JPH04234386A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、心血管系疾患の処置
、特に不整脈の処置に有用なカルボスチリル誘導体に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】カルボスチリル誘導体は、強心作用、抗
不整脈作用、α−およびβ−アドレナリン受容体遮断作
用を有し、カルシウム拮抗薬、抗ヒスタミン薬、局所麻
酔薬として特許文献に報告されている［例えば米国特許
第４２１０７５３号および同第４４８２５６０号、およ
び日本公開特許公報−昭５７−０１８６７４号（デアベ
ント・アブストラクト（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ａｂｓｔｒａ
ｃｔ）、１８６９５Ｅ／１０）参照］。

【０００３】

【発明の構成】この発明の第１の特徴は、式（Ｉ）

【化
１７】 ［式中、ｍは０、１、または２、ｎは０、１、または２
、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アラ
ルコキシ、またはアシルオキシ、Ｒ３は水素、ハロゲン
、低級アルキル、または低級アルコキシ、Ｒ４は水素、
ヒドロキシ、低級アルキル、またはアシルオキシであり
、Ｒ４がヒドロキシまたはアシルオキシである場合は、
ｍおよびｎはともに１、Ｒ５は水素または低級アルキル
、Ｒ６はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
ルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキルである］
で示されるカルボスチリル誘導体、および製薬上許容し
得るその酸付加塩、およびそのＮ−オキシドを含む。

【０００４】この発明の第２の特徴は、少なくとも１種
類の式（Ｉ）の化合物および製薬上許容し得る賦形剤を
含有する医薬組成物を含む。

【０００５】この発明の第３の特徴は、式（Ｉ）の化合
物、またはこれを含有する組成物の有効量を投与するこ
とによって哺乳動物における心血管系疾患を処置する方
法を含む。好ましい態様として、処置すべき心血管系疾
患は不整脈である。

【０００６】この発明は、さらに式（Ｉ）の化合物、お
よびキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物の単一の立体
異性体または立体異性体混合物を製造するため（ａ）　
下式

【化１８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である）
で示される化合物の単一の立体異性体または立体異性体
混合物を、式

【化１９】 （式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義である）で示さ
れる化合物と、これらの反応物がともに溶解し得る溶媒
中で接触させ、または （ｂ）　下式

【化２０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは前記と同意義
、Ｒ４　は水素または低級アルキル、Ｙはハロゲンであ
る）で示される化合物、またはその単一の立体異性体ま
たは立体異性体混合物を、式

【化２１】 （式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義である）で示さ
れる化合物とハロゲン化水素受容体の存在下で接触させ
、または （ｃ）　式（Ｉ’）

【化２２】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および
Ｒ６は前記と同意義である）で示される化合物を水素化
し、または （ｄ）　式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ４の何れかがＯ
Ｈ、またはＲ２およびＲ４はともにＯＨである）の化合
物をアシル化し、または （ｅ）　式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ４は−Ｏ−ＣＯ
−アルキル、またはＲ２およびＲ４はともに−Ｏ−ＣＯ
−アルキルである）の化合物を加水分解し、または（ｆ
）　式（Ｉ）（式中、Ｒ２はアラルコキシである）の化
合物を脱保護し、または （ｇ）　好適な光学的活性な酸を使用して、式（Ｉ）で
示される立体異性体のラセミ混合物を純粋な鏡像異性体
へ分割し、または （ｈ）　遊離塩基の形の式（Ｉ）の化合物を、好適な有
機酸または無機酸で処理することによって酸付加塩へ変
換し、または （ｉ）　式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を好適な塩基で処
理することにより、または好適に負荷したイオン交換樹
脂で処理することによって対応する遊離塩基へ分解し、
または （ｊ）　式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を他の酸付加塩と
交換することを含む式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供
する。

【０００７】この発明はまた、式（９）

【化２３】 （式中、Ｒは低級アルキル、Ｒ１は水素または低級アル
キル、Ｒ３は水素、低級アルキル、または低級アルコキ
シである）で示される化合物を水素化することによって
、式（５ａ）

【化２４】 （式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義である）の５−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル化合物を
製造する方法を提供する。

【０００８】またこの発明は、式（１１）

【化２５】 （式中、Ｗはアルキル、アリール、またはシクロアルキ
ル、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は水素、低級
アルキル、または低級アルコキシである）で示される化
合物を水素化することによって、式（５ｂ）

【化２６】 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である）の５−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル化合物を
製造する方法を提供する。

【０００９】さらにこの発明は、式（１３）

【化２７】 （式中、Ｒはアセチルまたはフェニルメチルである）で
示される化合物を、強酸と室温で接触させることにより
環化して、式（１４）

【化２８】 の環化化合物を得、ついでこの環化化合物を水素化する
ことによって、式（５ｃ）

【化２９】 の５−ヒドロキシ−８−置換−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル化合物を製造する方法を提供する。

【００１０】この発明はまた、式（１７）

【化３０】 （式中、Ｒ７はアラルコキシ、好ましくはフェニルメト
キシ、Ｒ８はアシルオキシ、好ましくはアセチルオキシ
である）で示される化合物を、強酸と室温で接触させて
環化することにより、式（１８）

【化３１】 （式中、Ｒ７はアラルコキシ、好ましくはフェニルメト
キシである）の５−ヒドロキシ−８−置換−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル化合物を製造する方法を提供する
。

【００１１】この発明に関するその他の特徴は、以下に
示す詳細な説明、製造例、および実施例から、当業者で
あれば当然明白であろう。

【００１２】定義 以下の定義は、特に付言せず、文脈上も必要のない場合
、この発明の説明のために使用する用語の意味を説明し
、その範囲を規定するためのものである。

【００１３】「アルキル」の語は、１〜１２個の炭素原
子を有する直鎖式、分枝鎖式、または環式の飽和炭化水
素残基を表す。そのような例を挙げれば、メチル、エチ
ル、プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ブ
チル、１，１−ジメチルエチル（第３級ブチル）、２−
メチルプロピル（即ち「イソブチル」）、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロプロピルメ
チル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル
メチル、シクロヘキシル、デシル、アダマントイル、ド
デシル等である。ある分子内に１種類以上のアルキル残
基が存在するときは、特に明記しない場合、それぞれ独
立して「アルキル」から選ぶことができる。

【００１４】「アルコキシ」の語は、基Ｒ−Ｏ−であっ
て、Ｒは上記の「アルキル」である基を表す。そのよう
な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１，１−ジ
メチルエトキシ（第３級ブトキシ）、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等である。

【００１５】「アリール」または「Ａｒ−」の語は、置
換または非置換の一価不飽和の残基、例えばフェニルを
表し、もし置換される場合は、環内の利用し得る任意の
位置に１またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキ
シ、またはハロゲン基を有することができる。

【００１６】「アラルコキシ」とは、上記のアルコキシ
基Ｒ−Ｏ−で、Ｒがさらにアリール基で置換されている
基をいう。

【００１７】「アシルオキシ」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−において、Ｒが上記のアルキルである基を含む。

【００１８】「低級」は「アルキル」および「アルコキ
シ」を修飾する用語であって、４個またはそれ以下の炭
素原子を有する残基を含む。

【００１９】「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、またはヨードをいう。

【００２０】「ヒドロキシアルキル」とは、基ＨＯ−Ｒ
−において、Ｒが上記のアルキルである基をいう。

【００２１】「アルコキシアルキル」とは、基Ｒ−Ｏ−
Ｒ−において、それぞれのＲが独立して上記のアルキル
である基をいう。

【００２２】「（ジアルキルアミノ）アルキル」とは、
基Ｒ２Ｎ−Ｒ−において、それぞれのＲが独立して上記
のアルキルである基をいう。

【００２３】「Ｎ−オキシド」とは、カルボスチリルの
窒素で安定な残基 ＞Ｎ→Ｏ を表す。

【００２４】「所望の」または「所望により」の語は、
その語に続いて記載した事項または状況が起こり、もし
くは起こらないことを意味し、その記載は、その事項ま
たは状況が起こる事例、および起こらない事例を包含す
る。例えば「所望により置換されていてもよいフェニル
」とは、該フェニルが置換され、または置換されないこ
とを意味し、その記載は未置換のフェニルおよび置換し
たフェニルの双方を包含する。「ついで所望により遊離
塩基を酸付加塩へ変換する」とは、記載した方法が発明
の範囲に包含されるため、変換が実施され、または実施
されないことを意味し、この発明が遊離塩基を酸付加塩
へ変換する方法、およびそれを実施しない方法を併せて
包含することを意味する。

【００２５】「不活性な有機溶媒」または「不活性な溶
媒」の語は、それと関連して説明した反応条件下で不活
性な溶媒をいう［例えばベンゼン、トルエン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチル
ホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチ
レン（即ち、ジクロロメタン）、ジエチルエーテル、ピ
リジン等］。特に指定しない場合、この発明の反応に使
用する溶媒は不活性な有機溶媒である。

【００２６】「不整脈」の語は、心拍の正常調律の何ら
かの変化を意味し、上室性期外収縮、心ブロック（第１
度および第２度および完全ブロック）、心房細動、心房
粗動、他の病因による心房性頻脈性不整脈、房室結節性
または房室接合部性不整脈、心室性期外収縮（一巣性お
よび多巣性）、多形性心室性頻拍、心室性頻脈性不整脈
および心室細動等を含む。

【００２７】「哺乳類」とは、ヒトおよびヒト以外の哺
乳類（例えばネコ、イヌ、ヒツジ、ウシ、ウマ等のよう
な家畜および飼育動物）であり、特にヒトである。

【００２８】「処置」または「処置する」の語は、哺乳
類における疾患の何らかの処置を意味し、（ｉ）　　疾
患を予防し、即ち疾患の臨床徴候の発現を未然に防ぎ、 （ｉｉ）　　疾患を抑制し、即ち臨床徴候の進展を阻止
し、そして／または （ｉｉｉ）　疾患を軽快し、即ち臨床徴候の軽減をもた
らすことを含む。

【００２９】「治療的有効量」の語は、その量を投与し
たとき、上記の処置を十分に行い得る量である。

【００３０】「製薬上許容し得る酸付加塩」とは、親化
合物の生物学的有効性および特性をそのまま保有し、し
かも生物学的またはそれ以外の有害作用のない塩をいう
。製薬上許容し得る酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、および酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リン
ゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、パラトルエンスル
ホン酸、サリチル酸等のような有機酸によって製造し得
る。これらの塩は、１またはそれ以上のアニオン類、例
えば上記の酸からの単一塩または複合塩であり得る。

