DE602005005167T2 - 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue 1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid-Derivate. Diese Verbindungen haben selektive 5-HT4-Rezeptor-Agonisten-Aktivität. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung und eine Verwendung, umfassend die obigen Derivate für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch 5-HT4-Rezeptor-Aktivität vermittelt sind.
  • Stand der Technik
  • Es wird gefunden, dass 5-HT4-Rezeptor-Agonisten im Allgemeinen für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, z. B. gastroösophageale Reflux-Erkrankung, gastrointestinale Erkrankung, Magenmotilitätsstörung, Nicht-Ulcus-Dyspepsie, funktionelle Dyspepsie, Reizdarmsyndrom (IBS), Konstipation, Dyspepsie, Ösophagitis, gastroösophageale Erkrankung, Nausea, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Alzheimer-Erkrankung, Wahrnehmungsstörung, Emesis, Migräne, neurologische Erkrankung, Schmerz und cardiovaskuläre Störungen, zum Beispiel Herzversagen und Herzrhythmusstörungen, Diabetes und Apneasyndrom, verwendbar sind (siehe TiPs, 1992, 13, 141; Ford, A.P.D.W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson, G.W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard, M Eglen et al., TiPS, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6: Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150 und Romanelli M.N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913).
  • WO 2003/57688 offenbart 1-Alkyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid-Derivate als 5-HT4-Rezeptor-Modulatoren. Die Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird, ist speziell in Beispiel 4 offenbart:
    Figure 00010001
  • Allerdings zeigt diese Verbindung schwache Affinität für den 5-HT4-Rezeptor und geringe Permeabilität gegenüber der caco2-Membran.
  • Daher war es erwünscht, 5-HT4-Rezeptor-Agonisten zu finden, die stärkere 5-HT4-Rezeptor-Agonisten-Aktivitäten zeigen und eine bessere Permeabilität gegenüber der caco2-Membran zu zeigen, um Nebenwirkungen zu verringern.
  • Kurze Offenbarung der Erfindung
  • In dieser Erfindung stellten wir fest, dass (1) ein Ersetzen der Aminogruppe durch eine Alkylgruppe, speziell eine Methyl- oder Ethylgruppe, an der 6-Position die Permeabilität gegenüber der caco2-Membran stark verbesserte, während die Affinität gegenüber dem 5-HT4- Rezeptor beibehalten wurde, und (2) ein Ersetzen der Methylgruppe mit einer Isopropylgruppe in 1-Position die 5-HT4-Rezeptor-Agonisten-Aktivitäten verbesserte.
  • Daher wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere selektive 5-HT4-Rezeptor-Agonisten-Aktivität mit verbesserter caco2-Permeabilität im Vergleich zum Stand der Technik haben und somit für die Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch 5-HT4-Aktivität vermittelt werden, z. B. gastroösophageale Reflux-Erkrankung, gastrointestinale Erkrankung, Magenmotilitätsstörung, Nicht-Ulcus-Dyspepsie, funktionelle Dyspepsie, Reizdarmsyndrom (IBS), Konstipation, Dyspepsie, Ösophagitis, gastroösophageale Erkrankung, Nausea, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Alzheimer-Erkrankung, Wahrnehmungsstörung, Emesis, Migräne, neurologische Erkrankung, Schmerz und cardiovaskuläre Störungen, zum Beispiel Herzversagen und Herzrhythmusstörungen, Diabetes und Apneasyndrom (insbesondere verursacht durch eine Opioid-Verabreichung) verwendbar sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen weniger Toxizität, gute Absorption, gute Verteilung, gute Löslichkeit, geringe Proteinbindungsaffinität, geringe Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung und gute metabolische Stabilität.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der folgenden Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit.
    Figure 00020001
    worin
    R1 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder ein Halogenatom darstellt,
    R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt und
    A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- (worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt und R5 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt) darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Zustandes, der durch 5-HT4-Rezeptor-Aktivität vermittelt ist, bereit.
  • Vorzugsweise stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen, ausgewählt aus gastroösophagealer Reflux-Erkrankung, gastrointestinaler Erkrankung, Magenmotilitätsstörung, Nicht-Ulcus-Dyspepsie, funktioneller Dyspepsie, Reizdarmsyndron (IBS), Konstipation, Dyspepsie, Ösophagitis, gastroösophagealer Erkrankung, Nausea, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Alzheimer-Erkrankung, Wahrnehmungsstörung, Emesis, Migräne, neurologischer Erkrankung, Schmerz und cardiovaskulären Störungen, zum Beispiel Herzversagen und Herzrhythmusstörungen, Diabetes und Apneasyndrom, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger für die genannte Verbindung umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
    wenn R1 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, und Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und t-Butyl. Von diesen bevorzugen wird solche Alkylgruppen, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, und am bevorzugtesten sind die Methyl- und Ethylgruppen.
  • Wenn R1 ein Halogenatom darstellt, kann dies ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein. Von diesen bevorzugen wird Fluor oder Chlor.
  • Wenn R5 eine Alkoxygruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt, stellt diese die Oxygruppe dar, die mit einer Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, die oben definiert ist, substituiert ist, und es kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein und Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und t-Butoxy. Von diesen bevorzugen wird solche Alkoxygruppen, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy und am bevorzugtesten sind die Methoxy- und Ethoxygruppen.
  • Der Ausdruck „Behandeln" bzw. „Behandlung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Umkehren, Lindern, Inhibieren des Fortschreitens der Störung oder des Zustandes oder Verhindern der Störung oder des Zustandes, auf die/den der Ausdruck Anwendung findet, oder aber eines Symptoms oder mehrerer Symptome einer solchen Störung oder eines solchen Zustandes. Der Ausdruck „Behandlung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf den Vorgang des Behandelns, wie „Behandeln" unmittelbar oben definiert ist.
  • Bevorzugte Klassen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, in denen:
    • (A) R1 ein Halogenatom darstellt;
    • (B) R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt;
    • (C) R3 eine Hydroxygruppe darstellt;
    • (D) A ein Sauerstoffatom darstellt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, bei denen
    • (E) R1 ein Halogenatom darstellt, R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt und A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- (worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R5 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) darstellt;
    • (F) R1 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder ein Halogenatom darstellt, R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat, darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt und A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- (worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt und R5 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt) darstellt;
    • (G) R1 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder ein Halogenatom darstellt, R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt und A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- (worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt und R5 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt);
    • (H) R1 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder ein Halogenatom darstellt, R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt und A ein Sauerstoffatom darstellt.
  • Die bevorzugteren Klassen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche, in denen:
    • (I) R1 ein Halogenatom darstellt, R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat, darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt und A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- (in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt und R5 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt) darstellt;
    • (J) R1 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder ein Halogenatom darstellt, R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt und A einen Sauerstoff darstellt;
    • (K) R1 ein Halogenatom darstellt, R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat, darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt und A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- (worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt und R5 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt) darstellt;
    • (L) R1 ein Halogenatom darstellt, R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt und A ein Sauerstoffatom darstellt;
    • (M) R1 ein Halogenatom darstellt, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 eine Hydroxygruppe darstellt und A ein Sauerstoffatom darstellt.
  • Die bevorzugtesten einzelnen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    5-Chlor-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid;
    5-Chlor-6-ethyl-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid;
    N-({1-[(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid;
    5-Brom-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid;
    5-Fluor-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid;
    5-Chlor-N-{[1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4-yl]methyl}-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid;
    5-Chlor-N-({1-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von verschiedenen Stereoisomeren, R- und S-Isomeren vorliegen, und zwar in Abhängigkeit vom Vorliegen von asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Die vorliegende Erfindung deckt sowohl die einzelnen Isomeren als auch Gemische davon, einschließlich racemischer Gemische, ab.
  • Die Verbindungen der Erfindung können bei Exposition gegenüber der Atmosphäre Wasser aufnehmen, um das Wasser zu absorbieren oder ein Hydrat zu bilden. Die vorliegende Erfindung deckt solche Hydrate ab. Zusätzlich können bestimmte andere Lösungsmittel durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Herstellung von Solvaten aufgenommen werden, wobei diese auch einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Salze bilden. Beispiele für solche Salze umfassen: Salze mit einem Alkalimetall, z. B. Natrium, Kalium oder Lithium; Salze mit einem Erdalkalimetall, z. B. Barium oder Calcium; Salze mit einem anderen Metall, z. B. Magnesium oder Aluminium; Ammoniumsalze; Salze mit einer organischen Base, z. B. ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Diisopropylamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin; und Salze mit einer basischen Aminosäure, z. B. Lysin oder Arginin.
  • Allgemeine Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl von Verfahren, die für die Herstellung von Verbindungen dieses Typs bekannt sind, z. B. wie sie in den folgenden Verfahren A bis E gezeigt, hergestellt werden.
  • Die folgenden Verfahren A, C und D veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, sind R1, R2, R3, R4, R5 und A in den folgenden Verfahren wie oben definiert. Der Ausdruck „Schutzgruppe", wie er hier im Folgenden verwendet wird, bedeutet eine Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppe, die aus typischen Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppen ausgewählt ist, die in Protective Groups in Organic Synthesis, herausgegeben von T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999) beschrieben sind. Alle Ausgangsmaterialien in den folgenden allgemeinen Synthesen können im Handel verfügbar sein oder durch herkömmliche Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden.
  • Verfahren A
  • Dieses veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R1 ein Halogenatom ist. Reaktionsschema A
    Figure 00060001
  • In den obigen Formeln stellt R1a ein Halogenatom dar; X stellt ein Chlor- oder Bromatom dar und jedes von R6 und R7 stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar.
  • Schritt A1
  • In diesem Schritt wird die Pyridonverbindung (IV) durch die Kondensation der Enaminverbindung (II) mit der Enoletherverbindung (III) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Materialien hat und dass es die Ausgangsmaterialien wenigstens zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylol; und Ether, z. B. Diisopropylether, Diphenylether, Tetra hydrofuran und Dioxan. Von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir aromatische Kohlenwasserstoffe.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen ablaufen und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren wie der Natur des Lösungsmittels und den Ausgangsmaterialien abhängen. Im Allgemeinen finden wir es allerdings zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 50°C bis 250°C, bevorzugter von 120°C bis 200°C, durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenfalls in großem Umfang variieren, und zwar in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des verwendeten Lösungsmittels. Vorausgesetzt, dass die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings ein Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 60 Minuten bis 12 Stunden ausreichen.
