TW200817344A - New production method - Google Patents

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Werner Rall
Uwe Ries
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200817344 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種基於自通式III化合物及通式IV化合物 開始之逐步合成之製備通式I化合物的方法。此外，本發 明係關於通式III化合物及通式IV化合物本身，此係因為該 等化合物尤其適合於製備具有CGRP拮抗特性之通式I化合 物。 【先前技術】 〇 國際專利申請案 PCT/EP03/1 1762 及 PCT/EP2005/003094 已描述具有CGRP拮抗特性之化合物以及一些用於製備少 量之實驗室合成方法。 此外，歐洲專利申請案第04017424.5號描述一種用於製 備3-(4-派唆基）-2,3,4,5-四鼠-1，3-苯幷二鼠呼-2(1//)-自同之 方法。 【發明内容】 通式III化合物及通式IV化合物為用於合成具有CGRP拮 ^ 抗特性之通式I化合物之有價值的起始物質。 經分離之中間產物以結晶固體之形式出現，此為用於純 化及分離可出現之對映異構體之任何混合物的主要優勢。 通式II化合物為用於合成具有CGRP拮抗特性之通式I化 合物之有價值的中間產物。 在第一態樣中，本發明係關於一種用於製備通式II化合 物之方法 123136.doc (II) 1 200817344
'Ν Λα
其中 R1表示基團 Ο 其中 R1
、R11 CH, 表示Η、Cu烷基、c(〇)-〇-节基 丁基或苄基，較佳為苄基； 此方法包含以下步驟： (a)使通式III化合物或其水合物 C(〇)-〇、第 ,R1 .ox 0 ， （III) 其中R1係如上文所定義且χ表示氫原子或選自鋰、 及鉀之金屬原子，較佳為鈉，與通式以化合物偶合j〇^r3 A ，（IV) 其中R3表示經由氮原子連接之咪唑基或三嗤基，較 佳為咪唑基； (b)使步驟（a)中獲得之通式II化合物較佳藉由結晶自溶 劑分離；及
納 123136.doc 200817344 (0視情況使步驟（b)中獲得之固 體 合適之溶劑再結 曰曰 在步驟（a)之偶合中較佳使ΐ·〇當番、s上 里通式HI化合物與1.1至 I·5當量（較佳1.1當ϊ)通式IV化合物户％ α物在強鹼存在下於極性 溶劑中反應。所使用之極性溶劑可炎* 4為苐三丁醇或四氫呋喃 或該等溶劑之混合物，而較佳係比 、 、· 1之混合物。溶劑 較佳係以所使用化合物之1至3 mL/m m〇l的置、較佳為所使 用化合物之1至2 mL/mmol的量添加。 以所使用之通式III化合物之量計， 曰 曰 1 奴仏添加1.1至1.5當 ϊ之1、較佳為1.2當量之量的鹼。 ^ j此會使用第三丁醇 鉀、弟三丁醇鈉、第三丁醇鋰或第三 —戍醇納，而根據本發 明較佳使用第三丁醇鉀。 很爆丰^ 步驟（b)中之結晶及步驟（c)中之再处曰 φ ^ hL ^ ^ ^ 、、°日日較佳於極性溶劑 中被此獨立進行。所使用之極性溶 J ^例如水、乙醇、 異丙醇或乙酸正丁酯以及該等溶
C 日月，牛W之此合物。根據本發 月步驟（b)中之結晶較佳係自比率為 皮之、、曰人仏& 勹之乙酸正丁酯與 欠之：“勿進行且步驟⑷中之再結晶較佳自比率為2〇1之 異丙醇與水之混合物進行。 〃'、 在第二態樣中，本發明係關於一 物、豆蜂乃甘… 種用於製備通式I化合 /、1及其溶劑合物之方法 其中
又
⑴ 123136.doc 200817344 R1表示基團
其中 R 表示H'Cu烷基、C(0)-0-苄基、〇：(〇)-〇_第三 丁基或苄基，較佳為Η或苄基；且 R表不弟二胺-NR2·iR2·2，其中 Ο Ο 彼此獨立之R2.1及R2·2可選自Cw烷基及苄基，或 基團-NR2·1!^·2—起形成環胺，其可選自嗎啉基、卜 甲基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪_4_基、烷基羰基）_哌 嗓-4-基、1-(弟二丁乳基幾基）_旅嗪基、ι_(苄氧基幾 基）-派嘻-4 ·基、略σ定-1 -基及α比洛咬_ 1 _基， 此方法包含以下步驟： (a)使通式III化合物或其水合物 /r1
