgemeinen Formel IV
CH1CO-NH-Het—CO—NH-CH,-CH,-N
(IV)
in der Het und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert und gewünschtenfalls
die so erhaltene Verbindung mit einer geeigneten Säure in das entsprechende Additionssalz überführt.
3°
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1
und üblichen pharmazeutischen Träger- oder Bindemitteln.
Die Erfindung betrifft l-Acylaminoäthyl-4-(2-pyridyl)-piperazine, ein Verfahren zu deren Herstellung und
pharmazeutische Zusammensetzungen aus diesen Verbindungen und üblichen pharmazeutischen Träger- oder
Bindemitteln.
Die Erfindung ist insbesondere gerichtet auf l-Acylaminoäthyl-4-(2-pyridyl)-piperazine der allgemeinen
Formel I
H,N—Het—CO—NH-CH,-CH.
in der Het einen Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridazinylrest
darstellt, worin die NH2-Gruppe stets im Verhältnis zu der in der Formel I angegebenen Carbonylgruppe in
para-Stellung steht und R ein Wasserstoffatom, eine in der 4- oder 6-Stellung des Pyridylrestes gebundene
Methyl- oder eine in 6-Stellung des Pyridylrests gebundene Methoxygruppe bedeutet sowie deren
Additionssalze mit verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch ein Verfahren erhalten, das darin besteht, daß man in an
sich bekannter Weise ein gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel II
CH3-CO-NH-HeI-COO-COO-C2H5
in der Het die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem disubstituierten Piperazin der allgemeinen
Formel III
H7N-CH,-CH,-N
R (HD
in der R die obengenannte Bedeutung hat, kondensiert und das so erhaltene Derivat der allgemeinen Formel IV
CH^CO-NH-Het—CO—NH-CH,-CH,-N
(IV)
in der Het und R die oben angegebenen Bedeutungen 65 In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahbesitzen,
hydrolysiert und gewünschtenfalls die so rens stellt man das gemischte Anhydrid der allgemeinen
erhaltene Verbindung mit einer geeigneten Säure in das Formel I in situ her, indem man Chlorameisensäureentsprechende
Additionssalz überführt. äthylester in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylformamid, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise < —5°C in Anwesenheit eines Säureacceptors für
die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure mit einer geeigneten heterocyclischen acetylaminierten
Carbonsäure umsetzt. Dieser Säureacceptor ist im allgemeinen ein tertiäres Amin, wie z. B.
Triäthylamin. Das in dieser Weise in situ gebildete gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel II wird
dann mit einem Überschuß des Piperazins der allgemeinen Formel III kondensiert. Das im Verlaufe
der Reaktion gebildete Amid der allgemeinen Formel IV kristallisiert aus dem Lösungsmittel aus und wird
durch Filtration oder durch Extraktion des Reaktionsmediums mit Hilfe einer anorganischen Säure isoliert
und dann in Anwesenheit von alkoholischem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxyd durch Erhitzen auf eine
Temperatur von < 40°C während kurzer Zeit deacetyliert.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind schwache Basen, die mit starken anorganischen oder
organischen Säuren Additionssalze bilden können. Die Säuren, die zur Bildung dieser Salze verwendet werden
können, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und
Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure. Alle diese Salze sind ebenfalls
Gegenstand der Erfindung.
Die Derivate der allgemeinen Formel I und die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen
besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Sei besitzen insbesondere bronchiolytische
Eigenschaften, antianaphylaktische Eigenschaften und eine depressive Wirkung auf das zentrale
Nervensystem, so daß man sie als Arzneimittel verwenden kann.
Die Toxizität ist gering und die an der Maus durch intraperitoneale Verabreichung bestimmte DL50
schwankt von 200 bis 400 mg/kg.
Die bronchiodilatatorische Wirkung wurde nach dem Verfahren von H. Konzett und R. Rοss 1 er (Arch.
Exp. Path. U. Pharm., 195, 71 [1940]) am Meerschweinchen
untersucht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren, wenn sie in Dosen von 0,10 bis 2,5 mg/kg
intravenös injiziert werden, den durch intravenöse Injektion von Histamin, Serotonin oder Acetylchinolin
hervorgerufenen Bronchiospasmus vollständig (100%).
