PT89715B

PT89715B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1,4-benzoxazina e 1,4-benzotiazina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89715B
Application number: PT89715A
Authority: PT
Inventors: Mario Varasi; Alberto Bonsignori; Piero Malloni; Maria Antonietta Cervini; Roberto Commisso
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1988-02-15
Filing date: 1989-02-14
Publication date: 1994-03-31
Also published as: IL89035A0; IE890464L; US5084454A; HU204517B; RU1826968C; PT89715A; HUT56354A; GR1000373B; ES2012648A6; KR900700468A; IL89035A; DE68910451D1; GB8803419D0; EP0359790A1; NZ227739A; FI894798A0; DK506289A; DK506289D0; WO1989007596A1; ZA891107B

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçao de derivados 4-aril-substituídos de 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina e 2,3-dihidro-4H-1, 4-benzotiazina , e a compo. siçoes farmacêuticas que os contêm e que possuem actividade an tipsicótica e a um processo para a preparaçao destas composiçoes farmacêuticas.

A maior parte dos fármacos clássicos utilizados até ao presente na terapêutica para o tratamento das perturbações psicóticas actuam principalmente sob a forma de esquemas dopa_ minérgicos como antagonistas da doparaina. Esta actividade fa_r macologica esta estreitamente associada com os seus efeitos an tiesquizofrenicos , em particular sobre certos sintomas, tais como alucinações e ilusões. Contudo os antagonistas da dopamji na,presentemente comercializados e utilizados na terapêutica, sao fracamente eficazes sobre outros sintomas de esquizofrenia, tais como apatia e comportamento social retraídos, mas infelizmente estão associados com efeitos secundários extra-27 piramidais. Portanto, na terapêutica existe uma grande necessidade de fármacos activos no tratamento destes últimos aspe£ tos da síndroma psicótica, que nao exibam efeitos secundários neurológicos ou os apresentem em grau nao significativo. A pr^e sente invenção proporciona compostos de fórmula geral

na qual

X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;

’ R ”e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidro_ xi , alquilo ^C1^C6 , alcoxi Cj-Cg, amino, nitro ou tr^ halogeno-alquilo C^-C^;

R₂ θ R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C^, alceni^ lo C₂~Cg, alcinilo C₂~C^ ou alqui1(C-C^)-fenilo , ou R₂ e R^, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um núcleo hete^ romonocíclico saturado hexagonal eventualmente subs tituído contendo ainda como heteroátomo, eventualmente, um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto;

R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um

-3atomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo nitro, amino ou trihalogeno-alqui lo C^-C^, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção abrange no seu âmbito todos os isomeros possíveis, estereoisómeros e isómeros ópticos e as suas misturas e os metabolitos e precursores metabólicos ou bio-precursores dos compostos de fórmula geral I.

átomo de halogéneo pode ser um átomo de cloro, br£ mo ou fluor, de preferência flúor.

Os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo e alcoxi podem ser de cadeia linear ou ramificada.

Um grupo alquilo C^-C^ é de preferência um grupo al_ quilo C^-C^, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isjo propilo, butilo, S-butilo ou t_-butilo, de preferência metilo ou etilo.

— · rnr grupo alcenilo ® de preferência um grupo a_l cenilo C2-C4, em especial um grupo alilo.

Um grupo alcinilo é de preferência um grupo al_ cinilo C2-C4, em especial propargilo.

Um grupo alquil(Cj-C^)-fenilo é de preferência um grupo alquil(C1-C^)-fenilo, em especial benzilo ou fenetilo.

Um grupo alcoxi C^-C^ é de preferência um grupo alcoxi C^-C^, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou _t-butoxi, ou de preferência metoxi ou etoxi.

Um grupo trihalogeno-alquilo C^-Cg é de preferência um grupo trihalogeno-alquilo C^-C^ como, por exemplo, tricloroalquilo C^-C^ ou trifluoro-alquilo C^-C^, de preferência trifluorometilo.

-Uz z

I

Quando e R^, considerados conjuntamente com o áto. mo de azoto a que estão ligados, formam um núcleo heteromonocíclico, como se definiu antes, este pode ser, por exemplo, um núcleo escolhido entre piperidina, piperazina, raorfolina ou ti£ morfolina, eventualmente substituídos em um ou dois átomos de carbono por um ou dois substituintes escolhidos, independente mente , entre:

a) um grupo hidroxi ou alquilo C^-C^;

b) um grupo fenilo eventualmente substituído por um a três substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alquilo C^-C^, alcoxi ou trifluorometilo;

c) um grupo 2-ceto-l-benzoimidazolinilo; e

d) um grupo l-fenil-4-ceto-5-imidazolidinilo, de no do a proporcionar um sistema de núcleo condensado, por exemplo

1-f erTíl-i 7T78-triazaspiro [4,5] decan-4-ona , isto é de fórmula

na qual o núcleo fenílico comporta eventualmente um a três subs tituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogé^ neo ou grupos hidroxi, alquilo C^-Cg ou trifluorometilo e o atomo de azoto na posição 1 do núcleo imidazolidínico pode ser

-5eventualmente substituído por um grupo alquilo C^-Cg, fenilo ou a1qui1(Ci-Cg)-fenilo.

Quando I?2 θ R^» considerados em conjunto com o atomo de azoto a que estão ligados, formam um núcleo heterocícli. co, como se definiu antes, que contém ainda um átomo de azoto, o átomo de azoto adicional pode estar eventualmente substituí, do por um grupo escolhido entre alquilo C^-Cg, piridilo e pirazinilo ou por um grupo fenilo eventualmente substituído por um a três substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alquilo C^-Cg, alcoxi C^-Cg ou trifluorom£ tilo .