【００３１】同一の分子式を有するが、その原子の結合
の本質またはその配列、または空間における原子の配置
が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。空間における原子
の配置だけが異なるとき、異性体は「立体異性体」と呼
ばれ、原子の結合の性質または配列が異なるとき、「構
造異性体」と呼ばれる。通常の化学的な慣行上、構造異
性体は異なった化合物とみなされるから（例えばジメチ
ルエーテルとエタノール、これらは分子式Ｃ２Ｈ６Ｏで
示される構造異性体である）、「異性体」の用語はしば
しば「立体異性体」の代わりに用いられる。立体異性体
は、「アキラル」（分子がその鏡像の上に重なる場合）
または「キラル」（分子が鏡像に重ならない場合）であ
り得、キラルな立体異性体は時に「光学異性体」と呼ば
れる。互いに鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と
呼び、鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」と
呼ぶ。式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素でない）の化合物は
キラルであり、Ｒ４が結合している炭素原子（時にこの
原子を「不斉」炭素原子と呼ぶ）をそのキラリティー中
心として有している。化合物がただ１つのキラル中心を
有するとき、正反対のキラリティーを有する一対の鏡像
異性体が可能であり、これらの鏡像異性体は、キラル中
心の絶対配置（カーンおよびプレログのＲ−およびＳ−
配列決定則を用いて、化合物を（Ｒ）−および（Ｓ）−
異性体として表す）または分子による偏光の回旋（化合
物を（＋）−および（−）−異性体として表す）のよう
な種々の方法によって特性を表し、記載され得る。その
ような化合物は個々の鏡像異性体として存在し、または
それらの混合物、特にラセミ混合物（即ち、鏡像異性体
の等量混合物であって、（ＲＳ）−または（±）−混合
物として表す）として存在し得る。立体化学の命名規程
、立体化学の決定方法、および立体異性体の分離方法は
当業界において既知である［例えば「アドバンスト・オ
ーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（第３版）、マーチ
、ジェリー、ジョーン・ウイリー・アンド・サンズ（Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ）社、ニュー
ヨーク、１９８５年、第４章の考察］。特に明記しない
場合、本明細書および請求の範囲における式（Ｉ）の個
々の化合物の記述および命名は、鏡像異性体およびその
混合物（ラセミ混合物またはその他の混合物）をともに
包含するものである。

【００３２】式（Ｉ）の化合物は、下記の例のように命
名する。例えば、ｍおよびｎは１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ５はＨ、Ｒ４はＯＨ、Ｒ６は２−メチルプロピル
（即ちイソブチル）である化合物、即ち式（ＩＩ）

【化
３２】 の化合物は、３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ
−３−（４−（（２−メチルプロポキシ）カルボニルア
ミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル
と命名される。

【００３３】ｍおよびｎは１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は
Ｈ、Ｒ２はＣｌ、Ｒ４はＯＨ、Ｒ６はシクロプロピルメ
チルである化合物は、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−
５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（（シクロプロピル
メトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロ
ポキシ］カルボスチリルと命名される。

【００３４】ｍおよびｎは１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は
Ｈ、Ｒ２はメトキシ、Ｒ５はメチル、Ｒ６は２−メトキ
シエチルである化合物は、３，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−５−［３−（４−（（２−メトキシエトキシ）カ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピペリジル）プロ
ポキシ］カルボスチリルと命名される。

【００３５】ｍおよびｎは１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
Ｒ５はＨ、Ｒ４はＯＨ、Ｒ６は２−（ジメチルアミノ）
エチルである化合物のＮ−オキシドは、３，４−ジヒド
ロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジ
ル）プロポキシ］カルボスチリル−Ｎ−オキシドと命名
される。

【００３６】ｍは１、ｎは０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４および
Ｒ５　はＨ、Ｒ２はメトキシ、Ｒ６はシクロプロピルメ
チルである化合物は、３，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−５−［２−（４−（（シクロプロピルメトキシ）カル
ボニルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボス
チリルと命名される。

【００３７】ｍおよびｎは２、Ｒ１およびＲ４はＨ、Ｒ
２およびＲ３（６位）はメトキシ、Ｒ５　はメチル、Ｒ
６は２−メトキシエチルである化合物は、３，４−ジヒ
ドロ−６，８−ジメトキシ−５−［５−（４−（（２−
メトキシエトキシ）カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−
１−ピペリジル）ペントキシ］カルボスチリルと命名さ
れる。

【００３８】この発明の化合物は、式（Ｉ）

【化３３】 ［式中、ｍは０、１、または２、ｎは０、１、または２
、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アラ
ルコキシ、またはアシルオキシ、Ｒ３は水素、ハロゲン
、低級アルキル、または低級アルコキシ、Ｒ４は水素、
ヒドロキシ、低級アルキル、またはアシルオキシであり
、Ｒ４がヒドロキシまたはアシルオキシである場合は、
ｍおよびｎはともに１、Ｒ５は水素または低級アルキル
、Ｒ６はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
ルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキルである］
で示されるカルボスチリル誘導体、および製薬上許容し
得るその酸付加塩、およびそのＮ−オキシドである。

【００３９】ｍが１である式（Ｉ）の化合物が好ましく
、特にｎは１で、Ｒ４はヒドロキシである化合物、また
はｎは０で、Ｒ４は水素である化合物が好ましい。これ
ら２つの好ましい群では、何れもＲ３およびＲ５が水素
であることが好ましく、Ｒ１が水素であることがさらに
好ましい。最後に、さらに好ましいものは、Ｒ２が水素
、低級アルキル、または低級アルコキシである化合物で
あり、最も好ましいのはＲ６が低級アルキルである化合
物である。上記の化合物群の製薬上許容し得る酸付加塩
は同様に好ましく、特に塩酸塩が好ましい。

【００４０】ｍおよびｎが１であり、Ｒ４がヒドロキシ
である化合物群では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素であ
ることが好ましく、Ｒ２が水素であることがさらに好ま
しく、Ｒ６が低級アルキル（特にエチル、ブチル、２−
メチルプロピルおよびシクロプロピルメチル、特に２−
メチルプロピル）であることが最も好ましい。

【００４１】ｍが１、ｎが０、Ｒ４が水素である化合物
群では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素であることが好ま
しく、Ｒ２が低級アルキルまたは低級アルコキシ（特に
メトキシ）であることがさらに好ましく、Ｒ６が低級ア
ルキル（特にエチル、ブチル、２−メチルプロピルおよ
びシクロプロピルメチル、特にシクロプロピルメチル）
であることが最も好ましい。

【００４２】この発明に係る最も好ましい式（Ｉ）の化
合物は、３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３
−（４−（（２−メチルプロポキシ）カルボニルアミノ
）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリルの塩
酸塩、および８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−５−［
２−（４−（（シクロプロピルメトキシ）カルボニルア
ミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボスチリルの
塩酸塩である。

【００４３】有用性 この発明の化合物は哺乳類、特にヒトの心血管系疾患の
処置に有用であり、上室性期外収縮、心ブロック（第１
度および第２度および完全ブロック）、心房細動、心房
粗動、他の病因による心房性頻脈性不整脈、房室結節性
または房室接合部性不整脈、心室性期外収縮（一源性お
よび多源性）、多形性心室性頻拍、心室性頻脈性不整脈
、心室細動等を含む多数の不整脈、および心筋梗塞後ま
たはうっ血性心不全における突然死を予防する心血管系
疾患の処置に有用である。特にこの発明の化合物は、上
室性不整脈、心室性頻拍、または接合部性リエントリー
不整脈の処置に有用である。

【００４４】不整脈の処置に対する化合物の有用性は、
ドゥメツ、パトモア、フェランドン、アレリー、および
アームストロングが報告した標本［ジャーナル・オブ・
カージオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．　Ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、
１９８９年、１４巻、１８４〜１９３頁］を使用するモ
ルモット乳頭筋の有効不応期を延長する化合物の作用を
測定することにより、生体外で評価することができる［
ブルックナー、シュミッツ、およびショルツ（ナウニン
・シュミーデベルグズ・アルヒーブ・デア・ファルマコ
ロギー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ
　　Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ．））、１９８
５年、３２９巻、８６〜９３頁］。化合物の生体内の抗
不整脈活性は、麻酔したモルモット心電図の心室性不応
期およびＱＴｃ間隔の延長作用を計測することによって
測定し得る［例えば、ポアゾ、ジュールナル・ド・ファ
ルマコロジー（パリー）（Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
　（Ｐａｒｉｓ））、１７巻、１９８６年、７１２〜７
１９頁参照］。

【００４５】この発明の化合物は上記の試験で抗不整脈
活性を示す。その詳細については実施例８および９で説
明する。

【００４６】製剤および投与 この発明の第２の特徴は、哺乳動物の不整脈の処置に有
用な医薬組成物を含む。そのような組成物は、式（Ｉ）
の化合物、または製薬上許容し得るその酸付加塩、また
はそのＮ−オキシドの治療的有効量を、製薬上許容し得
る賦形剤（複数もあり）と混和して含有する。

【００４７】製剤中の薬物の量は、製剤合計量に対して
約０．１重量％〜９５重量％、賦形剤は約９９．９重量
％〜約５重量％と変わり得る。好ましくは薬物は約０．
１重量％〜約８０重量％の量で存在する。

【００４８】医薬組成物の製造に有用な製薬用賦形剤は
、固体または液体であり得る。即ち組成物は、錠剤、カ
プセル剤、粉末剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エーロ
ゾル剤等の形をとることができる。

【００４９】液体賦形剤は、石油、動物油、植物油、ま
たは合成起原の油等を含む各種の油から選ぶことができ
、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選ばれ
る。水、塩類液、ブドウ糖水溶液、グリコールは好まし
い液体担体であり、特に注射用溶液に好ましい。

【００５０】好適な固体賦形剤は、デンプン、セルロー
ス、微結晶セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ス
クロース、ゼラチン、ポビドン、クロスカーメロースナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナ
トリウム、グリセリンモノステアレート、塩化ナトリウ
ム等である。

【００５１】その他の好適な製薬用賦形剤およびその製
剤法については、「レミントンズ・ファーマシューティ
カル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）　」、１６
版、１９８０年」（Ｅ．Ｗ．　マーチン）に報告されて
いる。

【００５２】この発明の第３の特徴は、式（Ｉ）の化合
物、または製薬上許容し得るその酸付加塩、またはその
Ｎ−オキシド、またはそれを含有する組成物の治療的有
効量を、哺乳動物の対象へ投与することからなる哺乳動
物（特にヒト）の不整脈を処置する方法を含む。