Unter Anwendung der Methode von A. K. A r m i t a -
ge (Brit. J. Pharmacol., 17, 196 [1961]) wurde gefunden,
daß die erfindungsgemäßen Derivate intraperitoneal, in Dosen von 0,25 bis 5 mg/kg verabreicht, 50% der
ίο Meerschweinchen vor der Wirkung eines Aerosols, das
4% Histamin enthält, schützen.
Durch Dosen von 5 bis 20 mg/kg (intraperitoneal verabreicht) werden 50% der Mäuse gegen den
anaphylaktischen Schock geschützt, der durch intravenöse Reinjektion von 0,2 ml einer Lösung, die 1,5 mg
Rinderalbumin pro ml enthält, an den Tieren hervorgerufen wurde, die 15 Tage zuvor durch Injektion von
Rinderalbumin vorbehandelt wurden. Die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschäften
sowie die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Derivate gestattet deren Verwendung in der
Therapie, insbesondere zur Behandlung von Bronchialasthma und anaphylaktischen Schocks.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen
Formel I oder eines der physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, vermischt oder zusammen
mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel,
. wie z. B. destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter
enthalten.
Die so erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen z. B. in Form von Tabletten, Dragees,
Gelkörnchen, Suppositorien oder Lösungen vor und können auf oralem, rektalem oder parenteralem We6e
in Dosen von 5 bis 100 mg ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter erläutern. Die
Schmelzpunkte wurden in einem Kapillarröhrchen bestimmt.
B e i s ρ i e 1 1 l-(6-Amino-nicotinamidoäthyl)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin
CO-NH —CH,-CH,-N
Zu einer Lösung von 14,4g (0,08 Mol)6-Acetamido-nicotinsäure in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid
gibt man 16,1 g (0,16 Mol) Triäthylamin, kühlt dann auf — 10°C ab und gibt im Verlaufe von 15 Minuten eine
Lösung von 17,3 g (0,16 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Dimethylformamid hinzu. Man läßt die
Mischung während 2 Stunden bei — 10°C stehen und gibt dann im Verlaufe von 20 Minuten bei einer
Temperatur von <—5°C 34,6 g (0,16 mol) 1-Aminoäthyl-4-(pyrid-2-yl)-piperazin
hinzu. Schließlich läßt man die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, filtriert dann die gebildeten Kristalle von
Triäthylamin-hydrochlorid ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand
wird in 75 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und die filtrierte Lösung wird zur Kristallisation in den
Eisschrank gestellt. Man saugt 22,8 g l-(6-Acetamido-nicotinamidoäthyl)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin
in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 190 bis 192° C schmelzen, ab. 22,5 g (0,061 Mol) dieser Kristalle werden
in 1300 ml Äthanol gelöst und man erhitzt die so erhaltene Mischung in Anwesenheit einer Lösung von
6,9 g Kaliumhydroxid in 9 ml Wasser während 15 Minuten auf 40°C. Nach Ablauf dieser Zeit verdampft man
das Lösungsmittel, bis man ein Volumen von 50 ml erreicht hat und läßt über Nacht im Eisschrank
auskristallisieren. Man erhält 15,5 g Kristalle, die nach der Umkristallisation aus 300 ml Isopropanol 12 g reines
l-(6-amino-nicotinamidoäthyl)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin ergeben, das bei 169° C bis 171 ° C schmilzt.
Beispiele 2 bis
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
2. 1-(6-AminonicotinamidoäthyI)-4-(6-methyIpyrid-2-yl)-piperazin, F. = 179°C bis 181°C(aus wasserfreiem
Isopropanol) wurde, ausgehend von 1-(6-Acet-
amidonicotinamidoäthyl)-4-(6-methylpyrid-2-yl)-piperazin, F. = 2080C bis 21TC, hergestellt,
das seinerseits, ausgehend von 6-Acetamidonicotinsäure und l-Aminoäthyl-4-(6-methylpyrid-2-yl)-piperazin,
erhalten wurde.
3. l-(6-Aminonicotinamidoäthyl)-4-(4-methylpyrid-2-yl)-piperazin, F. = 176CC bis 177°C, (aus wasserfreiem
Methanol) wurde, ausgehend von l-(6-Acet-
amido-nicotinamidoäthyl)-4-(4-methylpyrid-2-yl)-piperazin, F. = 175° C bis 1780C, erhalten,
das seinerseits, ausgehend von der 6-Acetamido-nicotinsäure und l-Aminoäthyl-4-(4-methylpyrid-2-yl)-piperazin
hergestellt wurde.