0 ， （III) 其中R1係如上文所定義且X表示氫原子或選自鋰、鈉 及鉀之金屬原子，較佳為鈉，與通式Iv化合物偶合
，（IV) 其中R3表示經由氮原子連接之咪唑基或三峻基，較 佳為咪唑基； (b)使步驟（a)中獲得之通式II產物 123136.doc 200817344
’（π) 其中R1係如上文所定義，肖通化合物反應
其中R2係如上文所定義；及 (c)為製備通式I化合物（其中Ri.i矣 T 表不虱原子），視情況
隨後自通式1化合物（其中R1.1表示基團c(0)_0-节 基、c⑼-〇第三丁基或节基中之一者）裂解存在之 保護基。 在步驟⑷之偶合中，較佳们.0當量通切化合物與1〇 至1.5當量It式m化合㈣浮於極性溶财且在高溫下、 在強鹼存在下反應。 所使用之極性溶劑較佳可為第三丁醇或thf (tetrahydrofuran，四氫呋喃）。所使用之鹼可選自第三丁醇
卸、第三丁醇納、第三丁醇鐘及第三戊醇鈉。反應較佳在 介於40°C至8(TC之溫度下進行。 上文步驟（b)中所描述之反應較佳在低溫下、在胺及冷 凝劑存在下於極性、非質子性溶劑中進行。 所使用之胺可選自三乙胺、二異丙基乙胺、乙基二異丙 基胺及三丁胺。冷凝劑可選自丙烷膦酸酐、二環己基碳化 二醯亞胺、羰基二咪唑、羰基二（三唑）、2-(1仏苯幷三唑_ 1-基）-1，1，3,3-四甲錁-四氟硼酸、^乙基·3_(3，_二甲胺基-丙 123136.doc -10- 200817344 基）-碳化二醯亞胺及氣二甲氧基-三嗪，視情況在羥基琥珀 醯亞胺、羥基苯幷三唑、對硝基酚或五氟酚存在下。 所使用之極性非質子性溶劑可為THF或乙酸乙酯。 根據本發明，反應較佳在介於0°C至25°C之溫度下進行。 為在步驟（c)中視情況裂解苄基保護基，將通式j化合物 (其中R1·1表示步驟（b)中獲得之苄基）溶解於諸如例如甲 酉予、乙醇、水、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或丙醇之 極性溶劑中且在加壓反應器中氫化。所使用之氫化劑可例 如為Pd/C4pd(〇H)2。氫化之有利條件為幼它至肋它之溫 度及不超過3巴（bar)之過剩氫壓。已濾出催化劑之後，藉 由添加另一種極性溶劑（較佳為乙醇）來濃縮溶劑可獲得通 式1化合物（其中R1.1表示氫原子）。 在第三態樣中，本發明係關於通式m化合物 rRl ΗΟ^γ〇Χ 0 ，（in) 〇 ㈣ R1表示基團
其中 表示H、Cu烷基、c(〇)-〇·节 基或苄基，較佳為苄基；且 X表示氫原子或選自鋰、鈉及鉀之金屬原子，較佳為 123136.doc -1Κ 200817344 鈉； 及其水合物。 一較佳第三目的包括以下式Ilia化合物至式Illd化合物： 結構
編號 (1) (2)
(3) (4)
(5)
(Ille) 及其水合物。 另一較佳第三目的係關於式Ilia化合物（ai?)-a·羥基-3.5-二甲基4-(苯基甲氧基）-苯基丙酸單鈉鹽 123136.doc -12- 200817344
，（Ilia)
其以結晶形態出現且特徵在於高度穩定性。 式Ilia結晶化合物之特徵在於特徵融點為T=237=t；rc。 給定值係藉由差示掃描量熱計（DSC ••根據初始值計算，加 熱速率：10°C/min)(Mettler Toledo 之 DSC 821)測定。 本發明之另一較佳第三目的係關於sIIIa結晶化合物， 其特徵在於水含量介於〇 · 5 %至3 %之間。 在第四您樣中，本發明係關於一種用於製備通式m化合 物及其水合物之方法
，（III) 其中 R1表示基團 〇 CK Y〇、R11
CH, 其中 R 表示H、Cl·3燒基、c(〇)_0-苄基、c(o)-o-第三 丁基或苄基，較隹為苄基；且 X表不氫原子或選自鋰、鈉及鉀之金屬原子，較佳為 鈉； 此方法之特徵在於 ⑷使（二乙氧基磷醯基）_經&乙酸與環己烧丙嗣視情況在 123136.doc -13- 200817344 酸存在下於非極性非質子性溶劑中反應，且藉由共沸 蒸餾所釋放之甲醇獲得（3-側氧基_丨，4_二氧雜3螺[4.5] 癸-2-基）_膦酸二乙酯； (b)使（a)中獲得之（3-侧氧基-L4-二氧雜螺[45]癸_2-基）_膦 酉文一乙酯在氣化裡及強驗存在下與通式VI化合物反應
，（VI) 其中R1.1係如上文所定義；且由此獲得之通式VH化合物