Quando θ R^, considerados conjuntamente com o áto_ mo de azoto a que estão ligados, formam um núcleo heterocícli_ co, como se definiu antes, este, de preferência, é escolhido entre:

um grupo morfolina insubstituído; b¹) um grupo piperazina eventualmente substituído per um grupo piridilo, pirazinilo ou fenilo, sendo o grupo fenilo facultativamente substituído por um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou gru pos trifluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcoxi C^-C^, e c') um grupo piperidina eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre um grupo hidroxi, 2-ceto-l-benzoimidazolinilo e fenilo fa. cultativamente substituído por um átomo de halogéneo; ou o n_ú cleo piperidínico pode ser substituído por um grupo 1-fenil-4-ceto-5-imidazolidinilo.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêuti-όσο dos compostos de fórmula geral I, formados com ácidos inor_ gânicos, por exemplo, com o ácido nítrico, acido clorídrico ou acido sulfurico ou com ácidos orgânicos como, por exemplo, o ácido cítrico, acido málico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido fumárico ou o ácido metano-sulfónico .

Como se referiu antes, a presente invenção também inclui no seu âmbito os bioprecursores aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (conhecidos vulgarmente por pro —fármacos) , dos compostos de fórmula geral I, isto é compostos que possuem uma fórmula diferente da fórmula geral I referida antes, mas que, no entanto, após administraçao a um ser humano se conver. tem directa ou indirectamente in vivo num composto de fórmula geral I.

Compostos preferidos da presente invenção sao os com. postos de fórmula geral I '* 'na qual

X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;

R e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, amino, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, tr_i fluorometilo ou nitro;

R₂ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, ou R₂ e R^, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um núcleo heteromonocíclico escolhidos entre:

a'') um grupo morfolina insubstituído;

b’’) um grupo piperazina eventualmente substi-7tuído por um grupo piridilo, pirazinilo ou fenilo, sendo o grupo fenilo facultativamente substituído por um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogeneo ou grupos trifluo.

rometilo, alquilo C^-C^ e alcoxi C^-C^; e

c) um grupo piperidina eventualmente substituq do por um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre um grupo hidroxi, 2-ceto-l-benzoimidazo1ini1 ο , 1-feni1-4-cetο-5-imidazo1idinilo ou fenilo, facultativamente substituído por um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo e grupos trifluorometilo;

R^ representa um átomo de hidrogénio;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos mais preferidos da presente invenção sao os compostos de fórmula geral I na qual

X representa um átomo de oxigénio;

R e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo tri^ fluorome tilo;

R2 e R^ representam conjuntamente um átomo de azoto a que estão ligados, a”') um núcleo piperidínico eveti tualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos entre um grupo hidroxi, 2-ceto-1-benzoimidazolinilo, 1-fenil-4-ceto-5-imidazolidinilo ou fe f

-8nilo comportando eventualmente um ou dois substituin_ tes escolhidos entre átomos de halogéneo e grupos t r i f 1 uo r ome t i lo ; ou b' ) um núcleo piperazínico eveji tualmente substituído por um grupo piridilo insubstituído ou fenilo facultativamente substituído por um ou dois substituintes escolhidos independentemen. te entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi C^-C^;

representa um átomo de hidrogénio;

Rç. representa um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo trifluorometilo, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Sao exemplos de compostos particularmente preferidos da presente invenção os seguintes:

2-[j4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2- |^4-( 24metõxi fenil) -piperazin- 1-i ÍJ -metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina;

2-(l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5jdecan-4-ona-8-il)-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2-(l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,^]decan-4-ona-8-il)-metil-4-f£ nil-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2-( 1-fenil-l , 3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona-8-il)-metil-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2-(l-fenil-l,3,8-triazaspiro]~4,5]decan-4-ona-8-il)-metil-4-(4-fluorofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

- [4-(3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il] -meti 1-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il2)-metil-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina;

-92-[j+-(3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-ilJ-metil-4-fenil-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina; e 2-[_4^-(3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-i]^_|-metil-4-(4-fluorofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina; em particular sob a forma de enantiomeros únicos e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de acordo com a presente invenção e os seus sais podem ser preparados por um processo que consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral

(II) na qual

X, R, R^, R^ e têm o significado definido antes e Y representa um resto de um éster reactivo ou um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula geral

HN

(III)

-lOna qual

Rg e Rg têm o significado definido antes e, eventualmente, converter um composto de fórmula geral I num outro composto de fórmula geral I e/ou, eventualmente, salificar um composto de fórmula geral I e/ou, eventualmente, obter um composto livre de fór_ mula geral I a partir de um seu sal e/ou, eventualmente, separar uma mistura de isómeros dos compostos de fórmuma geral I nos seus isomeros individuais. Quando Y representa um resto de um éster reactivo, de preferência este e um grupo sulfonato, de um modo mais co_n veniente -0-mesilo ou -0-tosilo.

Quando Y representa um átomo de halogéneo, este é de preferência cloro ou bromo.

A reacçao entre um composto de fórmula geral II e uma amina’~He fórmula geral III pode realizar-se, por exemplo, no seio de um dissolvente orgânico tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforotriamida, tetrahidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano, na presença de uma base inorgânica, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, de preferên^ cia um carbonato de potássio, a uma temperatura compreendida, o geralmente entre cerca de 20 C e a temperaturas de refluxo do dissolvente utilizado, com tempos de reacçao compreendidos geralmente entre cerca de 1 hora e cerca de 10 horas.

Como alternativa, a base inorgânica, pode adicionar -se um excesso da amina de fórmula geral III que participa na reacçao .

Um composto de fórmula geral I pode converter-se co

-limo se descreveu antes num outro composto de fórmula geral I mediante aplicaçao de métodos conhecidos. Por exemplo, um gr^J po hidroxilo livre pode ser eterificado por reacçao com um ha_ logeneto de alquilo apropriado na presença de uma base tal co_ mo o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou amideto de sódio, metóxido de sódio ou etóxido de sódio no seio de um dissolvente escolhido entre metanol, etanol, dioxano, acetona, dimetilformamida, hexametilfosforotriamida, tetrahidrofura no , agua e as suas misturas, a uma temperatura, de preferência, compreendida entre cerca de 0° C e cerca de 150° C.

