KR20090055004A - Ｃｇｒｐ-길항 특성을 갖는 ｎ-피페리디닐-벤조디아제핀의 제조방법 - Google Patents

Ｃｇｒｐ-길항 특성을 갖는 ｎ-피페리디닐-벤조디아제핀의 제조방법 Download PDF

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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009016738828-PCT00071
화학식 II
Figure 112009016738828-PCT00072
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
CGRP-길항 특성, Ｎ-피페리디닐-벤조디아제핀.

Description

ＣＧＲＰ-길항 특성을 갖는 Ｎ-피페리디닐-벤조디아제핀의 제조방법{Method for producing N-piperidinyl-benzodiazepines having CGRP-antagonistic properties}
본 발명은 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112009016738828-PCT00001
Figure 112009016738828-PCT00002
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 및 R2는 제1항에서 정의되는 바와 같다.
본 발명은 화학식 III 및 IV의 화합물로부터 출발하는 단계적 합성을 기본으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들이 CGRP-길항 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 제조에 특히 적합하기 때문에, 화학식 III 및 IV의 화합물 자체에 관한 것이다.
국제 특허출원 제PCT/EP03/11762호 및 제PCT/EP2005/003094호는 이미 소량을 제조하는 몇몇 실험실 합성법 뿐만 아니라, CGRP-길항 특성을 갖는 화합물을 기술하고 있다. 또한, 3-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2(1H)-온의 제조방법이 유럽 특허출원 제04017424.5호에 기술되어 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물은 CGRP-길항 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 유용한 출발 물질이다.
분리된 중간 단계는 결정성 고체로서 생성되며, 이는 일어날 수 있는 모든 에난티오머 혼합물의 분리 뿐만 아니라, 정제에 아주 유리하다.
화학식 II의 화합물은 CGRP-길항 특성을 갖는 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 유용한 중간 생성물이다.
첫 번째 측면으로, 본 발명은,
(a) 화학식 III의 화합물 또는 이의 수화물을 화학식 IV의 화합물에 커플링시키는 단계;
(b) 단계(a)에서 수득된 화학식 II의 화합물을 바람직하게는 결정화에 의해 용매로부터 분리하는 단계 및
(c) 임의로, 단계(b)에서 수득된 고체를 적절한 용매로부터 재결정화하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 II
Figure 112009016738828-PCT00003
Figure 112009016738828-PCT00004
Figure 112009016738828-PCT00005
상기 화학식 II, III 및 IV에서,
R1은 그룹
Figure 112009016738828-PCT00006
(여기서, R1.1은 H, C1-3 알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급 부틸 또는 벤질, 바람직하게는 벤질을 나타낸다)을 나타내며,
X는 수소원자, 또는 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 금속 원자, 바람직하게는 나트륨을 나타내고,
R3은 질소원자를 통해 결합되는, 이미다졸 또는 트리아졸 그룹, 바람직하게는 이미다졸 그룹을 나타낸다.
단계(a)의 커플링시, 바람직하게는 화학식 III의 화합물 1.0당량을 극성 용매 속에서 강염기의 존재하에, 화학식 IV의 화합물 1.1 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.1당량과 반응시킨다. 사용되는 극성 용매는 3급 부탄올, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 1:1 비의 혼합물이 바람직하다. 용매는 바람직하게는 사용되는 화합물의 1 내지 3㎖/mmmol의 양으로, 바람직하게는 사용되는 화합물의 1 내지 2㎖/mmmol의 양으로 첨가된다.
염기는 바람직하게는 사용되는 화학식 III의 화합물의 양을 기준으로 하여, 1.1 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.2당량의 양으로 첨가한다. 칼륨 3급 부톡사이드, 나트륨 3급 부톡사이드, 리튬 3급 부톡사이드 또는 나트륨 3급 아밀레이트를 사용할 수 있으나, 칼륨 3급 부톡사이드가 본 발명에 따라 바람직하게 사용된다.
단계(b)의 결정화 및 단계(c)의 재결정화는 서로 독립적으로, 바람직하게는 극성 용매 속에서 수행한다. 사용되는 극성 용매는, 예를 들면, 물, 에탄올, 이소프로판올, n-부틸 아세테이트 또는 이들 용매의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 따라, 단계(b)의 결정화는 바람직하게는 18:1의 비의 n-부틸 아세테이트와 물의 혼합물로부터 수행하며, 단계(c)의 재결정화는 20:1의 비의 이소프로판올과 물의 혼합 물로부터 수행한다.