4. 1 -(6-Aminonicotinamidoäthyl)-4-(6-methoxypyrid-2-yl)-piperazin,
F. = 144° C bis 1450C, (aus
Essigsäureäthylester) wurde, ausgehend von l-(6-Acetamidonicotinamidoäthyl^-^-methoxypyrid-2-yl)-piperazin,
F. = 175°C bis 178°C, erhalten, das
seinerseits, ausgehend von 6-Acetamidonicotinsäure und l-Aminoäthyl-4-(6-methoxypyrid-2-yl)-piperazin,
hergestellt wurde.
5. 1 -(6-Amino-3-pyridazin-carboxamidoäthyl)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin,
F. = 158°Cbis 162° C (Äthanol), wurde aus l-(6-Acetamido-3-pyridazin-carboxamidoäthyl)-4-(pyrid-2-yI)-piperazin
erhalten, das seinerseits aus der e-Acetamido-S-pyridazin-carbonsäure
und l-Aminoäthyl-4-(pyrid-2-yl)-piperazin hergestellt wurde.
6. 1 -(2- Amino-5-pyrimidin-carboxamidoäthyI)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin,
F.= 223°C bis 228°C (wasserfreies
Äthanol) wurde, ausgehend von l-(2-Acet-
amido-5-pyrimidin-carboxamidoäthyl)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin erhalten, das seinerseits aus
2-Acetamido-5-pyrimidin-carbonsäure und 1-AminoäthyI-4-(pyrid-2-yl)-piperazin
hergestellt wurde.
Pharmakologische Vergleichsversuche
Zur Verdeutlichung des erzielbaren technischen Fortschritts wurde die Toxizität der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Beispiele 1 bis 6 an der Maus sowie die bronchiodilatatorische Wirkung dieser Verbindungen
nach dem Verfahren von H. Konzett und R. R ο s s 1 e r (Arch. Exp. Path. U. Pharm., 195, 71 [1940])
am Meerschweinchen untersucht. Dabei wurde die Inhibierung des durch intravenöse Injektion von
Histamin hervorgerufenen Bronchialmuskelkrampfs bestimmt.
Als Vergleichsverbindung wurde Theophyllin eingesetzt,
das als hervorragendes bronchiodilatatorisches Mittel bekannt ist, was sich aus dem Dictionnaire
VIDAL(1972), Seite 1565, ergibt.
Aus der folgenden Tabelle, in der die Toxizitäten, die bronchiodilatatorische Wirkung und der therapeutische
Index der untersuchten Verbindungen angegeben sind, ist die überlegende Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindung gegenüber der Vergleichssubstanz ersichtlich.
Beispiel | Toxizität | Inhibierung des | Therapeu |
DLso | durch Histamin | tischer | |
Maus i.p. | hervorgerufenen | Index | |
Bronchialmuskel | DLso | ||
krampfs DE100*) | DE100 | ||
Meerschweinchen | |||
mg/kg | i.v. mg/kg | ||
1 | 300 | 0,5 | 600 |
2 | 300 | 1 | 300 |
3 | 300 | 0,5 | 600 |
4 | >200 | 0,1 | >2Ö00 |
5 | 300 | 0,25 | 1200 |
6 | >200 | 0,5 | >400 |
Theo | 228 | 5 | 45,6 |
phyllin | |||
*) DEioo | = die Dosis in | mg, die eine vollständige (100%ige |
Inhibierung des durch Injektion von Histamin nach dem Verfahren von H. Konzett und
R. R ο s s I e r hervorgerufenen Bronchialmuskelkrampfs bewirkt.
Aus den obigen Werten ist zu ersehen, daß die Verbindungen der Beispiele 1 mit 6 im Vergleich zu der
vorbekannten, hervorragend wirksamen Substanz bei geringerer Toxizität eine größere Wirkung entfalten
und damit einen erheblich besseren therapeutischen Index aufweisen.
In der FR-PS 20 51556 ist als Beispiel 5 das
1 -(4-Aminobenzamidoäthyl)-4-pyrid-2-yl-piperazin beschrieben, das sich strukturell nur dadurch von den
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I unterscheidet, daß der Rest Het durch einen
Phenylrest ersetzt ist.