【００５３】この方法を実施するには、式（Ｉ）の化合
物またはそれを含有している医薬組成物の治療的有効量
を、従来技術で既知の任意の通常許容し得る方法で、単
独またはこの発明の他の化合物（複数を含む）またはそ
の他の医薬品と組み合わせて投与する。即ちこれらの化
合物または組成物は、経口、または全身的（例えば経皮
的、経鼻的、または坐薬により）、または非経口的（例
えば筋肉内、皮下および静脈内）に投与することができ
、先に一層詳細に説明したように、錠剤、液剤、懸濁剤
、エーロゾル剤等、固体または液体投与形態の何れかで
投与することができる。式（Ｉ）の化合物を経口および
非経口で投与することが好ましい。

【００５４】製剤は、継続的処置のために単位用量形態
で投与することができ、症状の軽快を特に必要とする場
合は、随時、単位用量形態で投与することができる。

【００５５】以上の点を考慮すると同時に、処置すべき
状態の重篤度、対象の年齢等（これらの要素は当業者の
日常の検査によってすべて測定できる）を考慮すると、
有効投与量は広い範囲で変化し得る。一般に治療的有効
量は、体重１ｋｇ当たり１日約０．０１〜約２５ｍｇ、
好ましくは体重１ｋｇ当たり１日約０．０５〜約２０ｍ
ｇである。換言すれば好ましい態様では、治療的有効量
は、平均７０ｋｇのヒト成人対象の場合、１対象１日当
たり約０．７ｍｇ〜約１７５０ｍｇ、好ましくは１対象
１日当たり約３．５ｍｇ〜１４００ｍｇである。

【００５６】発明の化合物の製造 以下に示す反応式Ｉ〜ＶＩＩによって、式（Ｉ）の化合
物を製造する。反応式Ｉは式（４）の４−ピペリジルカ
ルバメート中間体の製造を示す。反応式ＩＩＩ、ＩＶお
よびＶは、式（５）の３，４−ジヒドロカルボスチリル
中間体の製造を示す。反応式ＶＩは反応式ＶＩＩの出発
物質として使用できるカルボスチリル中間体の製造を示
す。反応式ＩＩおよびＶＩＩはこれらの中間体からの式
（Ｉ）の化合物の製造を示す。

【００５７】反応式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
およびＲ６は、特に言及しない場合、この発明の最も広
い範囲で示したものである。これらの化合物（Ｒ６は低
級アルキル）では、反応式Ｉの段階１の別途製法Ａによ
って、式（２）の中間体を直接都合よく製造し得る。な
お式（２）の中間体は、反応式Ｉの段階１の別法Ｂによ
って式（３）の中間体を経由し、製造例２および３で報
告したように間接的に製造し得る。

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【化４０】

【００５８】出発物質 ジヒドロカルボスチリル、クロルギ酸アルキル、カルボ
ニルジイミダゾール、４−アミノ−１−フェニルメチル
ピペリジン、エポキシド類（ハロゲン化グリシジルおよ
びスルホン酸グリシジル）、ジハロゲン化化合物等、こ
の発明の化合物の製造に使用する出発物質、およびその
他の試薬、溶媒、触媒、および報告した装置は、標準的
に商業的に入手可能であり、または当業界既知の方法に
よって製造することができる。

【００５９】式（５）の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルは、反応式ＩＩＩ〜ＶＩに関して説
明した方法、または文献上報告されている方法にしたが
って製造し得る。例えば５−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルは、ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．）、１
９８１年、４６巻、３７１９頁に報告された方法によっ
て容易に製造でき、５，８−ジヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルは、ウチダらが報告した方法［薬
学雑誌、９６巻、５７１頁、１９７６年］によって都合
よく得ることができ、５−ヒドロキシ−８−フェニル−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルは、トミナ
ガらが報告した方法［ケミカル・アンド・ファーマシュ
ーティカル・ビュレティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．　
Ｂｕｌｌ．）、２９巻（８）、２１６１〜６５頁、１９
８１年］によって製造でき、また５−ヒドロキシ−８−
ブロモ−および５−ヒドロキシ−６，８−ジクロロ−３
，４−ジヒドロカルボスチリルは米国特許第４４８２５
６０号に報告された方法を経て合成できる。

【００６０】クロルギ酸アルキル（例えばクロルギ酸メ
チル、クロルギ酸エチル、クロルギ酸プロピル、クロル
ギ酸ブチル、クロルギ酸イソブチル）は、特にアルドリ
ッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｃｏ．）（ウイスコンシン（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ））
から容易に入手し得る。

【００６１】カルボニルジイミダゾールは、例えばアル
ドリッチ・ケミカル社（ウイスコンシン）から商業的に
入手し得る。

【００６２】４−アミノ−１−フェニルメチルピペリジ
ンは、例えばアルドリッチ・ケミカル社（ウイスコンシ
ン）から容易に入手し得る。

【００６３】エピハロヒドリン（例えばエピブロモヒド
リン、エピクロロヒドリン）およびグリシジルスルホネ
ート（例えば、（２Ｒ）−または（２Ｓ）−グリシジル
トシレート）は、特にアルドリッチ・ケミカル社（ウイ
スコンシン）から商業的に入手し得る。

【００６４】ω−ジハロゲン化アルカン類（例えば、１
，２−ジブロモエタン、１，２−ジクロロエタン、１，
３−ジブロモ−２−プロパノール、１，３−ジクロロ−
２−プロパノール）は、例えばアルドリッチ・ケミカル
社（ウイスコンシン）から入手し得る。

【００６５】式（２）の化合物の製造 反応式Ｉ、径路Ａ、段階１に示したように、式（１）の
４−（所望により置換されていてもよい）アミノ−１−
フェニルメチルピペリジンおよび式（ａ）のクロルギ酸
エステルを好適な不活性溶媒中で反応し、対応する式（
２）の置換されたカルバミン酸エステルを得る。反応条
件は次のように一般化することができる：添加温度−１
０℃〜＋４０℃、好ましくは−５〜＋１０℃；反応時間
：４〜４８時間、好ましくは８〜２４時間；反応温度：
１０〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃。

【００６６】類似の反応（クロルギ酸エステルの第１級
または第２級アミンに対する作用）は通常の当業者の既
知のものである［例えばフランス特許請求第２３２１８
９０号（サンテラボ社（ＳＹＮＴＨＥＬＡＢＯ　Ｓ．Ａ
．）］。

【００６７】式（２）の化合物の別途製法式（３）の化
合物の製造 反応式Ｉ、径路Ｂ、段階１ａに示したように、４−（所
望により置換されていてもよい）アミノ−１−フェニル
メチルピペリジン［式（１）］およびカルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）を極性非プロトン性溶媒（例えばテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド等）中で混合し、２０〜１００℃で約４〜２
４時間加熱する。反応が実質的に完結すると、沈殿が生
成し、対応する式（３）の化合物、４−イミダゾリル−
カルボニルアミノ−１−フェニルメチルピペリジンを得
る。これを常法によって単離する。

【００６８】式（３）のような化合物を製造するアミン
とカルボニルジイミダゾールとの縮合反応は、Ｈ．Ａ．
スターブおよびＷ．ベンツ［アナーレン・デア・ヒェミ
ー（Ａｎｎ．ｄｅｒ　Ｃｈｅｍ．）、６４８巻、７２頁
（１９６１年）］に報告されている。

【００６９】式（２）の化合物への変換反応式Ｉ、径路
Ｂ、段階１ｂに示したように、式（３）のイミダゾリル
誘導体を式（ｂ）のアルコールと接触させる。式（ｂ）
のＲ６がＣ１〜Ｃ４低級アルキルまたは低級アルコキシ
アルキルを表す場合は、アルコールを大量に使用すると
同時に、これを溶媒としても使用できる。その他の場合
は、極性非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ、ジオキサン
）を使用できる。推奨し得る温度範囲は１０〜６０℃で
あり、反応は通常６〜２４時間後に完結する。 対応する式（２）の置換カルバミン酸エステルを常法に
よって単離する。

【００７０】式（４）の化合物の製造 反応式Ｉ、段階２に示したように、式（２）の保護基（
Ｎ−フェニルメチル）を水素化分解によって除去する。 式（２）の化合物を不活性溶媒（例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン、または酢酸）に溶解し、触媒（５〜１０％パラジ
ウムまたは水酸化パラジウム−炭素）５〜４０重量％を
添加する。水素化分解は１０〜５０℃で水素圧１〜３気
圧下で起こる。反応は通常４〜２４時間後に完結する。 触媒を濾過によって除去し、所望の式（４）の４−ピペ
リジルカルバメートを常法によって回収する。標準的な
収率は約６０〜１００％である。

【００７１】水素化分解の典型的な方法は、「カタリテ
ィック・ハイドロジェネーション・イン・オーガニック
・シンセシス、プロシーデュアズ・アンド・コメンタリ
ー（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅｓ　ａｎｄ　Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ）」
、モーリス・フライフェルダー著、ジョン・ウイリー・
アンド・サンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎ
ｓ）　社、１９７８年、１１２頁、および「プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈ−ｅｓｉｓ）」、セオドラ・Ｗ．　
グリーン著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ社、１
９８１年、２７２頁に報告されている。

【００７２】式（６）の化合物の製造 反応式ＩＩ、径路Ａ、段階１に示したように、式（５）
の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル（
前述の出発物質の項、または後述する反応式ＩＩＩ〜Ｖ
ＩＩに関連して報告する方法によって得られる）および
式（ｃ）のエピハロヒドリンを、好適な塩基性化合物、
好ましくは水酸化アルカリ（例えば水酸化ナトリウム）
の存在で好適な不活性溶媒（例えば低級アルカノールま
たは水）中で接触させる。反応は等モル比を使用し、ま
たはエピハロヒドリンを式（５）の化合物の１０倍モル
量まで使用できる。反応温度は２０〜１００℃、好まし
くは溶媒の還流温度で実施し、反応は一般に４〜２４時
間後に完結する。反応生成物である式（６）の化合物、
５−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリルを、常法により（例えば有機溶媒によ
る抽出、分別再結晶、カラムクロマトグラフィー法等）
精製する。式（６）の化合物の製造は、米国特許第４４
８２５６０号に報告された方法によって実施することが
できる。

【００７３】式（７）の化合物の製造 反応式ＩＩ、径路Ｂ、段階１に示したように、式（５）
の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル（
前項、または後述する反応式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶ
Ｉに関して報告する方法によって得られる）と式（ｄ）
のω−ジハロゲン化アルカン１〜２モル当量を、不活性
溶媒中、脱ハロゲン化剤、好ましくは水酸化アルカリ（
例えば水酸化ナトリウム）の存在下で、室温〜１００℃
の温度で４〜１２時間接触させる。所望により少量のヨ
ウ化金属を添加することにより、収率を増大させること
ができる。得られた式（７）の化合物、５−（ハロゲン
化アルコキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルは、
必要であれば、抽出、結晶化、またはカラムクロマトグ
ラフィーのような常法によって単離し、精製することが
できる。