두 번째 측면에 있어서, 본 발명은,
(a) 화학식 III의 화합물 또는 이의 수화물을 화학식 IV의 화합물에 커플링시키는 단계;
(b) 단계(a)에서 수득된 화학식 II의 생성물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계 및
(c) R1.1이 수소원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 이어서, 존재하는 보호 그룹을 임의로 R1.1이 그룹 C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급 부틸 또는 벤질 중의 하나를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 분리시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 용매화물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009016738828-PCT00007
화학식 II
Figure 112009016738828-PCT00008
화학식 III
Figure 112009016738828-PCT00009
화학식 IV
Figure 112009016738828-PCT00010
Figure 112009016738828-PCT00011
상기 화학식 I 내지 V에서,
R1은 그룹
Figure 112009016738828-PCT00012
(여기서, R1.1은 H, C1-3 알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급 부틸 또는 벤질, 바람직하게는 H 또는 벤질을 나타낸다)을 나타내며,
R2는 2급 아민 -NR2.1R2.2[여기서, R2.1 및 R2.2는 서로 독립적으로, C1-3 알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나, 그룹 -NR2.1R2.2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-(C1-3 알킬카보닐)-피페라진-4-일, 1-(3급 부틸옥시카보닐)-피페라진-4-일, 1-(벤질옥시카보닐)-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성한다]를 나타내고,
X는 수소원자, 또는 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 금속 원자, 바람직하게는 나트륨을 나타내며,
R3은 질소원자를 통해 결합되는, 이미다졸 또는 트리아졸 그룹, 바람직하게는 이미다졸 그룹을 나타낸다.
단계(a)의 커플링시, 바람직하게는 화학식 II의 화합물 1.0당량 및 화학식 III의 화합물 1.0 내지 1.5당량을 극성 용매 속에서 현탁시키고, 강염기의 존재하에 승온에서 반응시킨다.
사용되는 극성 용매는 바람직하게는 3급 부탄올 또는 THF일 수 있다. 사용되는 염기는 칼륨 3급 부톡사이드, 나트륨 3급 부톡사이드, 리튬 3급 부톡사이드 및 나트륨 3급 아밀레이트로부터 선택될 수 있다. 반응은 바람직하게는 40 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
상기 단계(b)하에 기술된 반응은 바람직하게는 극성 비양성자성 용매 속에서 아민 및 축합제의 존재하에 저온에서 수행한다.
사용되는 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 에틸디이소프로필아민 및 트리부틸아민으로부터 선택될 수 있다. 축합제는, 임의로 하이드록시석신이미드, 하이드록시벤조트리아졸, p-니트로페놀 또는 펜타플루오로페놀의 존재하에,프로판포스폰산 무수물, 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 카보닐디트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노-프로필)-카보디이미드 및 클로로디메톡시-트리 아진으로부터 선택될 수 있다.
사용되는 극성 비양성자성 용매는 THF 또는 에틸 아세테이트일 수 있다. 본 발명에 따라, 반응은 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도에서 수행한다.
단계(c)에서 벤질 보호 그룹의 임의의 분리를 위하여, 단계(b)에서 수득된 R1.1이 벤질 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 극성 용매(예: 메탄올, 에탄올, 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 프로판올)에 용해시키고, 가압 반응기에서 수소화시킨다. 사용되는 수소화제는, 예를 들면, Pd/C 또는 Pd(OH)2일 수 있다. 수소화에 유용한 조건은 40 내지 80℃의 온도 및 3bar 이하의 과도한 수소 압력이다. 촉매를 여과한 후, 다른 극성 용매, 바람직하게는 에탄올을 가하면서 용매를 농축시킴으로써 R1.1이 수소원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
세 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112009016738828-PCT00013
상기 화학식 III에서,
R1은 그룹
Figure 112009016738828-PCT00014
(여기서, R1.1은 H, C1-3 알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급 부틸 또는 벤질, 바람직하게는 벤질을 나타낸다)을 나타내며,
X는 수소원자, 또는 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 금속 원자, 바람직하게는 나트륨을 나타낸다.
바람직한 세 번째 목적은 화학식 IIIa 내지 IIIe의 화합물 및 이의 수화물을 포함한다:
Figure 112009016738828-PCT00015
Figure 112009016738828-PCT00016
Figure 112009016738828-PCT00017
Figure 112009016738828-PCT00018
Figure 112009016738828-PCT00019
다른 바람직한 세 번째 목적은 결정 형태로 생성되며, 고도의 안정성을 특징으로 하는, 화학식 IIIa의 화합물 (αR)-α-하이드록시-3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)-페닐프로피온산 일나트륨염에 관한 것이다.
화학식 IIIa
Figure 112009016738828-PCT00020
화학식 IIIa의 결정성 화합물은 T = 237 ± 3℃의 독특한 융점을 특징으로 한다. 제시된 값은 시차주사 열량계(DSC: 개시에 의해 평가됨, 가열 속도: 10℃/분)(DSC 821, Mettler Toledo)로 측정한다.
