BRPI0715822A2 - processo de preparaÇço - Google Patents

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BRPI0715822A2
BRPI0715822A2 BRPI0715822-0A BRPI0715822A BRPI0715822A2 BR PI0715822 A2 BRPI0715822 A2 BR PI0715822A2 BR PI0715822 A BRPI0715822 A BR PI0715822A BR PI0715822 A2 BRPI0715822 A2 BR PI0715822A2
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compound
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benzyl
solvent
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BRPI0715822-0A
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Guenther Huchler
Werner Rall
Uwe Ries
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Patente de Invenção:"PROCESSO DE PREPARAÇçO". A presente invenção refere-se a um processo de compostos de fórmula geral (I) em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação1, seus sais farmaceuticos compatíveis e os solvatos dos mesmos,que podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R1 é definido na reivindicação1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE PREPARAÇÃO".
A presente invenção refere-se a um processo para preparação de compostos da fórmula geral I
em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, seus sais farmaceuti- camente compatíveis e os solvatos dos mesmos, que podem ser preparados a partir de compostos da fórmula geral Il
,(M)
em que R1 é como definido na reivindicação 1. Antecedentes da Invenção Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um processo para preparação de compostos da fórmula geral I1 que se baseia na estruturação em etapas a partir de compostos das fórmulas gerais Ill e IV. Além disso, a invenção refe- re-se aos compostos das fórmulas gerais Ill e IV per se, já que estes são apropriados de modo particular para a preparação dos compostos da fórmu- la geral I, os quais possuem propriedades antagonistas de CGRP. Estado da Técnica
Nos pedidos internacionais de patente PCT/EP03/11762 e PCT/EP2005/003094 são já são descritos compostos com propriedades an- tagonistas de CGRP bem como algumas sínteses de laboratório para prepa- ração de reduzidas quantidades.
Além disso, no pedido de patente europeu n° 04017424.5 é des- crito um processo para a preparação de 3-(4-piperidinil)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1,3-benzodiazepin-2(1/-/)-ona. Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos das fórmulas gerais Ill e IV representam valiosas substâncias de partida para a síntese dos compostos da fórmula geral I, os quais possuem propriedades antagonistas de CGRP.
As etapas intermediárias isoladas incidem como sólidos cristali- nos, o que é de grande vantagem para a purificação bem como para a sepa- ração de misturas de enantiômeros eventualmente incidentes.
Os compostos da fórmula geral Il representam valiosos produtos intermediários para a síntese dos compostos da fórmula I, que possuem propriedades antagonistas de CGRP.
Um primeiro objeto da presente invenção refere-se a um proces- so para preparação de compostos da fórmula geral Il
R1·1 representa H, Ci.3-alquila, C(0)-0-benzila, C(0)-0-íerc-butila ou
benzila, de preferência benzila, abrangendo as etapas:
(a) copulação de um composto da fórmula geral Ill
ζ*1
.OX HO^f-
O , (III)
em que R1 é definido com mencionado no início e X significa um átomo de hidrogênio ou um átomo de metal escolhido do grupo consistindo em lítio, sódio e potássio, de preferência sódio, ou um hidrato do mesmo com um composto da fórmula geral IV
em que R3 representa um radical imidazol ou triazol, de preferência um radi- cal imidazol, que está ligado por um átomo de nitrogênio;
(b) isolamento de um composto da fórmula geral Il obtido na etapa (a), de preferência por meio de cristalização, a partir de um solvente e
(c) eventualmente recristalização de um sólido obtido na etapa (b) a partir de um solvente apropriado.
Na copulação na etapa (a) são reagidos de preferência 1,0 equi- valentes de um composto da fórmula geral Ill com 1,1 até 1,5 equivalentes, de preferência com 1,1 equivalentes, de um composto da fórmula geral IV em um solventes polares, em presença de uma base forte. Como solvente polar podem ser empregados terc-butanol ou tetra-hidrofurano ou misturas desses solventes, sendo que são preferidas misturas na proporção 1:1. O solvente é adicionado de preferência a uma quantidade de 1 até 3 ml/ mmol de composto empregado, de preferência em uma quantidade de 1 até 2 ml/ mmol de composto empregado.
A base é adicionada de preferência em uma quantidade de 1,1 até 1,5 equivalentes, de modo preferido, em uma quantidade de 1,2 equiva- lentes, em relação à quantidade empregada de composto da fórmula geral III. Podem ser empregados terc-butilato de potássio, terc-butilato de sódio, terc-butilato de lítio ou terc-amilato de sódio, sendo que terc-butilado de po- tássio é empregado de modo preferido de acordo com a invenção.
A cristalização na etapa (b) bem como a recristalização na etapa (c) são efetuadas, independentemente uma da outra, de preferência em um solvente polar. Como solvente polar podem ser empregados, por exemplo, água, etanol, isopropanol ou n-butilacetato bem como misturas desses sol- ventes. De modo preferido de acordo com a invenção, a cristalização na e- tapa (b) ocorre a partir de uma mistura de n-butilacetato e água na propor- ção 18:1 e a recristalização na etapa (c) a partir de uma mistura de isopro- panol e água na proporção 20:1.