Além disso, um grupo hidroxilo eterificado pode ser convertido num grupo hidroxilo livre, por exemplo, mediante tratamento com cloridrato de piridina ou com um ácido forte tal como o ácido bromídrico ou o ácido iodidrico ou com um ác_i do dé“ LéwísTTál como o tricloreto de alumínio, o tribrometo de boro ou com um sal alcalino de um tiol.

Também a eventual salificaçao de um composto de fór. mula geral I, assim como a conversão de um sal no composto li. vre e a separaçao de uma mistura de isómeros nos isómeros individuais pode realizar-se por métodos convencionais. Por exejn pio, a separaçao de uma mistura de isómeros ópticos nos seus isómeros individializados pode realizar-se por salificaçao com um acido opticamente activo e subsequente cristalizaçao fraccionada ou por esterificaçao com um derivado de um ácido opticamente activo e separaçao dos diastereómeros.

Assim, a separaçao de uma mistura de isómeros geométricos pode realizar-se, por exemplo, por cristalizaçao frac

-12cionada ou separaçao mediante cromatografia em coluna.

Nos processos descritos nesta memória descritiva, sempre que necessário, os grupos reactivos funcionais podem ser protegidos com reagentes de protecção adequados que podem ser eliminados após a reacçao por métodos conhecidos que estão descritos na literatura química.

Os compostos de fórmula geral II na qual Y represen_ ta um resto de um éster reactivo, por exemplo, um grupo -0-me_ silo ou -0-tosilo, podem ser preparados, por exemplo, mediante reacçao de um composto de fórmula geral

(IV) na qual

X, R, Rj, R^ e R^ tAm o significado definido antes, com um grupo acilo apropriado de preferência sulfonilo, um ha logeneto de preferência cloreto, por exemplo, com cloreto de £-tolueno-sulfonilo ou cloreto de metano-sulfonilo , operando-se, por exemplo, no seio de piridina anidra ã temperatura am biente ou no seio de um dissolvente escolhidoentre cloreto de metileno ou cloroformio, na presença de uma base orgânica, por exemplo, trietilamina, a uma temperatura compreendida entre cerca de -5° C e cerca de 20° C.

-13Os compostos de fórmula geral II na qual Y represeji ta um átomo de halogéneo podem obter-se, por exemplo, a partir de um composto de fórmula geral IV, como se descreveu antes, mediante métodos conhecidos, por exemplo, tratamento com cloreto de sulfonilo por métodos convencionais da química orgâni_ ca, eventualmente, na presença de um catalisador apropriado, por exemplo, cloreto de zinco, ou mediante tratamento com cio reto de sulfonilo ou dicloreto do ácido oxálico no seio de d_i meti1formamida , por meio da formaçao de um reagente de Vilsmeier

Os compostos de fórmula geral IV podem obter-se mediante redução de um composto de fórmula geral

(V)

X, R, Rj, R^ e R^ têm o significado definido antes e

Z representa um grupo carboxi livre, salificado ou esterifiçado .

Quando num composto de fórmula geral V, Z representa um grupo carboxi salificado, o sal pode ser um sal de uma base orgânica ou um sal de uma base inorgânica; de preferência, um sal de um metal alcalino.

Quando num composto de fórmula geral V, Z representa

-14( um grupo carboxi esterifiçado , o ester pode ser, por exemplo, um éster alquílico; de preferência, um grupo alcoxicarbonilo C^-C^, em especial metoxi- ou etoxi-carbonilo.

Na redução de um composto de fórmula geral V na qual Z representa um grupo carboxilo esterifiçado, para se obter um composto de fórmula geral IV, pode, por exemplo, utilizar-se boro-hidreto de sodio como agente de redução no seio de um di/ solvente como o metanol, etanol ou isopropanol ou uma mistura de um destes dissolventes com água em proporçoes variáveis, em função da solubilidade do produto inicial; a referida redução também se pode realizar, utilizando por exemplo hidreto de alumínio e litio,no seio de dissolventes inertes tais como éter dietilico anidro ou tetrahidrofurano anidro, a temperaturas, que em ambos os casos, estão compreendidas entre cerca de 0>° C e a temperatura de refluxo do dissolvente, e tempos de reacçao compreen(fiTTos entre cerca de 30 minutos e 24 horas.

A redução de um composto de fórmula geral V na qual Z representa um grupo carboxilo livre, para se obter um composto de fórmula geral IV, realiza-se, de preferência, utilizando-se o hidreto de alumínio e litio, no seio de dissolventes inertes tais como o éter etílico anidro, éter dietilenogl/ col-dimetílico anidro, tetrahidrofurano anidro ou as suas mi/ turas ou utilizando-se soluçoes pré-preparadas de hidreto de boro nos referidos dissolventes anidros ou hidreto de boro pr/ parado in situ no meio reaccional, a partir de boro-hidreto de sodio e trifluoro-eterato de boro, de preferência, no seio de eter dietilenoglicol-dimetílico, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0° C e a temperatura de refluxo do dissolvente,

-15durante tempos de reacçao compreendidos entre cerca de 30 minutos e 12 horas.

A redução de um composto de fórmula geral V na qual Z representa um grupo carboxilo salificado, para se obter um composto de fórmula geral IV, realiza-se, de preferência, em condiçoes análogas às utilizadas na redução de um composto de formula geral V na qual Z representa um grupo carboxilo livre

Os compostos de fórmula geral V na qual Z representa um grupo carboxilo esterificado podem obter-se mediante uma reacçao de N-arilaçao de um composto de fórmula geral

(VI) na qual

X.ReRj têm o significado definido antes e Z' repre_ senta um grupo carboxilo esterificado como se definiu antes para Z.