본 발명의 다른 바람직한 세 번째 목적은 함수량이 0.5 내지 3%임을 특징으로 하는, 화학식 IIIa의 결정성 화합물에 관한 것이다.
네 번째 측면에 있어서, 본 발명은,
(a) (디에톡시포스피닐)-하이드록시아세트산을 임의로 비극성 비양성자성 용매 속에서 산의 존재하에 사이클로헥산 디메틸케탈과 반응시키고, 방출되는 메탄올의 공비 증류에 의해 디에틸(3-옥소-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일)-포스포네이트를 수득하며;
(b) 단계(a)에서 수득된 디에틸(3-옥소-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일)-포스포네이트를 염화리튬과 강염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 반응시키고, 이렇게 수득된 화학식 VII의 화합물을 임의로 극성 용매로부터 재결정화하며;
(c) 단계(b)에서 수득된 화학식 VII의 화합물을 용매에 용해시키고, 무기 강염기와 합하며;
(d) 단계(c)에서 중간체로서 형성된 화학식 VIII의 화합물을 염기 및 환원제의 존재하에 환원시켜 화학식 IX의 화합물을 형성하고;
(e) X가 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 금속 원자, 바람직하게는 나트륨을 나타내는 화학식 III의 화합물을 수산화리튬, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액, 바람직하게는 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 분리함을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112009016738828-PCT00021
Figure 112009016738828-PCT00022
Figure 112009016738828-PCT00023
Figure 112009016738828-PCT00024
Figure 112009016738828-PCT00025
상기 화학식 III 내지 IX에서,
R1은 그룹
Figure 112009016738828-PCT00026
(여기서, R1.1은 H, C1-3 알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급 부틸 또는 벤질, 바람직하게는 벤질을 나타낸다)을 나타내며,
X는 수소원자, 또는 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 금속 원자, 바람직하게는 나트륨을 나타낸다.
단계(a)의 반응에서, 바람직하게는 (디에톡시포스피닐)-하이드록시아세트산 1.0당량을 사이클로헥산디메틸케탈 2.0 내지 2.5당량과 반응시킨다. 비극성 비양성자성 용매는 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌 또는 이들 용매의 상응하는 혼합물로부터 선택할 수 있다. 바람직하게는, 1.0 내지 3.0㎖/mmol의 (디에톡시포스피닐)-하이드록시아세트산이 사용된다.
단계(a)에서 사용되는 산은 바람직하게는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산 및 벤젠설폰산으로부터 선택할 수 있다.
단계(b)의 반응은 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 3급 부틸메틸에테르, 디옥산, 모노-, 디-, 트리- 및 폴리에틸렌글리콜 에테르로부터 선택되는 용매 속에서 수행한다. 반응에 사용되는 강염기는 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 칼륨 3급 부톡사이드, 테트라메틸구아니딘 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.1]운덱-7-엔(DBU)으로부터 선택될 수 있다.
화학식 VII의 화합물이 결정성이라면, 이들은 이어서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 n-프로판올로부터 선택되는 극성 용매로부터 재결정화할 수 있다. 본 발명에 따라, 메탄올이 재결정화를 위해 사용되는 것이 바람직하다.
상기 단계(c)에서 기술된 반응은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 이들 용매의 혼합물에서 수행한다.
강한 무기 염기는 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화세슘으로부터 선택할 수 있다.
상기 단계(d)에서 언급한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로부터 선택된다.
단계(d)에서 또한 기술된 환원제는 β-클로로디이소피노캄페일보란, 알핀-보란 및 메틸-CBS-옥사자보롤리딘으로부터 선택될 수 있다.
다섯 번째 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
화학식 IV
Figure 112009016738828-PCT00027
상기 화학식 IV에서,
R3은 질소원자를 통해 결합되는, 이미다졸 또는 트리아졸 그룹, 바람직하게는 이미다졸 그룹을 나타낸다.
바람직한 다섯 번째 목적은 결정 형태로 생성되며, 고도의 안정성을 특징으로 하는, 화학식 IVa의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009016738828-PCT00028
화학식 IVa의 결정성 화합물은 T = 218 ± 3℃의 독특한 융점을 특징으로 한다. 제시된 값은 시차주사 열량계(DSC: 개시에 의해 평가됨, 가열 속도: 10℃/분)(DSC 821, Mettler Toledo)로 측정한다.
여섯 번째 측면에서, 본 발명은,
(a) 카보닐디이미다졸 또는 카보닐디트리아졸, 바람직하게는 카보닐디이미다졸을 극성 비양성자성 용매에 용해시키고, 승온에서 1,3,4,5-테트라하이드로-3-(4-피페리디닐)-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온과 반응시키며;
(b) R3이 이미다졸 그룹을 나타내는 경우 다른 극성 비양성자성 용매를 가하여, 단계(a)에서 형성된 조악한 생성물을 결정화시킴을 특징으로 하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 IV
Figure 112009016738828-PCT00029
상기 화학식 IV에서,
R3은 질소원자를 통해 결합되는, 이미다졸 또는 트리아졸 그룹, 바람직하게 는 이미다졸 그룹을 나타낸다.