Um segundo objeto da presente invenção refere-se a um pro- cesso para preparação de compostos da fórmula geral I
o ^
,(I)
em que
R1 significa um grupo
CH,
Ov
CH1
em que
R11 representa H, Ci.3-alquila, C(0)-0-benzila, C(0)-0-terc-butila ou
benzila, de preferência H ou benzila, e R2 significa uma amina secundária -NR21R2 21 sendo que
R21 e R2 2 independentes um do outro podem ser escolhidos do grupo con- sistindo em Ci_3-alquila e benzila, ou
o grupo -NR21R2 2 junto forma uma amina cíclica, que pode ser escolhida do grupo consistindo em morfolin-4-ila-, 1-metilpiperazin-4-ila-, 1 -benzilpiperazin-4-ila-, 1 -(C^-alquilcarboniO-piperazin^-ila,
1-(terc.butiloxicarbonil)-piperazin-4-ila, 1-(benziloxicarbonil)-piperazin-4-ila, piperidin-1-ila- e pirrolidin-1-ila-, seus sais e solvatos, abrangendo as etapas:
(a) copulação de um composto da fórmula geral Ill
hcA ^ox
, (III)
em que R1 é definido com mencionado no início e X significa um átomo de hidrogênio ou um átomo de metal escolhido do grupo consistindo em lítio, sódio e potássio, de preferência sódio, ou um hidrato do mesmo com um composto da fórmula geral IV
,(IV)
em que R3 representa um radical imidazol ou triazol, de preferência um radi- cal imidazol, que está ligado por um átomo de nitrogênio;
(b) reação de um produto da fórmula geral Il resultante na
etapa (a),
,(II)
em que R1 é como definido anteriormente, com um composto da fórmula ge- ral V
HN
, (V)
em que R2 é como definido acima; e
(c) para preparação de compostos da fórmula geral I, em que R1'1 significa um átomo de hidrogênio, é dissociado eventualmente a seguir um grupo de proteção presente de um composto da fórmula geral I, em que R1'1 representa um dos grupos C(0)-0-benzila, C(0)-0-terc-butila ou benzila.
Na copulação na etapa (a) são suspensos de preferência 1,0 equivalente de um composto da fórmula geral Il e 1,0 até 1,5 equivalentes de um composto da fórmula geral Ill em um solvente polar e reagidos a uma temperatura elevada em presença de uma base forte.
Como solventes polares podem ser empregados de preferência terc-butanol ou THF. A base empregada pode ser escolhida do grupo consis- tindo em terc-butilato de potássio, terc-butilato de sódio, terc-butilato de lítio e terc-amilato de sódio. A reação é efetuada, de preferência, a uma tempera- tura entre 40 e 80°C. A reação descrita anteriormente na etapa (b) é efetuada de pre- ferência sob temperatura reduzida em presença de uma amina e de um a- gente de condensação em um solvente polar, aprótico.
A amina empregada pode ser escolhida do grupo consistindo em trietilamina, diisopropiletilamina, etildiisopropilamina e tributilamina. O agente de condensação pode ser escolhido do grupo consistindo em anidrido de ácido propanofosfônico, diciclo-hexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, carbo- nilditriazol, 2-(1/-/-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio-tetrafluorborato, 1-etil-3-(3'-dimetilamino-propil)-carbodiimida e clorodimetóxi-triazina, eventu- almente em presença de hidroxisuccinimida, hidroxibenzotriazol, p-nitrofenol ou pentafluorfenol.
Como solvente polar aprótico podem ser empregados THF ou acetato de etila. De acordo com a invenção, a reação é efetuada de prefe- rência a uma temperatura entre 0 e 25°C. Para dissociação opcional de um grupo de proteção benzila na
etapa (c), um composto da fórmula geral I, em que R1'1 representa um radi- cal benzila, obtido na etapa (b), é dissolvido em um solvente polar, tal como por exemplo metanol, etanol, água, acetona, tetra-hidrofurano, dimetilfor- mamida ou propanol, e hidrogenado em um reator de fluido sob pressão. Como agente de hidrogenação podem ser empregados por exemplo Pd/C ou Pd(OH)2. Condições vantajosas para a hidrogenação são temperaturas de 40 até 80°C e uma sobrepressão de hidrogênio de no máximo 0,3 mPa (3 bar). Após a separação por filtração do catalisador, o composto da fórmula geral I, em que R11 representa um átomo de hidrogênio, pode ser obtido por concentração do solvente sob adição de um outro solvente polar, de prefe- rência etanol.
Um terceiro objeto da presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral Ill
em que significa um grupo
CH,
CH,
em que
R1·1 representa H, C1^alquila, C(0)-0-benzila, C(0)-0-terc-butila ou
benzila, de preferência benzila, e
X representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de metal esco-
lhido do grupo consistindo em lítio, sódio e potássio, de preferência sódio, bem como a seus hidratos.
Um terceiro objeto preferido abrange os compostos das fórmulas
N0 Estrutura (1) /i^cn3 HoV" · Il Na 0 (IIIa) (2) CH3 HO^Y0 . Il Na o (IIIb) (3) CH3 A; HoV . Il Na o (IIIc) (4) Jt-Oy0JO HO^Y0" . Ϊ Na (IIId) N0 Estrutura (5) j^jk o ch, 3 r ^^ ch3 3 ho-V0" . il Na 0 (IIIe)
bem como seus hidratos.
Um terceiro objeto mais preferido refere-se ao composto sal de monossódio de ácido (aR)-a-hidróxi-3,5-dimetil-4-(fenilmetóxi)- fenilpropiônico da fórmula Illa
que incide cristalino e que é caracterizado por uma elevada proporção de estabilidade.
O composto cristalino da fórmula Illa é caracterizado por um ponto de fusão característico de T = 237 ± 3°C. O valor mencionado foi de- terminado por meio de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC: avalia- ção por Onset, taxa de aquecimento: 10°C/min) (DSC 821 da firma Mettler Toledo).