  • Schritt A2
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (V) durch die Halogenierung der Pyridonverbindung (IV), die wie in Schritt A1 beschrieben hergestellt wurde, hergestellt.
  • Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel umfassen: Fluorierungsmittel, z. B. Xenondifluorid; Chlorierungsmittel, z. B. Chlor, Sulfurylchlorid oder N-Chlorsuccinimid; Bromierungsmittel, z. B. Brom oder N-Bromsuccinimid, und Iodierungsmittel, z. B. Iod oder N-Iodsuccinimid. Die Reaktion kann nach den Verfahren durchgeführt werden, die detailliert in „The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Bd. 48, Teil 1, S. 348–395, veröffentlicht durch John Wiley & Sons, beschrieben sind.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in der Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Materialien hat und dass es die Ausgangsmaterialien wenigstens zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; Amide, z. B. N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; und Ether, z. B. Diisopropylether, Diphenylether, Tetrahydrofuran und Dioxan. Von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir halogenierte Kohlenwasserstoffe.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren wie der Natur des Lösungsmittels und den Ausgangsmaterialien abhängen. Im Allgemeinen finden wir es allerdings zweckdienlich, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, bevorzugter von 20°C bis 80°C, durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann auch in großem Umfang variieren, was von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, abhängt. Vorausgesetzt, dass die Reaktion unter den oben angegebe nen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings üblicherweise ein Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 12 Stunden bis 24 Stunden, genügen.
  • Schritt A3
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (V) durch Hydrolysieren des Esterteils der Verbindung der Formel (IV), die wie in Schritt A2 beschrieben hergestellt wurde, hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat und Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol und Butanol; Wasser; und Ether wie Diisopropylether, Diphenylether, Tetrahydrofuran und Dioxan. Von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir Alkohole.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es gibt in ähnlicher Weise keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur der verwendeten Basen und es kann auch hier eine beliebige Base, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, eingesetzt werden. Beispiele für solche Basen umfassen: Alkalimetallhydroxide, z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Von diesen bevorzugen wir Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Menge der Base, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenfalls in großem Umfang variieren, und zwar in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden. Wenn die Reaktion allerdings unter den bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird eine Menge der Base als chemisches Äquivalent zu dem Ausgangsmaterial von 2 bis 5 üblicherweise ausreichen.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen ablaufen und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren, wie der Natur des Lösungsmittels und den Ausgangsmaterialien abhängen. Im Allgemeinen finden wir es allerdings zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, bevorzugter von 20°C bis 80°C, durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenfalls in großem Umfang variieren, was von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, abhängt. Vorausgesetzt die Reaktion wird unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt, wird allerdings ein Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 60 Minuten bis 12 Stunden, üblicherweise ausreichen.
  • Schritt A4
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (VII) hergestellt, indem das Acylhalogenid aus dem Carboxylteil der Verbindung der Formel (V), die wie in Schritt A3 beschrieben hergestellt worden war, gebildet wird.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat und dass es Reagenzien wenigstens zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan. Von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir 1,2-Dichlorethan.
  • Beispiele für geeignete Reagenzien umfassen: Chlorierungsmittel, z. B. Oxalylchlorid oder Thionylchlorid; und Bromierungsmittel, z. B. Thionylbromid. Die Menge des Reagenses, die für die Reaktion erforderlich ist, kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des verwendeten Lösungsmittels variieren. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings eine Menge des Reagenses als chemisches Äquivalent zum Ausgangsmaterial von 2 bis 5 genügen.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen durchgeführt werden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren wie der Natur des Lösungsmittels und der Ausgangsmaterialien abhängen. Im Allgemeinen finden wir, dass es zweckmäßig ist, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, bevorzugter von 0°C bis 40°C, durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann auch in großem Umfang in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, variieren. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den bevorzugten oben angegebenen Bedingungen durchgeführt wird, wird üblicherweise ein Zeitraum von 5 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugter von 60 Minuten bis 5 Stunden, genügen.
  • Schritt A5
  • In diesem Schritt wird die gewünschte Verbindung der Formel (Ia) der vorliegenden Erfindung hergestellt, indem das Amid aus der Verbindung der Formel (VI), die wie in Schritt A4 beschrieben hergestellt wurde, und der Aminverbindung der Formel (VIII) gebildet wird.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat und dass es Reagenzien wenigstens zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan. Von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur der verwendeten Basen und es kann eine beliebige Base, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs verwendet wird, auch hier als Base eingesetzt werden. Beispiele für solche Basen umfassen: Amine, z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin. Von diesen bevorzugen wird Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin. Die Menge der Base, die für die Reaktion erforderlich ist, kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, auch in großem Umfang variieren. Vorausgesetzt, dass die Reaktion unter den bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings eine Menge der Base als chemisches Äquivalent zu dem Ausgangsmaterial von 1 zu 4, bevorzugter von 1 zu 1,4, üblicherweise genügen.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen durchgeführt werden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren wie der Natur des Lösungsmittels und den Ausgangsmaterialien abhängen. Wir finden es im Allgemeinen allerdings zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, bevorzugter von 0°C bis 50°C, durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, in großem Umfang variieren. Vorausgesetzt, dass die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings ein Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 3 Stunden bis 18 Stunden, genügen.
  • Verfahren B
  • Dieses stellt die alternative Herstellung der Verbindung der Formel (V), worin R1 ein Halogenatom ist und R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, dar.
  • Reaktionsschema B
    Figure 00100001
  • In den obigen Formeln sind R1a und R7 wie oben definiert; R8 stellt eine Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, dar; und Y stellt ein Halogenatom dar.
  • Schritt B1
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (VIb) durch die Alkylierung der Verbindung der Formel (IVa) mit der Verbindung der Formel (IX) in Gegenwart einer Base hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat und dass es Reagenzien wenigstens zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: Ether, z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan. Von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir Tetrahydrofuran.
  • Entsprechend gibt es keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur der verwendeten Basen und es kann eine beliebige Base, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs verwendet wird, auch hier eingesetzt werden. Beispiele für solche Basen umfassen: Alkalimetallamide, z. B. Lithiumdiisopropylamid, Kaliumdiisopropylamid, Natriumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Kalium-bis(trimethylsilyl)amid. Von diesen bevorzugen wir Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid. Die Menge der Base, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenfalls in einem großen Rahmen variieren, und zwar in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings eine Menge der Base als chemisches Äquivalent zu dem Ausgangsmaterial von 1 bis 4, bevorzugter von 1 bis 1,4, reichen.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen durchgeführt werden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren wie der Natur des Lösungsmittels und den Ausgangsmaterialien abhängen. Im Allgemeinen finden wir es allerdings zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, bevorzugter von 20°C bis 80°C, durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, in großem Umfang variieren. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den bevorzugten oben ausgeführten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings üblicherweise ein Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 60 Minuten bis 12 Stunden, ausreichen.
  • Schritt B2
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (Va) durch die Halogenierung der Verbindung der Formel (IVa), die wie in Schritt B1 beschrieben hergestellt worden war, hergestellt. Die Reaktion kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt A2 von Verfahren A beschrieben durchgeführt werden.
  • Verfahren C
  • Dieses veranschaulicht die Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel (Ib), worin R1 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist.
  • Reaktionsschema C
    Figure 00120001
  • In den obigen Formeln ist X wie oben definiert; R1b stellt eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, dar und W stellt ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium, dar.
  • Schritt C1
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (XII) durch die Kondensation der Verbindung der Formel (X) mit der Verbindung der Formel (XI) in Gegenwart einer Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat und dass es Reagenzien wenigstens zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Amide, z. B. N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; und von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir N,N-Dimethylformamid.
  • In ähnlicher Weise gibt es keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur der verwendeten Säuren und es kann eine beliebige Säure, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, in entsprechender Weise hier verwendet werden. Beispiele für solche Säuren umfassen: Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure. Von diesen Säuren bevorzugen wir Essigsäure. Die Menge der Säure, die für die Reaktion erforderlich ist, kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, in großem Umfang variieren. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings eine Menge der Säure als chemisches Äquivalent zu dem Ausgangsmaterial von 1 bis 4, bevorzugter von 1 bis 1,6, üblicherweise genügen.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es gibt in entsprechender Weise keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur der verwendeten Basen und es kann eine beliebige Base, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs verwendet wird, hier in glei cher Weise eingesetzt werden. Beispiele für solche Basen umfassen: Amine, z. B. Diethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tributylamin, Piperidin, Pyridin, Picolin und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin. Von diesen bevorzugen wir Diethylamin oder Piperidin. Die Menge der Base, die für die Reaktion erforderlich ist, kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, in großem Umfang variieren. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings eine Menge der Base als chemisches Äquivalent zu dem Ausgangsmaterial von 0,01 bis 1, bevorzugter von 0,05 bis 0,4, üblicherweise genügen.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen durchgeführt werden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren wie der Natur des Lösungsmittels und den Ausgangsmaterialien abhängen. Wir finden jedoch, dass es im Allgemeinen zweckmäßig ist, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, bevorzugter von 0°C bis 50°C, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in großem Rahmen variieren, und zwar in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den bevorzugten oben angegebenen Bedingungen ausgeführt wird, wird allerdings ein Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 3 Stunden bis 24 Stunden, genügen.
  • Schritt C2
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (VIa) durch die Hydrolyse der Verbindung der Formel (XII) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat und dass es Reagenzien wenigstens zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: Ether, z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Nitrobenzol; Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol und Butanol; und Wasser. Von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir das Gemisch aus Wasser und Alkoholen.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es gibt auch keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur der verwendeten Basen und es kann eine beliebige Base, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, auch hier verwendet werden. Beispiele für solche Basen umfassen: Alkalimetallhydroxide, z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Von diesen bevorzugen wir Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Menge der Base, die für die Reaktion erforderlich ist, kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lö sungsmittels, die verwendet werden, in großem Umfang variieren. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings eine Menge der Base als chemisches Äquivalent zum Ausgangsmaterial von 1 bis 5 genügen.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen erfolgen und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren wie der Natur des Lösungsmittels und den Ausgangsmaterialien abhängen. Wir finden es allerdings im Allgemeinen für zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, bevorzugter von 20°C bis 80°C, durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, in großem Umfang variieren. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings ein Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 60 Minuten bis 12 Stunden, genügen.