상기 단계(a)에서 언급한 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 3급 부틸메틸에테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 피리딘 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택될 수 있다.
상기 단계(b)에서 언급한 극성 비양성자성 용매는 3급 부틸메틸에테르 및 디메틸포름아미드로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일곱 번째 양태는,
(a) 1-벤질피페리돈을 용매 속에서 산의 존재하에, 화학식 X의 아민과 반응시키는 단계;
(b) 환원제의 존재하에 환원시키고, 생성된 화학식 XI의 생성물을 분리하는 단계;
(c) 극성 용매 속에서 환원제의 존재하에, 단계(b)에서 수득된 화학식 XI의 화합물로부터 벤질 보호 그룹을 제거하는 단계 및
(d) 단계(c)에서 수득된 화학식 V의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 V
Figure 112009016738828-PCT00030
H-R2
Figure 112009016738828-PCT00031
상기 화학식 V, X 및 XI에서,
R2는 2급 아민 -NR2.1R2.2를 나타내며,
여기서, R2.1 및 R2.2는 서로 독립적으로, C1-3 알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나, 그룹 -NR2.1R2.2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-(C1-3 알킬카보닐)-피페라진-4-일, 1-(3급 부틸옥시카보닐)-피페라진-4-일, 1-(벤질옥시카보닐)-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일, 바람직하게는 모르폴린-4-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성한다.
단계(a)의 반응에서, 바람직하게는 1-벤질피페리돈 1.0당량을 화학식 X의 아민 1.0 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.2당량과 반응시킨다.
사용되는 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 3급 부틸메틸에테르, 디옥산, 모노-, 디-, 트리- 및 폴리에틸렌글리콜 에테르로부터 선택될 수 있지만, 테트라하이드로푸란이 바람직하게 사용된다. 바람직하게는, 용매 2.0 내지 5.0㎖가 1-벤질피페리돈 1mmol당 사용되며, 특히 바람직하게는 용매 2.0 내지 3.0㎖가 1-벤질피페리돈 1mmol당 사용된다. 사용되는 산은 바람직하게는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 황산 및 벤젠설폰산으로부터 선택될 수 있으며, 바람 직하게는 p-톨루엔설폰산이 사용된다.
단계(b)의 환원은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 보로하이드라이드로부터 선택될 수 있는 환원제의 존재하에 수행되며, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드가 사용된다. 환원제는 각 경우에 사용되는 1-벤질피페리돈의 양을 기준으로 하여, 1.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량, 특히 바람직하게는 1.5당량의 양으로 첨가될 수 있다.
화학식 XI의 화합물로부터 단계(c)에서 기술된 벤질 보호 그룹의 분리는 극성 용매(예: 메탄올, 에탄올, 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 프로판올) 속에서 수행할 수 있다. 용매는 사용되는 화학식 XI의 화합물 mmol당 1.5 내지 5.0㎖, 바람직하게는 사용되는 화학식 XI의 화합물 mmol당 2.0 내지 4.0㎖, 특히 바람직하게는 사용되는 화학식 XI의 화합물 mmol당 2.5㎖의 양으로 첨가된다.
환원은 가압 반응기에서 수행한다. 사용되는 수소화제는, 예를 들면, Pd/C 또는 Pd(OH)2일 수 있다. 수소화에 대한 유용한 조건은 40 내지 80℃의 온도 및 3bar 이하의 과도한 수소 압력이다. 화학식 V의 화합물의 분리는, 예를 들면, 결정화에 의해 수행할 수 있다.
사용된 용어 및 정의
본 출원의 범위내에서, 가능한 치환체의 정의에서, 이들은 또한 화학식의 형태로 나타낼 수 있다. 존재한다면, 치환체의 화학식에서 (*)는 분자의 나머지에 대한 결합점으로서 이해되어야 한다.
본 발명의 목적은 또한 이의 염을 포함한 본 발명에 따르는 화합물을 포함하며, 이때 하나 이상의 수소원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소원자가 중수소로 대체된다.
용어 "2급 아민"은 화학식 -NR2.1R2.2의 아미노 그룹(여기서, 그룹 R2.1 및 R2.2는 서로 독립적으로, C1-3 알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나, 그룹 -NR2.1R2.2은 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-C1-3-알킬카보닐-피페라진-4-일, 1-3급 부틸옥시카보닐-피페라진-4-일, 1-벤질옥시카보닐-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성한다)을 나타낸다.