【００７４】式（７）の化合物は、既知の方法、例えば
日本特許昭５１／１３３２７４号および米国特許第４４
８２５６０号に報告された方法を用いて得ることができ
る。

【００７５】式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＯＨ）の化合物の
製造反応式ＩＩ、径路Ａ、段階２に示したように、式（
６）の５−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを式（４）の第２級アミンと、
両反応物が溶解し得る不活性溶媒中、例えば低級アルカ
ノール極性溶媒（例えばメタノールまたはブタノール、
好ましくはエタノールまたはイソプロパノール）中で接
触させる。反応は溶媒を撹拌しながら、４０〜１００℃
の範囲（好ましくは選ばれた溶媒の還流温度）で加熱す
ることにより、一般に約６〜２４時間、好ましくは１２
〜１６時間後に完結する。所望の対応する式（Ｉ）の化
合物（ここで、Ｒ４はヒドロキシ）を常法により、遊離
塩基として、または酸付加塩として回収する。式（Ｉ）
の化合物は、冷却した反応溶媒へ過剰の塩酸を加えるこ
とにより、好ましくは塩酸塩として回収する。

【００７６】式（４）で示した第２級アミンと類似した
第２級アミンと、５−（２，３−エポキシプロポキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリルの反応は、米国特許
第４４８２５６０号、およびＫ．ナカガワら［ジャーナ
ル・オブ・メジシナル・ケミストリー（Ｊ．　Ｍｅｄ．
　Ｃｈｅｍ．）、１９７４年、１７巻（５）、５２９〜
５３３頁］によって詳細に報告されている。

【００７７】式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素または低級ア
ルキル）の化合物の製造 反応式ＩＩ、径路Ｂ、段階２に示したように、式（７）
の化合物、５−（ハロゲン化アルコキシ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを、式（４）の第２級アミンと等
モル量の割合で接触させる。塩酸捕獲剤（即ち「ハロゲ
ン化水素レセプター」、例えばトリエチルアミン、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等）１モル当量を添加するこ
とによって溶媒を塩基性に保つ。反応は極性または非極
性の各種の溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール）中で起こる。反応溶媒を撹拌しながら、１５〜１
３０℃（好ましくは選ばれた溶媒の還流温度）で６〜７
２時間（好ましくは２４〜４８時間）加熱する。所望の
対応する式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４は水素または
低級アルキル）を常法を用いて遊離塩基として回収し、
ついで当業界既知の方法によって酸付加塩へ変換するこ
とができる。

【００７８】５−（ハロゲン化アルコキシ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリルおよび第２級アミンを常法によ
って縮合することができる。そのような方法は、ドイツ
公開特許第３０３４２３７号および米国特許第４４８２
５６０号に報告されている。

【００７９】式（５）の化合物の別途製法Ｒ２および／
またはＲ３がメチルである場合式（５）の化合物（ここ
で、Ｒ２および／またはＲ３はメチル）は、下記の反応
式ＩＩＩおよびＩＶに関する報告のようにして都合よく
製造することができる。

【００８０】Ｒ２におけるメチル付加 反応式ＩＩＩ、段階１に示したように、式（５）の５−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ここで
、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は水素、Ｒ３（
６位）は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級ア
ルコキシ）（前述の出発物質の項、または後述する反応
式ＩＶの項の説明のようにして得られる）を、水性溶媒
中、好ましくは水で、ホルムアルデヒドの大過剰、およ
びジアルキルアミン［式（８）（Ｒは低級アルキル）］
の１〜２モル当量と接触させる。室温で約２〜１０時間
、好ましくは５時間撹拌することにより、沈殿が生成す
る。常法により、例えば濾過し、冷水で洗浄して、式（
９）の５−ヒドロキシ−６−（所望により低級アルキル
）−８−（ジアルキルアミノ−メチル）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルを得、これを下記の反応におけるマ
ンニッヒ塩基として使用することができる。

【００８１】反応式ＩＩＩ、段階２に示したように、式
（９）のマンニッヒ塩基を不活性溶媒（例えば低級アル
コール、好ましくはエタノールのような極性溶媒）に溶
解し、上昇温度（約５０〜７５℃、好ましくは６０℃）
で、水酸化パラジウム−炭素触媒で１２〜２４時間、好
ましくは約１６時間水素化する。触媒を除去し（例えば
濾過により）、常法により（例えば溶媒の蒸発、および
エタノールから再結晶）、式５（ａ）の化合物を単離す
る。

【００８２】Ｒ３におけるメチル付加 反応式ＩＶ、段階１に示したように、式（５）の５−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ここで、
Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は水素、ハロゲン
、低級アルキル、または低級アルコキシ、Ｒ３は水素）
（前述の出発物質の項、または反応式ＩＩＩの項で説明
した方法によって得られる）を、ホルムアルデヒド２〜
３モル当量、および第１級アミン［式（１０）（ここで
Ｗはアルキル、アリール、またはシクロアルキル］１モ
ル当量と、水性溶媒中、好ましくは水中で接触させる。 室温で約８〜１６時間、好ましくは約１２時間撹拌する
と、沈殿が生成し、これを常法によって単離し（例えば
濾過し、メタノールから再結晶）、式（１１）のオキサ
ジンを得る。

【００８３】反応式ＩＶ、段階２に示したように、式（
１１）のオキサジンを不活性溶媒（例えば低級アルコー
ル、好ましくはメタノールのような極性溶媒）に溶解し
、室温または所望により上昇温度（約５０〜７５℃、好
ましくは室温）で、水酸化パラジウム−炭素触媒で１２
〜２４時間、好ましくは約１６時間水素化する。触媒を
除去し（例えば濾過により）、常法により（例えば溶媒
の蒸発、およびエタノールから再結晶）、式５（ｂ）の
化合物を単離する。

【００８４】式（Ｉ）の化合物の変換 反応式ＩＩ　に示した反応の式（５）の化合物として式
（５ａ）および（５ｂ）の化合物を使用し、それによっ
てこれを式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２および／また
はＲ３はメチル）へ変換することができる。

【００８５】式（５）の化合物の第２の別途製法Ｒ１お
よびＲ３は水素で、Ｒ２は低級アルコキシである場合 下記の反応式Ｖに関する説明のように、式（５）の化合
物［ここで、Ｒ１およびＲ３は水素、Ｒ２は低級アルコ
キシ（特にメトキシ）］を、都合よく製造することがで
きる。

【００８６】式（１２）の化合物の製造式（１２）の化
合物（ここで、Ｒはフェニルメチルまたはアセチル）を
下記のようにして得る。

【００８７】Ｒがフェニルメチルである場合４−フェニ
ルメトキシ−フェノールの酢酸溶液を僅かに過剰モルの
硝酸と室温で接触させて、２−ニトロ−４−フェニルメ
トキシ−フェノールを得る。

【００８８】２−ニトロ−４−フェニルメトキシ−フェ
ノールを、僅かに過剰モルの炭酸カリウムおよび大過剰
のヨウ化メチルおよび臭化テトラブチルアンモニウム（
ＴＢＡＢ）と不活性溶媒（例えばアセトン）中で接触さ
せ、８〜１５時間、好ましくは１２時間還流することに
よって、これをメチル化する。冷却後、濾過し、溶媒を
蒸発して、残留物を常法により精製し、２−ニトロ−４
−フェニルメトキシ−アニソールを得る。ついでこれを
水素化して、対応する式（１２）のアニリンを得る。

【００８９】Ｒがアセチルである場合 ４−メトキシ−フェノールを、無水酢酸および酢酸混合
物中で約１０〜１５時間、好ましくは約１２時間還流す
ることによりアセチル化する。アセチル化した誘導体を
僅かに過剰モルの硝酸と室温で接触させ、約１〜４時間
、好ましくは約２時間撹拌することにより、２−ニトロ
−４−アセチルオキシ−アニソールを得る。２−ニトロ
−４−アセチルオキシ−アニソールを水素化して、対応
する式（１２）のアニリンを得る。

【００９０】式（１３）の化合物の製造式（１２）のア
ニリンおよび僅かに過剰モルの３，３−ジメトキシ−プ
ロパン酸（例えば３，３−ジメトキシ−プロパン酸メチ
ルおよび２Ｎ　ＮａＯＨを水中で還流し、ついで塩酸で
酸性にして、常法により単離して製造する）を不活性溶
媒（例えば塩化メチレン）に溶解した冷溶液へ、１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を添加し
、これを約２０℃〜還流温度で約１〜１５時間、好まし
くは室温で約４〜６時間撹拌する。溶媒を蒸発し、アル
キルエーテル、好ましくはジイソプロピルエーテルで処
理することによって、式（１３）のジメトキシ誘導体を
単離する。

【００９１】式（１４）の化合物の製造メタンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等のような強有機酸または
強無機酸、好ましくは濃塩酸（約３７％）の冷溶液へ式
（１３）のジメトキシ誘導体を加え、約２０〜８０℃の
温度、好ましくは室温で、約３０分〜約３時間、好まし
くは約１．５時間撹拌することにより、これを環化する
。冷却した反応溶媒を濾過することによって式（１４）
の粗製５−ヒドロキシカルボスチリルを単離し、冷水で
破砕することにより精製する。

【００９２】式（５ｃ）の化合物の製造式（１４）のカ
ルボスチリルを、例えばメタノール／酢酸混合液、また
は好ましくはＮ−メチルピロリジノン中で、上昇温度（
例えば４０〜８０℃）で水素供給源のもと、水酸化パラ
ジウム触媒で２４〜４８時間、好ましくは約３６時間水
素化する。触媒を除去し、式（５ｃ）の化合物、３，４
−ジヒドロカルボスチリルを得る。

【００９３】これと同様に、４−（低級アルコキシ）フ
ェノールから出発して対応する２−（低級アルコキシ）
アニリン化合物を製造し、これを対応する８−（低級ア
ルコキシ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリルへ変換することができる。

【００９４】式（Ｉ）（式中、Ｒ２はＯＨ）の生成物の
製造式（６）および（７）（式中、Ｒ２はフェニルメト
キシ）式（５）の化合物（ここで、Ｒ２はヒドロキシ）
を塩基の存在でハロゲン化フェニルメチルと接触させ、
対応する式（５）の化合物（ここで、Ｒ２　はフェニル
メトキシ）を得る。生じた５−ヒドロキシ−８−フェニ
ルメトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを、前述
の反応式ＩＩ、別途製法ＡおよびＢ、段階１に関する説
明のように、または例えば米国特許第４２１０７５３号
に報告された方法により、塩基の存在で、エピハロヒド
リン、またはω−ジハロゲン化アルカンの何れかと接触
させる。