A reacçao de N-arilaçao de um composto de fórmula geral VI po
de realizar-se mediante tratamento com um derivado fenílico de
fórmula geral
*4
	__ (VII)

	Z E
^R5 -

-16/ na qual

R^e R_ têm o significado definido antes e E representa, de preferência, um átomo de halogéneo, por exemplo, bromo ou iodo, a uma temperatura compreendida entre cerca de 50° C e cerca de 260° C, na presença de cobre ou de um seu sal apropriado, por exemplo, iodeto de cobre, brometo de cobre e, eventualmente, num recipiente sob pressão.

Quando se pretende um composto de fórmula geral V na qual R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, a N-arilaçao de um composto de fórmula geral VI pode realizar-se de um modo vantajoso mediante tratamento com 1,4-ciclohexanodiona na presença de ácido p-tolueno-sulfónico e de ura hi_ drocarboneto aromático, de preferência benzeno ou tolueno, ã temperatura de refluxo com eliminação simultânea de água por destTÍàçaS ázeotrópica.

Um composto de fórmula geral V na qual Z representa um grupo carboxilo livre ou salificado pode obter-se de acordo com métodos conhecidos, a partir de um composto de fórmula geral V na qual Z representa um grupo carboxilo esterifiçado.

Os compostos de fórmula geral III e fórmula geral VI sao compostos conhecidos e/ou podem ser obtidos de acordo com métodos conhecidos, a partir de compostos conhecidos.

Como ó evidente através das estruturas químicas em causa, para lá dos compostos de fórmula geral I, também os com postos de fórmula geral II, IV, V e VI constituem moléculas quirálicas, em que o átomo de carbono C-2 é assimétrico; portanto, podem existir sob a forma de isómeros opticos individu

-17-)

----ais (enantiómeros) ou de uma sua mistura.

Quando se pretende um composto de fórmula geral I, sob a forma de um isómero óptico individual puro, este pode obter-se, quer mediante a resolução de uma mistura dos seus isómeros opticos nos isómeros ópticos individuais, como se des creveu antes, ou utilizando-se um composto de fórmula geral II,

IV, V ou VI, sob a forma de um isomero óptico individual, como composto intermédio ou inicial, respectivamente, no processo descrito antes.

Num aspecto preferido do processo de acordo com a presente invenção, quando se pretende um composto de fórmula geral I, sob a forma de um isómero óptico individual puro, ut_i liza-se como composto intermédio nesse processo um isómero óptico puro de um composto de fórmula geral V.

A separaçao de uma mistura de isómeros ópticos de um compffstó dê Formula geral V nos seus isómeros individuais pode realizar-se mediante a aplicaçao do mesmo método descrito antes para a separaçao de uma mistura de isómeros ópticos de um composto de formula geral I nos seus isómeros ópticos individuais. Em particular, um composto de fórmula geral V na qual Z representa um grupo carboxilo livre, pode ser salificado com uma base opticamente activa, por exemplo, efedrina e submetido subsequentemente a cristalizaçao fraccionada.

Ainda um outro objecto da presente invenção sao os novos compostos intermédios de fórmula geral . . . /18

-18Λ.·

na qual

X, R, R^, R^, R^ e Z têm o significado definido antes, quer sob a forma de isómeros opticos individuais quer sob a forma das suas misturas.

Os compostos da presente invenção actuam sobre o sis. tema nervoso central, em particular como agentes depressores do sistema nervoso central, isto é, tranquilizantes principais (neurolepticos) e podem ser utilizados na terqpêutica, por exem pio, no tratamento das perturbações psicóticas e estados manía_ co-depressivos, para controlo da náusea e vómito, para tratamento da agitaçao e preocupação antes de uma intervenção cirúrgica, psicose pós-cirúrgica, ansiedade excessiva, agitaçao pós-enfarte do miocárdio, sintomas do comportamento durante os cuidados intensivos e nos doentes de SIDA com delírio e demên_ cia .

Além disso, em virtude das suas elevadas propriedades antidopaminérgicas associadas com uma baixa actividade ca taleptogénica e da sua poderosa actividade para inibir os receptores de ligaçao da serotonina 5HT2, os compostos, de acor do com a presente invenção, sao ainda activos no tratamento de

-19alguns sintomas da esquizofrenia, que sao pouco sensveis aos meios terapêuticos presentemente existentes, tais como a apatia e comportamento social retraído e que nao possuem, ou apje nas possuem efeitos secundários neurológicos desprezáveis.

A actividade dos compostos da presente invenção foi determinada, por exemplo, numa serie de testes de afinidade de ligaçao a receptores.

No Quadro 1 apresentam-se, por exemplo, os resultados do teste de afinidade de ligaçao de um grupo representat_i vo de compostos de acordo com a presente invenção, para os re ceptores e D? dopamina e 5HT^ e 5HT₂ , serotonina θ nor-adrenalina obtidos de acordo com processos conhecidos [Creese, I , Schneider, R, Synder, S.H., Europ. J. Pharmacol . 1977, 46, 377; Hyttel, J., Life Sei. 1981, 28 , 563; Pedigo et al., Journal of Neurochemistry, 1981, 36 , 220; Leysen et al . MolegXilár^TKãrmacology , 1981, 21 , 301; Battaglia et al . Life Science, 1983, 33 , 2011; Greengrass P., Brener R., Eur. J. Pharmacol. , 1979, 55, 323; e Perry B. D., U' Prichard D. C.,

Eur. J. Pharmacol. 1981, 76, 461J .