그 예로는 하기 그룹을 포함한다:
Figure 112009016738828-PCT00032
Figure 112009016738828-PCT00033
용어 "C1-3 알킬"(다른 그룹의 일부인 것들 포함)은 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 및 측쇄형 알킬 그룹을 의미한다. 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이 포함된다. 하기의 약어는 임의로 상기 언급한 그룹들에 대해 또한 사용될 수 있다: Me, Et, n-Pr, i-Pr 등.
화학식 I의 화합물은 염기성 그룹(예: 아미노 관능기)을 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 약제학적으로 유용한 무기산(예: 브롬화수소산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산) 또는 유기산(예: 말산, 석신산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 락트산, 타르타르산 또는 시트르산)을 갖는 염과 같은, 내부 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명은 임의로 개개 광학 이성체 형태, 개개 에난티오머 또는 라세메이트의 혼합물, 토우토머 형태 및 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 상응 하는 산 부가염, 예를 들면, 하이드로할산(예: 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기산(예: 타르타르산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가염의 형태인 각각의 화합물에 관한 것이다.
실시예 1: 디에틸(3-옥소-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일)-포스포네이트(C)
Figure 112009016738828-PCT00034
하강 냉각기가 장착된 반응 용기에, (디에톡시포스피닐)-하이드록시아세트산(A) 50g(0.236Mol) 및 톨루엔 240㎖를 주위 온도에서 혼합한 다음, 110℃로 가열한다. 톨루엔의 비점에 도달되면, 톨루엔과 메탄올을 공비증류하면서, 사이클로헥산-디메틸케탈(B) 71.7㎖(0.471Mol) 및 톨루엔 10㎖의 혼합물을 서서히 적가한다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 90분 동안 환류시킨다. 증류된 용매는 톨루엔 50㎖를 가하여 대체한다. 전체 전환을 성취하기 위하여, 사이클로헥산-디메틸케탈(B) 10㎖(0.066Mol)를 추가로 적가한다. 혼합물을 다시 1시간 동안 110℃로 가열하고, 증류된 용매는 톨루엔 100㎖를 다시 가하여 대체한다. 추가로 톨루엔 120㎖를 가한 후에, 용매를 진공하에 증류한다. 잔사를 3급 부틸-메틸에테르 200㎖에 용해시키고, 계속해서 10% 탄산칼륨 용액 200㎖로 2회, 30% 아황산수소나트륨 용액 250㎖로 1회 및 30% 아황산수소나트륨 용액 150㎖로 1회 추출한다. 포화 염수 용액 40㎖로 계속해서 추출한 후에, 유기상을 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 59g(이론치의 86%)
실시예 2: (3E)-3-[[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]메틸렌]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-온(E)
Figure 112009016738828-PCT00035
염화리튬 4.2g(0.1Mol), 4-벤질옥시-3,5-디메틸벤즈알데히드(D) 20.0g(83.2mmol) 및 디에틸(3-옥소-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일)-포스포네이트(C) 31.62g(108.2mmol)을 테트라하이드로푸란 130㎖에 현탁시키고, -20℃로 냉각시킨다. 이 온도에서, 테트라메틸구아니딘 12.5㎖(0.1Mol)를 적가한다. 첨가를 마친 후, 형성된 현탁액을 주위 온도로 가열하고, 1시간 동안 교반한다. 3급 부틸-메틸에테르 190㎖를 가한 후에, 유기상을 물 150㎖ 및 포화 염수 용액 30㎖로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 생성된 황색 오일을 메탄올 145㎖에 용해시키고, -10℃에서 1시간 동안 강력하게 교반하며, 이 동안에 백색 고체가 형성된다. 형성된 고체는 흡인여과하고, 메탄올/물(1:1) 20㎖로 2회 세척한 다음, 45℃에서 건조 시킨다.
수율: 26.0g(이론치의 86%)
실시예 3: (αR)-α-하이드록시-3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)-페닐프로피온산-일나트륨염(G)
Figure 112009016738828-PCT00036
(3E)-3-[[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]메틸렌]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-온(E) 10.0g(26.4mmol)을 테트라하이드로푸란 90㎖ 및 에탄올 10㎖에 용해시킨다. 10℃에서, 2N 수산화나트륨 용액 26.4㎖(53mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 가열한다. 톨루엔 90㎖를 가한 후에, 생성된 2-상 혼합물을 5분 동안 교반한다. 상을 분리한후, 수성상을 2N 염산 30㎖와 합하고, 염화나트륨 13g과 합한 다음, 2-메틸-테트라하이드로푸란 40㎖로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과하고, 나머지 물질을 2-메틸-테트라하이드로푸란 10㎖로 세척한다. 합한 유기상을 추가로 2-메틸-테트라하이드로푸란 20㎖와 합한다.