【００９５】式（Ｉ）（式中、Ｒ２はフェニルメトキシ
）反応式ＩＩ、別途製法ＡおよびＢ、段階２に関してそ
れぞれ説明した方法を用い、または例えばケミカル・ア
ンド・ファーマシューティカル・ビュレティン、２９巻
（８）、２１６１〜６５頁（１９８１年）に報告された
方法により、式（６）または（７）の化合物（ここで、
Ｒ２はフェニルメトキシ）を式（４）の第２級アミンと
縮合させる。

【００９６】式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシ）反応
式Ｉ、段階２に関して説明した方法を用い、またはケミ
カル・アンド・ファーマシューティカル・ビュリティン
、２９巻（８）２１６１〜６５頁（１９８１年）に報告
された方法により、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２は
フェニルメトキシ）からフェニルメトキシ保護基を除去
することにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２はＯ
Ｈ）を製造する。

【００９７】式（Ｉ）（式中、Ｒ２はヒドロキシ、メト
キシ、またはフェニルメトキシ）の化合物の別途製法ま
た式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２はヒドロキシ、メト
キシ、またはフェニルメトキシである）は、後述の反応
式ＶＩおよびＶＩＩに関する説明のように製造すること
ができる。

【００９８】式（１５）の化合物の製造反応式ＶＩの式
（１５）の化合物を下記のようにして得る。 ４−フェニルメトキシフェノールを酢酸および無水酢酸
の混合物中で１６〜３０時間、好ましくは約２４時間還
流することによって、これをアセチル化する。アセチル
化した誘導体を、僅かに過剰モルの硝酸と、室温で約０
．５〜２時間、好ましくは約１時間撹拌しながら接触さ
せることによってニトロ化し、３−ニトロ−４−フェニ
ルメトキシフェノールアセテートを得る。

【００９９】式（１６）の化合物の製造式（１５）の化
合物を水素化することにより、式（１６）の化合物、３
−アミノ−４−フェニルメトキシフェノールアセテート
を得る。水素化は常法によって実施し得る。 例えば、酸化白金を触媒として室温で４〜２４時間で水
素化を達成し得る。ついで式（１６）の化合物を常法に
より単離する。

【０１００】式（１７）の化合物の製造式（１７）の化
合物、Ｎ−（３，３−ジメトキシプロパノイル）−２−
フェニルメトキシ−５−アセトキシアニリンの式（１６
）の化合物からの製造は、対応する式（１２）の化合物
から式（１３）の化合物を製造した前述の方法と同一の
方法により達成し得る。

【０１０１】式（１８）の化合物の製造式（１８）の化
合物、５−ヒドロキシ−８−フェニルメトキシカルボス
チリルの式（１７）の化合物からの製造は、対応する式
（１３）の化合物から式（１４）の化合物を製造した前
述の方法と同一の方法により達成し得る。式（１７）の
化合物の環化に使用する強有機酸または強無機酸は、出
発物質を溶解できるものでなければならない。

【０１０２】式（Ｉ）の化合物への変換式（１４）の化
合物（反応式ＶＩ）および式（１８）の化合物（反応式
ＶＩ）を、反応式ＶＩＩに関して説明した反応における
式（５’）の化合物として、使用することができる。

【０１０３】反応式ＶＩＩの反応方法および反応条件は
、反応式ＩＩで説明したものと同じである。式（Ｉ’）
の３，４−不飽和化合物を常法によって水素化し、対応
する式（Ｉ）の化合物を製造する。前述の項で説明した
方法を用いて、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２はフェ
ニルメトキシ）から式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２は
ヒドロキシ）を製造し得る。

【０１０４】式（Ｉ）（式中、Ｒ２および／またはＲ４
はアシルオキシ基）の化合物の製造 式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ基（Ｒ２およびＲ４）の
一方または双方を、既知の方法によってエステル化する
ことができる。モノアシル化が望ましい場合は、選択的
な反応を用いる［「プロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス」、セオドラ・Ｗ．　グリ
ーン著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ社、１９８
１年、参照］。

【０１０５】エステル化は一般に、式（Ｉ）の化合物（
ここで、Ｒ２および／またはＲ４はＯＨ）を、好適なカ
ルボン酸無水物、塩化物、または臭化物の当量または過
剰量と好適な溶媒中で、第３級アミンの存在で加熱する
ことにより達成される。温度を１０〜９０℃で４〜２４
時間保ち、好ましくは１５〜３０℃で６〜８時間保つ。 ついで所望のエステルを通常の抽出および精製方法によ
って回収する。エステル化の例は、米国特許第４３７４
８３５号、およびモリソンおよびボイド（前掲）の好適
な項、およびフィーザーおよびフィーザー、「リアジェ
ンツ・フォア・オーガニック・シンセシス（Ｒｅａｇｅ
ｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
）」、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ社（１９６７
年刊）を参照することができる。製造し得る好適なエス
テルとして、アセテート、プロピオネート、ブタノエー
ト、ヘキサノエート、オクタノエート、ドデカノエート
等が挙げられる。

【０１０６】式（Ｉ）の化合物の純粋な鏡像異性体の製
造式（Ｉ）のラセミ混合物から 式（Ｉ）の生成物（ここで、Ｒ４は水素原子ではない）
は、通常の方法を用いて分割することができる２種の異
なった鏡像異性体の形で存在する。

【０１０７】そのような方法の１つは、式（Ｉ）のラセ
ミ化合物を、低級アルカノール溶媒中、溶媒の還流温度
の約１０℃以内の温度で、好適な光学的に活性な酸（例
えば好ましくはＬ−ピログルタミン酸）と、０．８：１
〜１．４：１と変わり得る比、好ましくは１：１の比で
接触させ、ついで生じた生成物（Ｉ）の不溶性の光学的
活性な酸の塩を溶液から結晶化させることからなる。

【０１０８】ついで生成物（Ｉ）の不溶性結晶性の光学
的活性酸の塩を、好適な塩基、好ましくは水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムで分解し、生成物（Ｉ）の（
Ｒ）（＋）異性体を生成する。

【０１０９】生成物（Ｉ）の（Ｓ）（−）異性体は、上
述のようにして得た生成物（Ｉ）の結晶化させた光学的
活性な酸の塩の残りの母液から出発して、製造すること
ができる。

【０１１０】母液を減圧下に濃縮し、残留物を水性水酸
化カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理する。水層を
好適な有機溶媒（好ましくは塩化メチレンまたはクロロ
ホルム）で抽出し、ついで常法によってこれを処理して
、生成物（Ｉ）の粗製（Ｓ）（−）異性体を回収する。 生成物（Ｉ）の粗製（Ｓ）（−）異性体を、上記の方法
によってＤ−ピログルタミン酸と接触させることにより
精製を行う。

【０１１１】光学的に活性な中間体からまた反応式ＩＩ
、別途製法Ａで報告した一般的な条件により、まず式（
５）の化合物をキラルなエピハロヒドリンと反応させ、
生じたキラルな式（６）の化合物を、ついで反応式ＩＩ
、別途製法Ａ、段階２で報告した反応条件下に、式（４
）のピペリジルカルバメートと縮合することによって、
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はＯＨ）の鏡像異性体
を製造することができる。

【０１１２】キラルなエピハロヒドリンは商業的に入手
可能であり、例えば（２Ｒ）および（２Ｓ）−エピクロ
ロヒドリンはダイソー有限会社（日本）から入手し得る
。

【０１１３】別法として、反応式ＩＩ、別途製法Ａでは
、エピハロヒドリンを容易に入手可能なキラルなグリシ
ジルトシレートと置き換えることができ、例えば（２Ｒ
）および（２Ｓ）−グリシジルトシレートはアルドリッ
チ・ケミカル社（ウイスコンシン）から入手できる。

【０１１４】グリシジルトシレートと５−ヒドロキシカ
ルボスチリル［式（５）］との反応は、好適な塩基、好
ましくはアルカリ性水素化物または水酸化物の存在で、
好適な溶媒（例えば式（５）のアルカリ性塩を低温で溶
解し得る溶媒）中で実施する。反応温度は２０〜１００
℃、好ましくは５０〜８０℃で、反応は一般に２〜８時
間以内に完結する。反応生成物を常法（例えば有機溶媒
による抽出、分別結晶化、カラムクロマトグラフィー等
）によって精製する。

【０１１５】式（Ｉ）の生成物の酸付加塩の製造遊離塩
基の形の式（Ｉ）の化合物を、例えばリン酸、ピルビン
酸、塩酸、または硫酸等のような好適な有機酸または無
機酸で処理することによって、酸付加塩へ変換すること
ができる。標準的には、遊離塩基をエタノールまたはメ
タノールのような極性有機溶媒に溶解し、これへ酸を添
加する。温度を約０℃〜約１００℃に保つ。生じた酸付
加塩は自然に沈殿し、または一層極性の低い溶媒によっ
て溶液から析出させ得る。

【０１１６】式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を、炭酸カリ
ウムまたは水酸化ナトリウムのような好適な塩基で、標
準的には水性溶媒の存在で、約０℃〜１００℃の温度で
処理することにより、対応する遊離塩基へ分解し得る。 遊離塩基形態を有機溶媒による抽出のような常法によっ
て単離する。

【０１１７】溶解度および揮発度の差を利用し、または
好適に負荷したイオン交換樹脂で処理することにより、
式（Ｉ）の化合物の塩を交換し得る。この変換は、約０
℃から、この処理のため溶媒として使用する溶媒の沸点
までの間の温度で実施する。

【０１１８】以上を要約すると、式（Ｉ）の化合物は（
ａ）　ラセミ体またはキラルな５−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを４−
ピペリジルカルバメートと接触させて、式（Ｉ）（ここ
で、Ｒ４はＯＨ）で示される化合物を得、または（ｂ）
　５−（ハロゲン化アルコキシ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを４−ピペリジルカルバメートと接触させ
て、式（Ｉ）（ここで、Ｒ４はＨまたは低級アルキル）
で示される化合物を得、または （ｃ）　３，４−不飽和の対応する化合物を水素化して
、式（Ｉ）の化合物を得、または （ｄ）　式（Ｉ）（ここで、Ｒ２またはＲ４の何れか１
つはＯＨ、またはＲ２およびＲ４はともにＯＨ）の化合
物をアシル化し、 （ｅ）　式（Ｉ）（ここで、Ｒ２またはＲ４の何れか１
つは−Ｏ−ＣＯ−アルキル、またはＲ２およびＲ４はと
もに−Ｏ−ＣＯ−アルキル）の化合物を加水分解し、ま
たは（ｆ）　式（Ｉ）（ここで、Ｒ２はアラルコキシ）
で示される化合物を脱保護し、または （ｇ）　好適な光学的に活性な酸を使用して、式（Ｉ）
の立体異性体のラセミ混合物を純粋な鏡像異性体へ分割
し、または （ｈ）　遊離塩基の形の式（Ｉ）の化合物を好適な有機
酸または無機酸で処理することによって、酸付加塩へ変
換し、または （ｉ）　式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を好適な塩基で処
理することにより、または好適に負荷したイオン交換樹
脂で処理することによって対応する遊離塩基へ分解し、
または （ｊ）　式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を解離定数または
溶解度の差を利用することにより、または好適に負荷し
たイオン交換樹脂で処理することによって別の酸付加塩
へ変換することからなる最後の段階によって製造される
。