. . /20

-20QUADRO

	c Ή CN “Ξ	01 <	rH	0,8	cr· CN	I ‘0	CN r·*	o F-H A
	>· ι—r qG
		N
		ca			00		CN
		<r	«—í	o	cn	o		<r
	Tí	0-	•	•	*	»	-	*	*
		f—1	o	o	o	o	o	O	o
		X
		CO
		t_l
		J->			o
		, CD		<r	o	00	CN	cn	CN
	G-	f—M	o	o	o	o	o	o
	X un	ι—r	o	o	o	o	o	o	o
	X
		cn
a_
O
ΙΖΊ
IC		J-> o					O
	·—< {>4	o	o	o	o	m	o	o
								r—I	1—(
	X	00
	IT)	X	A	Λ	A	A		A	A
		cn .
	····
		X
		•H	f—1	00	un		CN		σν
	CM “· v	o	o	o		o	<T	o
	o	o	o	CN	o	o	o
		r ι	*	•	*	•	-	*	*
		X	o	o	o	o	o	o	o
		cn
		t_1
		a
		rH		<r	CN			<r	σ'
		Et,		•	•			*	*
		, w	o			o	,—1	CN	o
	F—
	Q	a	Λ			A
		33
		•cn
		’—*
o		Ό	r*	m	Ό	VO	co	CN
		tn	\O	σ>	σν	r**	<r	in
CG		<r	00	00	co	vO	00	<r
O		un	<	un	un	un	□n	m
E		CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN
O		Ed	Ed	Ed	ω	Ed	Ed	Ed
o		O	O	CJ	o	CJ	CJ	a
		Lu	Et	Et,	Et,	Ou	Cx-I	Lu

-21Neste Quadro cis-Flu. significa cis-Flupentixo1 ;

Spip. significa Espiperona; Serot. significa Serotonina; Ket. significa Quetanserina; Praz, significa Prazozina e Yohim. sig nifica Iohimbina, respectivamente.

Os códigos FCE internos referidos antes referem-se aos compostos seguintes:

FCE 25456 = 2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l, 4- be n zo xa zj^ na ;

FCE 24867 = 2-( 1-f enil-1,3,8-triazaspiro [4,5^] decan -4-ona-8-il)-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

FCE 25895 = ( + ) 2-(l-fenil-l,3,8-triazaspiroQ4,53decan-4-ona-8-il)-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxaz_í na ;

FCE 25896 = (-) 2-(1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona*·'’ ’ -8-ii)-metil-4-feni 1-2,3-dihidro-4H-l ,4-benzoxazina;

FCE 25676 = 2-(1-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5j decan-4-ona-8-i1)-me til-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

FCE 25848 = 2-( 1-f enil-1,3,8-triazaspiro [~4,5] decan-4-ona-8-il)-metil-4-fenil-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

FCE 25452 = 2-(1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5j decan-4-ona-8-il)-metil-4-(4-fluorofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina.

Quadro 1 mostra claramente que os compostos da prg sente invenção têm uma especial actividade selectiva elevada

-22na inibição da ligaçao dos receptores D₂ dopamina, 5HT₂ serotonina e nor-adrenalina.

A actividade dos compostos da presente invenção sobre o sistema nervoso central também foi avaliada aplicando-se, por exemplo, a técnica de Protais P. et al. (Psychopharmacology , 50, 1 ( 1976).

De acordo com este esquema experimental, os compostos da presente invenção demonstraram ser muito activos como antagonistas do comportamento de subida induzido pela apomorfina nos ratinhos, isto é, revelaram-se como antagonistas dopaminérgicos centrais.

Além disso, os compostos da presente invenção demons traram ser inactivos numa série de testes realizados com o ob_ jectivo de detectar possíveis efeitos secundários.

Por exemplo, a actividade cataléptica verificou-se ser muito’óãixa no teste da barra com os ratinhos (Costall B. et al. Neuropharmacology, 14, 859 (1975), 6 horas após a administraçao dos compostos em ensaio.

A toxicidade dos compostos da presente invenção é diminuta, pelo que podem ser utilizados na terapêutica com se gurança. Ratinhos privados de alimentaçao durante nove horas foram tratados por via oral com uma administraçao única de dq ses crescentes e em seguida acondicionados e alimentados normalmente. A toxicidade aguda de orientação (DL^q) foi avaliada no sétimo dia após o tratamento e resultou em geral superi_ or a 600 mg/Kg.

No Quadro 2 seguinte resume-se os resultados biológicos obtidos de acordo com os testes mencionados antes para alguns compostos da presente invenção; para fins comparativos foi avaliado o haloperidol, de acordo com os mesmos testes.

.../24

CN

QUADRO

CN <r <r w

o oo

o	o	o	o	o	ι—1
o	o	o	o	o	r-~
00	00	00	00	00
Λ	Λ	A	Λ	A

CO

Cfi o- CO QJ XJ

CO u

QJ ~a o

in ω

Q

CO •rl

W

Ou

QJ

CO

U»

CO

QJ x>

o

UH cj a

co

X3

CH

O r^· o

u co

Ό cj

I o

L>

CO ε

u

Cu

XJ □

w

QJ

Ό

O in ω

Q

OÚ oO ε

-q cn o o

oo ο ε m cj o

cn o

cu ε

o o

CO vo

O kO vo ch <r cn tn <r

	00	o		O	CN
(W·—O	o	rU	CN	uH	CN
CN	n	\O	CN	r·

tn <r oo cn co o m ·—» <r o

kO	r^	UH
LH	O	σ>
<t	00	00
UH		tn
CN	CN	CN
w	cj	CJ
o	CJ	CJ
Cu	Cu	Cu

\O	kO	O XJ
θ'	r~	•rl
00	\O	U.
in	in	QJ
CN	CN	O.
w	ω	O r—1
u	o	CO
Ck	fc

O

CJ

O

XJ

U

O

CJ co

0)

Ό

O

XJ •H

CJ

QJ

C

U

O u-i •H

O u QJ Cu O —I CO o

co

Ul ca

CU o

m

Q

QJ

X3

Ui O r—I C0 >

O

-25/ Os compostos da presente invenção podem ser adminis trados sob diversas formas de dosagem, por exemplo, por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, drageias ou comprimidos revestidos de açúcar ou de uma película, soluções ou suspensões líquidas, por via rectal, sob a forma de supositórios, por via parentérica, por exemplo, por via intramuscular ou endovenosa ou perfusao. A dose depen_ de da idade, peso, condiçoes do doente e via de administração; por exemplo, para um composto da presente invenção referenciado como FCE 25895 a dose adoptada para administração oral a seres humanos adultos, varia entre cerca de e cerca de 100 mg por dose, de uma a cinco vezes por dia.