Um terceiro objeto mais preferido da presente invenção refere-se ao composto cristalino da fórmula llla, caracterizado por um teor de água entre 0,5 e 3%.
Um quarto objeto da presente invenção refere-se a um processo para preparação de compostos da fórmula geral Ill
/k /OX
, (III)
em que
R1 significa um grupo em que
R1·1 representa H1 Ci.3-alquila, C(0)-0-benzila, C(0)-0-terc-butila ou
benzila, de preferência benzila, bem como seus hidratos, e X representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de metal esco-
Ihido do grupo consistindo em lítio, sódio e potássio, de preferência sódio, caracterizado pelo fato de que
(a) ácido (dietoxifosfinil)-hidroxiacético é reagido com ciclo- hexanodimetilcetal e eventualmente em presença de um ácido em um sol- vente apoiar, aprótico e por destilação azeotrópica do metanol liberado é
obtido o dietiléster de ácido (3-oxo-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-2- il)-fosfônico;
(b) o dietiléster de ácido (3-oxo-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-2- il)-fosfônico obtido em (a) é reagido em presença de cloreto de lítio e uma base forte com um composto da fórmula geral Vl
H3C f (γ,)
em que R1-1 é como definido acima, e um composto assim obtido da fórmula geral Vll
em que R1'1 é como definido acima, é eventualmente recristalizado a partir de um solvente polar;
(c) um composto da fórmula geral Vll obtido em (b) é dissol- vido em um solvente e misturado com uma base inorgânica forte;
(d) um composto da fórmula geral Vlll resultante em (c) de
modo intermediário HO
O
(VIII)
em que R1-1 é como definido acima, é reduzido em presença de uma base e de um agente de redução para formar um composto da fórmula geral IX
HO- γ
O
,(IX)
em que R1-1 é como definido acima; e
(e) um composto da fórmula geral III, em que X representa
um átomo de metal escolhido do grupo consistindo em lítio, sódio e potássio, de preferência sódio, é isolado pela adição de hidróxido de lítio, solução de hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, de preferência solução de hi- dróxido de sódio.
de ácido (dietóxi-fosfinil)-hidroxiacético com 2,0 até 2,5 equivalentes de ci- clo-hexano-dimetilcetal. O solvente apoiar, aprótico pode ser escolhido do grupo consistindo em tolueno, o-xileno, m-xileno e p-xileno bem como mistu- ras correspondentes desses solventes. De preferência são empregados 1,0 até 3,0 ml de solvente/mmol de ácido (dietoxifosfinil)-hidroxiacético.
O ácido empregado na etapa (a) pode ser escolhido de prefe-
rência a partir do grupo consistindo em ácido p-toluenossulfônico, ácido me- tanossulfônico, ácido sulfúrico e ácido benzeno-sulfônico.
escolhido do grupo consistindo em tetra-hidrofurano, terc-butilmetiléter, dio- xano, mono-, di-, tri- e polietilenoglicoléter. A base forte empregada na rea- ção pode ser escolhida do grupo consistindo em 1,4-diaza- biciclo[2,2,2]octano (DABCO), terc-butilato de potássio, tetrametilguanidina e 1,8-diaza-biciclo[5,4,1]undec-7-eno (DBU).
Na reação na etapa (a) é reagido de preferência 1,0 equivalente
A reação na etapa (b) é efetuada de preferência em um solvente
Desde que os compostos da fórmula geral Vll sejam cristalinos eles podem ser recristalizados a seguir a partir de um solvente polar que é escolhido do grupo consistindo em metanol, etanol, propanol, isopropanol e n-propanol. De acordo com a invenção, para recristalização é empregado de preferência metanol.
A reação descrita anteriormente na etapa (c) é efetuada de pre-
ferência em metanol, etanol, propanol, isopropanol ou tetra-hidrofurano ou em uma mistura desses solventes.
A base inorgânica forte pode ser escolhida, aqui, do grupo con- sistindo em hidróxido de litio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hi- dróxido de césio.
A base mencionada anteriormente na etapa (d) pode ser esco- lhida do grupo consistindo em trietilamina, diisopropiletilamina e piridina. O agente de redução igualmente descrito na etapa (d) pode ser escolhido do grupo consistindo em β-clorodiisopinocamfeilborano, alpino-borano e metil- CBS-oxazaborolidina.
Um quinto objeto da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral IV
em que R3 significa um radical imidazol ou triazol, de preferência um radical imidazol,
que está ligado por um átomo de nitrogênio.
Um quinto objeto preferido abrange o composto a seguir da fór- mula geral IVa:
, (IVa)
que incide cristalino e que é caracterizado por uma elevada proporção de estabilidade. O composto cristalino da fórmula IVa é caracterizado por um ponto de fusão característico de T = 218 ± 3°C. O valor mencionado foi de- terminado por meio de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC: avalia- ção por Onset, taxa de aquecimento: 10°C/min) (DSC 821 da firma Mettler Toledo).
Um sexto objeto da presente invenção refere-se a um processo para preparação de compostos da fórmula geral IV
o
Ar3
■ (IV)
em que R3 significa um radical imidazol ou triazol, de preferência um radical imidazol que é ligado por um átomo de nitrogênio, caracterizado pelo fato de que
(a) carbonildiimidazol ou carbonilditriazol, de preferência carbonildiimidazol, é dissolvido em um solvente polar, aprótico e reagido sob temperatura elevada com 1,3,4,5-tetra-hidro-3-(4-piperidinil)-2H-1,3- benzodiazepin-2-ona; e (b) um produto bruto resultante na etapa (a) é cristalizado
pela adição de um solvente polar, aprótico, quando R3 representa um grupo imidazol.