  • Schritt C3
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (VIIa) hergestellt, indem Acylhalogenid aus dem Carbonsäureteil der Verbindung der Formel (VIa), die wie in Schritt C2 beschrieben hergestellt wurde, gebildet wird. Die Reaktion kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt A4 von Verfahren A beschrieben durchgeführt werden.
  • Schritt C4
  • In diesem Schritt wird die gewünschte Verbindung der Formel (Ib) der vorliegenden Erfindung hergestellt, indem ein Amid aus der Verbindung der Formel (VIIa), die wie in Schritt C3 beschrieben hergestellt worden war, gebildet wird. Die Reaktion kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt A5 von Verfahren A beschrieben durchgeführt werden.
  • Verfahren D
  • Dieses veranschaulicht die alternative Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel (Ic) und (Id).
  • Reaktionsschema D
    Figure 00140001
  • In den obigen Formeln stellt R9 eine Amino-Schutzgruppe dar.
  • Der Ausdruck „Amino-Schutzgruppe", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine Schutzgruppe, die fähig ist, durch chemische Mittel, wie z. B. Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse oder Photolyse, abgespalten zu werden, und solche Amino-Schutzgruppen werden z. B. in Protective Groups in Organic Synthesis, herausgegeben von T.W. Greene et al. (Joh Wiley & Sons, 1999), beschrieben. Typische Amino-Schutzgruppen umfassen Benzyl, C2H5O(C=O)-, CH3(C=O)-, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Benzyloxycarbonyl und t-Butyloxycarbonyl. Von diesen Gruppen bevorzugen wir t-Butoxycarbonyl.
  • Schritt D1
  • In diesem Schritt wird die Piperidinverbindung (XIV) durch die Entschützung der Verbindung der Formel (XIII) hergestellt, welche z. B. durch dasselbe Verfahren, wie es in Verfahren A oder Verfahren C beschrieben wurde, hergestellt worden war. Dieses Verfahren ist detailliert bei T.W. Greene et al. [Protective Groups in Organic Synthesis, 494–653, (1999)] beschrieben, wobei die Offenbarungen daraus hier durch Bezugnahme aufgenommen werden. Das Folgende ist ein typisches Verfahren, vorausgesetzt die Schutzgruppe ist t-Butoxycarbonyl.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat und dass es Reagenzien wenigstens zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. chlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; und Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol und Butanol. Von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir Alkohole.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Überschussmenge einer Säure durchgeführt. Es gibt auch keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur der verwendeten Säuren und eine beliebige Säure, die üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, kann auch hier verwendet werden. Beispiele für solche Säuren umfassen: Säuren, z. B. Salzsäure oder Trifluoressigsäure. Von diesen bevorzugen wir Salzsäure.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen durchgeführt werden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren wie der Natur des Lösungsmittels und der Ausgangsmaterialien abhängen. Im Allgemeinen finden wir es allerdings zweckdienlich, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, bevorzugter von 0°C bis 50°C, durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenfalls in großem Umfang variieren, und zwar in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den bevorzugten oben angegebenen Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings üblicherweise ein Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 3 Stunden bis 24 Stunden, genügen.
  • Schritt D2
  • In diesem Schritt wird die gewünschte Verbindung der Formel (Ic) durch die Epoxy-Öffnungssubstitution der Verbindung der Formel (XIV), die wie in Schritt D1 beschrieben hergestellt wurde, hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat und dass es Reagenzien wenigstens zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen: Ether, z. B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; und Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol und Butanol. Von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir Alkohole.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren wie der Natur des Lösungsmittels und den Ausgangsmaterialien abhängen. Wir finden es allerdings im Allgemeinen zweckdienlich, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, bevorzugter von 20°C bis 80°C, durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann ebenfalls in großem Umfang variieren, und zwar in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings ein Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 3 Stunden bis 24 Stunden, üblicherweise genügen.
  • Schritt D3
  • In diesem Schritt wird die gewünschte Verbindung der Formel (Id) durch die reduktivie Aminierung der Verbindung der Formel (XIV), die wie in Schritt D1 beschrieben hergestellt worden war, hergestellt.
  • Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die involvierten Reagenzien hat und dass es Reagenzien wenigstens zu einem gewissen Grad lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; Ether, z. B. Diethylether, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol und Butanol; Essigsäure; und Wasser. Von diesen Lösungsmitteln bevorzugen wir halogenierte Kohlenwasserstoffe.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart eines Reduktionsreagenses durchgeführt. Es gibt auch keine besondere Beschränkung bezüglich der Natur der Reduktionsreagenzien, die verwendet werden, und es kann ein beliebiges Reduktionsreagens, das üblicherweise in Reaktionen dieses Typs verwendet wird, auch hier verwendet werden. Beispiele für ein solches Reduktionsreagens umfassen: Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid. Von diesen bevorzugen wir Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Menge des Reduktionsreagenses, die für die Reaktion erforderlich ist, kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, in großem Umfang variieren. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird üblicherweise eine Menge des Reduktionsreagenses als chemisches Äquivalent zu dem Ausgangsmaterial von 1 bis 3 genügen.
  • Die Reaktion kann über einen weiten Bereich von Temperaturen stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur wird von solchen Faktoren wie der Natur des Lösungsmittels und den Ausgangsmaterialien abhängen. Im Allgemeinen finden wir es allerdings für zweckdienlich, die Reaktion bei einer Temperatur von –20°C bis 60°C, bevorzugter von 0°C bis 50°C, durchzuführen. Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann auch in großem Umfang in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, die verwendet werden, variieren. Unter der Voraussetzung, dass die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, wird allerdings ein Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugter von 1 Stunde bis 12 Stunden, genügen.
  • Verfahren E
  • Dieses veranschaulicht die Herstellung der Verbindung der Formel (VIII). Reaktionsschema E
    Figure 00170001
  • In den obigen Formeln stellt R10 eine Amino-Schutzgruppe dar.
  • Schritt E1
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (XVIII) durch die Epoxy-Öffnungssubstitution der Verbindung der Formel (XVII) hergestellt. Die Reaktion kann unter denselben Bedingungen, wie sie in Schritt D2 von Verfahren D beschrieben wurden, durchgeführt werden.
  • Schritt E2
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (XIX) durch die reduktive Aminierung der Verbindung der Formel (XVII) hergestellt. Die Reaktion kann unter denselben Bedingungen, wie sie in Schritt D3 von Verfahren D beschrieben wurden, durchgeführt werden.
  • Schritt E3
  • In diesem Schritt wird die Verbindung der Formel (VIII) durch die Entschützung der Verbindung der Formel (XVIII) oder (XIX), die wie in Schritt E1 oder E2 beschrieben hergestellt wurden, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter denselben Bedingungen, wie sie in Schritt D1 von Verfahren D beschrieben sind, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die Intermediate der oben genannten Herstellungsverfahren können durch herkömmliche Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Destillation, Umkristallisieren oder chromatographische Reinigung.
  • Die optisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung können durch mehrere Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die optisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung durch chromatographische Trennung, enzymatische Aufspaltung oder fraktionierte Kristallisation aus den Endverbindungen erhalten werden.
  • Mehrere Verbindungen dieser Erfindung besitzen ein asymmetrisches Zentrum. Daher können die Verbindung in getrennten (+)- und (–)-optisch aktiven Formen wie auch in einer racemischen Form vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solchen Formen in ihrem Umfang. Einzelne Isomere können durch bekannte Verfahren, z. B. optisch selektive Reaktions- oder chromatographische Trennung bei der Herstellung des Endprodukts oder seines Intermediats, erhalten werden.
  • Der Erfindungsgegenstand kann auch isotopisch markierte Verbindungen umfassen, die identisch mit den in der Formel (I) angegebenen sind, sich aber aufgrund der Tatsache, dass ein Atom oder mehrere Atom durch ein Atom mit einer anderen Atommasse oder Massenzahl als die Atommasse oder Massenzahl, die üblicherweise in der Natur gefunden wird, ersetzt ist/sind, unterscheiden. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet sein können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, z. B. 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs davon, pharmazeutisch verträgliche Ester der genannten Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze der genannten Verbindungen, den genannten Estern oder den genannten Prodrugs, die die vorstehend genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen im Rahmen dieser Erfindung. Bestimmte isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z. B. solche, in die radioaktive Isotope, wie z. B. 3H und 14C, eingebaut sind, sind in Wirkstoff- und/oder Substratgewebe-Verteilungsassays verwendbar. Aus Gründen der Einfachheit der Präsentation und der Detektierbarkeit sind tritiierte, d. h. 3H, und Kohlenstoff-14, d. h. 14C, Isotope besonders bevorzugt. Außerdem kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, z. B. Deuterium, d. h. 2H, einen therapeutischen Vorteil ergeben, der aus einer größeren metabolischen Stabilität, z. B. einer erhöhten in vivo-Halbwertszeit oder einer reduzierten Dosierungsnotwendigkeit resultiert, und kann daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopen-markierte Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen hergestellt werden, indem das in den oben offenbarten Schemata und/oder Beispielen und den Herstellungen unten offenbarte Verfahren durchgeführt wird, wobei ein einfach erhältliches Isotopen-markiertes Reagens für ein nicht-Isotopen-markiertes Reagens eingesetzt wird.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Salzformen der Verbindungen (I), wie sie erhalten werden.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können fähig sein, pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische Kationen zu bilden. Pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische Kationen von Verbindungen der Formel (I) können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden, z. B. indem die genannte Verbindung mit einer stöchiometrischen Menge eines geeigneten Alkali- oder Erdalkalimetall-(Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesium)-hydroxid oder -alkoxid in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Isopropanol, Gemischen davon oder dergleichen, in Kontakt gebracht wird.
  • Die Basen, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze der sauren Verbindungen dieser Erfindung der Formel (I) herzustellen, sind solche, die nicht-toxische Basenadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmazeutisch verträgliche Kationen enthalten, z. B. Adenin, Arginin, Cytosin, Lysin, Benethamin (d. h. N-Benzyl-2-phenylethylamin), Benzathin (d. h. N,N-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diolamin (d. h. Diethanolamin), Ethyendiamin, Glucosamin, Glycin, Guanidin, Guanin, Meglumin (d. h. N-Methylglucamin), Nicotinamid, Olamin (d. h. Ethanolamin), Ornithin, Procain, Prolin, Pyridoxin, Serin, Tyrosin, Valin und Tromethamin (d. h. Tris oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan). Die Basenadditionssalze können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Sofern die bestimmten Verbindungen dieser Erfindung basische Verbindungen sind, sind sie fähig, eine weite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden.