이렇게 수득된 (2E)-3-[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-2-하이드록시-2-프 로펜산 용액(F)을 트리에틸아민 4.4㎖(32mmol)와 0℃에서 합한다. -20℃로 냉각시킨 후에, β-클로로디이소피노캄페닐보란(헥산중 65% 용액) 16.9㎖를 적가한다. -20 내지 -30℃에서 2시간 후, 2N 염산 30㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖를 가한다. 상의 추출 및 분리 후, 유기상을 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 3급 부틸-메틸에테르 150㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 4N 수산화나트륨 용액 6.6㎖를 가한 후에, 형성된 현탁액을 1시간 동안 교반하고 여과한다. 분리된 고체를 건조시킨다.
수율: 6.6g(이론치의 77%)
ee 값: 78%
화학적 순도(HPLC): 97.5%
융점: 237℃
실시예 4: 1-(1H-이미다졸-1-일-카보닐)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘(J)
Figure 112009016738828-PCT00037
카보닐디이미다졸(I) 10g(44.8mmol)을 40 내지 50℃에서 디메틸포름아미드 40㎖에 용해시킨다. 이어서, 1,3,4,5-테트라하이드로-3-(4-피페리디닐)-2H-1,3-벤 조디아제핀-2-온(H) 10.0g(40.8mmol)을 배치식으로 가한다. 형성된 현탁액은 3급 부틸-메틸에테르 40㎖를 가하여 액화시키고, 주위 온도로 냉각시킨다. 추가로 3급 부틸-메틸에테르 40㎖를 가한 후에, 현탁액을 여과하고, 분리된 고체를 3급 부틸-메틸에테르 100㎖로 세척하여 건조시킨다.
수율: 12.9g(이론치의 93%)
화학적 순도(HPLC): 98.2%
융점: 218℃
실시예 5: 에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-카복시-2-[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘카복실레이트(K)
Figure 112009016738828-PCT00038
(αR)-α-하이드록시-3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)-페닐프로피온산-일나트륨염(G) 10.527g(31.8mmol) 및 1-(1H-이미다졸-1-일-카보닐)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘(J) 11.88g(35mmol)을 주위 온도에서 3급 부탄올 및 테트라하이드로푸란 50㎖에 현탁시킨다. 용매 20㎖를 증류하면서, 현탁액을 70 내지 75℃로 가열한다. 그 다음에, 65℃에서, 테트라하이드로 푸란 중 칼륨-3급-부톡사이드의 24% 용액(16.4g, 35mmol)을 적가한다. 70℃에서 30분 후, 1-(1H-이미다졸-1-일-카보닐)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘 1.2g(3.5mmol)을 추가로 가한다. 다시 시간이 경과한 후에, 반응 혼합물을 45℃로 냉각시키고, 얼음으로 냉각시키면서, 2N 염산 60㎖와 합한다. 에틸 아세테이트 40㎖를 가하고 계속해서 추출한 후, 상을 분리한다. 유기상을 포화 염수 용액 20㎖로 세척하고, 증발시킨다. 잔사를 n-부틸 아세테이트 180㎖ 및 물 10㎖에 용해시키고, 1시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 현탁액을 12시간 동안 교반하고 여과한다. 잔사를 n-부틸 아세테이트 20㎖로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 15.8g(이론치의 87%)
ee 값: 80%
화학적 순도(HPLC): 97.3%
ee 값은 이소프로판올/물(20:1)로부터 재결정화에 의해 95%로 증가시킬 수 있다.
실시예 6: 4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-모르폴린(N)
Figure 112009016738828-PCT00039
1-벤질피페리돈(L) 30㎖(0.162Mol) 및 모르폴린(M) 16.1㎖(0.185Mol)를 주위 온도에서 테트라하이드로푸란 407㎖에 용해시킨다. 냉각시키면서, p-톨루엔설폰산 1.0g(5mmol) 및 빙초산 14.6㎖를 가하자마자, 젤리-형 침전이 형성된다. 얼음으로 냉각시키면서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 52.19g(0.246Mol)을 가하며, 이 동안에 반응 온도는 30℃로 상승된다. 20℃에서 4시간 후, 물 90㎖를 적가한다. 다시 30분 후, 17% 탄산칼륨 용액 280㎖를 가한다. 기체가 방출되는 것을 관찰하면서, 혼합물을 강력하게 교반한다. 상의 분리 후, 유기상을 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 33.0g(이론치의 78%)
실시예 7: 4-(4-피페리디닐)-모르폴린(O)
Figure 112009016738828-PCT00040
4-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-모르폴린(N) 41.59g(0.16Mol)을 메탄올 400㎖에 용해시키고, 활성탄상 팔라듐(10%) 5.2g과 합한 다음, 50psi 수소에 의해 주위 온도에서 18시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 무색 오일이 잔류하며, 이는 단시간 후에 결정화된다.