A presente invenção inclui composiçoes farmacêutq. cas contendo um composto da presente invenção em associaçao com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (que pode ser um veículo ou diluente).

As composiçoes farmacêuticas que contêm os compostos da presente invenção sao preparados habitualmente mediante aplicaçao de métodos convencionais e administrados sob uma forma farmacêutica apropriada.

Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto activo, diluentes , por exejn pio, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; agentes lubrificantes, por exemplo, si-26lica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicóis ; agentes de ligaçao , por exemplo, amidos, goma arabica, gelatina, metilcelulose , car.

boximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes de desagregação, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido e sodio; misturas efervescentes; agentes corantes, agentes edulcorantes , agentes molhantes, tais como lecitina, polissorbatos , laurilssulfa tos; e, em geral, substâncias inactivas sob o ponto de vista farmacológico e nao tóxicas utilizadas nas composiçoes farmacêuticas. As re feridas composiçoes farmacêuticas podem ser preparadas de um modo conhecido, por exemplo, por processos de mistura, granulaçao, compressão, revestimento com açúcar ou revestimento por película.

As dispersões líquidas para administraçao oral podem ser xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículos, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.

As suspensões e emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluçoes para injecçoes intramus culares podem conter juntamente com o ingrediente activo um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, por

-27/ t

exemplo, propi 1 enoglico 1 e, eventualmente, uma quantidade ade_ quada de cloridrato de lidocaina.

As soluçoes para injecçoes endovenosas ou perfusoes podem conter como veículo, por exemplo, água estéril, ou, de preferência, podem estar sob uma forma estéril, aquosa ou de soluçoes de cloreto de sódio isotónicas.

Os supositórios podem conter, juntamente com o ingrediente activo um veículo farmacêutico, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um éster de acido gordo de polioxietileno-sorbitano como agente tensoactivo ou lecitina .

Os Exemplos que se seguem ilustram mas nao limitam a presente invenção.

Exemplo 1

Adicionaram-se 3g (13,3 mmoles) de 4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-piperidina a uma solução agitada de 1,76 g (5,51 mmo les) de 2-(metano-sulfoniloxi)-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina em 50 ml de dimetilformamida. A mistura reac cional foi aquecida à temperatura de 90°C durante 3 horas.

Após arrefecimento, adicionaram-se 150 ml de água e extraiu-se o produto duas vezes com 100 ml de cada vez de acetato de eti_ lo. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com 50 ml de água e se cou-se sobre sulfato de sódio anidro. A evaporaçao do dissolvente forneceu 2 g de um resíduo oleoso que foi purificado por

-28cromatografia rápida em coluna sobre gel de sílica utilizando-se como eluente uma mistura de clorofórmio/metanol/hidro xido de amónio a 30%, a 100/2/0,1, obtendo-se deste modo

1,7 g de um produto oleoso puro (rendimento 65%).

produto puro foi retomado com 10 ml de acetato de etilo e tratado ã temperatura de 0° C, com uma solução saturada de ácido clorídrico gasoso em acetato de etilo para se obter o cloridrato de 2- £/-( 4-c lor o f en i 1 ) -4-hi d r o. xi-piperidin-l-i 1^] -metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina sob a forma de cristais brancos, P.F. 252°-255° C.

Por um processo análogo, podem preparar-se os corn postos que seguem sob a forma de uma sua base livre ou de um seu sal.

2-[/4-(4-metoxifenil)-piperazin-l-il3^_metil^_é-fenil-2,3-d ihi_ drO-4H-1,4-benzoxazina-2,5 HC1, P.F. 240°-247°C; 2-|_4-(2-pirazinil)-piperazin-l-il_j-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l , 4-benzoxazina-2 HC1, P.F. 255°C (dec.); 2-[24-(3-clorofenil)-piperazin-l-il/]^-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-2 HC1, P.F. 220°C (dec.); 2-(N-metilaminoraetil)-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina-HC1, P.F. 190° C (dec . );

2-[/4-(2-piridil)-piperazin-l-il/]^_inetil^-é-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-2 HC1, P.F. 120°C (dec.);

2-(4-fenil-piperazin-l-il)-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazina-2 HC1, P.F. 220°-223°C;

-292-(N-morfolinometil)-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina, P.F. 223°-227° C;

2-(N-propilaminometil)-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina-HCl , P.F. 217°-219° C;

2-aminometil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina-HCl, P.F. 253°-257° C;

2-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-piperidin-l-i-metil-4-fenil-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-pi per id iη-1-i1^] -metil-4-(4-flu£ rofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2- ^4-( 4-c lor o f enil) - 4-hidroxi-pi per idin -1 - i l3 -me ti 1-4-( 4-f luc> rofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2- [^4-( 2-ceto-l-benzoimidazolinil) - pi per idin - 1-i 1^] -me ti 1-4-fe^ nil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina-HCl, P.F. 185°-188°C;

2-E4 -.( 2~metoxifenil)-piperazin-1-i1 1 -metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina-2 HC1, P.F. 235°-238°C;

2- E^^-( 2-metoxifenil)-piperazin-l-il2]-metil-4-fenil-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2-E4 -(2-metoxifenil ) - piperazin - 1-i 1^] - metil-4-(4-fluorofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2- E^-(2-metoxifenil)-piperazin-1-ilj-metil-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

Cloridrato de 2-E4-(3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-ilE - metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina, P.F. 260° C (dec.);

2-E4-(3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il2]-metil-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

-30-/ χ

2-^4-(3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il^-metil-4-fenil-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l ,4-benzoxazina; e 2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-ilJ-metil-4-(4-fluorofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina.