  • Die Säuren, die eingesetzt werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der basischen Verbindungen dieser Erfindung der Formel (I) herzustellen, sind solche, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, z. B. Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder Hydrogencitrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Malat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethanolsulfonat, Benzolsulfonat, p- Toluolsulfonat, Adipat, Aspartat, Camsylat, Edisylat (d. h. 1,2-Ethandisulfonat), Estolat (d. h. Laurylsulfat), Gluceptat (d. h. Gluscoheptonat), Gluconat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, Xionofoat (d. h. 1-Hydroxy-2-naphthoat), Isethionat (d. h. 2-Hydroxyethansulfonat), Mucat (d. h. Galactarat), 2-Naphsylat (d. h. Naphthalinsulfonat), Stearat, Cholat, Glucuronat, Glutamat, Hippurat, Lactobionat, Lysinat, Maleat, Mandelat, Napadisylat, Nicotinat, Polygalacturonat, Salicylat, Sulfosalicylat, Tannat, Tryptophanat, Borat, Carbonat, Oleat, Phthalat und Pamoat (d. h. 1,1'-Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat). Die Säureadditionssalze können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Für eine Übersicht über geeignete Salze, siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19, 1977.
  • Im Rahmen dieser Erfindung enthalten sind auch Biovorläufer (auch Prodrugs bezeichnet) der Verbindungen der Formel (I). Ein Biovorläufer einer Verbindung der Formel (I) ist ein chemisches Derivat derselben, das in biologischen Systemen leicht zurück in die Stammverbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann. Ein Biovorläufer einer Verbindung der Formel (I) wird insbesondere zurück in die Stammverbindung der Formel (I) umgewandelt, nachdem der Biovorläufer an einen Säuger, z. B. einen Menschen, verabreicht wurde und von diesem absorbiert wurde. Es ist z. B. möglich, einen Biovorläufer der Verbindungen der Formel (I) herzustellen, in denen eines oder beide von L und W Hydroxygruppen umfasst/umfassen, indem ein Ester der Hydroxygruppe hergestellt wird. Wenn nur eines von L und W eine Hydroxygruppe umfasst, ist nur ein Monoester möglich. Wenn beide, L und W, Hydroxy umfassen können Mono- und Diester, die gleich oder unterschiedlich sein können, hergestellt werden. Typische Ester sind einfache Alkanoatester, z. B. Acetat, Propionat, Butyrat usw. Wenn L oder W eine Hydroxygruppe enthält, können außerdem Biovorläufer hergestellt werden, indem die Hydroxygruppe in ein Acyloxymethylderivat (z. B. ein Pivaloyloxymethylderivat) durch Reaktion mit einem Acyloxymethylhalogenid (z. B. Pivaloyloxymethylchlorid) umgewandelt wird.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung Solvate, z. B. Hydrate, bilden können, sind solche Solvate im Rahmen dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Verfahren zur Beurteilung der biologischen Aktivitäten:
  • Die 5-HT4-Rezeptoren-Bindungs-Affinitäten der Verbindungen dieser Erfindung werden durch die folgenden Verfahren bestimmt.
  • Bindung von humanem 5-HT4
  • Mit humanem 5-HT4(d) transfizierte HEK293-Zellen wurden hergestellt und im Haus wachsen gelassen. Die gesammelten Zellen wurden in 50 mM HEPES (pH 7,4 bei 4°C), supplementiert mit Protease-Inhibitor-Cocktail (Boehringer, 1:1000 Verdünnung), suspendiert und unter Verwendung eines Hand-Polytron-PT 1200-Disruptors, der auf volle Leistung eingestellt war, für 30 Sekunden auf Eis homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 40.000 × g bei 4°C für 30 min zentrifugiert. Die Pellets wurden dann in 50 mM HEPES (pH 7,4 bei 4°C) resuspendiert und ein weiteres Mal in der gleichen Art zentrifugiert. Die endgültigen Pellets wurden in einem geeigneten Volumen von 50 mM HEPES (pH 7,4 bei 25°C) resuspendiert, homogenisiert, in Aliquots aufgeteilt und bei –80°C bis zur Verwendung gelagert. Ein Aliquot von Membranfraktionen wurde zur Proteinkonzentrationsbestimmung unter Verwendung eines BCA-Protein-Assay-Kits (PIERCE) und eines ARVOsx-Plattenlesegeräts (Wallac) verwendet.
  • Für die Bindungsexperimente wurden 25 μl Testverbindungen mit 25 μl [3H]-GR113808 (Amersham, Endkonzentration 0,2 nM) und 150 μl Membranhomogenat und WGA-SPA-Perlen (Amersham) als Suspensionslösungen (10 μg Protein und 1 ml SPA-Perlen/Well) für 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Eine nicht-spezifische Bindung wurde durch 1 μM GR113808 (Tocris) bei der Endkonzentration bestimmt. Die Inkubation wurde durch Zentrifugation mit 1000 UpM beendet. Die Rezeptor-gebundene Radioaktivität wurde durch Zählung mit einem MicroBeta-Plattenzählgerät (Wallac) quantitativ bestimmt.
  • Die Resultate sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    Verbindung Bindung an humanen 5HT4 [Ki (nM)]
    Beispiel 1 10,9
    Verbindung A > 500
  • Verbindung A ist die folgende Verbindung
    Figure 00210001
    die in WO2003/57688 , die oben genannt wurde, offenbart ist.
  • In diesem Test wies die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Bindungsaktivität auf, die für humanen 5HT4 selektiv war.
  • Agonisten-induzierte cAMP-Erhöhung bei durch humanes 5-HT4(d) transfizierten HEK293-Zellen
  • Durch humanes 5-HT4(d) transfizierte HEK293-Zellen wurden im Haus entwickelt. Dil Zellen wurden bei 37°C und 5% CO2 in DMEM, supplementiert mit 10% FCS, 20 mM HEPES (pH 7,4), 200 μg/ml Hygromycin B (Gibco), 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, wachsen gelassen.
  • Die Zellen wurden zu 60–80% Konfluenz wachsen gelassen. Am Tag vor der Behandlung mit Verbindungen wurde dialysiertes FCS (Gibco) für normal eingesetzt und die Zellen wurden über Nacht inkubiert.
  • Verbindungen wurden in 96 Well-Platten (12,5 μl/Well) hergestellt. Die Zellen wurden mit PBS/1 mM EDTA geerntet, zentrifugiert und mit PBS gewaschen. Zu Beginn des Assays wurde das Zellpellet in DMEM, supplementiert mit 20 mM HEPES, 10 μM Pargylin (Sigma) und 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (Sigma) in der Konzentration von 1,6 × 105 Zellen/ml resuspendiert und für 15 Minuten bei Raumtemperatur gelassen. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Zellen zu Platten (12,5 μl/Well) initiiert. Nach Inkubation für 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde 1% Triton X-100 zugegeben, um die Reaktion zu stoppen (25 μl/Well) und die Platten wurden für 30 Minuten bei Raumtemperatur gelassen. Eine homogene zeitaufgelöste Fluoreszenz-basierte cAMP(Schering)-Detektion wurde nach der Instruktion des Herstellers durchgeführt. Ein ARVOsx-Multilabel-Messgerät (Wallac) wurde verwendet, um HTRF zu messen (Anregung 320 nm, Emission 665 nm/620 nm, Abklingzeit 50 μs, Zeitfenster 400 μs).
  • Die Daten wurden auf der Basis des Verhältnisses der Fluoreszenzintensität jedes Wells bei 620 nm und 665 nm, gefolgt von einer cAMP-Quantifizierung unter Verwendung einer cAMP-Standardkurve analysiirt. Die Verstärkung der cAMP-Produktion, die durch jede Verbindung ausgelöst wurde, wurde auf die Menge an cAMP normalisiert, die durch 1000 nM Serotonin (Sigma) produziert wurde.
  • Alle Verbindungen der Beispiele zeigten 5-HT4-Rezeptor-Agonisten-Aktivität.
  • Humane Dofetilid-Bindung
  • Mit humanem HERG transfizierte HEK293S-Zellen wurden hergestellt und im Haus wachsen gelassen. Die gesammelten Zellen wurden in 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 bei 4°C) suspendiert und unter Verwendung eines Hand-Polytron PT 1200-Disruptors, der auf volle Leistung eingestellt war, für 20 s auf Eis homogenisiert. Die Homogenate wurden mit 48.000 × g bei 4°C für 20 Minuten zentrifugiert. Die Pellets wurden dann resuspendiert, homogenisiert und ein weiteres Mal in der gleichen Art zentrifugiert. Die fertigen Pellets wurden in einem geeigneten Volumen an 50 mM Tris-HCl, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2 (pH 7,4 bei 4°C) resuspendiert, homogenisiert, in Aliquots aufgeteilt und bis zur Verwendung bei –80°C gelagert. Ein Aliquot an Membranfraktionen wurde zur Bestimmung der Proteinkonzentration unter Verwendung eines BCA-Protein-Assay-Kits (PIERCE) und eines ARVOsx-Plattenlesegeräts (Wallac) verwendet.
  • Bindungsassays wurden in einem Gesamtvolumen von 200 μl in 96 Well-Platten durchgeführt. 20 μl an Testverbindungen wurden mit 20 μl [3H]-Dofetilid (Amersham, Endkonzentration 5 nM) und 160 μl Membranhomogenat (25 μg Protein) für 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Eine nicht-spezifische Bindung wurde durch 10 μM Dofetilid bei der Endkonzentration bestimmt. Eine Inkubation wurde durch schnelle Vakuumfiltration über einen 0,5% vorimprägnierten GF/B-Betaplattenfilter unter Verwendung eines Skatron-Zellerntegeräts mit 50 mM Tris-HCl, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2, pH 7,4 bei 4°C beendet. Die Filter wurden getrocknet, in Probenbeutel gelegt und mit Betaplate Scint gefüllt. Die an den Filter gebundene Radioaktivität wurde mit einem Wallac-Betaplatten-Zählgerät gezählt.
  • Caco-2-Permeabilität
  • Caco-2-Permeabilität wurde nach dem Verfahren gemessen, das in Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997) beschrieben ist.