【０１１９】この発明を一層よく理解し、その実施を可
能とするため、以下の製造例および実施例を提供する。 これらは単に発明を説明するためのものであって、発明
の範囲を限定する目的をもつものではない。

【０１２０】製造例 製造例１　　低級アルキル（１−フェニルメチル−４−
ピペリジル）カルバマート （式２の中間体） （Ａ）エチル　　（１−フェニルメチル−４−ピペリジ
ル）カルバマート クロロ蟻酸エチル（３０ｇ、０．２７６ｍｏｌ）を、ピ
リジン（６００ｍｌ）中の４−アミノ−１−フェニルメ
チルピペリジン（５０ｇ、０．２６２ｍｏｌ）に０℃で
加えた。添加後、この混合物を室温に一夜保持し、次い
でピリジンを蒸発させた。残留物を塩化メチレンで抽出
し、得られた溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして塩化メチレンを蒸発乾固した。残留物をジイソプ
ロピルエーテルに溶解した。白色生成物が沈澱し、これ
を濾過により単離して、エチル　　（１−フェニルメチ
ル−４−ピペリジル）カルバマート４２．７１ｇ（６２
％）を得た。ｍ．ｐ．　１００℃。 （Ｂ）　同様に、クロロ蟻酸エチルを、クロロ蟻酸メチ
ル、クロロ蟻酸プロピル、クロロ蟻酸イソプロピル、ク
ロロ蟻酸ブチル、及び、クロロ蟻酸イソブチルにそれぞ
れ置き換える外は上のＡ項のように進めて、以下の化合
物を製造した：メチル　　（１−フェニルメチル−４−
ピペリジル）カルバマート、ｍ．ｐ．８８℃、プロピル
　　（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバマ
ート、ｍ．ｐ．９２℃、イソプロピル　　（１−フェニ
ルメチル−４−ピペリジル）カルバマート、ｍ．ｐ．９
５℃、ブチル　　（１−フェニルメチル−４−ピペリジ
ル）カルバマート、ｍ．ｐ．９４℃、及び、イソブチル
　　（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバマ
ート、ｍ．ｐ．１１０℃。 （Ｃ）　同様に、４−アミノ−１−フェニルメチルピペ
リジンをＲ５が低級アルキルである式１の化合物に置き
換え、所望によりクロロ蟻酸エチルを異なるクロロ蟻酸
低級アルキルに置き換える外は、上のＡ項のように進め
て、以下の式２の中間体を製造する：メチル　　Ｎ−メ
チル−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバ
マート、メチル　　Ｎ−エチル−（１−フェニルメチル
−４−ピペリジル）カルバマート、メチル　　Ｎ−イソ
ブチル−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カル
バマート、エチル　　Ｎ−メチル−（１−フェニルメチ
ル−４−ピペリジル）カルバマート、エチル　　Ｎ−エ
チル−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバ
マート、エチル　　Ｎ−イソブチル−（１−フェニルメ
チル−４−ピペリジル）カルバマート、プロピル　　Ｎ
−メチル−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カ
ルバマート、プロピル　　Ｎ−エチル−（１−フェニル
メチル−４−ピペリジル）カルバマート、プロピル　　
Ｎ−イソブチル−（１−フェニルメチル−４−ピペリジ
ル）カルバマート、イソプロピル　　Ｎ−メチル−（１
−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバマート、イ
ソプロピル　　Ｎ−エチル−（１−フェニルメチル−４
−ピペリジル）カルバマート、イソプロピル　　Ｎ−イ
ソブチル−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カ
ルバマート、ブチル　　Ｎ−メチル−（１−フェニルメ
チル−４−ピペリジル）カルバマート、ブチル　　Ｎ−
エチル−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カル
バマート、ブチル　　Ｎ−イソブチル−（１−フェニル
メチル−４−ピペリジル）カルバマート、イソブチル　
　Ｎ−メチル−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル
）カルバマート、ｍ．ｐ．１２５℃、イソブチル　　Ｎ
−エチル−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カ
ルバマート、及び、イソブチル　　Ｎ−イソブチル−（
１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバマート、
ｍ．ｐ．１３３℃。 （Ｄ）　適当なクロロ蟻酸低級アルキル及び式１の４−
（Ｒ５）アミノ−１−フェニルメチルピペリジンから出
発し、同様の方法により、式２の他の低級アルキルＮ−
（Ｒ５）−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カ
ルバマート中間体が製造できる。

【０１２１】製造例２　　４−イミダゾリルカルボニル
アミノ−１−フェニルメチルピペリジン類（式３の中間
体）（Ａ）　４−イミダゾリルカルボニルアミノ−１−
フェニルメチルピペリジン ４−アミノ−１−フェニルメチルピペリジン（５７．５
ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、こ
の溶液を、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中のカル
ボニルジイミダゾール（５０ｇ）の冷溶液（０ないし５
℃）に３０分間かけて滴下した。添加終了後、反応物質
を室温（２０℃）に戻し、さらに２０時間連続撹拌した
。沈澱した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄すると、４
−イミダゾリルカルボニルアミノ−１−フェニルメチル
−ピペリジン５０ｇが得られた。ｍ．ｐ．１５６℃。母
液を蒸発により溶媒の２／３に濃縮して、さらに１４ｇ
の所望化合物を生成させた。４−イミダゾリルカルボニ
ルアミノ−１−フェニルメチルピペリジンの通算収率は
７３％であった。 （Ｂ）　同様に、４−アミノ−１−フェニルメチルピペ
リジンをＲ５が低級アルキルである式１の化合物に置き
換える外は、上のＡ項のように進めて、以下の化合物を
製造する：４−（Ｎ−メチルイミダゾリルカルボニルア
ミノ）−１−フェニルメチルピペリジン、４−（Ｎ−エ
チルイミダゾリルカルボニルアミノ）−１−フェニルメ
チルピペリジン、４−（Ｎ−イソプロピルイミダゾリル
カルボニルアミノ）−１−フェニルメチルピペリジン、
及び、４−（Ｎ−ブチルイミダゾリルカルボニルアミノ
）−１−フェニルメチルピペリジン。 （Ｃ）　適当な式１のＮ−（Ｒ５）−４−アミノ−１−
フェニルメチルピペリジンから出発し、同様の方法によ
り、他の４−（Ｎ−低級アルキルイミダゾリルカルボニ
ルアミノ）−１−フェニルメチルピペリジン類が製造で
きる。

【０１２２】製造例３　　低級アルキル（１−フェニル
メチル−４−ピペリジル）カルバマート類（式２の中間
体）（Ａ）　シクロプロピルメチル　　（１−フェニル
メチル−４−ピペリジル）カルバマート ジオキサン（１００ｍｌ）に入れた製造例２からの４−
イミダゾリルカルボニルアミノ−１−フェニルメチルピ
ペリジン（１０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の溶液をシクロ
プロパンメタノール（２．４２ｇ、０．０３５ｍｏｌ）
に加え、次いで撹拌しながら８０−１００℃で一夜加熱
した。反応混合物を室温に戻し、ジオキサンを減圧下に
蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘプタン（５０：５０
）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーに付し
た。９．５ｇのシクロプロピルメチル　　（１−フェニ
ルメチル−４−ピペリジル）カルバマート（ｍ．ｐ．７
０−７２℃）を回収し、さらに精製することなく次の工
程に使用した。 （Ｂ）　同様に、シクロプロピルメタノールを他のアル
コールに置き換える外は上のＡ項のように進めて、以下
の（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバマー
ト類を製造した：メチル　　（１−フェニルメチル−４
−ピペリジル）カルバマート、ｍ．ｐ．８８℃、エチル
　　（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバマ
ート、ｍ．ｐ．１００℃、プロピル　　（１−フェニル
メチル−４−ピペリジル）カルバマート、ｍ．ｐ．９２
℃、イソプロピル　　（１−フェニルメチル−４−ピペ
リジル）カルバマート、ｍ．ｐ．９５℃、ブチル　　（
１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバマート、
ｍ．ｐ．９４℃、イソブチル　　（１−フェニルメチル
−４−ピペリジル）カルバマート、ｍ．ｐ．１００℃、
ｔ−ブチル　　（１−フェニルメチル−４−ピペリジル
）カルバマート、油状物、イソペンチル　　（１−フェ
ニルメチル−４−ピペリジル）カルバマート、ｍ．ｐ．
１２５℃、２，２−ジメチルプロピル　　（１−フェニ
ルメチル−４−ピペリジル）カルバマート、ｍ．ｐ．１
３７℃、２−メトキシエチル　　（１−フェニルメチル
−４−ピペリジル）カルバマート、油状物、４−ヒドロ
キシブチル　　（１−フェニルメチル−４−ピペリジル
）カルバマート、油状物、及び、２−ジメチルアミノエ
チル　　（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カル
バマート、油状物。 （Ｃ）　同様に、４−イミダゾリルカルボニルアミノ−
１−フェニルメチルピペリジンを４−（Ｎ−メチルイミ
ダゾリルカルボニルアミノ）−１−フェニルメチルピペ
リジンまたは４−（Ｎ−イソブチルイミダゾリルカルボ
ニルアミノ−１−フェニルメチルピペリジンにそれぞれ
置き換える外は上のＡ項のように進めて、イソブチル　
　Ｎ−メチル−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル
）カルバマート、ｍ．ｐ．１２５℃、及び、イソブチル
　　Ｎ−イソブチル−（１−フェニルメチル−４−ピペ
リジル）カルバマート、ｍ．ｐ．１３３℃、を製造した
。 （Ｄ）　同様に、所望により４−イミダゾリルカルボニ
ルアミノ−１−フェニルメチルピペリジンをＲ５が低級
アルキルである式３の化合物に置き換え、そして所望に
よりシクロプロパンメタノールを他のアルコールに置き
換える外は、上のＡ項のように進めて、以下の式２の中
間体を製造する：シクロプロピルメチル　　Ｎ−メチル
−（１−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバマー
ト、シクロプロピルメチル　　Ｎ−ブチル−（１−フェ
ニルメチル−４−ピペリジル）カルバマート、イソブチ
ル　　Ｎ−エチル−（１−フェニルメチル−４−ピペリ
ジル）カルバマート、エチル　　Ｎ−プロピル−（１−
フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバマート、及び
、メチル　　Ｎ−イソプロピル−（１−フェニルメチル
−４−ピペリジル）カルバマート。 （Ｅ）　適当なアルコール及び式３の化合物から出発し
て、他の式２のＮ−（Ｒ５）−（１−フェニルメチル−
４−ピペリジル）カルバマート中間体を、同様な方法で
製造することができる。