수율: 25.29g(이론치의 93%)
실시예 8: 2-옥소에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조 디아제핀-3-일)-1-[[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-2-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-1-피페리딘카복실레이트(P)
Figure 112009016738828-PCT00041
에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-카복시-2-[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘카복실레이트(K) 27.5g(48.1mmol) 및 4-(4-피페리디닐)-모르폴린(O) 9.75g(57.3mmol)을 주위 온도에서 테트라하이드로푸란 200㎖에 용해시킨다. 상기 용액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 16.1㎖(115.4mmol)와 합한다. 그 다음에, 프로판포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중 50% 용액) 37.2㎖(62.5mmol)를 주위 온도에서 적가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가열한다. 에틸 아세테이트 175㎖를 가한 후에, 유기 용액을 10% 탄산칼륨 용액 70㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 70㎖로 세척하고 건조시켜, 증발시킨다.
수율: 32.9g(이론치의 94%)
화학적 순도(HPLC): 90.9%
ee 값: 99.7%
실시예 9: 2-옥소에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조 디아제핀-3-일)-1-[[3,5-디메틸-4-하이드록시)페닐]메틸]-2-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-1-피페리딘카복실레이트(Q)
Figure 112009016738828-PCT00042
2-옥소에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-[[3,5-디메틸-4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-2-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-1-피페리딘카복실레이트(P) 31.1g(43mmol)을 메탄올 250㎖에 용해시키고, 50℃에서 활성탄상 팔라듐(10%) 1.56g으로 수소화시킨다. 수소 방출이 멈춘 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척한다. 여액은 에탄올을 첨가하면서 증발시킨다.
수율: 27.4g
화학적 순도(HPLC): 92.4%
ee 값: 98.8%

Claims (20)

  1. (a) 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물에 커플링시키는 단계;
    (b) 단계(a)에서 수득된 화학식 II의 화합물을 바람직하게는 결정화에 의해 용매로부터 분리하는 단계 및
    (c) 임의로, 단계(b)에서 수득된 고체를 용매로부터 재결정화하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112009016738828-PCT00043
    화학식 III
    Figure 112009016738828-PCT00044
    화학식 IV
    Figure 112009016738828-PCT00045
    상기 화학식 II, III 및 IV에서,
    R1은 그룹
    Figure 112009016738828-PCT00046
    (여기서, R1.1은 H, C1-3 알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급 부틸 또는 벤질을 나타낸다)을 나타내며,
    X는 수소원자, 또는 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 금속 원자를 나타내고,
    R3은 질소원자를 통해 결합되는, 이미다졸 또는 트리아졸 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)에서, 화학식 III의 화합물 1.0당량을 화학식 IV의 화합물 1.1 내지 1.5당량과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계(a)의 커플링이 극성 용매 속에서 강염기의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 극성 용매가 단계(b)의 결정화 및 단계(c)의 재결정화를 위해 서로 독립적으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  5. (a) 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물에 커플링시키는 단계;
    (b) 단계(a)에서 수득된 화학식 II의 생성물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계 및
    (c) R1.1이 수소원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 이어서, 존재하는 보호 그룹을 임의로 R1.1이 그룹 C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급 부틸 또는 벤질을 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 분리시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 용매화물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112009016738828-PCT00047
    화학식 II
    Figure 112009016738828-PCT00048
    화학식 III
    Figure 112009016738828-PCT00049
    화학식 IV
    Figure 112009016738828-PCT00050
    화학식 V
    Figure 112009016738828-PCT00051
    상기 화학식 I 내지 V에서,
    R1은 그룹
    Figure 112009016738828-PCT00052
    (여기서, R1.1은 H, C1-3 알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급 부틸 또는 벤질을 나타낸다)을 나타내며,
    R2는 2급 아민 -NR2.1R2.2[여기서, R2.1 및 R2.2는 서로 독립적으로, C1-3 알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나, 그룹 -NR2.1R2.2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-(C1-3 알킬카보닐)-피페라진-4-일, 1-(3급 부틸옥시카보닐)-피페라진-4-일, 1-(벤질옥시카보닐)-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성한다]를 나타내고,
    X는 수소원자, 또는 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 금속 원자를 나타내며,
    R3은 질소원자를 통해 결합되는, 이미다졸 또는 트리아졸 그룹을 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 단계(a)에 기술된 반응을 수행하기 위하여, 화학식 II의 화합물 1.0당량 및 화학식 III의 화합물 1.0 내지 1.5당량을 극성 용매 속에서 현탁 시키고, 강염기의 존재하에 승온에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 반응이 40 내지 80℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 단계(b)의 반응이 저온에서 극성 비양성자성 용매 속에서 아민 및 축합제의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 반응이 0 내지 10℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 화학식 III의 화합물 및 이의 수화물.