  • Caco-2-Zellen wurden für 14 Tage auf Filterträgern (Falcon HTS-Multiwell-Insertsystem) wachsen gelassen. Kulturmedium wurde sowohl aus den apikalen als auch baso lateralen Kompartimenten entfernt und die Monolayer wurden mit vorerwärmten 0,3 ml apikalem Puffer und 1,0 ml basolateralem Puffer für 0,5 Stunden bei 37°C in einem Schüttlerwasserbad mit 50 Zyklen/min vorinkubiert. Der apikale Puffer bestand aus Hank's Ausgeglichener Salzlösung, 25 mM D-Glucose-monohydrat, 20 mM MES-Biologischer Puffer, 1,25 mM CaCl2 und 0,5 mM MgCl2 (pH 6,5). Der basolaterale Puffer bestand aus Hank's Ausgeglichener Salzlösung, 25 mM D-Glucose-monohydrat, 20 mM HEPES-Biologischem Puffer, 1,25 mM CaCl2 und 0,5 mM MgCl2 (pH 7,4). Am Ende der Vorinkubation wurde das Medium entfernt und die Testverbindungslösung (10 μM) in Puffer wurde zu dem apikalen Kompartiment gegeben. Die Inserts wurden nach 1 h zu Wells bewegt, die frischen basolateralen Puffer enthielten. Die Wirkstoffkonzentration im Puffer wurde durch LC/MS-Analyse gemessen.
  • Die Flussrate (F, Masse/Zeit) wurde aus der Steigung des kumulativen Auftretens von Substrat an der Empfängerseite errechnet und der scheinbare Permeabilitätskoeffizient (Papp) wurde aus der folgenden Gleichung errechnet. Papp (cm/s) = (F·VD)/(SA·MD)worin SA der Oberflächenbereich für den Transport ist (0,3 cm2), VD das Donorvolumen (0,3 ml) ist, MD die Gesamtmenge an Wirkstoff an der Donorseite bei t = 0 ist. Alle Daten stellen den Mittelwert von 2 Inserts dar. Die Monolayerintegrität wurde durch Lucifergelb-Transport bestimmt.
  • Die Resultate sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    Verbindung Caco2-Permeabilität [Papp (× 10–6 cm/s)]
    Beispiel 1 5,3
    Verbindung A 0,2
  • In diesem Test wies die Verbindung der vorliegenden Erfindung ausgezeichnetes Permeationsvermögen bzw. Permeabilität für caco2 auf.
  • Die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können entweder auf oralem, parenteralem oder topischem Weg an Säuger verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen in äußerst wünschenswerter Weise an Menschen in Dosen, die von 0,3 mg bis 750 mg pro Tag, vorzugsweise von 0,3 mg bis 500 mg pro Tag, reichen, verabreicht, obgleich Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des behandelten Subjekts, des behandelten Krankheitszustandes und dem besonderen gewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Allerdings wird zum Beispiel ein Dosierungslevel, der im Bereich von 0,004 mg bis 7 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, für die Behandlung einer gastroösophagealen Reflux-Erkrankung in äußerst wünschenswerter Weise verwendet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf jedem der obigen Wege, die vorstehend angegeben sind, verabreicht werden und eine solche Verabreichung kann in einer einzelnen Dosis oder in Mehrfachdosen durchgeführt werden. Die neuen therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung können insbesondere in einer weiten Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, Pastillen, harten Süßigkeiten, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Unguentum, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch-wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosierungsformen in Konzentrationsleveln, die von 5% bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 10% bis 50 Gew.-% reichen, vor.
  • Für eine orale Verabreichung enthalten Tabletten verschiedene Exzipientien, z. B. mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphoshat und Glycin, die zusammen mit verschiedenen Zerfallsmitteln, z. B. Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia-Gummi verwendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oft für Tablettierzwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; in diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien umfassen auch Lactose oder Milchzucker, wie auch Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für eine orale Verabreichung gewünscht werden, kann das aktive Ingrediens mit verschiedenen Süßungs- oder Aromamitteln, Färbematerial oder Farbstoffen und, wenn dies gewünscht wird, auch Emulgier- und/oder Suspendiermitteln zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenartige Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Für eine parenterale Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8), wenn dies notwendig ist, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte erst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind zu Zwecken einer intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind zu Zwecken einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird in einfacher Weise durch pharmazeutische Standardtechniken erreicht, die dem Fachmann gut bekannt sind. Außerdem ist es auch möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen, wenn Entzündungszustände der Haut behandelt werden und dies kann vorzugsweise durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Unguentum und dergleichen entsprechend der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird in den folgenden nicht-limitierenden Beispielen erläutert, in denen, wenn nichts anderes angegeben ist, alle Arbeitsgänge bei Raumtemperatur oder Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich von 18 bis 25°C, durchgeführt wurden; eine Lösungsmittelverdampfung wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter reduziertem Druck bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt; die Reaktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie (TLC) überwacht und die Reaktionszeiten sind lediglich zur Erläuterung angegeben; Schmelzpunkte (Fp.) sind nicht korrigiert (Polymorphismus kann bei verschiedenen Schmelzpunkten resultieren); die Struktur und die Reinheit aller isolierten Verbindungen wurden durch wenigstens einer der folgenden Techniken bestätigt: TLC (Merck Silicagel 60F254, vorbeschichtete TLC-Platten oder Merck NH2 F254a, vorbeschichtete HPTLC-Platten), Massenspektrometrie, kernmagnetische Resonanz (NMR), Infrarotabsorptionsspektrum (IR) oder Mikroanalyse. Ausbeuten sind lediglich zu Erläuterungszwecken angegeben. Flash-Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck-Silicagel 60 (230–400 mesh ASTM) oder Fuji Silysia Chromatorx® DU3050 (Aminotyp, 30–50 μm) durchgeführt. Niedrigauflösungsmassenspektraldaten (EI) wurden mit einem Integrity(Waters)-Massenspektrometer oder einem Automass 120(JEOL)-Massenspektrometer erhalten. Niedrigauflösungsmassenspektraldaten (ESI) wurden mit einem ZMD2(Waters)-Massenspektrometer oder einem Quattro II(Mikromassen)-Massenspektrometer erhalten. NMR-Daten wurden bei 270 MHz (JEOL JNM-LA 270-Spektrometer) oder 300 MHz (JEOL JNM-LA300) unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) als Lösungsmittel, wenn nichts anderes angegeben ist, unter Bezug auf Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard in Parts per million (ppm) bestimmt; herkömmliche verwendete Abkürzungen sind: s = Singulett, d = Doublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit usw. Die IR-Spektren wurden mit einem Shimazu-Infrarot-Spektrometer (IR-470) gemessen. Die optischen Drehungen wurden unter Verwendung eines digitalen JASCO DIP-370-Polarimeters (Japan Spectroscopic CO, Ltd.) gemessen. Die chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen: Sp. (Siedepunkt), Fp. (Fließpunkt bzw. Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol(e)), mmol (Millimol(e)), Äq. (Äquivalent(e)).
  • Beispiel 1
  • 5-CHLOR-N-({1-[(4-HYDROXYTETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-YL)METHYL] PIPERIDIN-4-YL}METHYL)-1-ISOPROPYL-6-METHYL-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBOXAMID UND HYDROCHLORID DAVON
  • 1(1) Benzyl-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)carbamat
    Figure 00250001
  • Ein Gemisch aus Benzyl(piperidin-4-ylmethyl)carbamat (7.77 g, 31,3 mmol, hergestellt nach Bose, D. Subhas et al., Tetrahedron Lett,. 1990, 31, 6903) und 1,6-Dioxaspiro[2.5]octan (4,29 g, 37,6 mmol, hergestellt gemäß Satyamurthy, Nagichettiar et al., Phosphorus Sulfur, 1984, 19, 113) in Methanol (93 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Dann wurde das Gemisch für 8 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an einer Silicalgelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol (V/V = 20/1) eluiert wurde, wodurch 5,60 g (49%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.40-7.30 (5H, m), 5,09 (2H, s), 4.85 (1H, br.), 3.85-3.72 (4H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.88-2.83 (2H, m), 2.61 (1H, s), 2.36-2.30 (4H, m), 1.77-1.19 (9H, m). 1(2) 4-{[4-Aminomethyl)piperidin-1-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol
    Figure 00260001
  • Ein Gemisch aus Benzyl-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)carbamat, wie in 1(1) hergestellt (5,60 g, 15,5 mmol) und Palladium-auf-Aktivkohle (10 Gew.-%, 1,20 g) in Methanol (250 ml) wurde bei Raumtemperatur für 20 h hydriert. Dann wurde das Gemisch durch ein Celite-Kissen filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, wobei 3,30 g (94%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3.70-3.81 (4H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 2.35 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.32 (2H, s), 1.65-1.71 (2H, m), 1.44-1.63 (8H, m), 1.19-1.28 (2H, m). 1(3) tert.-Butyl-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)carbamat
    Figure 00260002
  • Zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl(piperidin-4-ylmethyl)carbamat (22,3 g, 104 mmol) in Methanol (120 ml) wurde 1,6-Dioxaspiro[2,5]octan (14,2 g, 124 mmol, hergestellt nach Satyamurthy, Nagichettiar et al., Phosphorus Sulfur, 1984, 19, 113) bei Raumtemperatur gegeben. Dann wurde das Gemisch für 4 h auf 60°C erwärmt. Die flüchtigen Komponenten wurden durch Verdampfung entfernt und das resultierende viskose Öl wurde mit einem Gemisch aus Hexan und Diethylether präzipitiert. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von n-Hexan und 2-Propanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung, 14,2 g (42%), als farbloses Pulver erhalten wurde.
    MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.
    Fp.: 104°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3.85-3.70(4H, m), 3.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.88-2.83 (2H, m), 2.38-2.27 (4H, m), 1.69-1.51 (8H, m), 1.44 (9H, s), 1.31-1.23 (2H, m).
  • Ein Signal durch OH wurde nicht beobachtet.