【０１２３】製造例４　　４−ピペリジルカルバマート
類（式４の中間体） （Ａ）　２−メトキシエチル　　４−ピペリジルカルバ
マート 製造例３に従って製造した２−メトキシエチル　　（１
−フェニルメチル−４−ピペリジル）カルバマート（９
．６ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。水酸
化パラジウム（炭素上１０％、１ｇ）を加え、この混合
物を水素雰囲気下（１ｂａｒ）で６時間撹拌した。触媒
を濾過によって除き、溶媒を蒸発させて６．５ｇの２−
メトキシエチル−４−ピペリジルカルバマートを油状物
として得、これを、さらに精製することなく使用した。 （Ｂ）　同様に、２−メトキシエチル　　（１−フェニ
ルメチル−４−ピペリジル）カルバマートを他の式２の
中間体に置き換える外は上のＡ項のごとく進めて、以下
の４−ピペリジルカルバマート類を製造した：メチル　
　４−ピペリジルカルバマート、ｍ．ｐ．７２℃、エチ
ル　　４−ピペリジルカルバマート、ｍ．ｐ．８４℃、
プロピル　　４−ピペリジルカルバマート、ｍ．ｐ．７
６℃、イソプロピル　　４−ピペリジルカルバマート、
ｍ．ｐ．９０℃、ブチル　　４−ピペリジルカルバマー
ト、ｍ．ｐ．８０℃、イソブチル　　４−ピペリジルカ
ルバマート、ｍ．ｐ．１０６℃、ｔ−ブチル　　４−ピ
ペリジルカルバマート、ｍ．ｐ．１４５℃、イソペンチ
ル　　４−ピペリジルカルバマート、ｍ．ｐ．１１２℃
、２，２−ジメチルプロピル　　４−ピペリジルカルバ
マート、ｍ．ｐ．１４５℃、シクロプロピルメチル　　
４−ピペリジルカルバマート、ｍ．ｐ．１２５℃、シク
ロペンチルメチル　　４−ピペリジルカルバマート、ｍ
．ｐ．１２０℃、（４−ヒドロキシブチル）　　４−ピ
ペリジルカルバマート、油状物、ジエチルアミノエチル
　　４−ピペリジルカルバマート、油状物、（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）　　４−ピペリジルカル
バマート、ｍ．ｐ．１４２℃、イソブチル　　Ｎ−メチ
ル−４−ピペリジルカルバマート、ｍ．ｐ．１１８℃、
及び、イソブチル　　Ｎ−イソブチル−４−ピペリジル
カルバマート、ｍ．ｐ．１２９℃。 （Ｃ）　式２の適当な１−フェニルメチル中間体から出
発して、同様な方法で、他の式４の４−ピペリジルカル
バマート類が製造できる。

【０１２４】製造例５　　５−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル類（式６の
中間体）（Ａ）　８−フェニルメトキシ−５−（２，３
−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシカルボスチリル（３２．５ｇ）をエタノール（
３００ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（２５ｇ）及び
エピクロルヒドリン（４５ｇ）をこの溶液に加え、混合
物を４時間加熱還流した。冷却後、エタノールを蒸発さ
せ、水を加えた。 次いでこの水溶液を塩化メチレンで抽出し、得られる溶
液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレンを
減圧留去した。残留物をジイソプロピルエーテル（１０
ｍｌ）で仕上げ、８−フェニルメトキシ−５−（２，３
−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル３５ｇを得た。ｍ．ｐ．１０６−１０８℃。 （Ｂ）　同様に、８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシカルボスチリルを、それぞれ、３
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシカルボスチリル、３，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−メチルカルボスチ
リル、８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
カルボスチリル、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−５−
ヒドロキシカルボスチリル、８−フルオロ−３，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシカルボスチリル、３，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルカルボスチリル、３
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メトキシカルボ
スチリル、及び、３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシカ
ルボスチリル　　Ｎ−オキシド、に置き換える外は上の
Ａ項のように進めて、以下の式６の中間体を製造した：
５−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル、ｍ．ｐ．１７２−１７３℃、５−（
２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１
−メチル−カルボスチリル、ｍ．ｐ．７６℃、８−ブロ
モ−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、ｍ．ｐ．２２０−２２２℃、８
−クロロ−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル、ｍ．ｐ．２５８−２６０
℃、５−（２，３−エポキシプロポキシ）−８−フルオ
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−メチル
カルボスチリル、ｍ．ｐ．１８０℃、５−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−メトキシ
カルボスチリル、ｍ．ｐ．１９６−１９８℃、及び、５
−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル　　Ｎ−オキシド。 （Ｃ）　適当な３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシカル
ボスチリル及びエピクロルヒドリンまたは他のエピハロ
ヒドリンのいずれかから出発して、同様な方法で、他の
式６の５−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル類が製造できる。

【０１２５】製造例６　　５−（ω−ハロアルコキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル類（式７の中間体）
（Ａ）　５−（２−クロロエトキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル 水酸化カリウム（２０ｇ）を、プロパノール（２５０ｍ
ｌ）中の３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシカルボスチ
リル（３２．５ｇ）の溶液に加え、完全に溶解するまで
５０−６０℃で撹拌した。次に１−ブロモ−２−クロロ
エタン（３０ｇ）を加え、混合物を還流温度で１５時間
加熱した。冷却後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶
液（２Ｎ、５００ｍｌ）に注いだ。こうして生成した粗
生成物を濾過により分離し、次いでジイソプロピルエー
テルから再結晶して、純粋な５−（２−クロロエトキシ
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル３１ｇを得た。 （Ｂ）　同様に、３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシカ
ルボスチリルを他の式５の化合物に置き換える外は、上
のＡ項のように進めて、以下の式７の化合物を製造する
：８−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル、５−（２−クロロエトキシ）
−３，４−ジヒドロ−８−メチルカルボスチリル、及び
、５−（２−クロロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−８
−メトキシカルボスチリル。 （Ｃ）　同様に、１−ブロモー２−クロロエタンを、１
−ブロモ−２−クロロプロパン、１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン、１−ブロモ−４−クロロブタン、１−ブロ
モ−５−クロロペンタン、１−ブロモ−３−クロロ−２
−メチルプロパン、及び、２−ブロモ−１−クロロプロ
パン、にそれぞれ置き換え、３，４−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシカルボスチリルを式５の適当な化合物に置き換
える外は、上のＡ項のように進めて、５−（２−クロロ
プロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、５−
（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル、５−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル、５−（５−クロロペントキシ）−３
，４−ジヒドロカルボスチリル、５−（３−クロロ−２
−メチルプロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル、及び、５−（２−クロロ−１−メチルエトキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル、を得る。 （Ｄ）　同様に、３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシカ
ルボスチリルを他の式５の化合物に、そして１−ブロモ
−２−クロロエタンを他のブロモクロロアルカンに置き
換える外は、上のＡ項のように進めて、以下の式７の化
合物を製造する：５−（２−クロロエトキシ）−３，４
−ジヒドロ−１−メチルカルボスチリル、８−フェニル
メトキシ−５−（２−クロロエトキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル、８−クロロ−５−（３−クロロプ
ロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、５−（
２−クロロ−１−メチルエトキシ）−３，４−ジヒドロ
−８−メチルカルボスチリル、及び、５−（２−クロロ
エトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル　　Ｎ−
オキシド。

【０１２６】製造例７　　８−（ジアルキルアミノメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシカルボスチリ
ル類（式９の中間体） （Ａ）　８−ジエチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ
−５−ヒドロキシカルボスチリル 水（３００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シカルボスチリル（３０ｇ、１８４ｍＭ）の撹拌懸濁液
に、ジエチルアミン（１４ｇ、１９１ｍＭ）、次いで水
中の３６％ホルムアルデヒド溶液（３００ｍｌ）を加え
た。混合物を５時間撹拌し、得られた沈澱を濾過し、氷
水（５０ｍｌ）で洗浄して、８−ジエチルアミノメチル
−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシカルボスチリルを
得た。 （Ｂ）　同様に、３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシカ
ルボスチリルを３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−メチルカルボスチリルに置き換える外は上のＡ項のよ
うに進めて、８−ジエチルアミノメチル−３，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−６−メチルカルボスチリルを得
た。

【０１２７】製造例８　　（式５ａの中間体）（Ａ）　
３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルカルボ
スチリル 製造例７からの８−ジエチルアミノメチル−３，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシカルボスチリルを、さらに精製
せずに粗製の湿潤生成物としてエタノール（５００ｍｌ
）に溶解し、１０％−Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ）によ
り６０℃で１６時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒
を蒸発させて、粗生成物をエタノールから再結晶すると
、３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルカル
ボスチリルが白色固体として１５．２ｇ（４７％）得ら
れた。ｍ．ｐ．１８６−１８７℃。 （Ｂ）　同様に、８−ジエチルアミノメチル−３，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシカルボスチリルを８−ジエチ
ルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
６−メチルカルボスチリルに置き換える外は、上のＡ項
のように進めて、３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
６，８−ジメチルカルボスチリル、ｍ．ｐ．２１２℃を
得た。

【０１２８】製造例９　　（１，３）オキサジノ（６，
５ｆ）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロカル
ボスチリル類（式１１の中間体） （Ａ）　メタノール（５００ｍｌ）中の３，４−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシカルボスチリル（１５ｇ、９２ｍＭ
）の溶液に、シクロヘキシルアミン（１０．５ｇ、９２
ｍＭ）及び水中の３６％ホルムアルデヒド溶液（５０ｍ
ｌ）を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、得られ
た沈澱を濾過し、メタノールから再結晶して、（１，３
）オキサジノ（６，５ｆ）−３，４，７，８，９，１０
−ヘキサヒドロカルボスチリルを白色固体として得た。 ｍ．ｐ．２１４−２１５℃。 （Ｂ）　同様に、３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシカ
ルボスチリルを３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８
−メチルカルボスチリルに置き換える外は上のＡ項のよ
うに進めて、（１，３）オキサジノ（６，５ｆ）−３，
４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−メチルカル
ボスチリル、ｍ．ｐ．１３８−１４０℃を得た。