O solvente mencionado anteriormente na etapa (a) pode ser es- colhido do grupo consistindo em acetona, acetonitrila, terc-butimetiléter, N,N- dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina e N- metilpirrolidona.
O solvente polar, aprótico mencionado anteriormente na etapa (b) pode ser escolhido do grupo consistindo em terc-butilmetiléter e dimetil- formamida.
Um sétimo objeto da presente invenção refere-se a um processo
para preparação de compostos da fórmula geral V
hn V- r2
,(V) em que
R2 significa uma amina secundária -NR2-1R2-2, sendo que
21 2 2
ReR- independentes um do outro podem ser escolhidos do grupo con- sistindo em C1^alquila e benzila, ou o grupo -NR2-1R2-2 junto forma uma amina cíclica que pode ser escolhida do grupo consistindo em morfolin-4-ila-, 1-metilpiperazin-4-ila-, 1-benzilpipera- zin-4-ila-, 1-(Ci.3-alquilcarbonil)-piperazin-4-ila, l-(terc.butiloxicarbonil)- piperazin-4-ila, 1-(benziloxicarbonil)-piperazin-4-ila, piperidin-1-ila- e pirroli- din-1-ila-, de preferência morfolin-4-ila-, abrangendo as etapas:
(a) reação de 1-benzilpiperidona com uma amina da fórmula
geral X
H - R2, (X)
em que R2 é como definido anteriormente, em um solvente e em presença de um ácido;
(b) redução em presença de um agente de redução e isola- mento do produto obtido da fórmula geral Xl
,(XI)
em que R2 é como definido anteriormente e
(c) retirada do grupo de proteção benzila de um composto da fórmula geral Xl obtido em (b), em um solvente polar e em presença de
um agente de redução e
(d) isolamento de um composto da fórmula geral V obtido
em (c).
Na reação na etapa (a) são reagidos de preferência 1,0 equiva- lente de 1-benzilpiperidona com 1,0 até 1,5 equivalente, de preferência 1,1 até 1,2 equivalente, de uma amina da fórmula geral X.
O solvente empregado pode ser escolhido do grupo consistindo em 2-metiltetra-hidrofurano, tolueno, tetra-hidrofurano, terc-butilmetiléter, dioxano, mono-, di-, tri- e polietilenoglicoléter, sendo que tetra-hidrofurano é de preferência empregado. De preferência são empregados 2,0 até 5,0 ml de solvente/ mmol de 1-benzilpiperidona, particularmente preferido 2,0 até 3,0 ml de solvente/ mmol de 1-benzilpiperidona.
O ácido empregado pode ser escolhido de preferência do grupo
consistindo em ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido sul- fúrico e ácido benzenossulfônico; de preferência é empregado ácido p- toluenossulfônico.
A redução na etapa (b) é efetuada em presença de um agente de redução que pode ser escolhido do grupo consistindo em triacetoxiboro- hidreto de sódio e borohidreto de sódio; de preferência é empregado triace- toxiborohidreto de sódio. O agente de redução pode ser adicionado em uma quantidade de 1,0 até 3,0 equivalentes, de preferência de 1,0 até 2,0 equiva- lentes, particularmente preferido de 1,5 equivalente, em cada caso em rela- ção à quantidade de 1-benzilpiperidona empregada.
A dissociação descrita na etapa (c) de um grupo de proteção benzila a partir de um composto da fórmula geral XI, pode ser efetuada em um solvente polar como, por exemplo, metanol, etanol, água, acetona, tetra- hidrofurano, dimetilformamida ou propanol. Aqui o solvente é adicionado em uma quantidade de 1,5 até 5,0 ml/mmol de composto empregado da fórmula geral XI, de preferência de 2,0 até 4,0 ml/mmol de composto empregado da fórmula geral XI, particularmente preferido de 2,5 ml/mmol de composto em- pregado da fórmula geral XI.
A redução ocorre em um reator de fluido sob pressão. Como agente de hidrogenação podem ser empregados Pd/C ou Pd(OH)2. Condi- ções vantajosas para a hidrogenação são temperaturas de 40 até 80°C e uma sobrepressão de hidrogênio de no máximo 0,3 mPa (3 bar). O isola- mento do composto da fórmula geral V pode ser efetuado, por exemplo, por meio de cristalização. Termos d Definições Empregados
No âmbito deste pedido, na definição de substituintes possíveis, estes podem ser representados também em forma de uma fórmula estrutu- ral. Aqui, caso presente, um asterisco (*) na fórmula estrutural do substituinte é entendido como o ponto de ligação com o radical da molécula.
Igualmente abrangidos pelo objeto desta invenção são os com- postos de acordo com a invenção, inclusive seus sais, nos quais um ou mais átomos de hidrogênio, por exemplo, um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio, são permutados por deutério.
Sob o termo "amina secundária" entende-se um grupo amino da fórmula geral -NR2-1R2-2, sendo que os radicais R21 e R2,2 independentes um do outro podem ser escolhidos do grupo consistindo em Ci.3-alquila e benzi- Ia, ou o grupo -NR2-1R2"2 junto forma uma amina cíclica, que pode ser esco- lhida do grupo consistindo em morfolin-4-ila-, 1-metilpiperazin-4-ila-, 1-ben- zilpiperazin-4-ila-, 1-Ci-3-alquilcarbonil-piperazin-4-ila, 1-terc.-butiloxicarbonil- piperazin-4-ila, 1-benziloxicarbonil-piperazin-4-ila, piperidin-1-ila- e pirroli- din-1-ila-.