，（VII) 其中R1.1係如上文所定義，視情況自極性溶劑再結晶； (C)使（b)中獲得之通式VII化合物溶解於溶劑中且與強無 機驗組合； (d)使（c)中以中間產物形式所形成之通式VIII化合物
，（VIII) 其中R1.1係如上文所定義，在鹼及還原劑存在下還原以 形成通式IX化合物
123136.doc ，（IX) -14 - 200817344 其中R1’1係如上文所定義；及 ㈠2由添加氯氧化鐘、氯氧化納溶液或氯氧化卸溶液（較 佳為氫氧化鈉溶液）來分離通式m化合物（其中x表示選 自鋰、鈉及鉀之金屬原子，較佳為鈉）。 在步驟⑷之反應中較佳使1〇當量（二乙氧基攝酿基）_經 基乙醆與2.0至2.5當量環己炫.丙啊反應。非極性非質子性 Ο
U :J可璉自甲#、鄰二甲苯、間二甲苯及對二甲苯以及此 等f劑之對應混合物。較佳使用1.〇至3.0 mL溶劑/mmol(二 乙氧基磷醯基）_羥基乙酸。 步驟⑷中使用之酸較佳可選自對甲苯磺酸、甲烷磺酸、 硫酸及苯磺酸。 八 步驟（b)中之反應較佳在選自四氫呋喃、第三丁基甲基 喊、二嚼烷、單乙二醇鍵、二乙二醇鍵、三乙二醇二及^ ^ 一醇醚之溶劑中進行。反應中使用之強鹼可選自丨，4_二 乳雜雙％ [2,2,2]辛院（DABCO)、第三丁醇鉀、四甲胍及 —氮雜雙環[5,4，1]十一-7-烯（DBU)。 右通式VII化合物為結晶，則其隨後可自選自甲醇、乙 &、丙醇、異丙醇及正丙醇之極性溶劑再結晶。根據本發 明較佳使用甲醇來再結晶。 " ^文步驟（c)中所述之反應較佳在甲醇、乙醇、丙醇、異 丙醇或四氫呋喃中或在該等溶劑之混合物中進行。 ” 強無機鹼可選自氫氧化鋰、氫氧化鉀、气 化鉋。 虱虱化鈉及氫氧 上文步驟（d)中所述之鹼係選自三乙 ― —共丙基乙胺 123136.doc -15- 200817344 及σ比咬。 亦,步驟⑷中描述之還原劑可選"·二異松莰基氯硼 、元:山硼烷（Alpme_borane)及甲基-CBS-噁唑硼啶。 在第五怨樣中，本發明係關於通式IV化合物
八中R表不經由氮原子連接之咪唑基或三唑基，較佳為咪 。坐基。 一較佳第五目標涵蓋以下通式IVa化合物：
，（IVa) 其係以結晶形式獲得且特徵在於高度穩定性。 結晶式IVa化合物之特徵在於特徵融點為t=218±3〇c。所 Ο 設定之值係藉由差示掃描量熱計（DSC :根據初始值計算， 加熱速率：10°c/min)(Mettler Toledo之DSC 821)測定。 在第六悲樣中’本發明係關於一種用於製備通式IV化合 物之方法
其中R3表示經由氮原子連接之咪唑基或三唑基，較佳為味 唑基；此方法之特徵在於 123136.doc -16- 200817344 (a) 使羰基二咪唑或羰基二（三唑）（較佳為羰基二咪唑）溶 解於極性非質子性溶劑中且與1，3,4,5-四氫-3-(4-哌 咬基）-2//-1，3-苯幷二氮平胃2__在高溫下反應；及 (b) 若R表示咪唑基，則藉由添加另一種極性非質子性 溶劑使步驟（a)中形成之粗產物結晶。 上文步驟（a)中所述之溶劑可選自丙酮、乙腈、第三丁基 甲基醚、N，N_二甲基乙酿胺、二甲基甲醯胺、二甲亞石風、 吼σ定及N-甲基σ比嘻咬g同。 上文步驟（b)中所述之極性非質子性溶劑可選自第三丁 基甲基醚及二甲基甲醯胺。 本發明之第七實施例係關於一種用於製備通式V化合物 之方法
其中 R2表示第二胺-R21R2.2，其中 彼此獨立之R2.l及R2.2可選自Ci·3烷基及苄基，或 基團-R21R2.2—起形成環胺，其可選自嗎啉-4_基、卜曱 基哌嗪-4_基、丨_苄基哌嗪·‘基、烷基羰基哌嗪_4_ 基、1-(第二丁氧基羰基）_哌嗪基、丨_(苄氧基羰基兴哌 嗪-4-基、哌啶基及吡咯啶_丨_基，較佳為嗎啉_4_基； 此方法包含以下步驟： (a)在/谷劑中且在酸存在下使1 -节基旅咬_與通式X胺 反應 H-NR2」R2 2，（X) 123136.doc -17- 200817344 其中R2·1及R2·2係如上文所定義； (b)在還原劑存在下還原且分離所得通式幻產物