Exemplo 2

Procedendo como se descreveu no Exemplo 1 e utilizajn do-se os ácidos adequados podem-se obter os compostos seguintes:

fumarato de 2-(N,N-dipropilaminometil)-4-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina, P.F. 109°-113° C; e fumarato de 2-(N,N-diraetilaminometi1)-4-feni1-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina , P.F. 109° C (dec.).

Exemplo 3 —· - '· -'«ΆτΙγτionaram-se 2,03 g (8,8 mmoles) de l-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona a uma solução agitada de 1,29 g (4 mmoles) de 2-clorometil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxa zina em 20 ml de dimetilformamida.

A mistura reaccional foi aquecida ã temperatura de o ,

C durante 8 horas. Apos arrefecimento, adicionaram-se 100 ml de água e extraiu-se o produto duas vezes com 80 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 30 ml de agua e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 resíduo solido obtido apos a evaporaçao do dissolvente sob pressão r£ duzida foi purificado por cromatografia rápida em coluna sobre gel de sílica utilizando-se como eluente uma mistura de hexano/acetona a 9/1, obtendo-se deste modo 0,7 g de 2-(l-fenil-31ί ’

-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona-8-il)-metil-4-fenil-2,3-d/ hidro-4H-l,4-benzoxazina pura, (rendimento 37%), P.F. 191 -193° C.

Mediante aplicaçao de procedimento análogo podem-se obter os compostos seguintes:

2-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina, P.F. 105° C;

2-£4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il] -metil-4-fenil-7-fluoro-4H-l,4-benzoxazina;

2-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-metil-4-(4-flu/ rofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

- [4 - ( 4 - f 1 u o r o f e n i 1) - 4 - h i d r o x i - p i p e r i d i η -1 - i 1 ] - m e t i 1 - 4 - ( 4 - f 1 u/ rofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina; 2-[4-(2-ceto-l-benzoimidazolinil)-piperidin-l-il3-metil-4-fenil-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2-[4q2-ceto-l-benzoimidazolinil)-piperidin-l-ilJ-metil-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2-[4-(2-ceto-l-benzoimidazolinil)-piperidin-l-ilJ-metil-4-(4-fluorofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-ilJ-metil-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina;

2-(l-fenil-l,3,8-triazaspiro[^4,5]decan-4-ona-8-il)-metil-4-f/ nil-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina, P.F. 198°-200°C; Cloridrato de 2-(1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5] decan-4-ona-8-i1)-meti1-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina,

P.F. 280° C (dec.) ; e . . .31

-327 , «

Cloridrato de 2-( 1-fenil-l , 3,8-triazaspiro (j+, 5} decan-4-ona-8-il)-metil-4-(4-fluorofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina, P.F. 288°-292° C.

Exemplo 4

Adicionaram-se 2,78 g (14,3 mmoles) de 4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-piperidina a uma solução agitada de 2,17 g (6,5 mmoles) de 2-(metano-sulfoni1)-meti1-4-feni1-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazina em 60 ml de dimetχ1formamida.

A mistura reaccional foi aquecida durante 3 horas ã temperatura de 90° C. Após arrefecimento, adicionaram-se 150 ml de agua e extraiu-se o produto duas vezes com 100 ml de acet£ to de etilo. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 60 ml de água e seca sobre sulfato de sódio anidro. Mediante evaporação do dissolvente obteve-se um produto sólido, que se purif icofl ' p'bf^,~Tr'õma tograf ia rápida em gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetona a 9/1, obtendo-se

1,17 g de 2-£4—(4—fluorofenil)-4-hidroxi -piperidin-l-ilj-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazina pura (rendimento 41%) .

Mediante um procedimento análogo podem-se obter os seguintes compostos:

2-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-meti1-4-(4-flu£ rofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazina; 2-£4-(2-ceto-l-benzoimidazolinil)-piperidin-l-il]-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazina;

2-[4-(2-ceto-l-benzoimidazolinil)-piperidin-l-ilJ-metil-4-(4-fluorofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazina;

-33ζ »»

ί.—

2-( 1-fenil-l ,3,8-triazaspiro [4 ,5^ decan-4-ona-8-il) -metil-4-f e_ nil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazina; e

2-(1-fenil-l,3,8-triazaspiro £4,5]decan-4-ona-8-iI)-metil-4-(4-fluorofenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-4H-l,4-benzotiazina.

Exemplo 5

Resolução de um acido de formula geral V nos isomeros opticos individuais.

A uma solução de 20,8 g (0,008 mole) de ácido 4-feni 1-4H-[l , 4]-benzoxazina-2-carboxí lico em 75 ml de metanol adi^ cionou-se 13,5 g (0,008 mole) de (-) efedrina.

A solução resultante foi deixada em repouso durante 1 hora, formando-se um precipitado que se separou por filtraçao.

Por concentração da soluçao-mae obteve-se uma outra colhe^-ita âó ^_produto sólido.

No total obtiveram-se 33,4 g do sal.

A resolução foi obtida por quatro cristalizações com CH^CN. (Quadro I).