  • Analyse berechnet für C17H32N2O4: C, 62,17; H, 9,82; N, 8,53. Gefunden: C, 62,07; H, 9,92; N, 8,58. 1(4) 4-{[4-(Aminomethyl)piperidin-1-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung von tert.-Butyl-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)carbamat, wie es in 1(3) hergestellt worden war, (50,28 g, 153 mmol), in Methanol (100 ml) wurde 4 N Salzsäure-Dioxan-Lösung (200 ml, 800 mmol) mit Raumtemperatur gegeben. Nach 4 h wurden die flüchtigen Materialien durch Verdampfung entfernt. Das resultierende amorphe Material wurde mit Diethylether/Methanol (V/V = 5/1) gefällt. Der Niederschlag wurde gesammelt und nach und nach zu der eisgekühlten wässrigen 6 N Natriumhydroxidlösung (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan/Methanol (V/V = 10/1, 500 ml × 4) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch 24,90 g (99%) der Titelverbindung als blassbrauner amorpher Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3.70-3.81 (4H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 2.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 2.35 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.32 (2H, s), 1.65-1.71 (2H, m), 1.44-1.63 (8H, m), 1.19-1.28 (2H, m). 1(5) Ethyl-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat
    Figure 00270002
  • Ein Gemisch von Isopropyl-(1-methylethyliden)amin (7,94 g, 80,0 mmol, hergestellt gemäß Newcomb, Martin et al., J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 5186) und Diethyl(ethoxymethylen)malonat (17,31 g, 80,0 mmol) in Diphenylether (48 ml) wurde in einem dicht verschlossenen Rohr für 18 h auf 180–190°C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Ge misch an einer Säule aus Silicagel chromatographiert, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat (V/V = 1/1 ~ 1/2) eluiert wurde und 12,5 g (70%) der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+, 222 (M-H)–.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.48 (1H, br.), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.41 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz). 1(6) Ethyl-5-Chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat
    Figure 00280001
  • Ein Gemisch von Ethyl-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat, wie es in 1(5) hergestellt worden war, (3,0 g, 13,44 mmol), und N-Chlorsuccinimid (1,79 g, 13,44 mmol) in N,N-Dimethylformamid (27 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an einer Silicalgelsäule chromatographiert, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat (V/V = 2/1 ~ 1/1) eluiert wurde und 3,19 g (92%) der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+, 256 (M-H)–.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.02 (1H, s), 4.72 (1H, br.), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 1.62 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz). 1(7) 5-Chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
    Figure 00280002
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-5-chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat, wie es in 1(6) hergestellt worden war, (203 mg, 0,79 mmol), in Tetrahydrofuran (2 ml) und Methanol (2 ml) wurde wässrige 2 N-Natriumhydroxidlösung (2 ml) mit Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit einer wässrigen 2 N Salzsäure angesäuert (pH ~ 2) und mit Dichlormethan (50 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch 171 mg (94%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+, 228 (M-H)–.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm; 14.16 (1H, s), 8.42 (1H, s), 4.74 (1H, br.), 2.67 (3H, s), 1.68 (6H, d, J = 6.8 Hz).
  • 1(8) 5-Chlor-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid und Hydrochlorid davon
    Figure 00290001
  • Zu einer Lösung von 5-Chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure, wie sie in 1(7) hergestellt worden war, (171 mg, 0,745 mmol), in Dichlormethan (3 ml) wurden Oxalylchlorid (284 mg, 2,24 mmol) und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und Überschussmengen an Oxalylchlorid wurden in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 4-{[4-(Aminomethyl)-piperidin-1-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol, wie es in 1(2) und 1(4) hergestellt worden war, (225 mg, 1,12 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (144 mg, 1,12 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gequencht und mit Dichlormethan (50 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Platten-TLC unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (V/V = 20/1 ~ 15/1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung in Form eines freien Salzes erhalten wurde. Dieses wurde mit 10% Chlorwasserstoff in Methanol behandelt und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in 2-Propanol kristallisiert, wodurch 187 mg (53%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
    Fp.: 283°C (Zersetzung)
    IR (KBr) ν: 3321, 2858, 2529, 1674, 1618, 1533, 1439, 1350, 1304, 1254, 1169, 1142, 1105, 1022, 991, 945, 899, 856, 799, 698, 606, 548 cm–1.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (1H, br.), 8.15 (1H, s), 4.77 (1H, br.), 3.60-3.55 (5H, m), 3.33 (3H, s), 3.30-2.93 (9H, m), 1.74-1.52 (13H, m).
  • Ein Signal durch OH wurde nicht beobachtet.
  • Analyse berechnet für C22H34N3O4Cl·HCl·0,1H2O: C, 55,25; H, 7,42; N, 8,79. Gefunden: C, 54,96; H, 7,49; N, 8,79.
  • Beispiel 2
  • 5-CHLOR-6-ETHYL-N-({1-[(4-HYDROXYTETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-YL)-METHYL]PIPERIDIN-4-YL}METHYL)-1-ISOPROPYL-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBOXAMID UND ETHANDIOAT DAVON
  • 2(1) Ethyl-6-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat
    Figure 00300001
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat, wie es in Beispiel 1(5) hergestellt worden war, (515 mg, 2,0 mmol), in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (2,0 M, 1,0 ml, 1,0 mmol) tropfenweise bei –30°C über 40 min gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch für 3 h bei 0°C gerührt. Dann wurde Methyliodid (426 mg, 30 mmol) bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (5,0 ml) abgeschreckt, und mit Dichlormethan (30 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Platten-TLC unter Elution mit n-Hexan/Ethylacetat (V/V = 2/1) eluiert, wodurch 110 mg (23%) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.45 (1H, br.), 4.32 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.64 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.4 Hz). 2(2) Ethyl-5-chlor-6-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat
    Figure 00300002
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1(6) aber unter Verwendung von Ethyl-6-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat, wie es in 2(1) hergestellt worden war, anstelle von Ethyl-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.97 (1H, s), 4.44 (1H, br.), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.63 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz). 2(3) 5-Chlor-6-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
    Figure 00300003
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1(7) hergestellt, allerdings wurde Ethyl-5-chlor-6-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat, wie es in 2(2) hergestellt worden war, anstelle von Ethyl-5-chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat verwendet.
    MS (ESI) m/z: 244 (M+H)+, 242 (M-H)–.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 14.52 (1H, br.), 8.37 (1H, s), 4.64 (1H, br.), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.68 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz). 2(4) 5-Chlor-6-ethyl-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid und Ethandiodat davon
    Figure 00310001
  • Zu einer Lösung von 5-Chlor-6-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure, wie sie in 2(3) hergestellt worden war, (75 mg, 0,308 mmol), in Dichlormethan (2 ml) wurden Oxalylchlorid (117 mg, 0,923 mmol) gegeben und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und Überschussmengen an Oxalylchlorid wurden in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 4-{[4-(Aminomethyl)piperidin-1-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol, wie es in Beispiel 1(2) unter 1(4) hergestellt worden war, (105 mg, 0,462 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (60 mg, 0,462 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gequencht und mit Dichlormethan (30 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurden mit Platten-TLC unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/25% Ammoniumhydroxid (V/V/V = 10/1/0,2) gereinigt, wodurch 122 mg (87%) der Titelverbindung als eine salzfreie Form erhalten wurden. Diese wurde mit Oxalsäure in 2-Propanol behandelt und umkristallisiert, wodurch 87 mg (52%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+, 452 (M-H)–.
    Fp.: 123°C (Zersetzung).
    IR (KBr) ν: 3254, 2939, 2860, 2415, 1767, 1668, 1616, 1526, 1454, 1356, 1167, 1097, 1061,
    1020, 982, 949, 845, 800, 718, 673, 613 cm–1. 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (1H, br.), 8.16 (1H, s), 4.68 (1H, br.), 3.60-3.58 (4H, m), 3.41-3.37 (2H, m), 3.24-3.21 (2H, m), 2.99-2.77 (6H, m), 1.73-1.45 (9H, m), 1.66 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz).
  • Ein Signal durch OH wurde nicht beobachtet.
  • Analyse berechnet für C23H36N3O4Cl·C2H2O4·1,0C3H8O(2-Propanol) + 1,0H2O: C, 54,05; H, 7,78; N, 6,75. Gefunden: C, 54,11; H, 7,66; N, 6,80.
  • Beispiel 3
  • N-({1-[(4-HYDROXYTETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-YL)METHYL]PIPERIDIN-4-YL}METHYL)-1-ISOPROPYL-5,6-DIMETHYL-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBOXAMID UND ETHANDIOAT DAVON
  • 3(1) 1-Isopropyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitril
    Figure 00320001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-3-oxobutanal-natrium-salz (2,73 g, 22,4 mmol, hergestellt gemäß Paine, John B. et al., J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 351), 2-Cyano-N-isopropylacetamid (2,17 g, 17,2 mmol, hergestellt gemäß Wuerthner, Frank et al., J. Amer. Chem. Soc., 2002, 32, 9431) in N,N-Dimethylformamid (17,2 ml) wurden Piperidin (292 mg, 3,43 mmol) und Essigsäure (1,34 g, 22,4 mmol) sukzessive bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde für 7 h bei 135°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) abgeschreckt, mit Dichlormethan (50 ml × 4) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule chromatographiert, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat (V/V = 2/1 ~ 1/1) eluiert wurde, wodurch 840 mg (26%) der Titelverbindung als orange gefärbter Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 191 (M+H)+, 189 (M-H)–.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.48 (1H, s), 4.71 (1H, br.), 2.36 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.54 (6H, d, J = 6.8 Hz). 3(2) 1-Isopropyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
    Figure 00320002
  • Ein Gemisch von Isopropyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitril, wie es in 3(1) hergestellt worden war, (840 mg, 4,42 mmol), Kaliumhydroxid (1,84 g, 32,7 mmol), Ethanol (12 ml) und Wasser (3 ml) wurde für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in vacuo konzentriert. Der wässrige Rückstand wurde mit Wasser (80 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (80 ml) gewaschen und mit einer wässrigen 2 N Salzsäurelösung (pH ~ 5) mit 0°C angesäuert. Die wässrige Suspension wurde mit Dichlormethan (50 ml × 3) ex trahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch 838 mg (91%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+, 208 (M-H)–.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 14.96 (1H, s), 8.25 (1H, s), 4.70 (1H, br.), 2.46 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.65 (6H, d, J = 6.8 Hz). 3(3) N-({1-[(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid und Ethandioat davon
    Figure 00330001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2(4), allerdings unter Verwendung von 1-Isopropyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure, wie sie in 3(2) hergestellt worden war, anstelle von 5-Chlor-6-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure hergestellt.
    MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+, 418 (M-H)–.
    Fp.: 178°C (Zersetzung).
    IR (KBr) ν: 3209, 2922, 2872, 2536, 1665, 1609, 1537, 1450, 1362, 1306, 1221, 1186, 1099, 1018, 951, 851, 800, 719, 617 cm–1.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.92 (1H, br.), 8.08 (1H, s), 4.32 (1H, br.), 3.60-3.58 (4H, m), 3.41-3.37 (2H, m), 3.23-3.19 (2H, m), 2.94-2.84 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.74-1.45 (9H, m), 1.62 (6H, d, J = 6.8 Hz).