R21 V 5 (XI) 其中R2.1及R2.2係如上文所定義；及 (C)於極性溶劑中且在還原劑存在下自（b)中獲得之 XI化合物移除苄基保護基；及 、二 (d)分離（c)中獲得之通式χπ化合物 R2.1 ΗΝ - Ν、 (ΧΠ) 其中R2’1及R2.2係如上文所定義。 在步驟⑷之反應中較佳使U當量r节基略 1.5當量、較佳U至丨.2當量通式X胺反應。 …至 斤使用之洛劑可選自2_甲基四氣咬喃、甲苯、四氣咬 喃、第三丁基甲基醚、二噁烷、單乙二醇醚、二乙 ί) 鍵、二 7 - _ 竽 土 —二Λ醇醚及聚乙二醇醚，而較佳使用四氫呋喃。較 宅莫耳μ基°辰咬酮使用2.0至5.0 mL溶劑，尤其較佳 每$莫耳节基α底咬酮使用2.G至3.G mL溶劑。 /斤使用之酸較佳可選自對甲苯續酸、曱糾酸、硫酸及 本磺酸；較佳使用對曱苯磺酸。 硼:驟(b):之還原係在可選自三乙醯氧基氫硼化鈉及氫 鈉之還原齊,1存在下進行；較佳使用2乙醯氧基氫蝴化 在内 ° VJL όϊί- /4- 用之^苄基哌啶酮之量計，可在各個情況下以 ί · 〇至3. 〇冬旦 田里較佳至2.0當量、尤其較佳1·5當量的量 123136.doc -18· 200817344 添加還原劑。 步驟（C)中描述之自通式XI化合物裂解苄基保護基可在 諸如例如甲醇、乙醇、水、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲醯 胺或丙醇之極性溶劑中進行。以1·5至5.0 mL/mmol所使用 之通式Xl^fb a物、較佳2 〇至4 〇紅/㈤则^所使用之通式幻 化口物尤其較佳2·5 mL/mmol所使用之通式沿化合物的 量添加溶劑。 〇
U 還原係在加壓反應器中進行。所使用之氫化劑例如可為 Pd/C或Pd(OH)2。氫化之有利條件為4()。〇至8代之溫度及 不超過3巴（bar)之過剩氫壓。 通式XII化合物之分離可例如藉由結晶來進行。 所用術語及定義 在本申請案之範嘴内，在可能之取代基之定義中，取代 基亦:能以結構式之形式表示。若存在，取代基之結構式 中之星號（*)應理解為分子其餘部分之連接點。 本發明之標的物亦包括一 $夕 一 w力匕祜或多個氫原子（例如一個、兩 個、三個、四個或五偭Λ 虱原子）經氘取代之本發明之化合 物，包括其鹽。 口 精由術語’’第二胺”音士冒 . ^ ^ m 21心明通式-R R之胺基，其中彼此 獨立之基團R2.1及R2.2可選自Γ ρ甘V好 nr2.ir2.2 . ^ 、自Cw烷基及苄基，·或基團· NR R 一起形成環胺，其可撰白痕^ β甘 、選自馬啉-4-基、1-甲基哌 嗪-4-基、1_苄基哌嗪·4_ ^ -Ci-3烷基羰基-哌嗪基、 -苐二丁氧基羰基-哌嗪-4_基 卞虱基斂基-哌嗪-4-基、 辰疋-1_基及吼洛咬基。 123136.doc -19- 200817344 Ο 實例包括： ch3 *—N ch3 厂ch3
CH CH, h3c >-ch3
-CH,
*—N
藉由術語”Cw烷基”（包括彼等屬於其他基團者）意謂具有 1至3個碳原子之支鏈及非支鏈烷基。實例包括：甲基、乙 基、正丙基或異丙基。以下縮寫視情況亦可用於上述美 團：Me、Et、…pr、ζ·-ρΓ等。 通式I化合物可含有諸如例如胺基官能基之鹼性基團。 因此’其可能以内鹽之形式存在，以與醫藥學上可用之諸 如氫漠酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、乙石黃 酸、苯磺酸、對甲苯磺酸之無機酸或諸如蘋果酸、丁二 酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、扁桃酸、乳酸、酒 123136.doc -20- 200817344 石酸或檸檬酸之有機酸所形成的鹽的形式存在。 本發明係關於視情況呈個別光學異構體、個別對映異構 體之混合物或外消旋體形式、呈互變異構體形式、以及呈 游離鹼或與藥理學上可接受之酸所形成的對應酸加成鹽 (諸如與例如鹽酸或氫溴酸之氫i酸所形成的酸加成鹽或 與諸如酒石酸、反丁烯二酸、二乙醇酸或甲烷磺酸之有機 酸所形成的酸加成鹽）形式之各別化合物。 【實施方式】 Ο ϋ 實驗部分 實例1 : (3-侧氧基-1，4-二氧雜螺[4.5】癸_2_基）-膦酸二乙 酯（C)
,ch3 I 〇 I η c*-〇、 〇、V〇 3