QUADRO I

Cristalizaçao	P.F.(°C)	CH₃CN(1)	Sal obtido (g)	[j*-] ρdo sal (metanol)
matér ia-pr ima	139°-182°	-	-	-20,3
1	189°-9°	2	17,2	-24,9
2	189°-91°	1,6	13,4	-26,4
3	194°-7°	1,4	11,2	-26,8
4	194°-6°	1,4	9,6	-27,4

-34As soluçoes-mae das quatro cristalizações foram recolhidas em conjunto, evaporadas, retomadas com cloroformio e lavadas com ácido clorídrico 2N . A fase orgânica foi seca e e_ vaporada para fornecer 9,5 g do ácido livre que se dissolveu em metanol e se tratou com 6,1 g de (+) efedrina.

Após 30 minutos, evaporou-se a solução para se obter um resíduo oleoso que se retomou com éter dietilico obtendo-se

12,2 g do sal (+), que foi cristalizado duas vezes com CH^CN (Quadro II).

QUADRO II

Cristalizaçao	P.F.(°C)	CH₃CN(1)	Sal obtido	(g)	2 5 do sal D (metanol)
matéria-pr ima	182°-7°	-	-		+ 24,1
1	192°-4°	1	8,9		+ 26,4
—2 -----	194,6°	0,8	7,4		+ 27,3

Dos sais ( + ) e (-) obtêm-se os ácidos opticamente pii ros livres mediante tratamento com ácido clorídrico, de acordo com os processos habituais.

Ο ζ ácido (-) lí*] d (metanol) = -49,5

O ζ ácido (+) Md (metanol) = +49,4

Exemplo 6

Por um procedimento análogo aos descritos nos Exemplos 1 e 3 e utilizando um composto puro opticamente activo de formula geral II podem-se obter os compostos seguintes:

. . ./34

-35( + )2-(l-fenil-l,3,8-triazaspiro[*4,5]decan-4-ona-8-il)-metil-4n c

-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina, θ =+37,5(CHClg); (-)2-(l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5^decan-4-ona-8-il)-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina, -3 7,4 ( CHC1 ^ ) ;

( + )2-(1-fenil-l,3,8-triazaspiro (%,5]decan-4-ona-8-il)-metil-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina; (-)2-(l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona-8-il)-metil-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina; e ( + )2-[^-4-(3-trifiuorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il] -me til-4-feni1-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina.

Exemplo 7

Podem-se preparar comprimidos com o peso individual de 150 mg e contendo 50 mg de ingrediente activo, do seguinte modo :

Composição (para 10 000 comprimidos)

2-(l-fenil-l,3,8-triazaspiro£4,5]decan-4-ona-8-il )-metil-4-f enil-2,3-dihidro-4H-l , 4-benzo^ xazina 500 g Lactose 710 g Amido de milho 237,5 g Talco em pó 37,5 g Estearato de magnésio 15 g

Misturaram-se 2-(l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5jdecan-4-ona-8-il)-metil-4-fenil-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazina, lactose e metade da quantidade do amido de milho; a mistura foi pas^ sada através de um peneiro de malha de 0,5 mm. Suspenderam-se 18 g de amido de milho em 180 ml de água quente.

-3 6A pasta resultante foi utilizada para granular o pó. Os grânulos foram secos, passados através de um peneiro de

1,4 mm de malha e em seguida adicionou-se a restante quantída. de de amido, o talco e o estearato de magnésio e misturou-se cuidadosamente. Prepararam-se comprimidos utilizando-se punções de 8 mm de diâmetro.

Claims

REIVINDICAÇÕES geral

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula na qual

X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre;

R e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquilo C^-Cg, alcoxi C^-Cg, amino, nitro ou trihalogeno-alquilo C^-Cg,· e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C-, x O alcenilo C₂~Cg, alcinilo C₂-Cg ou alquil (C^-Cg)-fenilo; ou e considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um núcleo heteromonocíclico saturado hexagonal eventualmente substituído comportando ainda um heteroátomo escolhido entre um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto;

R4 e Rj. representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, arnino ou trihalogeno-alquilo C^-Cg, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral *1 na qual

X, R, R^, R^ e R5 têm os significados definidos antes e Y representa um átomo de halogéneo ou um resto de um éster reactivo, com um composto de fórmula geral /-39- na qual R^ e têm os significados definidos antes, e eventualir.ente de se converter um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I),e/ou, eventualmente, de se salificar um composto de fórmula geral (I), e/ou, eventualmente de se obter um composto livre de fórmula geral (I) a partir de um seu sal e/ou, eventualmente, de se separar uma mistura de isómeros destes compostos de fórmula geral I nos isõmeros individuais.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, amino, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, trifluorometilo ou nitro; R2 e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo C^-C^, ou R^ e R^ considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um núcleo heteromonocíclico escolhido entre:

a) morfolina insubstituída;

b) piperazina comportando eventualmente como substituinte um grupo piridilo, pirazinilo ou fenilo, sendo o grupo fenilo facultativamente substituído por um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre átomos ou grupos de halogéneo ou grupos trif luorometilo, alquilo C^-C^ e alcoxi C^-C^; e

c) piperidina facultativamente substituído por um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre um grupo hidroxi,

2-ceto-l-benzoimidazolinilo, l-fenil-4-ceto-5-imidazolidinilo ou fenilo comportando facultativamente um ou dois substituintes escolhidos entre um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo;

R. representa um átomo de hidrogénio; R_c representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio; R e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo; R₂ e R^, considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam a') um núcleo piperidina comportando facultativamente um ou dois substituintes escolhidos entre grupos hidroxi,

2-ceto-l-benzoimidazolinilo, 1-fenil-4-ceto-5-imidazolidinilo e fenilo, comportando facultativamente um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo e grupos trifluorometilo; ou b') um núcleo piperazínico facultativamente substituído comportando como substituinte um grupo piridilo ou fenilo facultativamente substituído por um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre um átomo de halogéneo e um grupo alcoxi C^-C^;

R₄ representa um átomo de hidrogénio; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas com actividade depressora sob o sistema nervoso central, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz compre endida entre 2 mg e 100 mg de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal, tal como descrito na reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,