    화학식 III
    Figure 112009016738828-PCT00053
    상기 화학식 III에서,
    R1은 그룹
    Figure 112009016738828-PCT00054
    (여기서, R1.1은 H, C1-3 알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급 부틸 또는 벤질, 바람직하게는 벤질을 나타낸다)을 나타내며,
    X는 수소원자, 또는 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 금속 원자를 나타낸다.
  11. 화학식 IIIa 내지 IIIe의 화합물 및 이들의 수화물.
    IIIa
    Figure 112009016738828-PCT00055
    화학식 IIIb
    Figure 112009016738828-PCT00056
    화학식 IIIc
    Figure 112009016738828-PCT00057
    화학식 IIId
    Figure 112009016738828-PCT00058
    화학식 IIIe
    Figure 112009016738828-PCT00059
  12. 제10항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 이의 수화물.
    화학식 IIIa
    Figure 112009016738828-PCT00060
  13. (a) (디에톡시포스피닐)-하이드록시아세트산을 임의로 비극성 비양성자성 용매 속에서 산의 존재하에 사이클로헥산 디메틸케탈과 반응시키고, 방출되는 메탄올의 공비 증류에 의해 디에틸(3-옥소-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일)-포스포네이트를 수득하며;
    (b) 단계(a)에서 수득된 디에틸(3-옥소-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-일)-포스포네이트를 염화리튬과 강염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 반응시키고, 이렇게 수득된 화학식 VII의 화합물을 임의로 극성 용매로부터 재결정화하며;
    (c) 단계(b)에서 수득된 화학식 VII의 화합물을 용매에 용해시키고, 무기 강염기와 합하며;
    (d) 단계(c)에서 중간체로서 형성된 화학식 VIII의 화합물을 염기 및 환원제의 존재하에 환원시켜 화학식 IX의 화합물을 형성하고;
    (e) X가 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 금속 원자를 나타내는 화학식 III의 화합물을 수산화리튬, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨을 첨가함으로써 분리함을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112009016738828-PCT00061
    화학식 VI
    Figure 112009016738828-PCT00062
    화학식 VII
    Figure 112009016738828-PCT00063
    화학식 VIII
    Figure 112009016738828-PCT00064
    화학식 IX
    Figure 112009016738828-PCT00065
    상기 화학식 III 내지 IX에서,
    R1 및 R1.1은 제10항에서 정의한 바와 같으며,
    X는 수소원자, 또는 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 금속 원자를 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서, 단계 ( a)에서, (디에톡시포스피닐)-하이드록시아세트산 1.0당량을 사이클로헥산디메틸케탈 2.0 내지 2.5당량과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, R1.1이 벤질을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  16. 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IV
    Figure 112009016738828-PCT00066
    상기 화학식 IV에서,
    R3은 질소원자를 통해 결합되는 이미다졸 또는 트리아졸 그룹, 바람직하게는 이미다졸 그룹을 나타낸다.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IV
    Figure 112009016738828-PCT00067
  18. (a) 카보닐디이미다졸 또는 카보닐디트리아졸, 바람직하게는 카보닐디이미다졸을 극성 비양성자성 용매에 용해시키고, 승온에서 1,3,4,5-테트라하이드로-3-(4-피페리디닐)-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온과 반응시키며;
    (b) R3이 이미다졸 그룹을 나타내는 경우 다른 극성 비양성자성 용매를 가하여, 단계(a)에서 수득된 조악한 생성물을 결정화시킴을 특징으로 하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    Figure 112009016738828-PCT00068
    상기 화학식 IV에서,
    R3은 제16항에서 정의한 바와 같다.
  19. (a) 1-벤질피페리돈을 용매 속에서 산의 존재하에 화학식 X의 아민과 반응시키는 단계;
    (b) 환원제의 존재하에 환원시키고, 생성된 화학식 XI의 생성물을 분리하는 단계;
    (c) 극성 용매 속에서 환원제의 존재하에, 단계(b)에서 수득된 화학식 XI의 화합물로부터 벤질 보호 그룹을 제거하는 단계 및
    (d) 단계(c)에서 수득된 화학식 V의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조방법.
    화학식 V
    Figure 112009016738828-PCT00069
    화학식 X
    H-R2
    화학식 XI
    Figure 112009016738828-PCT00070
    상기 화학식 V, X 및 XI에서,
    R2는 2급 아민 -NR2.1R2.2를 나타내며,
    여기서, R2.1 및 R2.2는 서로 독립적으로, C1-3 알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나, 그룹 -NR2.1R2.2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-(C1-3 알킬카보닐)-피페라진-4-일, 1-(3급 부틸옥시카보닐)-피페라진-4-일, 1-(벤질옥시카보닐)-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성한다.
  20. 제19항에 있어서, R2가 2급 아민 -NR2.1R2.2를 나타내며, 여기서 그룹 -NR2.1R2.2는 함께 모르폴린-4-일을 형성함을 특징으로 하는 방법.
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