HO ^γ〇Η + U ο (A) (B) 在具有豎式冷凝器之反應容器中，在環境溫度下將5 〇 g(〇·236 M〇l)(二乙氧磷醯基）_羥基乙酸（A)與240 mL甲苯混 合且隨後加熱至11〇它。當達至甲苯之沸點溫度時，緩慢 逐滴添加71.7 mL(0.471 Mol)環己烧-丙酮（3)與！ 〇 mL甲苯 之混合物，同時蒸餾出甲苯及甲醇之共沸物。添加結束 後，使反應混合物回流9〇分鐘。藉由添加5〇 甲苯來替 換所蒸餾出之任何溶劑。為達到總轉化率，再逐滴添加10 mL(0.066 Mol)環己烷_丙酮（B)。將混合物加熱至11〇。〇再 歷時1小時且藉由再添加100 mL甲苯替換所蒸餾出之溶 Μ再添加120 mL甲苯後，將溶劑在真空中蒸館出。將殘 123136.doc -21 - 200817344 餘物溶解於200 mL第三丁基甲基醚中且依次以2〇〇 mL 10%碳酸鉀溶液萃取兩次，以250 mL 30%亞硫酸氫鈉溶液 萃取一次且以1 50 mL 30%亞硫酸氫納溶液萃取一次。隨後 以40 mL飽和生理食鹽水溶液萃取後，將有機相乾燥且蒸 發使其縮減體積。 產量：59 g(理論值之86%) 實例2 : (3E)-3-[[3,5-二甲基-4-(苯甲氧基）苯基】亞甲基p 1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-酮（E) Ο
Ο 將 4.2 g 氣化鐘（〇·ΐ Mol)、20·0 g(83.2 mmol)4-节氧基-3，5-二甲基苯甲酸（D)及 3 1.62 g(l 08 ·2 mmol )(3-側氧基-1，4-二氧雜螺[4·5]癸2-基）-膦酸二乙酯（C)懸浮於丨3〇 mL四氫呋 鳴中且冷卻至-2(TC。在此溫度下逐滴添加12.5 mL(0.1 Mol)四甲基胍。添加結束後，將形成之懸浮液加熱至環境 μ度且擾拌1小時。添加丨9〇 mL第三丁基甲基醚之後，將 有機相以150 mL水及30 mL飽和生理食鹽水溶液洗滌、乾 燥且蒸發使其縮減體積。將所得之黃色油狀物溶解於145 mL甲醇中且在-1 〇°c下強烈攪拌1小時，在此期間形成白色 固體。將形成之固體以吸濾器過濾、以2〇 mL甲醇/水（1 ·· 1) 洗滌兩次且在45°C下乾燥。 產量·· 26.0 g(理論值之86%) 123136.doc -22- 200817344 實例3 : (α|〇·α_(_羥基_3，s_二甲基_4•(苯甲氧基）苯基丙 酸-單鈉鹽（G)
Ο 將 10.0 g(26.4 mm〇l)(3E)_3_[[3,5_二甲基 _4_(苯甲氧基）苯 基]亞甲基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-2-_(e)溶解於90 mL四氫 呋喃及10 mL乙醇中。在1(rc下逐滴添加％ 4 mL(53 mmol)2 N氫氧化鈉溶液。將反應混合物加熱至環境溫度歷 時1小時。添加90 mL甲苯後，將所得兩相混合物攪拌5分 鐘。分離各相後，將水相與30 mL 2 1^鹽酸組合、與13 g氯 化鈉組合且以40 mL 2-甲基_四氫呋喃萃取。將有機相於硫 酸鈉上乾燥。將乾燥劑濾出且以1〇 mL 2_甲基·四氫呋喃洗 滌剩餘物質。將所組合之有機相與另外5〇 mL 2_甲基-四氫 呋喃組合。 在〇 C下將由此獲得之（2Ε)-3·[3,5-二甲基-4-(苯甲氧基） 苯基]-2-羥基-2-丙烯酸（F)與4·4 mL(32 mm〇1)三乙胺組 合。冷部至-20°C後，逐滴添加16_9 二異松莰基氣硼 烷（於己烷中之65%溶液）。在_2(rCs_3〇c>c下2小時後，添 加30 mL 2 N鹽酸及50 mL乙酸乙酯。萃取且分離各相後， 將有機相乾燥且蒸發使其縮減體積。將殘餘物溶解於15〇 mL第三丁基-甲基醚中且冷卻至。添加6·6 mL 4 N氫氧 化鈉溶液後，將形成之懸浮液攪拌丨小時且過濾。乾燥所 123136.doc •23- 200817344 分離之固體。 產量： 對映體過量百分比（ee)值 化學純度（HPLC): 6.6 g(理論值之77%) 78% 97.5% 熔點：
237〇C 實例4 : 咪唑-1-基-羰基）_4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧 基_3及-1，3-苯幷二氮呼-3-基）·旅咬（J)
在40°C至50°C下將10 g(44.8 mmol)幾基二味唾（I)溶解於 40 mL二甲基甲醯胺中。接著分批添加1〇.〇 g(40.8 1，3,4,5_ 四氫·3-(4-哌啶基）-2Η-1，3-苯幷二氮呼-2-酮（Η)。 藉由添加4〇 mL第三丁基甲基醚將形成之懸浮液液化且冷 卻至環境溫度。再添加40 mL第三丁基曱基醚後，過渡懸 浮液，將所分離之固體以100 mL第三丁基甲基醚洗務且乾 燥。 產量： 12.9 g(理論值之93%) 化學純度（HPLC) : 98.2%