  • Ein Signal durch OH wurde nicht beobachtet.
  • Analyse berechnet für C23H37N3O4·C2H2O4·1,1 H2O: C, 56,72; H, 7,84; N, 7,94. Gefunden: C, 56,43; H, 8,09; N, 7,67.
  • Beispiel 4
  • 5-BROM-N-({1-[(4-HYDROXYTETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-YL)METHYL]PIPERIDIN-4-YL}METHYL)-1-ISOPROPYL-6-METHYL-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBOXAMID UND ETHANDIOAT DAVON
  • 4(1) Ethyl-5-brom-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat
    Figure 00340001
  • Ein Gemisch aus Ethyl-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat, wie es in Beispiel 1(5) hergestellt worden war, (1,12 g, 5,00 mmol), und N-Bromsuccinimid (890 mg, 5,00 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und dann wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an einer Silicalgelsäule unter Elution mit n-Hexan/Ethylacetat (V/V = 2/1 ~ 1/1) chromatographiert, wodurch 1,34 g (91%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+, 300 (M-H)–.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.14 (1H, s), 4.72 (1H, br.), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.62 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz). 4(2) 5-Brom-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
    Figure 00340002
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1(7), allerdings unter Verwendung von Ethyl-5-brom-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat, wie es in 4(1) hergestellt worden, anstelle von Ethyl-5-chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat hergestellt.
    MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+, 272 (M-H)–,
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 14.43 (1H, s), 8.54 (1H, s), 4.77 (1H, br.), 2.72 (3H, s), 1.67 (6H, d, J = 6.9 Hz). 4(3) 5-Brom-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid und Ethandioat davon
    Figure 00340003
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2(4) hergestellt, allerdings wurde 5-Brom-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure, wie sie in 4(2) hergestellt worden war, anstelle von 5-Chlor-6-ethyl-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure verwendet.
    MS (ESI) m/z: 484 (M+H)+, 482 (M-H)–.
    Fp.: 205°C (Zersetzung).
    IR (KBr) ν: 3271, 2936, 2864, 2353, 1767, 1614, 1529, 1454, 1344, 1248, 1204, 1167, 1099, 1022, 982, 949, 847, 800, 689, 613 cm–1.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (1H, br.), 8.27 (1H, s), 4.78 (1H, br.), 3.65-3.57 (4H, m), 3.46-3.37 (2H, m), 3.27-3.21 (2H, m), 3.00-2.83 (4H, m), 2.67 (3H, s), 1.75-1.48 (9H, m), 1.65 (6H, d, J = 3.3 Hz).
  • Ein Signal durch OH wurde nicht beobachtet.
  • Analyse berechnet für C22H34N3O4Br·C2H2O4·0,5H2O: C, 49,40; H, 6,39; N, 7,20. Gefunden: C, 49,06; H, 6,33; N, 6,91.
  • Beispiel 5
  • 5-FLUOR-N-({1-[(4-HYDROXYTETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-YL)METHYL]-PIPERIDIN-4-YL}METHYL)-1-ISOPROPYL-6-METHYL-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBOXAMID
  • 5(1) Ethyl-5-fluor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat
    Figure 00350001
  • Ein Gemisch aus Ethyl-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat, wie es in Beispiel 1(5) hergestellt worden war, (2,23 g, 10,00 mmol), und 1-(Chlormethyl)-4-fluor-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octan-bis(tetrafluorborat) (3,76 g, 10,6 mmol) in Acetonitril (80 ml) wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (300 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (100 ml × 4) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml × 6), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silicasäule chromatographiert, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat (V/V = 2/1 ~ 1/1) eluiert wurde, wodurch 572 mg (24%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.50 (1H, br.), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.36 (3H, d, J = 3.1 Hz), 1.58 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz). 5(2) 5-Fluor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
    Figure 00350002
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1(7) hergestellt, allerdings unter Verwendung von Ethyl-5-fluor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxy lat, wie es in 5(1) hergestellt worden war, anstelle von Ethyl-5-chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat.
    MS (ESI) m/z: 214 (M+H)+, 212 (M-H)–.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 14.77 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.65 (1H, br.), 2.52 (3H, d, J = 3.1 Hz), 1.68 (6H, d, J = 6.9 Hz). 5(3) 5-Fluor-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)- 1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid
    Figure 00360001
  • Zu einer Lösung von 5-Fluor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure, wie sie in 5(2) hergestellt worden war (213 mg, 1,0 mmol), in Dichlormethan (10 ml) wurden Oxalylchlorid (381 mg, 3,0 mmol) und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel und Überschussmengen an Oxalylchlorid wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (7 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 4-{[4-(Aminomethyl)-piperidin-1-yl]methyl}tetraydro-2H-pyran-4-ol, wie es in Beispiel 1(2) und 1(4) hergestellt worden war (342 mg, 1,50 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (194 mg, 1,50 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan (50 ml × 4) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Platten-TLC unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (20/1) gereinigt, wodurch 275 mg (65%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+, 422 (M-H)–.
    Fp.: 133°C (Zersetzung).
    IR (KBr) ν: 2870, 1676, 1624, 1551, 1448, 1371, 1348, 1225, 1200, 1155, 1107, 1065, 1011, 935, 889, 841, 797, 710 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 9.91 (1H, br.), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.55 (1H, br.), 3.81-3.68 (4H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.86-2.83 (2H, m), 2.41-2.32 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1.72-1.23 (9H, m), 1.62 (6H, d, J = 6.8 Hz).
  • Ein Signal durch OH wurde nicht beobachtet.
  • Analyse berechnet für C22H34N3O4F·0,03H2O: C, 62,31; H, 8,10; N, 9,91. Gefunden: C, 61,91; H, 8,13; N, 9,98.
  • Beispiel 6
  • 5-CHLOR-N-{[1-(CYCLOHEXYLMETHYL)PIPERIDIN-4-YL]METHYL}-1-ISOPROPYL-6-METHYL-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBOXAMID
  • 6(1) tert.-Butyl-4-({[(5-chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)car bonyl]amino}methyl)piperidin-1-carboxylat
    Figure 00370001
  • Zu einer Lösung von 5-Chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure, wie sie in Beispiel 1(7) hergestellt worden war (2,66 g, 11,6 mmol), in Dichlormethan (30 ml) wurden Oxalylchlorid (4,41 g, 34,8 mmol) und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel und Überschussmengen von Oxalylchlorid in vacuo vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden tert.-Butyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-carboxylat (3,72 g, 17,4 mmol), hergestellt gemäß Carceller, Elena et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 487), N,N-Diisopropylethylamin (2,25 g, 17,4 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan (100 ml × 4) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silicalgelsäule unter Elution mit n-Hexan/Ethylacetat (V/V = 1/1) chromatographiert, wodurch 5,27 g (99%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+, 424 (M-H)–.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 9.81 (1H, br.), 8.41 (1H, s), 4.73 (1H, br.), 4.13-4.06 (2H, m), 3.33-3.29 (2H, m), 2.72-2.64 (2H, m), 2.59 (3H, s), 1.75-1.71 (3H, m), 1.63 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 1.25-1.11 (2H, m). 6(2) 5-Chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-N-(piperidin-4-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid
    Figure 00370002
  • Ein Gemisch aus tert.-Butyl-4-({[(5-chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidin-1-carboxylat, wie es in 6(1) hergestellt worden war (4,77 g, 11,2 mmol), in 10%iger Salzsäure-Methanol-Lösung (30 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (15 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde Kaliumcarbonat (3,0 g, 21,7 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch durch ein Celite-Kissen filtriert, es wurde mit Methanol/Tetrahydrofuran (V/V = 1/1, 200 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silicalgelsäule unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/25% Ammoniumhydroxid (V/V/V = 10/1/0,2) chromatographiert, wodurch 3,43 g (94%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+, 324 (M-H)–.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 9.98 (1H, br.), 8.41 (1H, s), 4.67 (1H, br.), 3.30 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.10-3.06 (2H, m), 2.62-2.54 (5H, m), 1.77-1.12 (5H, m), 1.62 (6H, d, J = 6.8 Hz).
  • Ein Signal durch NH wurde nicht beobachtet.
  • 6(3) 5-Chlor-N-{[1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4-yl]methyl}-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid
    Figure 00380001
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-N-(piperidin-4-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid, wie es in 6(2) hergestellt worden war (228 mg, 0,70 mmol), Cyclohexancarboxaldehyd (94 mg, 0,84 mmol) in Dichlormethan (11 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (312 mg, 1,40 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (80 ml) abgeschreckt, mit Dichlormethan (50 ml × 4) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silicalgelsäule unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (V/V = 20/1) chromatographiert, wodurch 213 mg (72%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+, 420 (M-H)–.
    Fp.: 168°C (Zersetzung).
    IR (KBr) ν: 3215, 2922, 2847, 1672, 1618, 1535, 1443, 1348, 1298, 1263, 1151, 1136, 1105, 1053, 1036, 988, 972, 945, 799, 694, 606, 536 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 9.77 (1H, br.), 8.41 (1H, s), 4,72 (1H, br.), 3.81 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.89-2.85 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.11-2.08 (2H, m), 1.91-1.11 (16H, m), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz), 0.91-0.79 (2H, m).
  • Analyse berechnet für C23H36N3O2Cl: C, 65,46; H, 8,60; N, 9,96. Gefunden: C, 65,10; H, 8,67; N, 9,79.
  • Beispiel 7
  • 5-CHLOR-N-({1-[(1-HYDROXYCYCLOHEXYL)METHYL]PIPERIDIN-4-YL}METHYL)-1-ISOPROPYL-6-METHYL-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBOXAMID
  • Figure 00390001
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-N-(piperidin-4-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid, wie es in Beispiel 6(2) hergestellt worden war (484 mg, 1,49 mmol), und 1-Oxaspiro[2.5]octan (200 mg, 1,78 mmol, hergestellt nach Blake, Alexander J et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1998, 14, 2335), in Methanol (5 ml), wurde für 16 h bei 50°C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an einer Silicalgelsäule unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (V/V = 20/1) chromatographiert, wodurch 751 mg (99%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+, 436 (M-H)–.
    Fp.: 187°C (Zersetzung).