Como exemplos são mencionados: •—Ν
O
O
Sob ο termo "Ci.3-alquila" (também desde que seja componente
de outros radicais) são entendidos grupos alquila ramificados e não- ramificados com 1 até 3 átomos de carbono; como exemplos para esses são mencionados: metila, etila, n-propila ou /'sopropila.
como, por exemplo, funções amino. Eles podem, pois, estar presentes como sais internos, como sais com ácidos inorgânicos farmaceuticamente empre- gáveis como, por exemplo, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfô- nico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácidos orgâni- cos como por exemplo ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maléico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido tartárico ou ácido cítrico.
te em forma de isômeros ópticos isolados, misturas dos enantiômeros ou racematos isolados, em forma dos tautômeros bem como em forma das ba- ses livres ou dos sais de adição de ácido correspondentes com ácidos far-
macologicamente inofensivos - como por exemplo sais de adição de ácido com halogenetos de hidrogênio - por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico - ou ácidos orgânicos - como por exemplo ácido tartárico, ácido fumárico, ácido diglicólico ou ácido metanossulfônico. Parte Experimental
Exemplo 1: Dietiléster do ácido (3-oxo-1,4-dioxaespiror4.51dec-2-il)-fosfônico
5
Eventualmente para os grupos mencionados acima são empre- gadas também as abreviações Me, Et, n-Pr, /'-Pr etc.
Os compostos da fórmula geral I podem possuir grupos básicos
Objeto da invenção são os respectivos compostos eventualmen-
ÍÇ)
(A)
(B)
(C) Em um recipiente reacional com condensador descendente são misturados 50 g (0,236 mol) de ácido (dietoxifosfinil)-hidroxiacético (A) e 240 ml de tolueno a temperatura ambiente e a seguir aquecidos até 110°C. Quando é alcançada a temperatura de ebulição de tolueno, é lentamente adicionada por gotejamento uma mistura de 71,7 ml (0,471 mol) de ciclo- hexano-dimetilcetal (B) e 10 ml de tolueno, sendo que o azeótropo de tolue- no e metanol é separado por destilação. Terminada a adição, a mistura rea- cional é aquecida durante 90 minutos sob refluxo. O solvente separado por destilação é substituído pela adição de 50 ml de tolueno. Para obter total conversão são adicionados por gotejamento outros 10 ml (0,066 mol) de ci- clo-hexano-dimetilcetal (Β). A mistura é aquecida por mais uma hora a 110°C e o solvente separado por destilação é substituído pela adição de mais 100 ml de tolueno. Após adição de mais 120 ml de tolueno, o solvente é separado por destilação no vácuo. O resíduo é retomado em 200 ml de metiléter de terc-butila e sucessivamente extraído duas vezes com 200 ml de cada vez de solução de carbonato de potássio a 10%, uma vez com 250 ml de solução de bissulfeto de sódio a 30% e uma vez com 150 ml de solução de bissulfeto de sódio a 30%. Após subsequente extração com 40 ml de so- lução de cloreto de sódio saturada, a fase orgânica é seca e concentrada por evaporação.
Rendimento: 59 g (86% da teoria)
Exemplo_2\_(3E)-3-[[3.5-dimetil-4-(fenilmetóxi)feninmetileno1-1 A-
dioxaespirof4,51decan-2-ona (E)
H3C.
o^V3 + ι 0
H3C
(D) (C) (E)
4,2 g de cloreto de lítio (0,1 mol), 20,0 g (83,2 mmols) de 4- benzilóxi-3,5-dimetilbenzaldeído (D) e 31,62 g (108,2 mmols) de dietiléster de ácido (3-oxo-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-2-il)-fosfônico (C) são suspensos em 130 ml de tetra-hidrofurano e resfriados até -20°C. A esta temperatura, são adicionados por gotejamento 12,5 ml (0,1 mol) de tetrametilguanidina. Ter- minada a adição, a suspensão formada é aquecida até temperatura ambien- te e agitada durante uma hora. Após adição de 190 ml de metiléter de terc.butila, a fase orgânica é lavada com 150 ml de água e 30 ml de solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada por evaporação. O óleo amarelo resultante é retomado em 145 ml de metanol e agitado intensamen- te durante uma hora a -10°C, sendo que forma-se um sólido branco. O sólido formado é separado por sucção, lavado duas vezes com, de cada vez, 20 ml de metanol/água (1:1) e seco a 45°C.