熔點： 218°C 實例 5 ·· (1R)_4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1，3_ 苯幷二氮 呼-3-基）-1·叛基-2_【3,5-二曱基_4_(苯甲氧基）苯 基]-1-哌啶甲酸乙酯（K) 123136.doc -24- 200817344
在環境溫度下使 10.527 g(31.8 mm〇l)(aR)-a-羥基-3,5-二 甲基-4·(苯甲氧基）·苯基丙酸·單鈉鹽（G)及丨188 g(35 111111〇1)1-(111-咪唑-1-基_羰基）-4_(1，2,4,5_四氫_2_側氧基-3Η-1，3 -本幷二氮呼-3-基）-派咬（J)懸浮於5〇 mL第三丁醇及 四氫呋喃中。將懸浮液加熱至70°C至75°C，同時蒸餾出20 mL溶劑。接著在65 °C下逐滴添加於四氫吱喃中之24%第三 丁醇鉀（16.4 g，35 mmol)溶液。在7〇°C下30分鐘後，再添 加 1.2 g(3.5 mmol)l-(lH-咪唑 _1_基羰基）_4-(1，2,4,5-四氫-2- 側氧基-3H-1，3-苯幷二氮坪_3·基）·σ辰σ定。再過1小時後，將 反應混合物冷卻至45°c且與60 mL 2 Ν鹽酸組合，同時以 冰冷卻。添加40 mL乙酸乙酯且隨後萃取後，將各相分 離。將有機相以20 mL飽和生理食鹽水溶液洗滌且蒸發使
〇 其縮減體積。將殘餘物溶解於180 mL乙酸正丁酯及10 mL 水中且回流1小時。冷卻至環境溫度後，將懸浮液攪拌i2 小時且過淚。將殘餘物以2〇 mL乙酸正丁酯洗滌且乾燥。 產量： 15.8 g(理論值之87%) ee 值： 8〇0/〇 化學純度（HPLC) : 97.3% 藉由自異丙醇/水（20:1)再結晶，ee值可增至95%。 實例6 : 4·[1-(苯基甲基）-4_哌啶基卜嗎啉（N) 123136.doc -25- 200817344
在環境溫度下將30 mL(〇.i62 M〇l)l-苄基哌啶_([)及 b.l mL(〇.l85 Mol)嗎啉（M)溶解於407 mL四氫呋喃中。冷 卻時，添加1.0 g(5 mmol)對甲苯磺酸及14·6 mL冰乙酸， 因此形成膠凍狀沈澱物。添加5219 g(〇 246 M〇1)三乙醯氧 基氫硼化鈉，同時以冰冷卻，在此期間反應溫度升高至 C。在20°C下4小時後，逐滴添加9〇 。再過3〇分鐘 D 後，添加280 mL 17%碳酸鉀溶液。強烈攪拌混合物，同時 觀察到有氣體釋放出。分離各相後，將有機相乾燥且蒸發 使其縮減體積。 產量：33.0g(理論值之78%) 實例7 : 4-(4-略咬基）-嗎琳（〇)
〇 將 41_59 g(0·16 Mo1)4-[1-(苯基甲基）·4_ 哌啶基]_ 嗎啉（N) 溶解於400 mL甲醇中、與5·2 g活性炭載鈀（1〇%)組合且在 環境溫度下以50 psi氫氣氫化18小時。將催化劑濾 ^濾液使其縮減體積。有無色油狀物剩餘，其在較短時間 後結晶。 產量·· 25.29 g(理論值之93〇/〇) (1R)_4-(1，2,4,5_ 四氫 _2_側氧基-3Η·1，3·苯幷二氮 呼3 -基）-1_[[3,5·二甲基_4_(苯甲氧基）苯基】甲 基卜2-[4_(4-嗎琳基）-1_旅咬基卜^旅咬曱酸侧氧 123136.doc ”26- 200817344 基乙酯（P)
在環境溫度下將 27·5 g(48.1 mm〇l)(lR)-4-(l，2,4,5-四氫_ 2-側氧基·3Η-1，3-苯幷二氮呼_3-基分卜羧基-2_[3,5-二甲基-4-(苯甲氧基）苯基]_；1_哌啶甲酸乙酯（κ)及9·75 g(57.3 〇 mmol)4_(4_哌啶基l·嗎啉（〇)溶解於200 mL四氫呋喃中。將 溶液冷卻至（TC至1(TC且與16el mL(115 .4 mmol)三乙胺組 合。接著在該溫度下逐滴添加37.2 mL(62.5 mmol)丙炫膦 酸酐（於乙酸乙酯中之50%溶液）。一小時後，將反應混合 物加熱至環境溫度。添加175 mL乙酸乙酯後，將有機溶液 以70 mL 10%碳酸卸溶液及7〇 mL飽和氯化納溶液洗滌、 乾燥且蒸發使其縮減體積。 產量： 32.9 g(理論值之94%) 〇 化學純度（HPLC) : 90.9% ee 值： 99.7% 實例9 : (lR)-4-(l，2,4,5-四氩-2_側氧基_3H-1，3-苯幷二氮 呼-3-基）-1-[[3,5-二甲基-4-羥基）苯基】甲基】·2_[4_ (4·嗎啉基）_1_哌啶基】-1-哌啶甲酸2-側氧基乙酯（Q)