    IR (KBr) ν: 3215, 2922, 2853, 2758, 1672, 1620, 1537, 1439, 1350, 1300, 1275, 1169, 1140, 1115, 1082, 1053, 1036, 972, 945, 878, 799, 702 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 9.78 (1H, br.), 8.41 (1H, s), 4.70 (1H, br.), 3.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.89-2.85 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.34-2.28 (4H, m), 1.72-1.22 (15H, m), 1.62 (6H, d, J = 6.8 Hz).
  • Ein Signal durch OH wurde nicht beobachtet.
  • Analyse berechnet für C22H36N3O3Cl·0,03H2O: C, 62,30; H, 8,32; N, 9,48, Gefunden: C, 62,39; H, 8,27; N, 9,35.
  • Beispiel 8
  • 5-CHLOR-N-({1-[(CIS-1-HYDROXY-4-METHOXYCYCLOHEXYL)METHYL]-PIPERIDIN-4-YL}METHYL)-1-ISOPROPYL-6-METHYL-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBOXAMID
  • 8(1) 6-Methoxy-1-oxoaspiro[2.5]octan
    Figure 00390002
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 1,20 g, 30,0 mmol) in Dimethylsulfoxid (19 ml) wurde Trimethylsulfoxoniumiodid (6,89 g, 31,3 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 4-Methoxycyclohexanon (3,53 g, 10,0 mmol, hergestellt gemäß Shvily, Ronit et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1997, 6, 1221) in Dimethylsulfoxid (95 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser (1,0 l) verdünnt und mit Diethylether (20 ml × 6) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat ge trocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silicalgelsäule chromatographiert, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat (V/V = 1571 ~ 10/1) eluiert wurde und 338 mg (9%, cis) und 204 mg (5%, trans) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
    (cis)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (3H, s), 3.36-3.28 (1H, m), 2.65 (2H, s), 1.95-1.88 (2H, m), 1.81-1.55 (6H, m).
    (trans)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46-3.40 (1H, m), 3.36 (3H, s), 2.64 (2H, s), 1.99-1.91 (2H, m), 1.85-1.67 (4H, m), 1.48-1.39 (2H, m). 8(2) 5-Chlor-N-({1-[(cis-1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl)methyl]piperidin-4-yl}-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid
    Figure 00400001
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-N-(piperidin-4-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid, wie es in Beispiel 6(2) hergestellt worden war, (326 mg, 1,0 mmol), und (3s,6s)-3-Methoxy-1-oxaspiro[2.5]octan (cis), wie es in Beispiel 8(1) hergestellt worden war, (204 mg, 1,43 mmol) in Methanol (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt und dann wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an einer Silicalgelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol (V/V = 20/1 ~ 10/1) eluiert wurde und 435 mg (93%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+, 446 (M-H)–.
    Fp.: 165°C (Zersetzung).
    IR (KBr) ν: 3481, 2912, 2804, 1670, 1537, 1448, 1375, 1350, 1288, 1229, 1171, 1105, 1055, 968, 949, 932, 887, 800, 708 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9.79 (1H, br.), 8.42 (1H, s), 4.69 (1H, br.), 3.35 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.16-3.06 (1H, m), 2.89-2.85 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.36-2.27 (2H, m), 2.26 (2H, s), 1.86-1.55 (9H, m), 1.64 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.40-1.17 (4H, m).
  • Ein Signal durch OH wurde nicht beobachtet.
  • Analyse berechnet für C24H38N3O4Cl: C, 61,59; H, 8,18; N, 8,98. Gefunden: C, 61,28; H, 8,15; N, 8,87.
  • Beispiel 9
  • 5-CHLOR-N-({1-[(TRANS-1-HYDROXY-4-METHOXYCYCLOHEXYL)METHYL]PIPERIDIN-4-YL}METHYL)-1-ISOPROPYL-6-METHYL-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBOXAMID
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-N-(piperidin-4-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid, wie es in Beispiel 6(2) hergestellt worden war, (326 mg, 1,0 mmol), und
    Figure 00410001
    (3R,6R)-6-Methoxy-1-oxaspiro[2.5]octan (trans), wie es in Beispiel 8(1) hergestellt worden war, (204 mg, 1,43 mmol) in Methanol (3 ml), wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt und dann wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an einer Silicalgelsäule unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (V/V = 20/1 ~ 10/1) chromatographiert, wodurch 425 mg (91%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+, 466 (M-H)–.
    Fp.: 175°C (Zersetzung).
    IR (KBr) ν: 3217, 2924, 1672, 1618, 1541, 1439, 1375, 1350, 1202, 1169, 1151, 1090, 1051, 982, 972, 945, 891, 799, 706 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9.79 (1H, br.), 8.42 (1H, s), 4.68 (1H, br.), 3.42-3.36 (1H, m), 3.33-3.29 (5H, m), 2.89-2.85 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.36-2.28 (4H, m), 1.90-1.51 (9H, m), 1.64 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42-1.26 (4H, m).
  • Ein Signal durch OH wurde nicht beobachtet.
  • Analyse errechnet für C24H38N3O4Cl·0,3H2O: C, 60,89; H, 8,22; N, 8,88. Gefunden: C, 60,57; H, 8,27; N, 8,80.
  • Beispiel 10
  • 5-CHLOR-N-({1-[(TRANS-1,4-DIHYDROXY-4-METHYLCYCLOHEXYL)METHYL]PIPERIDIN-4-YL}METHYL)-1-ISOPROPYL-6-METHYL-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBOXAMID
  • 10(1) 1-{[(3r,6r)-6-Hydroxy-1-oxaspiro[2.5]oct-6-yl]methyl}piperidin-4-carboxamid
    Figure 00410002
  • Ein Gemisch aus Isonipecotamid (128 mg, 1,0 mmol) und (3R,6R)-1,7-Dioxadispiro[2.2.2.2]decan (280 mg, 2,0 mmol, das gemäß Alfredo G. Causa et al., J. Org. Chem., 1973, 7, 1385 hergestellt worden war) in Methanol (10 ml) wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) dispergiert und die resultierende Suspension wurde filtriert, mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen. Der filtrierte Feststoff wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, wodurch 196 mg (73%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.19 (1H, br.), 6.69 (1H, br.), 2.93-2.88 (2H, m), 2.56 (2H, s), 2.22 (2H, s), 2.16-1.93 (4H, m), 1.61-1.48 (8H, m), 1.27-1.24 (1H, m), 1.05-1.00 (2H, m).
  • Ein Signal durch OH wurde nicht beobachtet.
  • 10(2) trans-1-{[4-(Aminomethyl)piperidin-1-yl]methyl}-4-methylcyclohexan-1,4-diol
    Figure 00420001
  • Zu einer gerührten Suspension von 1-{[(3R,6R)-6-Hydroxy-1-oxaspiro[2.5]oct-6-yl]methyl}piperidin-4-carboxamid, wie es in 10(1) hergestellt worden war, (196 mg, 0,73 mmol), in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (83 mg, 2,19 mmol) bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt, dann für 20 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (0,1 ml) mit 0°C abgeschreckt und bei Raumtemperatur für 20 min gerührt. Dann wurde 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (0,1 ml) zugegeben und für 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Schließlich wurde Wasser (0,3 ml) zugegeben und es wurde bei Raumtemperatur für 20 min gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, mit Tetrahydrofuran (25 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 220 mg (99%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+. 10(3) 5-Chlor-N-({1-[(trans-1,4-dihydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid
    Figure 00420002
  • Zu einer Lösung von 5-Chlor-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure, wie sie in 1(7) hergestellt worden war, (168 mg, 0,73 mmol), in Dichlormethan (5 ml) wurden Oxalylchlorid (278 mg, 2,19 mmol) und ein Tropfen N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel und Überschussmengen an Oxalylchlorid wurden in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden trans-1-{[4-(Aminomethyl)piperidin-1-yl]methyl}-4-methylcyclohexan-1,4-diol, das wie in 10(2) hergestellt worden war, (187 mg, 0,73 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (94 mg, 0,73 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan (50 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Platten-TLC unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/25%iges Ammoniumhydroxid (V/V/V = 10/1/0,2) gereinigt, wodurch 69 mg (20%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+, 466 (M-H)–.
    Fp.: 189°C (Zersetzung).
    IR (KBr) ν: 3431, 3211, 2918, 1666, 1537, 1448, 1308, 1290, 1231, 1169, 1113, 1082, 1045, 997, 957, 903, 881, 800, 710 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9.80 (1H, br.), 8.42 (1H, s), 4.68 (1H, br.), 3.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.91-2.87 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.37-2.30 (4H, m), 1.85-1.23 (16H, m), 1.64 (6H, d, J = 6.8 Hz).
  • Es wurden keine zwei Signale für OH beobachtet.
  • Analyse berechnet für C24H38N3O4Cl·0,2H2O: C, 61,12; H, 8,21; N, 8,91. Gefunden: C, 61,06; H, 8,26; N, 8,53.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00440001
    worin R1 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder ein Halogenatom darstellt, R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt und A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -C(R4)(R5)- (worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt und R5 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt) darstellt, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ein Halogenatom darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 und Anspruch 2, worin R2 eine Alkylgruppe, die 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat, darstellt.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 eine Hydroxygruppe darstellt.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A ein Sauerstoffatom darstellt.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Chlor-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid; 5-Chlor-6-ethyl-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid; N-({1-[(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid; 5-Brom-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid; 5-Fluor-N-({1-[(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid; 5-Chlor-N-{[1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4-yl]methyl}-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid; 5-Chlor-N-({1-[(1-hydroxycyclohexyl)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-1-isopropyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Zustandes, der durch 5-HT4-Rezeptor-Aktivität vermittelt ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei ein Zustand, der durch 5-HT4-Rezeptor-Aktivität vermittelt ist, ein Mitglied darstellt, ausgewählt aus gastroösophagealer Reflux-Erkrankung, gastrointestinaler Erkrankung, Magenmotilitätsstörung, nicht- Ulcus-Dyspepsie, funktioneller Dyspepsie, Reizdarmsyndrom (irritable bowel syndrome (IBS)), Konstipation, Dyspepsie, Ösophagitis, gastroösophagealer Erkrankung, Nausea, Erkrankung des zentralen Nervensystems, Alzheimer-Erkrankung, Wahrnehmungsstörung, Emesis, Migräne, neurologischer Erkrankung, Schmerz und cardiovaskulären Störungen, zum Beispiel Herzversagen und Herzrhythmusstörungen, Diabetes und Apneasyndrom.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger für die Verbindung.
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