Rendimento: 26,0 g (86% da teoria)
Exemplo 3: Sal monossódico de ácido (aR)-a-hidróxi-3.5-dimetil-4- (fenilmetóxi)-fenilpropiônico (G)
(E) (F) (G)
10,0 g (26,4 mmols) de (3E)-3-[[3,5-dimetil-4- (fenilmetóxi)fenil]metileno]-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-2-ona (E) são dissolvi- dos em 90 ml de tetra-hidrofurano e 10 ml de etanol. A 10°C, são adiciona- dos por gotejamento 26,4 ml (53 mmols) de solução de hidróxido de sódio 2N. A mistura reacional é aquecida durante uma hora sob temperatura am- biente. Após adição de 90 ml de tolueno, a mistura de duas fases resultante é agitada durante 5 minutos. Após separação das fases, a fase aquosa é misturada com 30 ml de ácido clorídrido a 2N, misturada com 13 g de cloreto de sódio e extraída com 40 ml de 2-metil-tetra-hidrofurano. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio. O agente de secagem é separado por filtração e lavado com 10 ml de 2-metil-tetra-hidrofurano. As fases orgânicas unificadas são misturadas com mais 50 ml de 2-metil-tetra-hidrofurano. A solução assim obtida de ácido (2£)-3-[3,5-dimetil-4-
(fenilmetóxi)fenil]-2-hidróxi-2-propênico (F) é misturada, a 0°C, com 4,4 ml (32 mmols) de trietilamina. Após resfriamento até -20°C são adicionados por gotejamento 16,9 ml de β-clorodiisopinocanfeilborano (solução a 65% em hexano). Após duas horas a -20 até -30°C são adicionados 30 ml de ácido clorídrico 2N e 50 ml de acetato de etila. Após extração e separação das fases, a fase orgânica é seca e concentrada. O resíduo é dissolvido em 150 ml de terc.butil-metiléter e resfriado até 0°C. Após adição de 6,6 ml de solu- ção de hidróxido de sódio 4N, a suspensão formada é agitada durante 1 ho- ra e filtrada. O sólido isolado é seco. Rendimento: 6,6 g (77% da teoria)
Valor ee: 78%
Pureza química (HPLC): 97,5% Ponto de fusão: 237°C
Exemplo 4: 1-(1H-imidazol-1-il-carbonin-4-(1.2,4.5-tetra-hidro-2-oxo-3H-1,3- benzodiazepin-3-il)-piperidina (J)
40 ml de dimetilformamida a 40 até 50°C. A seguir, são adicionados, aos poucos, 10,0 g (40,8 mmols) de 1,3,4,5-tetra-hidro-3-(4-piperidinil)-2H-1,3- benzodiazepin-2-ona (Η). A suspensão formada é fluidificada pela adição de 40 ml de terc.butil-metiléter e resfriada até temperatura ambiente. Após adi- ção de mais 40 ml de terc.butil-metiléter, a suspensão é filtrada, o sólido iso- lado é lavado com 100 ml de terc.butil-metiléter e seco. Rendimento: 12,9 g (93% da teoria)
Pureza química (HPLC): 98,2% Ponto de fusão: 218°C
o
(H) (I) (J)
g (44,8 mmols) de carbonildiimidazol (I) são dissolvidos em
(j) Exemplo 5: Etiléster do ácido (1f?)-4-(1.2.4,5-tetra-hidro-2-oxo-3H-1,3- benzodiazepin-3-il)-1-carbóxi-2-r3.5-dimetil-4-(fenilmetóxi)fenil1-1- piperidincarboxílico (K)
10,527 g (31,8 mmols) de sal monossódico de ácido (aR)-a- hidróxi-3,5-dimetil-4-(fenilmetóxi)-fenilpropiônico (G) e 11,88 g (35 mmols) de 1-(1/-/-imidazol-1-il-carbonil)-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiaze- pin-3-il)-piperidina (J) são suspensos, de cada vez, em 50 ml de terc-butanol e tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. A suspensão é aquecida a 70 até 75°C, sendo que 20 ml de solvente são separados por destilação. A se- guir, é adicionada por gotejamento, a 65°C, uma solução a 24% de terc- butilato de potássio (16,4 g, 35 mmols) em tetra-hidrofurano. Após 30 minu- tos a 70°C são adicionados mais 1,2 g (3,5 mmols) de 1-(1H-imidazol-1- ilcarbonil)-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina. Após mais uma hora, a mistura reacional é resfriada até 45°C e misturada sob resfriamento com gelo com 60 ml de ácido clorídrico 2 N. Após adição de 40 ml de acetato de etila e subsequente extração, as fases são separa- das. A fase orgânica é lavada com 20 ml de solução saturada de ácido clorí- drico e concentrada. O resíduo é retomado em 180 ml de n-butilacetato e 10 ml de água e aquecido durante uma hora sob refluxo. Após resfriamento até temperatura ambiente, a suspensão é agitada durante 12 horas e filtrada. O resíduo é lavado com 20 ml de n-butiIacetato e seco. Rendimento: 15,8 g (87% da teoria)
Valor ee: 80%
Pureza química (HPLC): 97,3% Por recristalização a partir de isopropanol/água (20:1) o valor ee
pode ser aumentado para 95%. Exemplo 6: 4-í1-(fenilmetil)-4-piperidinil1-morfolina (N)
■O + N
O
O
(L)
(M)
(N)
ml (0,162 mol) de 1-benzilpiperidona (L) e 16,1 ml (0,185 Mol)
de morfolina (M) são dissolvidos em 407 ml de tetra-hidrofurano a tempera- tura ambiente. Sob resfriamento são adicionados 1,0 g (5 mmols) de ácido p- toluenossulfônico e 14,6 ml de ácido acético glacial, sendo que forma-se um precipitado tipo gelatina. Sob resfriamento com gelo são adicionados 52,19 g (0,246 mol) de triacetoxiborohidreto de sódio, sendo que a temperatura rea- cional aumenta para 30°C. Após 4 horas a 20°C são adicionados por gote- jamento 90 ml de água. Após mais 30 minutos são adicionados 280 ml de solução de carbonato de potássio a 17%. A mistura é misturada intensamen- te, sendo que é observado desenvolvimento de gás. Após separação das fases, a fase orgânica é seca e concentrada. Rendimento: 33,Og (78% da teoria) Exemplo 7: 4-(4-piperidinil)-morfolina (O)
são dissolvidos em 400 ml de metanol, misturados com 5,2 g de paládio em carvão ativo (10%) e hidrogenados durante 18 horas à temperatura ambiente com 50 psi de hidrogênio. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação. Remanesce um óleo incolor que cristaliza após curto tempo.