123136.doc -27- 200817344 c _3Η- 將 31.1 g(43 mmol)(lR)-4-(l，2,4,5 -四氣-2-側乳多 l，3-苯幷二氮呼基）_1-[[3,5_二甲基-4_(苯甲氧基）苯基]f 基]-2-[4-(4·嗎啉基）-1_哌啶基]-1-哌啶甲酸2_側氧基乙商旨 (P)溶解於250 mL曱醇中且在50°C下以I·56 g活性炭载絶 (10°/。）氫化。吸收氫氣結束後，將催化劑濾出且以甲醇洗 滌。添加乙醇將濾液蒸發使其縮減體積。 產量： 27.4 g 化學純度（HPLC) : 92.4%
ee 值： 98.8% ϋ 123136.doc -28 -

Claims (1)

  1. 200817344 十、申請專利範圍： 1 · 一種製備通式II化合物之方法
    ，（II) 其中 R1表示基團
    *人入ch3 其中 R 1 表示 Η、CN3烷基、c(0)-0-苄基、c(〇)-〇-第 三丁基或节基， 此方法包含以下步驟： (a)使通式III化合物 U 0 (III) 其中R1係如上文所定義且X表示氫原子或選自鋰 鈉及鉀之金屬原子，與通式1¥化合物偶合
    ，（IV) 其中R3表示經由氮原子連接之咪唑基或三唑美· ⑻使步驟⑷中獲得之通式„化合物較佳藉由；晶自 123136.doc 200817344 溶劑分離；及 (C)視情況使步驟（b)中獲得之固體自溶劑再結晶。 2.如明求項1之方法，其特徵為：在步驟（a)中使1.〇當量通 式111化合物與^丨至^當量通式1¥化合物反應。 3 · 士 π求項1之方法，其特徵為：步驟（幻中之偶合係於極 性溶劑中在強鹼存在下進行。 4.如w求項！之方法，其特徵為：極性溶劑係用於彼此獨 立之步驟（b)之結晶及步驟（c)之再結晶中。 5· 一種製備通式1化合物、其鹽及溶劑合物之方法
    ，⑴ CH.
    、R11 CH, 其中 R1表示基團 U 其中 R1·1表示Η、c〗，、卢I Ν3庇基、c(0)-0-苄基、c(0)-0-第 二丁基或苄基；且 R2表示第二胺-NR2.〗R2.2 、 ’ 其中 彼此獨立之R2·1及R2.2 、自Ci_3烧基及节基，或 基團-NR2·^2·2一起形& 、心成％胺，其可選自嗎啉_4·基、^ 甲基口辰口秦-4 -基、上 土又口秦-4-基、l-(Ch3烧基幾基）» 口底 123136.doc 200817344 嗓-4_基、1-(第三丁氧基幾基）-旅唤-4 -基、1-(节氧基罗炭 基）-略嗪-4-基、旅σ定-1-基及°比嘻唆-1-基； 此方法包含以下步驟： (a)使通式III化合物
    0 ， （III) Ο 其中R1係如上文所定義且X表示氫原子或選自鋰、 鈉及鉀之金屬原子，與通式IV化合物偶合
    ，（IV) 三唑基；及 其中R3表示經由氮原子連接之咪唾基或 (b)使步驟（a)中獲得之通式Π產物
    Ο 其中R1係如上文所定義，與通式V化合物反應
    ，（V) 其中R2係如上文所定義；及 (C)為製備通式丨化合物（其中RU表示氫原子），視情況 隨後自通式I化合物（其中R1〗表示基團c(0)_0_^ 基、C(0)-0-第三丁基或节基中之一者）裂解存在 123136.doc 200817344 之保護基。 6·如請求項5之方法， 反應’使1.0當量通 合物懸浮於極性溶 應。 7·如請求項6之方法， 之溫度下進行。 8·如請求項5之方法， 溫下、在胺及冷凝 行。 9·如請求項8之方法， 之溫度下進行。 10· 一種通式III化合物 其特徵為：為進行步驟（a)中描述之 式11化合物及1.0至1.5當量通式III化 劑中且在高溫下、在強鹼存在下反 其特徵為：反應係在介於40°C至80°C 其特徵為：步驟（b)中之反應係在低 劑存在下於極性非質子性溶劑中進 其特徵為：反應係在介於〇它至1〇。〇 ,οχ Q 其中 r1表示基團 (III)
    Y〇、R1.1 CH, 其中 R 表示Η、c1-3烷基、€(〇)-〇苄基、c(〇)〇第 二丁基或苄基，較佳為苄基；且 表不氫原子或選自鋰、鈉及鉀之金屬原子； 123136.doc 200817344 及其水合物。 1 1·如請求項10之化合物，其具有式Ilia至式Ille中之任一 者： 結構
    編號 (1) (2) (3) (4)
    Ο) (Hid)
    了下 ch3 o ch3 3 CH, 3 (5) (Ille) 及其水合物。 12.如請求項10之化合物，其具有式Ilia :
    (Hla) 123136.doc 200817344 及其水合物。 13. —種製備通式m化合物之方法 其中 rR1 (III) R係如請求項1G中所定義且絲 納及鉀之金屬原子； 飞原子或選自鐘、 此方法之特徵為 ⑷(二乙氧基璘酿基)_經基乙酸係與環己院丙g同視情 况在酸存在下於非 — 、 p 4 r玍非貝子性溶劑中反應，且 猎由共彿蒸鶴所釋放之甲醇獲得（3•側氧基]心二 氧雜螺[4·5]癸|基）·膦酸二乙醋； ⑻使⑷中獲得之（3_側氧基·Μ•二氧雜螺[4 5]癸-2_ 基）-膦酸二乙自旨在氯化織強驗存在下與通式州匕 合物反應 ϋ
    h3c 其中R 1係如請求項i 〇中 式VII化合物 (VI) 所定義，且由此獲得之通 其中R1·
    (VII) 系士明求項10中所定義，視情況自極性溶 123136.doc 200817344 劑中再結晶； ⑷使（b)中獲得之通式VII化合物溶解於溶劑中 無機驗組合； ⑷使以中間產物形式形成於(C)中 且與強
    之通式VIII化合物 其中R:1係如請求項10中所定義，在鹼及還原劑存 在下還原以形成通^Ιχ化合物 、R11 、CH， (IX) ，中R1丨係如請求項10中所定義；及 藉由外加氫氧化鐘、氫氧化納溶液或氫氧化钾來 分離通式III化合物，复 、 丹表不選自裡、納及鉀之 金屬原子。 ϋ 14.如請求項13之方法’其特徵為：在步, 乙氧基礙g篮基）_經基 驟（a)中使1 ·0當量 反應 乙酸與2.0至2.5當量環己烷丙 酉同 15. 如峋未項13之方 ，、将欲為·· R1.1表示苄基 16. 一種通式IV化合物
    R3 又 (IV) 其中R3表示經由氮原子連接之咪唾基或 三σ坐基，較佳為 123136.doc 200817344 咪唑基。 17.如請求項16之化合物，其具有下式
    18· —種製備通式IV化合物之方法
    ，（IV) 其中R3係如請求項中16所定義，此方法之特徵為 ⑷幾基二㈣或録三（三外較佳為縣二^坐係溶 解於極性非質子性溶劑中且在高溫下與i，3,4,5_四氫. 3-(4-哌啶基苯幷二氮呼_2_酮反應；及 (b)若R;表示㈣基，則步驟⑷中獲得之粗產物係藉由 添加另一種極性非質子性溶劑而結晶出來。 19. U 種製備通式V化合物之方法
    ，（V) 其中 R2表示第二胺_NR2.1R2.2，其中 彼此獨立之R2.1及R2.2可選自C】_3烷基及节基，或 基團-NR21R2·2—起形成環胺，其可選自嗎啉-4-基、1-甲基11 辰嗪基、1·苄基哌嗪-4-基、1-((^-3烷基羰基）-哌 °秦-4-基、丨_(第三丁氧基羰基）_哌嗪_4_基、ι_(苄氧基羰 123136.doc 200817344 基）-哌嗪-4-基、哌啶_丨_基及吡咯啶_丨_基； 此方法包含以下步驟 (a)使1 -节基派。定_與通式X胺在酸存在下於溶劑中 反應 H-NR2 !R2 2 , (X) 其中R2·1及R2·2係如上文所定義； (b) 在逛原劑存在下還原且分離所得通式χι產物
    广 、22 ，（XI) 其中R2·1及R2·2係如上文所定義；及 (c) 於極性溶劑中且在還原劑存在下自（b 中所獲得之 通式XI化合物移除苄基保護基；及 (d) 分離（c)中所獲得之通式XII化合物
    ，（XII)
    其中R2·1及R2·2係如上文所定義。 20·如請求項19之方法，其特徵為：R2表示第二胺 其中基團-NR21R2·2—起形成嗎琳-4-基。 123136.doc 200817344 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： C、 〇
    ，（II) 〆
    123136.doc
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