Dieser strukturelle Unterschied zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und der aus der FR-PS
51 556 bekannten Verbindung hat überraschenderweise erhebliche Unterschiede hinsichtlich der Intensität
der pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungen zur Folge.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse eines Vergleichsversuchs angegeben, bei dem die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 mit der aus dem Beispiel 5 der FR-PS 20 51556 bekannten
Verbindung 1 -(4- Amino-benzamidoäthyl)-4-(pyrid-2-yl)-piperazin hinsichtlich der bronchiodilatatorischen
Wirkung verglichen wurden.
Verbindungen Beispiel Toxizität Bronchiodilatatorische Therapeuti-
DL.5O i.p. Wirkung, Methode nach scher Index
Armitage DEso i.p.® DLso ®
mg/kg Maus mg/kg, Meerschweinchen DEso
Erfindung
Erfindung
Erfindung
Erfindung
FR-PS 20 51 556
Erfindung
Erfindung
Erfindung
FR-PS 20 51 556
1
2
3
4
5*)
2
3
4
5*)
0,25
1,25
*) Die Verbindung des Beispiels 5 der FR-PS 20 51 556 weist folgende Formel auf:
300 300 300 >800 200
®DEso = Dosis, die 50% der Meerschweinchen schützt, die gemäß der Methode von A. K. Armitage
(Brit. J. Pharmacol., 17 [1961] 196) einem 4%igen Histaminsprühnebel ausgesetzt
wurden.
Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die besser ist als der therapeutische Index der aus Beispiel 5
erfindungsgemäßen Verbindungen einen therapeuti- 25 der genannten französischen Patentschrift bekannten
sehen Index aufweisen, der um 50% und im Fall der Verbindung.
Verbindung des Beispiels 4 sogar um mehr als 300%
709 615/197
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. l-Acylaminoäthyl-4-(2-pyridyl)-piperazine der allgemeinen Formel IH2N-Het—CO—NH- CH2-CH2-N(Din der Het einen Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridazinyl-Rest darstellt, worin die NH2-Gruppe stets im Verhältnis zu der in der Formel I angegebenen Carbonylgruppe in para-Stellung steht und R ein Wasserstoffatom, eine in der 4- oder 6-Stellung des Pyridylrestes gebundene Methyloder eine in der 6-Stellung des Pyridylrestes gebundene Methoxy-Gruppe bedeutet sowie deren Additionssalze mit verträglichen Säuren. - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel II
CH3-CO-NH-HeI-COO-COO-C2H5 (II)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1487771 | 1971-05-14 | ||
GB1487771 | 1971-05-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2222934A1 DE2222934A1 (de) | 1972-11-30 |
DE2222934B2 DE2222934B2 (de) | 1976-08-26 |
DE2222934C3 true DE2222934C3 (de) | 1977-04-14 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE897405C (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine | |
DD141520A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate von 4-amino-5-alkylsulfonyl-ortho-anisamiden | |
DD202152A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten | |
DE2065636C3 (de) | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1695837C3 (de) | Stickstoffheterocyclen enthaltende Di- und Triphenylpropylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2316920B2 (de) | Benzo eckige klammer auf d eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3 eckige klammer zu dioxolderivate, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2009408A1 (de) | 5-Pyridyl-2-imidazolone | |
DE1911464C3 (de) | 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2211738C3 (de) | (2,4-Diallylamino-6-pyrimidinyl)piperazine | |
DE2458638C2 (de) | 4'-substituierte 2-Methyl-3-piperidinopropiophenonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmakologische Zubereitungen, welche diese enthalten | |
EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1925065C3 (de) | 1 -Phenyläthyl-piperidinol-(4)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE3027106C2 (de) | ||
DE1134079B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Fluoracetyl und N-Chloracetylpiperazinen | |
DE2222934C3 (de) | 1-Acylaminoäthyl-4-(2-pyrldyl)-piperazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
EP0224159B1 (de) | Neue basisch substituierte Pyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung | |
DE1807165A1 (de) | Neue 4H-1,3-Benzothiazin-4-one | |
DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
DE2307536B2 (de) | 2-Methylamino-4-(4-methylpiperazino)-5-methylthio-6-chlorpyrimidin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE3113087C2 (de) | 1,4-Disubstituierte Piperazine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0007525A1 (de) | 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
DE2717001A1 (de) | Arzneimittel mit antithrombotischer wirkung | |
DE2222934B2 (de) | 1-acylaminoaethyl-4-(2-pyridyl)-piperazine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2410201B2 (de) | 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |