DE69726206T2

DE69726206T2 - Prodrogen von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-on

Info

Publication number: DE69726206T2
Application number: DE69726206T
Authority: DE
Inventors: John Francis North Stonington Lambert; Stanley Walter Mystic Walinsky
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-02-13
Filing date: 1997-01-21
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2017-01-22
Also published as: JP2911032B2; CA2197272C; ATE254600T1; MX9701116A; EP0790236A1; DE69726206D1; JPH09227516A; US5935960A; EP0790236B1; PT790236E; CA2197272A1; ES2210450T3; DK0790236T3

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung 1-[2-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-5-yl)ethyl]-4-[imino-(2-mercaptophenyl)methyl]piperazin oder eines der pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre darauf bezogene Verwendung. 1-[2-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-5-yl)ethyl]-4-[imino(2-mercaptophenyl)methyl]piperazin ist ein Prodrug von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (nachstehend als Ziprasidon bezeichnet). Die erfindungsgemäße Verbindung, 1-[2-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-5-yl)ethyl]-4-[imino(2-mercaptophenyl)methyl]piperazin, hat neuroleptische Wirkung und ist deshalb als ein Antipsychotikum verwendbar.
Die Löslichkeit des Dihydrochlorid-Salzes von 1-[2-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-5-yl)ethyl]-4-[imino(2-mercaptophenyl)methyl]piperazin in Wasser bei etwa 25°C ist etwa 25 mg/ml, was etwa 300 mal höher als von Ziprasidonhydrochlorid (8,0 μg/ml) ist.
US-Patent Nr. 4 831 031, eingereicht am 16. Mai 1989, offenbart 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onhydrochlorid, das die Formel
aufweist, worin Ar Benzisothiazol-3-yl darstellt, in der Hemihydrat-Form (nachstehend „das Hemihydrat").
US-Patent 5 312 925, eingereicht am 17. Mai 1994, bezieht sich auf das Monohydrathydrochlorid-Salz von Ziprasidon, Verfahren für dessen Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zum Behandeln von psychotischen Störungen.
US-Patent 5 359 068, eingereicht am 25. Oktober 1994, bezieht sich auf Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Ziprasidon.
US-Patent 5 206 366, eingereicht am 27. April 1993, bezieht sich auf Verfahren auf wässriger Basis zur Herstellung von Ziprasidon.
US-Patentanmeldung 60/006 301, eingereicht am 7. November 1995, bezieht sich auf die Herstellung von 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin, welches ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Herstellung von Ziprasidon ist.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einem Reduktionsmittel. Vorzugsweise ist das Reduktionsmittel Benzylmercaptan (bevorzugter 2,2 Äquivalente Benzylmercaptan, bezogen auf die Menge Ziprasidon). In einer bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Lösungsmittel zugegeben, um die Reaktion zu erleichtern. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Isopropanol. Bevorzugter verläuft die Reaktion bei etwa 85°C für etwa 6 Stunden.
Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit neuroleptischer Wirkung, umfassend die Verbindung der Formel I in einer wirksamen Menge und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, bei der Behandlung von neuroleptischen Erkrankungen.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln von neuroleptischen Erkrankungen, das Verabreichen an den Patienten bei Bedarf einer Behandlung einer neuroleptischen Menge einer Verbindung der Formel I umfasst.
Bisulfit, wenn hierin verwendet, bezieht sich auf Natriumbisulfit (NaHSO₃) oder Kaliumbisulfit (KHSO₃).
Metabisulfit, wenn hierin verwendet, bezieht sich auf Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Kaliummetabisulfit (K₂S₂O₅).
Beschreibung im Einzelnen
Die Verbindungen der Formel I und Ziprasidon können wie in den nachstehenden Reaktionsschemata und Erörterung beschrieben hergestellt werden. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind Verbindungen der Formel I und II in den Reaktionsschemata und Erörterung, wie vorstehend definiert.
SCHEMA 1
SCHEMA 2
SCHEMA 3
Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung von 1-[2-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-5-yl)ethyl]-4-[imino(2-mercaptophenyl)methyl]piperazin aus Ziprasidon. Ziprasidon kann gemäß den Verfahren von Schemata 2 und 3, sowie durch andere nachstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Bezugnehmend auf Schema 1 wird Ziprasidon mit einem Reduktionsmittel bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 85°C, für etwa 3 bis etwa 10 Stunden, vorzugsweise etwa 6 Stunden, behandelt. Geeignete Reduktionsmittel schließen Benzylmercaptan, Niederalkylmercaptane (wie t-Butylmercaptan, Methylmercaptan, Butylmercaptan), Bisulfite und Metabisulfite ein. Vorzugsweise ist das Reduktionsmittel Benzylmercaptan. Das Reduktionsmittel umfasst vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 Äquivalente (bezogen auf die Menge Ziprasidon), vorzugsweise etwa 2,2 Äquivalente. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel zum Erleichtern der Reaktion zugegeben. Geeignete Lösungsmittel schließen Alko hole (wie Isopropanol, t-Butanol, Methanol oder Ethanol) oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Isopropanol, ein. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise etwa 5 bis etwa 15 Volumen (bezogen auf das Gewicht Ziprasidon). Besonders bevorzugt ist das Lösungsmittel etwa 10 Volumen (bezogen auf das Gewicht Ziprasidon).
Schema 2 bezieht sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel IV, welche bei der Synthese von Ziprasidon verwendbar sind, wie in der US-Patentanmeldung 60/006 301, eingereicht am 7. November 1995, beschrieben. Diese Zwischenprodukte der Formel IV und IVa können durch Verfahren von Schema 3 in Ziprasidon umgewandelt werden.
Bezugnehmend auf Schema 2 ist eine Verbindung der Formel V, worin R¹
darstellt, kommerziell erhältlich oder kann gemäß dem Verfahren der Japanischen Patentveröffentlichung 6 220 030, veröffentlicht am 9. August 1994, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel V, worin R¹
darstellt, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit etwa 1 bis etwa 10 Äquivalenten Piperazin hergestellt werden, vorzugsweise werden etwa 2 bis etwa 5 Äquivalente Piperazin verwendet. Die Temperatur der vorangehenden Reaktion liegt zwischen etwa 25°C und etwa 105°C, vorzugsweise etwa 65°C. Die Reaktionszeit variiert von etwa 1 Stunde bis etwa 20 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 6 Stunden.
Die Verbindung der Formel VI wird aus einem Amid der Formel
durch Reaktion mit etwa 1 bis etwa 3 Äquivalenten eines Chlorierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid (POCl₃), Phosphortrichlorid (PCl₃) oder Phosphorpentachlorid (PCl₅), in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt. Vorzugsweise werden etwa 1,2 Äquivalente Phosphoroxychlorid als das Chlorierungsmittel verwendet. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Pyridin, vorzugsweise Dimethylformamid, ein. Die Reaktionszeit der vorstehend angeführten Reaktion ist etwa 1 bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise etwa 3,5 Stunden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 70°C, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel VII ist kommerziell erhältlich.
Verbindungen der Formel V, worin R¹
darstellt, können durch Umsetzen von Bis(2-cyanophenyl)disulfid mit einer Verbindung der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Isopropanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Isopropanol, ein. Die Temperatur der vorstehend angeführten Reaktion ist etwa 50°C bis etwa 120°C. Die Reaktionszeit der vorstehend angeführten Reaktion ist etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden.
Eine Verbindung der Formel V, worin R¹
darstellt, kann in eine Verbindung der Formel IV durch Reaktion mit etwa 2 bis etwa 20 Äquivalenten Piperazin (vorzugsweise wasserfrei) umgewandelt werden. Die bevorzugte Menge an Piperazin ist die Menge an Piperazin, die die Bis-Substitution des freien Amins der Piperazin-Gruppe der Verbindung der Formel IV minimiert. Das bevorzugte R¹ ist
Wenn R¹ eine Gruppe der Formel „c", wie vorstehend ausgewiesen, darstellt, ist die bevorzugte Menge an Piperazin etwa 5 bis 10 Äquivalente, besonders bevorzugt etwa 10 Äquivalente. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion liegt zwischen etwa 76°C und 200°C, vorzugsweise etwa 120°C. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Temperatur, bei der die Reaktion abläuft. Wenn sich die Reaktionstemperatur erhöht, sinkt die Reaktionszeit. Wenn die Reaktion bei etwa 80°C abläuft, werden nach 2 Tagen nur kleine Mengen Produkt gebildet. Wenn die Reaktion bei etwa 200°C abläuft, muss das Gefäß unter Druck gesetzt werden, um den Verlust an Piperazin und dem Reinigungsmittel zu verhindern und die sichere Reaktionszeit ist etwa 1 Stunde. Wenn die Reaktion bei hohen Temperaturen ausgeführt wird, ist der innere Reaktionsdruck zwischen etwa 50 und 60 psi und liegt als solcher innerhalb der Standard-Druckkapazitäten für herkömmliche Reaktoren. Wenn die Reaktion bei der Idealtemperatur von etwa 120°C ausgeführt wird, ist die Reaktionszeit etwa 24 Stunden.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V, worin R¹
darstellt, und Piperazin erzeugt ein Thiol-Nebenprodukt der Formel
Eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion beinhaltet die in-situ-Oxidation der Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel V, worin R¹
darstellt.
Diese in-situ-Oxidation wird durch Zugeben von etwa 1 bis etwa 10 Äquivalenten, vorzugsweise 4 Äquivalenten, eines Oxidationsmittels zu dem Reaktionsgefäß erleichtert. Geeignete Oxidationsmittel schließen Dimethylsulfoxid, Luft, Kupfer(II)-Salze, Bisulfit, Metabisulfit oder Wasserstoffperoxid, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, ein. Wenn Dimethylsulfoxid das Oxidationsmittel darstellt, werden in der Reaktion vorzugsweise etwa 2 bis 5 Äquivalente verwendet.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform der Reaktion werden etwa 0,5 bis etwa 5 Volumen eines Piperazin-Reinigungsmittels zu dem Gefäß gegeben, um das Piperazin am Verfestigen im Kopfraum und den Dampfleitungen des Reaktionsgefäßes zu hindern. Geeignete Piperazin-Reinigungsmittel haben Siedepunkte im Bereich von etwa 70°C bis etwa 130°C, wie Isopropanol oder t-Butanol, Pyridin, Toluol oder Diglym, vorzugsweise Isopropanol. Vorzugsweise werden etwa 1,2 Volumen (ein relativer Anteil (ml/g) auf das Gewicht der Verbindung der Formel II) des Piperazin-Reinigungsmittels verwendet.
Eine Verbindung der Formel IV kann in stabilere, pharmazeutisch verträgliche Salze der Formel IV, worin R ein pharmazeutisch verträgliches Anion-Konjugat einer pharmazeutisch verträglichen Säure darstellt, durch Behandlung der freien Base der Formel IV mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure der Formel RH in einem polaren Lösungsmittel umgewandelt werden. Geeignete Säuren der Formel RH sind jene, die nichttoxische Säureadditionssalze, beispielsweise Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)] Salze, bilden. Vorzugsweise ist die Säure Salzsäure. Geeignete Lösungsmittel schließen Niederalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder t-Butanol, Toluol, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder Gemische der vorstehenden Lösungsmittel ein. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein Gemisch von Isopropanol und Toloul.
Die Umwandlung der Verbindung der Formeln IV oder IVa zu Ziprasidon erfolgt nach Verfahren, die in US-Patenten 4 831 031, 5 206 366 oder 5 359 068, eingereicht am 16. Mai 1989, 27. April 1993 bzw. 25. Oktober 1994, beschrieben werden.
Schema 2 bezieht sich auf die Herstellung von Ziprasidon aus Verbindungen der Formel IV oder IVa gemäß den Verfahren, die in US-Patent 4 831 031, eingereicht am 16. Mai 1989, beschrieben werden. Speziell wird eine Verbindung der Formel IV oder IVa mit einer Verbindung der Formel III, worin Halogen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt, umgesetzt. Diese Kupplungsreaktion wird im Allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Niederalkohol, beispielsweise Ethanol, Dimethylformamid oder Methylisobutylketon, und in Gegenwart einer schwachen Base, wie einer tertiären Aminbase, beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in weiterer Gegenwart von einer katalytischen Menge Natriumjodid und einem Neutralisationsmittel für Hydrochlorid, wie Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des angewendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Alternativ bezieht sich Schema 2 auch auf die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV oder IVa in Ziprasidon durch Verfahren von US-Patent 5 206 366, eingereicht am 27. April 1993. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel IV oder IVa mit einer Verbindung der Formel III, worin Hal Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt, umgesetzt. Diese Kupplungsreaktion wird in unter Rückfluss erhitztem Wasser mit einem Halogenwasserstoffsäure-Neutralisierungsmittel durchgeführt.
Alternativ können Verbindungen der Formel IV durch Verfahren, die in US-Patent 5 359 068, eingereicht am 25. Oktober 1994, beschrieben sind, umgewandelt werden.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel I mit einer Verbindung der Formel
in Gegenwart einer (C₁-C₆)-Alkansäure unter Bildung der Verbindung der Formel
umgesetzt werden.
Die Verbindung der Formel X kann dann mit einem Reduktionsmittel behandelt werden, um die Verbindung der Formel
zu bilden.
Die Verbindung der Formel XI kann dann mit einer Verbindung der Formel R²-CH₂-CO₂R³, worin R² CO₂R³ oder CN darstellt und R³ (C₁-C₆)-Alkyl darstellt, behandelt werden, um eine Verbindung der Formel
worin R² CN oder CO₂R³ darstellt und R³ (C₁-C₆)-Alkyl darstellt, zu bilden.
Die Verbindung der Formel XII kann dann mit einer Säure bei einer erhöhten Temperatur behandelt werden, um die Verbindung der Formel XII, worin R² und R³ beide Wasserstoff darstellen, zu bilden.
Die Verbindung der Formel XII kann dann mit einem (C₁-C₆)-Alkanol in Gegenwart eines sauren Veresterungskatalysators behandelt werden, um die Verbindung der Formel XII, worin R² Wasserstoff darstellt und R³ (C₁-C₆)-Alkyl darstellt, zu bilden.
Die Verbindung der Formel XII, worin R² Wasserstoff, CN oder CO₂R³ darstellt und R³ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl darstellt, kann dann mit einem Reduktionsmittel behandelt werden, mit der Maßgabe, dass wenn R² CN oder CO₂R³ darstellt und R³ (C₁-C₆)-Alkyl darstellt, das Produkt der Reduktion mit einer Säure zur Bildung von Ziprasidon erhitzt wird.
Spezielle Einzelheiten der Reaktionsschritte zum Umwandeln von Verbindungen der Formel IV in Ziprasidon findet man in US-Patent 5 359 068, eingereicht am 25. Oktober 1994.
Die Verbindung der Formel I besitzt starke neuroleptische Wirkung. Die Verbindung der Formel I ist deshalb bei der Behandlung oder Verhinderung von psychotischen Störungen, wie Schizophrenie, verwendbar. Die neuroleptische Wirksamkeit der Verbindung der Erfindung kann durch dem Durchschnittsfachmann gut bekannte Verfahren gezeigt werden, wie Verfahren, die in T. F. Seeger, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275, (1), 101–113 (1995) beschrieben wurden. Speziell basieren die Standard-Verfahren zum Bestimmen von neuroleptischer Wirksamkeit auf Dopamin D-2, Dopamin D-3, Dopamin D-4, 5-Hydroxytryptamin-1A (5-HT-1A), 5-Hydroxytryptamin-2C (5-HT-2C) und 5-Hydroxytryptamin-2A (5-HT-2A)-Rezeptorbindungsstudien. Gewebe oder Membranen, die zum Ausführen dieser Studien verwendet werden, sind von Ratte, Schwein oder von Zelllinien, die Humanrezeptor-Untertypen exprimieren, abgeleitet. LTK-Zellen, die den humanen D2_Long-Rezeptor exprimieren, wurden von Dr. Olivier Civelli, Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon, erhalten. Chinesische Hamster-Ovarienzellen, die Human-D3-Rezeptor exprimieren, wurden von Dr. J. C. Schwartz, Unite de Neurobiologie, Institut National de la Sante'et de la Recherche Medicale, 2 ter Rue D'Ale'Sia, Paris, France 75014, erhalten.
Die nachstehende Abfolge beschreibt ein mögliches Verfahren zum Bestimmen der Wirksamkeit der Verbindung der Formel I. Spezielle Assay-Bedingungen für jeden Rezeptor werden in nachstehender Tabelle 1 beschrieben. Gewebe oder Zelllinien von Interesse werden in verschiedenen Pufferlösungen (Details werden in Tabelle 1 angegeben) unter Verwendung eines Brinkman-Polytrons bei Einstellungen von 6 bis 20 Sekunden homogenisiert. Membranen werden nach mehrfachen Runden der Abtrennung durch Zentrifugierung und Resuspension in frischem, eiskaltem Puffer gewonnen. Die erhaltenen Gewebshomogenisate werden zu Teströhrchen, die Inkubationspuffer, verschiedene Konzentrationen von Testarzneistoff und den geeignet tritiierten oder jodierten Liganden enthalten, gegeben. Nicht spezifisches Binden wird durch Radioliganden-Binden in Gegenwart eines sättigenden Überschusses eines bekannten Kompetitors für den Rezeptor von Interesse (wie in Tabelle 1 angeführt) bestimmt. Nach ausreichender Zeit zum Einstellen des Gleichgewichts bei der geeigneten Temperatur werden Inkubationen durch schnelle Filtration durch Whatman-GF/B-Filter unter Verwendung eines Brandel-Zellernters beendet. Die Membranen werden dreimal mit vier ml aliquoten Mengen an eiskaltem Puffer gewaschen. Membran-gebundener Ligand wird durch Flüssigscintillationszählen der Filter in Ready-Safe-Scintillationscocktail (für tritiierte Liganden) oder durch direktes Zählen in einem Gamma-Zähler (für [¹²⁵I]-Liganden) bestimmt. Für alle Rezeptorarten wird die Dissoziationskonstante (K_d) für den Radioliganden vorher durch Sättigungsanalyse in dem Gewebe von Interesse bestimmt und verwendet, um die scheinbaren Ki-Werte mit Hilfe der Cheng-Prusoff-Gleichung (Cheng und Prusoff, 1973) zu berechnen. In einigen Fällen kann die IC₅₀-Konzentration (Konzentration an Verbindung, die erforderlich ist, um spezifisches Binden, um 50% zu verdrängen) durch lineare Regressionsanalyse der Konzentrationsreaktionskurven aus Konkurrenzbindungsstudien interpoliert werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung, die die Rezeptor-Bindungsergebnisse besitzt, wird in Tabelle 2 angegeben.
TABELLE 1: Assay-Bedingungen für Radioligandenbindungsuntersuchungen
TABELLE 2
Prodrugs von Ziprasidon können als ein neuroleptisches Mittel verabreicht werden. Die Verabreichung an einen humanen Patienten kann einzeln oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der pharmazeutischen Standard-Praxis sein. Die Prodrugs von Ziprasidon können oral oder parenteral, einschließlich intravenös oder intramuskulär, verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe und sterile, wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe und injizierbare Lösungen, verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksmittel, Bindemittel und Excipienten, enthalten. Somit können für Zwecke der oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Excipienten, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Bindungsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, enthalten, angewendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatine-Kapseln angewendet werden. Bevorzugte Materialien dafür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der essentielle Wirkstoff hierin mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls erwünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen davon, angewendet werden.
Zur parenteralen Verabreichung kann eine Lösung oder Suspension eines Prodrugs von Ziprasidon in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglycol oder in steriler, wässriger Lösung angewendet werden. Solche wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls erforderlich, gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel mit ausreichend Salzlösung oder Glukose zuerst isotonisch gemacht werden. Diese besonderen wässrigen Lösungen sind insbesondere für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung geeignet. Die angewendeten sterilen, wässrigen Medien sind alle durch dem Fachmann gut bekannte Standard-Techniken leicht zugänglich.
Die wirksame Dosierung für ein Prodrug von Ziprasidon hängt von dem beabsichtigten Verabreichungsweg und anderen Faktoren, wie dem Alter und Gewicht des Patienten, wie allgemein bekannt, ab.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Prodrugs. Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten werden in parts per million (δ) angeführt und sind auf das Deuterium-Locksignal aus dem Pro benlösungsmittel bezogen. Sofern nicht anders ausgewiesen, wurden alle Massenspektren unter Verwendung von Elektronenstoß-Bedingungen (El, 70 eV) ausgeführt. Sofern nicht anders ausgewiesen, bezieht sich Chromatographie auf Säulenchromatographie, ausgeführt unter Verwendung von 32– 63 μm Kieselgel und ausschließlich unter Stickstoff-Druck (Flash-Chromatographie)-Bedingungen. Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC) wurde an einem LDC Analytical constaMetric^® 3200 HPLC (Thermo Separation Products Co.) ausgeführt. Eine Zorbax^®C8, 60 Å, 3,9 × 150 mm-Säule (Mac-Mod Analytical, Inc., Chadds Ford, PA 19317) wurde zur HPLC-Analyse (mobile Phase: 40% Acetonitril, 45% 0,05 M Kaliumphosphat, einbasiges (KH₂PO₄), eingestellt auf pH = 6,0 mit Kaliumhydroxid (KOH), 15% Methanol; Fließgeschwindigkeit 1,0 ml/Minute; Detektor: UV 229 nm; Einspritzer: 10 μl; Proben wurden in mobiler Phase (0,05 mg/ml) hergestellt) verwendet. Raumtemperatur bezieht sich auf 20–25°C.
Beispiel 1
1-[2-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-5-yl)ethyl]-4-[imino(2-mercaptophenyl)methyl]piperazin
Ein mit einem mechanischen Rührer, Kühler, bedeckt mit einem Stickstoffeinlass, und Thermometer ausgestatteter 1-L-Dreihalsrundkolben wurde gespült und dann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre gehalten. 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (60,0 g, 145 mMol), 2-Propanol (600 ml) und Benzylmercaptan (45,1 g, 363 mMol) wurden zu dem Kolben gegeben, unter Bereitstellung einer rosafarbenen Aufschlämmung, die unter Rückfluss (83°C) erhitzt wurde. Nach 6 Stunden unter Rückfluss zeigte Dünnschicht-Chromatographie (eluiert mit Methylenchlorid/Isopropanol 4 : 1), dass die Reaktion vollständig war. Die Aufschlämmung wurde auf 25°C gekühlt und dann übernacht granuliert. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Isopropanol (zweimal 90 ml) gewaschen. Der nasse Kuchen wurde in einem Liter Tetrahydrofuran (THF) suspendiert und die erhaltene Aufschlämmung wurde 7 Stunden bei 25°C granuliert. Die Aufschlämmung wurde filtriert mit THF (zweimal 100 ml) gewaschen und dann übernacht bei 42°C im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung (54,4 g) wurde als ein brauner Feststoff (Fp. = 224–226°C unter Zersetzung) in 90,2%iger Ausbeute isoliert. ¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 176,25, 166,33, 159,16, 143,28, 135,16, 131,84, 131,26, 129,64, 128,65, 126,88, 126,03, 125,21, 116,37, 109,58, 57,65, 51,58, 35,40 und 29,95. Dibenzyldisulfid wurde als ein Reaktionsnebenprodukt aus den Mutterlaugen isoliert.
Beispiel 2
1-[2-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-5-yl)ethyl]-4-[imino(2-mercaptophenyl)methyl]piperazindihydrochlorid
Die Verbindung (5,0 g, 12,1 mMol) von Beispiel 1 wurde in 75 ml THF bei Raumtemperatur suspendiert und dann wurden 1,97 ml konzentrierte Salzsäure langsam innerhalb 30 min unter Bereitstellen eines gummiartigen Feststoffs zugegeben. Wasser (5 ml) wurde zugegeben und die gummiartigen Feststoffe wurden 6 Stunden gerührt, unter Erzeugung eines feinverteilten Feststoffs, der übernacht granuliert wurde. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit THF (10 ml) gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum übernacht bei 25°C unter Stickstoffbedeckung getrocknet, unter Gewinnung von 5,87 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung als einen braunen Feststoff (Fp. = 232–240°C unter Zersetzung). Wenn das Dihydrochlorid mit 0,2032 molarem Natriumhydroxid titriert wurde, zeigte es pH-Äquivalentspunkte bei 4,33 bis 8,22 (pk_s = 3,1 und 5,5).
Herstellung 1
3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazolhydrochlorid
Verfahren A
Bis(2-cyanophenyl)disulfid (20,0 g, 74,5 mMol), wasserfreies Piperazin (64,2 g, 745 mMol), Dimethylsulfoxid (12,8 g, 164 mMol) und Isopropanol (24 ml) wurden zu einem mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Kühler, bedeckt an der Spitze mit einem Stickstoffeinlass, und einer Verbindung, die zu einem Bleichwäscher führt, ausgestatten 500 ml-Rundkolben gegeben. Nachdem der Kolben mit Stickstoff gespült war, wurden die Reaktanten geschmolzen (bei ungefähr 80°C) und dann unter Rückfluss erhitzt (110–126°C). Nach 24 Stunden unter Rückfluss wurde die rötliche Lösung für Dünnschicht-Chromatographie-(Elution mit Methylenchlorid/Isopropanol/Triethylamin, 15 : 5 : 1) Proben genommen, welche zeigten, dass die Reaktion vollständig war. Die Lösung wurde auf 85–90°C gekühlt, wobei an diesem Punkt Wasser (130 ml) zugesetzt wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 30–35°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck (Sdp. = 50–60°C bei 110 mm) aufkonzentriert, unter Entfernung von ungefähr 30 ml Destillat. Das Destillat wurde mit Bleichlauge behandelt, um das Dimethylsulfid (DMS) zu zerstören. Dräger-Röhren (Drägerwerk Ag Lübeck, Deutschland), die auf das Nachweisen von ppm-Anteilen von Dimethylsulfid selektiv sind, zeigten, dass die Reaktionskopfraumdämpfe weniger als 1 ppm restliches DMS enthielten. Eine Probe des rohen Reaktionsgemisches wurde durch HPLC analysiert. Das rohe Reaktionsprodukt enthielt 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol (80%), 3,3'-(1,4-Piperazinyl)-bis-1,2-benzisothiazol (4,6%) und 2-(1-Piperazinyl)pyrazin (4%). Anschließend wurden Isopropanol (28 ml) und Wasser (71 ml) zugegeben, die Aufschlämmung wurde auf 30°C gekühlt, 0,5 Stunden gra nuliert und dann durch Diatomeenerde, beispielsweise Celite^®, filtriert, unter Entfernung von 3,3'-(1,4-Piperazinyl)-bis-1,2-benzisothiazol. Der Filterkuchen wurde mit 56 ml einer Isopropanol/Wasser-Lösung (1 : 1) gewaschen. Toluol (170 ml) wurde zu dem warmen Filtrat (32°C) gegeben und dann wurde die abgetrennte wässrige Schicht mit frischem Toluol (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Toluol-Schichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und dann mit entfärbendem Kohlenstoff, beispielsweise DARKO KB-B^®, (2 g), behandelt. Der Celite^®-Kuchen wurde mit Toluol (60 ml) gespült und die vereinigte Waschlauge und Filtrat wurden unter vermindertem Druck auf 90 ml auf konzentriert. Isopropanol (220 ml) wurde zu dem Konzentrat gegeben und die gelbliche Lösung wurde auf 20°C gekühlt. Der pH-Wert der Lösung wurde langsam auf 3,5–4,0 mit 9,8 ml konzentrierter Salzsäure eingestellt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 0–5°C gekühlt, eine Stunde granuliert und dann filtriert. Der Produktkuchen wurde mit kaltem Isopropanol (80 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 40°C für 24 Stunden getrocknet. Die Titelverbindung (43,2 g) wurde als ein hellgelber Feststoff in 77,6%iger Ausbeute (98,5% HPLC-Reinheit) isoliert. Die spektroskopischen und physikalischen Eigenschaften des Feststoffs waren identisch mit einer authentischen Probe (Vorsicht: Die Verbindung ist ein starkes Reizmittel). ¹H NMR (D₂O): δ 7,80 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,58 (m, 4H) und 3,42 (m, 4H).
¹³C NMR (Dimethylsulfoxid): δ 162,72, 152,10, 128,15, 127,09, 124,63, 124,12, 121,21, 48,48 und 42,49.
Herstellung 2
3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol*hydrochlorid
Bis(2-cyanophenyl)disulfid (5,00 g, 18,6 mMol), wasserfreies Piperazin (8,02 g, 93,2 mMol) und Isopropanol (5 ml) wurden unter Stickstoff vereinigt und unter Rückfluss erhitzt (115°C). Die gelbe Lösung wurde 23 Stunden unter Rückfluss (110–115°C) erhitzt und dann auf 95°C gekühlt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben und die erhaltene Suspension wurde auf 25°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 12 ml Wasser/Isopropanol-Lösung (2 : 1) gewaschen. Toluol (50 ml) wurde dann zu der vereinigten Waschlauge und Filtrat gegeben. Die Toluol-Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Toluol (25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Schichten wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, mit Aktivkohle (DARCO KB-B^®) (0,5 g) behandelt, filtriert und dann unter vermindertem Druck (42°C bei 700 mm Hg) auf 12 ml aufkonzentriert. Isopropanol (30 ml) wurde zu dem Konzentrat gegeben und dann wurde der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 4,4 eingestellt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 0–5°C gekühlt, 1 Stunde granuliert und dann filtriert. Der Produktkuchen wurde mit kaltem Isopropanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 42°C getrocknet, unter Gewinnung von 3,22 g (34% Gesamtausbeute) von 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol. Das Produkt war laut Dünnschicht-Chromatographie ein einzelner Fleck.
Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 4,0 eingestellt und dann mit Methylenchlorid (40 ml) extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem Öl aufkonzentriert, das dann in Methanol (19 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und 10%ige wässrige Wasserstoffperoxid-Lösung (7 ml) wurde unter Rühren zugesetzt. Nach Rühren für 10 Minuten zeigte Dünnschicht-Chromatographie, dass die Reaktion vollständig war. Wasser (12 ml) wurde zugegeben und die Aufschlämmung wurde 1,5 Stunden granuliert. Das Produkt wurde filtriert und im Vakuum bei 40°C zum Gewinnen von 1,64 Gramm (33% Gewinnung) an Bis(2-cyanophenyl)disulfid zum Zurückführen getrocknet.
Herstellung 3
3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol*hydrochlorid
Wasserfreies Piperazin (49,4 g, 0,57 mol) und t-Butanol (10 ml) wurden zu einem trockenen, mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Kühler, mit einem Stickstoffeinlass an der Spitze versehen, und Druckausgleichtropftrichter ausgestatteten 300 ml-Rundkolben gegeben. Nachdem der Kolben mit Stickstoff gespült wurde, wurde er in einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Eine Lösung von 3-Chlor-1,2-benzisothiazol (19,45 g, 0,11 mol) in t-Butanol (10 ml) wurde zu dem Zugabetrichter gegeben und dann langsam innerhalb 20 Minuten unter Erzeugung einer mäßig exothermen Reaktion (112–118°C) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die gelbe Lösung unter Rückfluss (121°C) erhitzt und dann 24 Stunden gehalten. Dünnschicht-Chromatographie zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 85°C gekühlt und 120 ml Wasser wurden zugegeben. Die trübe Lösung wurde filtriert und der Filterkuchen mit 60 ml t-Butanol/Wasser-Lösung (1 : 1) gespült. Der pH-Wert des vereinigten Filtrats und der Waschlauge wurde mit 50%igem wässrigem basischen Stoff auf 12,2 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit Toluol (200 ml) extrahiert, die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit frischem Toluol (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Schichten wurden mit Wasser (75 ml) gewaschen und dann wurde die Toluol-Lösung im Vakuum bei 48°C auf 90 ml auf konzentriert. Isopropanol (210 ml) wurde zu dem Konzentrat gegeben und dann wurde der pH-Wert langsam auf 3,8 mit 7,6 ml konzentrierter Salzsäure eingestellt. Die Aufschlämmung wurde auf 0°C gekühlt 45 Minuten granuliert und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Isopropanol (50 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 40°C getrocknet, unter Bereitstellung von 23,59 g (80% Ausbeute) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazolhydrochlorid als einen weißen Feststoff.
Herstellung 4
3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol
3-(2-Cyanophenylthio)-1,2-benzisothiazol (0,25 g, 0,93 mMol), wasserfreies Piperazin (0,80, 9,32 mMol) und Isopropanol (0,25 ml) wurden zu einem mit einem Magnetstabrührer, Rückflusskühler, mit einem Stickstoffeinlass an der Spitze ausgestattet, und Thermometer ausgestatteten 6 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und dann in ein Ölbad bei 120°C getaucht, unter Gewinnung einer gelben Lösung unter Rückfluss. Nach Erhitzen auf 116–120°C für 25 Stunden wurde die rötliche Lösung auf 25°C gekühlt und 5 ml Methanol wurden zugegeben. Dünnschicht-Chromatographie (Methylenchlorid/Isopropanol/Triethylamin, 15 : 5 : 1) zeigte, dass die Reaktion im Wesentlichen vollständig war. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Hochdruck-Flüssigchromatographie analysiert, um zu zeigen, dass sich 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol in 70%iger Ausbeute gebildet hatte.
Herstellung 5
3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol
Wasserfreies Piperazin (17,2 g, 0,20 mol) und Isopropanol (3,0 ml) wurden in einem mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Kühler, an der Spitze ausgestattet mit einem Stickstoffeinlass, und einem Zugabetrichter ausgestatteten Rundkolben gegeben. War der Kolben einmal gespült und dann unter Stickstoff gehalten, wurde das Gemisch auf 90°C erhitzt, unter Bereitstellung einer Lösung. Eine Lösung von 1-(2-Cyanophenylthio)piperazin (4,38 g, 20,0 mMol) in Isopropanol (2,0 ml) wurde langsam zu der warmen Piperazin-Lösung innerhalb einer Stunde gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Lösung 24 Stunden unter Rückfluss (118°C) erhitzt. Die rötliche Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann durch HPLC analysiert. 3-(1- Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol wurde in 55%iger Ausbeute laut HPLC-Assay gebildet.
Herstellung 6
3-(2-Cyanophenylthio)-1,2-Benzisothiazol
Verfahren A
Bis(2-cyanophenyl)disulfid (1,25 g, 4,66 mMol), wasserfreies Piperazin (4,01 g, 46,6 mMol) und Dimethylsulfoxid (0,80 g, 10,3 mMol) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden in einen mit einem Magnetstabrührer, Thermometer und Kühler, an der Spitze mit einem Stickstoffeinlass ausgestattet, ausgestatteten 50 ml-Rundkolben gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, das Gemisch wurde 25 Stunden unter Rückfluss (75°C) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in einem Gemisch von 40 ml Methylenchlorid/Wasser (1 : 1) gelöst, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wurde eingedampft, unter Bereitstellung eines rohen Feststoffs (0,85 g), der aus Isopropanol (17 ml) kristallisiert wurde, unter Gewinnung von hellgelben Kristallen. Nach Filtration wurde das Produkt im Vakuum bei 40°C getrocknet, unter Gewinnung von 0,39 g (31% Ausbeute) 3-(2-Cyanophenylthio)-1,2-benzisothiazol. Schmelzpunkt 115,5–117°C. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H) und 7,48 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃): δ 154,99, 152,30, 134,83, 134,56, 134,06, 133,24, 129,07, 128,51, 125,33, 123,29, 120,13, 117,13 und 116,95. Analyse berechnet für C₁₄H₈N₂S₂ C, 62,66; H, 3,00; N, 10,44; S, 23,90. Gefunden: C, 62,43; H, 3,01; N, 10,68; S, 24,05. Eine Röntgen-Kristallstruktur wurde erhalten, um die Struktur zu bestätigen.
Herstellung 7
3-(2-Cyanophenylthio)-1,2-benzisothiazol
Verfahren B
Bis(2-cyanophenyl)disulfid (0,40 g, 1,48 mMol) und 2-Mercaptobenzonitril (0,20 g, 1,48 mMol) wurden in 2 ml Isopropanol vereinigt und wurden 25 Stunden unter einer Stickstoff (N₂)-Atmosphäre unter Rückfluss (90°C) erhitzt. 3-(2-Cyanophenylthio)-1,2-benzisothiazol wurde in 69%iger Ausbeute laut HPLC-Assay gebildet.
Herstellung 8
1-(2-Cyanophenylthio)piperazin
Wasserfreies Piperazin (22,5 g, 261 mMol) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden unter einer Stickstoff-Atmosphäre vereinigt und dann auf 60–65°C erhitzt. 3-Chlor-1,2-benzisothiazol (10,0 g, 59,0 mMol) wurde langsam innerhalb einer Stunde zu der warmen Piperazin-Lösung gegeben und dann wurde die erhaltene rötliche Lösung 17 Stunden auf 65°C erhitzt. Dünnschicht-Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan/Triethylamin, 10 : 10 : 1) zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann filtriert. Anschließend wurde Toluol (100 ml) zugegeben, die Lösung wurde unter vermindertem Druck (40°C) auf ein halbes Volumen konzentriert. Die Toluol-Lösung wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und die wässrige Schicht wurde mit frischem Toluol (25 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml aufkonzentriert. Nach Kühlen der Lösung auf 0–5°C wurden Hexane (50 ml) langsam zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden 1 Stunde bei 0 bis 5°C granuliert, filtriert und der Kuchen wurde mit frischem Hexan (15 ml) gewaschen. Nach Trocknen der Feststoffe für 18 Stunden bei 23°C wurden 11,51 Gramm (89% Ausbeute) eines gelben, kristallinen Feststoffs (Fp. = 67– 71°C) isoliert. Das rohe Sulfenamid enthielt ungefähr 5% 1,4-Bis(2-cyanophenylthio)piperazin laut NMR-Analyse. Das Titel-Sulfenamid wurde bei 0 bis –10°C gelagert, um langsame Umwandlung zu 1,4-Bis(2-cyanophenylthio)piperazin unter Erhitzen oder Lagerung bei Raumtemperatur zu verhindern. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 2,96 (m, 4H) und 2,87 (m, 4H). ¹³C NMR (CDCl₃): δ 142,69, 133,55, 132,67, 128,14, 126,69, 116,80, 110,24, 57,34, und 47,06. HRMS Gefunden: 220,0878; C₁₁H₁₃N₃S Erfordert (FAB P + 1): 220,0908.

Claims

Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einem Reduktionsmittel.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Reduktionsmittel Benzylmercaptan ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Reduktionsmittel Benzylmercaptan 2,2 Äquivalente, bezogen auf die Menge von Ziprasidon, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel Isopropanol ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Reaktion bei etwa 85°C für etwa 6 Stunden erfolgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit neuroleptischer Wirkung, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 in einer bei der Behandlung von neuroleptischen Erkrankungen wirksamen Menge und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von neuroleptischen Erkrankungen.