Rendimento: 25,29 g (93% da teoria)
(N)
(O)
15
41,59 g (0,16 mol) de 4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-morfolina (N) Exemplo 8: 2-oxoetiléster do ácido (1ft)-4-(1.2.4.5-tetra-hidro-2-oxo-3/-/-1,3- benzodiazepin-3-il)-14f3,5-dimetil-4-(fenilm^
nil)-1 -piperidinill-1 -piperidincarboxílico (P)
27,5 g (48,1 mmols) de etiléster do ácido (1 R)-4-( 1,2,4,5-tetra- hidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -carbóxi-2-[3,5-dimetil-4-(fenilmetó- xi)fenil]-1-piperidincarboxílico (K) e 9,75 g (57,3 mmols) de 4-(4-piperidinil)- morfolina (O) são dissolvidos a temperatura ambiente em 200 ml de tetra- hidrofurano. A solução é resfriada a 0 até 10°C e misturada com 16,1 ml (115,4 mmols) de trietilamina. A seguir, a esta temperatura, são adicionados por gotejamento 37,2 ml (62,5 mmols) de anidrido de ácido propanfosfônico (solução a 50% em acetato de etila). Após uma hora, a mistura reacional é aquecida até temperatura ambiente. Após adição de 175 ml de acetato de etila, a solução orgânica é lavada com 70 ml de solução de carbonato de potássio a 10% e com 70 ml de solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada.
Rendimento: 32,9 g (94% da teoria)
Pureza química (HPLC): 90,9% Valor ee: 99,7%
Exemplo 9: 2-oxoetiléster do ácido (1f?)-4-(1.2,4.5-tetra-hidro-2-oxo-3/-/-1.3- benzodiazepin-3-il)-1-rf3,5-dimetil-4-hidróxi)fenil1metil1-2-[4-(4-morfolinil)-1- piperidinilM-piperidincarboxílico (Q)
31,1 g (43 mmols) de 2-oxoetiléster de ácido (1R)-4-(1,2,4,5- tetra-hidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 ^
nil]metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-1-piperidincarboxílico (P) são dissol- vidos em 250 ml de metanol e hidrogenados com 1,56 g de paládio em car- vão ativo (10%) a 50°C. Terminada a absorção de hidrogênio, o catalisador é separado por filtração e lavado com metanol. O filtrado é concentrado por evaporação sob adição de etanol. Rendimento: 27,4 g
Pureza química(HPLC): 92,4%
Valor ee: 98,8%

Claims (20)

1. Processo para preparação de compostos da fórmula geral Il <formula>formula see original document page 25</formula> em que R1 significa um grupo <formula>formula see original document page 25</formula>em que R11 representa H, Ci.3-alquila, C(0)-0-benzila, C(0)-0-ferc-butila ou benzila, abrangendo as etapas: (a) copulação de um composto da fórmula geral Ill <formula>formula see original document page 25</formula> em que R1 é como definido no início e X significa um átomo de hidrogênio ou um átomo de metal escolhido do grupo consistindo em lítio, sódio e potássio, com um composto da fórmula geral IV <formula>formula see original document page 25</formula> em que R3 representa um radical imidazol ou triazol, que está ligado por um átomo de nitrogênio; (b) isolamento de um composto da fórmula geral Il obtido na etapa (a), de preferência por meio de cristalização, a partir de um solvente e (c) eventualmente recristalização de um sólido obtido na etapa (b) a partir de um solvente.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (a) são reagidos 1,0 equivalente de um composto da fórmula geral Ill com 1,1 até 1,5 equivalente de um composto da fórmula ge- ral IV.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a copulação na etapa (a) é efetuada em um solvente polar em presença de uma base forte.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que para a cristalização na etapa (b) bem como para a recristaliza- ção na etapa (c), independente uma da outra, é empregado um solvente po- lar.
5. Processo para preparação de compostos da fórmula geral I <formula>formula see original document page 26</formula> em que R1·1 representa H, Ci_3-alquila, C(0)-0-benzila, C(0)-0-terc-butila ou benzila e R2 significa uma amina secundária -NR21R2 2, sendo que R21 e R2 2 independentes um do outro podem ser escolhidos do grupo con- sistindo em Ci-3-alquila e benzila, ou <formula>formula see original document page 26</formula> o grupo -NR21R2 2 junto forma uma amina cíclica, que pode ser escolhida do grupo consistindo em morfolin-4-ila-, 1-metilpiperazin-4-ila-, 1-benzilpipera- zin-4-ila-, 1-(Ci.3-alquilcarbonil)-piperazin-4-ila, l-(terc.butiloxicarbonil)- piperazin-4-ila, 1-(benziloxicarbonil)-piperazin-4-ila, piperidin-1-ila- e pirroli- din-1-ila-, seus sais e solvatos, abrangendo as etapas: (a) copulação de um composto da fórmula geral Ill <formula>formula see original document page 27</formula> em que R1 é como definido no início e X significa um átomo de hidrogênio ou um átomo de metal escolhido do grupo consistindo em lítio, sódio e potássio, com um composto da fórmula geral IV <formula>formula see original document page 27</formula> em que R3 representa um radical imidazol ou triazol, que está ligado por um átomo de nitrogênio; e (b) reação de um produto da fórmula geral Il resultante na etapa (a), <formula>formula see original document page 27</formula>em que R1 é como definido anteriormente, com um composto da fórmula ge- ral V <formula>formula see original document page 27</formula> em que R2 é como definido acima; e (c) para preparação de compostos da fórmula geral I, em que R1'1 significa um átomo de hidrogênio, é a seguir dissociado eventual- mente um grupo de proteção presente de um composto da fórmula geral I, em que R1'1 representa um dos grupos C(0)-0-benzila, C(0)-0-terc-butila ou benzila.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que para execução de uma reação descrita na etapa (a) são suspen- sos 1,0 equivalente de um composto da fórmula geral Il e 1,0 até 1,5 equiva- lente de um composto da fórmula geral Ill em um solvente polar e reagidos sob temperatura elevada em presença de uma base forte.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada a uma temperatura entre 40 e 80°C.
8. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa (b) é efetuada sob temperatura reduzida em presença de uma amina e de um agente de condensação em um solvente polar, aprótico.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada a uma temperatura entre 0 e 10°C.
10. Compostos da fórmula geral Ill <formula>formula see original document page 28</formula> em que R1 significa um grupo <formula>formula see original document page 28</formula> em que R1·1 representa H, C1^alquila, C(0)-0-benzila, C(0)-0-terc-butila ou benzila, de preferência benzila, e X significa um átomo de hidrogênio ou um átomo de metal escolhi- do do grupo consistindo em lítio, sódio e potássio bem como seus hidratos.
11. Compostos a seguir da fórmula Illa até Illd de acordo com a reivindicação 10: <table>table see original document page 29</column></row><table> bem como seus hidratos.
12. Composto a seguir da fórmula Illa de acordo com a reivindi- cação 10: bem como seus hidratos.
13. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral <formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula> em que R1 é como definido na reivindicação 10, e X representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de metal escolhido do grupo consistindo em lítio, sódio e potássio, caracterizado pelo fato de que (a) ácido (dietoxifosfinil)-hidroxiacético é reagido com ciclo- hexanodimetilcetal e eventualmente em presença de um ácido em um sol- vente apoiar, aprótico e por destilação azeotrópica do metanol liberado é obtido o dietiléster de ácido (3-oxo-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-2- il)-fosfônico; (b) o dietiléster de ácido (3-oxo-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-2- il)-fosfônico obtido em (a) é reagido em presença de cloreto de lítio e uma base forte com um composto da fórmula geral Vl H3C H3C f (VI) <formula>formula see original document page 30</formula> em que R1"1 é como definido na reivindicação 10, e um composto assim obti- em que R1'1 é como definido na reivindicação 10, é eventualmente recristali- zado a partir de um solvente polar; (c) um composto da fórmula geral Vll obtido em (b) é dissol- vido em um solvente e misturado com uma base inorgânica forte; (d) um composto da fórmula geral Vlll resultante em (c) de modo intermediário <formula>formula see original document page 31</formula> em que R11 é como definido na reivindicação 10, é reduzido em presença de uma base e de um agente de redução para formar um composto da fórmula geral IX <formula>formula see original document page 31</formula> em que R1'1 é como definido na reivindicação 10; e (e) um composto da fórmula geral III, em que X representa um átomo de metal escolhido do grupo consistindo em lítio, sódio e potássio, é isolado pela adição de hidróxido de lítio, solução de hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que na etapa (a) 1,0 equivalente de ácido (dietoxifosfinil)- hidroxiacético é reagido com 2,0 até 2,5 equivalentes de ciclo- hexanodimetilcetal.
15. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1'1 representa benzila.
16. Compostos da fórmula geral IV <formula>formula see original document page 31</formula> em que R3 significa um radical imidazol ou triazol, de preferência um radical imidazol, que é ligado por meio de um átomo de nitrogênio.
17. Composto a seguir da fórmula geral IV de acordo com a rei- vindicação 16:
18. Processo para preparação de compostos da fórmula geral IV <formula>formula see original document page 32</formula> em que R3 é como definido na reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que (a) carbonildiimidazol ou carbonilditriazol, de preferência carbonildiimidazol, é dissolvido em um solvente polar, aprótico e reagido sob temperatura elevada com 1,3,4,5-tetra-hidro-3-(4-piperidinil)-2H-1,3- benzodiazepin-2-ona; e (b) um produto bruto resultante na etapa (a) é cristalizado pela adição de um solvente polar, aprótico, quando R3 representa um grupo imidazol.
19. Processo para preparação de compostos da fórmula geral V <formula>formula see original document page 32</formula> em que R2 significa uma amina secundária -NR21R2-2, sendo que R21 e R2"2 independentes um do outro podem ser escolhidos do grupo con- sistindo em Ci-3-alquila e benzila, ou o grupo -NR21R2'2 junto forma uma amina cíclica que pode ser escolhida do grupo consistindo em morfolin-4-ila-, 1-metilpiperazin-4-ila-, 1-benzilpipe- razin-4-ila-, 1-(Ci-3-alquilcarbonil)-piperazin-4-ila, l-(terc.butiloxicarbonil)- piperazin-4-ila, 1-(benziloxicarbonil)-piperazin-4-ila, piperidin-1-ila- e pirroli- din-1-ila-, abrangendo as etapas: (a) reação de 1-benzilpiperidona com uma amina da fórmula geral X H - R2, (X) em que R2 é como definido anteriormente, em um solvente e em presença de um ácido; (b) redução em presença de um agente de redução e isola- mento do produto obtido da fórmula geral Xl em que R2 é como definido anteriormente e (c) retirada do grupo de proteção benzila de um composto da fórmula geral Xl obtido em (b), em um solvente polar e em presença de um agente de redução e (d) isolamento de um composto da fórmula geral V obtido em (c).
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R2 significa uma amina secundária -NR21R2-2, sendo que o grupo -NR21R2 2Junto forma uma morfolin-4-ila-.
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