【０１２９】製造例１０　　（式５ｂの中間体）（Ａ）
　３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メチルカル
ボスチリル 製造例９からの（１，３）オキサジノ（６，５ｆ）−３
，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロカルボスチリル
（１０ｇ、３５ｍＭ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶
解し、１０％−Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）により
６０℃で一夜水素添加した。触媒を濾過により除き、溶
媒を蒸発させて粗生成物をエタノールから再結晶すると
３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メチルカルボ
スチリル５．２ｇ（８４％）が白色固体として生成した
。ｍ．ｐ．１８１−１８２℃。 （Ｂ）　同様に、（１，３）オキサジノ（６，５ｆ）−
３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロカルボスチリ
ルを（１，３）オキサジノ（６，５ｆ）−３，４，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−メチルカルボスチリ
ルに置き換える外は上のＡ項のように進めて、３，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６，８−ジメチルカルボス
チリル、ｍ．ｐ．２１２℃を得た。

【０１３０】製造例１１　　（Ｒがアセチルである式１
２の中間体） Ａ．無水酢酸３００ｍｌ及び酢酸３００ｍｌの混合物に
入れた４−メトキシ−フェノール１モルを１２時間還流
した。冷却後、硝酸５４ｍｌ（１．３当量、発煙硝酸、
ｄ＝１．５２）を室温で滴下した。温度は約７０℃に上
昇し、窒素の蒸気が現われた。添加終了後、混合物を撹
拌下に２時間放置すると、４−メトキシ−３−ニトロフ
ェニルアセタートが沈澱として得られた。イソプロピル
エーテル（３００ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し
た。沈澱した物質を集め、乾燥して、１９０ｇ（収率＝
９０％）、ｍ．ｐ．１１６℃を得た。 Ｂ．２０％水酸化パラジウム２．５ｇを含む酢酸エチル
４００ｍｌに４−メトキシ−３−ニトロフェニルアセタ
ート（５６ｇ）を加え、水素雰囲気下で４時間撹拌した
。セライトで濾過した後、溶媒を減圧留去し、残留物を
少量のヘプタンと共に摩砕して、５−アセトキシ−２−
メトキシアニリン４６．７ｇ（収率＝９７．４％、ｍ．
ｐ．８１℃）を得た。

【０１３１】製造例１２　　（Ｒがフェニルメチルであ
る式１２の中間体） Ａ．酢酸２００ｍｌ中の４−フェニルメトキシ−フェノ
ール２０ｇ（０．１ｍｏｌ）に、硝酸７．２６ｍｌ（ｄ
＝１．４、０．１０５ｍｏｌ）を室温で滴下した。添加
終了の２時間後に、反応物質を冷水に注ぎ、塩化メチレ
ン２５０ｍｌで２回抽出した。有機相を水２００ｍｌで
２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を
蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘプタン（３０／７０
）を溶離溶媒として用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、２−ニトロ−４−フェニルメトキシフェノー
ル１７．３ｇ（収率＝７０．６％）を得た。 Ｂ．２−ニトロ−４−フェニルメトキシ−フェノール８
２ｇ（０．３３５ｍｏｌ）と共に、Ｋ２ＣＯ３４６ｇ（
０．０３５ｍｏｌ）、ヨウ化メチル８３ｍｌ（１．３４
ｍｏｌ）及びアセトン４００ｍｌ中のＴＢＡＢ２ｇを１
２時間還流した。冷却した溶液を濾過し蒸発させた。残
留物を塩化メチレンに取り、水洗し、次いで硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて２−ニトロ−４−フ
ェニルメトキシ−アニソール７３ｇ（収率＝８５％）を
得た。 Ｃ．メタノール６００ｍｌ中の２−ニトロ−４−フェニ
ルメトキシ−アニソール（７３ｇ）及び酸化プラチナ１
．３ｇを室温で水素添加した。触媒をセライトで濾過し
、メタノールを蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶
解し、希水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄した。溶媒
を蒸発させると２−メトキシ−５−フェニルメトキシ−
アニリン４９．３５ｇ（収率＝７６％）が得られた。

【０１３２】製造例１３　　（３，３−ジメトキシプロ
ピオン酸） ２ＮＮａＯＨ水溶液２００ｍｌ中のメチル　　３，３−
ジメトキシプロパノアート５０ｇ（０．３３ｍｏｌ）を
２時間還流した。冷後この溶液を塩酸で酸性化し、次い
でＣＨ２Ｃｌ２２００ｍｌで２回抽出した。抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると３，３−ジメトキ
シプロピオン酸３５ｇ（収率＝７８％）が油状物として
残った。

【０１３３】製造例１４　　（式５ｃの中間体）Ａ．塩
化メチレン７５ｍｌ中の２−メトキシ−５−アセチルオ
キシアニリン（５ｇ、０．０２７６ｍｏｌ）及び３，３
−ジメトキシプロパン酸（５ｇ、０．０３７３ｍｏｌ）
の冷溶液（０℃）に、塩化メチレン２０ｍｌ中のＤＣＣ
（５．７ｇ、０．０２７６ｍｏｌ）を加えた。添加の完
了後、この溶液をさらに４時間撹拌した。反応物質を２
５ｍｌに濃縮し、イソプロピルエーテル２００ｍｌで希
釈し、５℃に冷却し、そして得られた沈澱を濾過により
分離してＮ−（３，３−ジメトキシプロパノイル）−２
−メトキシ−５−アセトキシ−アニリン７．７ｇ（収率
＝９５％）を得た。 Ｂ．塩酸の冷溶液（３７％、４０ｍｌ）に、上のＡ項で
得られたジメトキシ誘導体４ｇを加えた。添加終了後、
この溶液を室温でさらに１．５時間撹拌すると沈澱が形
成し、これを濾過し、水１５ｍｌに取り、５−ヒドロキ
シ−８−メトキシカルボスチリル２．２ｇ（収率＝８５
．５％、ｍ．ｐ．２３６℃）を得た。 Ｃ．水酸化パラジウム（２０％）５００ｍｇを含むＮ−
メチルピロリジノン２００ｍｌに入れた５−ヒドロキシ
−８−メトキシカルボスチリル（１２．５ｇ）を、５０
℃で１．２ｂａｒの水素雰囲気下に水素添加した。触媒
をセライトで濾過して除き、溶媒を蒸発させると５−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル１２．４ｇ（ｍ．ｐ．＝１９０℃）が得られた。 Ｄ．製造例１２で得られた４−フェニルメチル誘導体か
ら出発し、上記工程Ａ、ＢおよびＣに従うことにより、
５−ヒドロキシ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリルが同様に得られる。

【０１３４】製造例１５　　（式１８の中間体）Ａ．酢
酸１５０ｍｌ及び無水酢酸１００ｍｌの混合物に入れた
４−フェニルメトキシフェノール０．２５ｍｏｌ（５０
ｇ）を２４時間還流した。この溶液に、室温で、硝酸（
１００％）１１．５ｍｌ（０．２７ｍｏｌ）を撹拌しつ
つ徐々に添加した。添加終了時に、温度を５０−６０℃
の間に１時間保持した。次いで混合物を０℃に冷却し、
イソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を加えた。沈澱し
た物質を濾過により集め、乾燥し、３−ニトロ−４−フ
ェニルメトキシフェノール　　アセタート４２．５ｇ（
収率＝５９％）を得た。ｍ．ｐ．９９℃。 Ｂ．メタノール４００ｍｌ中の３−ニトロ−４−フェニ
ルメトキシフェノールアセタート９５ｇ（０．３３ｍｏ
ｌ）の溶液を、少量の酸化パラジウムによって室温で７
時間水素添加した。セライト上で濾過した後、溶媒を蒸
発させた。次いで残留物を希水酸化ナトリウムで洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾固
すると、３−アミノ−４−フェニルメトキシフェノール
　　アセタート４１ｇ（収率＝７０％）、ｍ．ｐ．７２
℃、が得られた。 Ｃ．塩化メチレン７５０ｍｌに入れた３−アミノ−４−
フェニルメトキシフェノール　　アセタート５１．４ｇ
（０．２ｍｏｌ）及び３，３−ジメトキシプロピオン酸
３６．５ｇ（０．２７ｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、塩
化メチレン２００ｍｌ中に可溶化したＤＣＣ４２．２ｇ
（０．２ｍｏｌ）を加えた。添加完了後、この溶液をさ
らに４時間撹拌した。この反応物質を濃縮し、イソプロ
ピルエーテルで希釈し、５℃に冷却し、得られた沈澱を
濾過により分離すると、Ｎ−（３，３−ジメトキシプロ
パノイル）−２−フェニルメトキシ−５−アセトキシア
ニリン３４ｇ（収率＝４４％）、ｍ．ｐ．９２℃、が得
られた。 Ｄ．メタンスルホン酸／水（５０／５０）の冷溶液２０
０ｍｌに、上記工程Ｃで製造された３，３−ジメトキシ
プロピオンアミド誘導体１０ｇ（０．０２６ｍｏｌ）を
窒素雰囲気下で加えた。添加終了後、この混合物を冷水
中に注いだ。沈澱を濾過し、エタノール／イソプロピル
エーテルの混合物中で再結晶して、５−ヒドロキシ−８
−フェニルメトキシカルボスチリル４３ｇ（収率＝６２
％）を得た。ｍ．ｐ．２１２℃。

【０１３５】実施例 実施例１　　３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ
−３−（４−Ｒ６Ｏ−カルボニルアミノ）１−ピペリジ
ル）プロポキシ］カルボスチリル類（ｍ＝ｎ＝１であり
Ｒ４＝ＯＨである式Ｉの化合物） （Ａ）　３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３
−（４−（エトキシカルボニルアミノ）１−ピペリジル
）プロポキシ］カルボスチリル（ｍ＝ｎ＝１であり、Ｒ
１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈであり、Ｒ４＝ＯＨであり、
Ｒ６＝Ｃ２Ｈ５である式Ｉの化合物）製造例４からのエ
チル　　４−ピペリジルカルバマート（２ｇ）、及び製
造例５からの５−（２，３−エポキシプロポキシ）−３
，４−ジヒドロカルボスチリル（２．５４ｇ）をエタノ
ール（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を６時間加熱
還流し、次いで室温に冷却した。濃塩酸（１ｍｌ）を加
えた。白色生成物が沈澱し、これを濾過により集めた。 粗生成物をエタノールから再結晶して３，４−ジヒドロ
−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（エトキシカルボ
ニルアミノ）−１−ピペリジル）−プロポキシ］カルボ
スチリル　　塩酸塩２．８ｇ（５６．５％）、ｍ．ｐ．
２３２−２３４℃（分解）を得た。 （Ｂ）　エチル　　４−ピペリジルカルバマートをイソ
プロピル　　４−ピペリジルカルバマートに置き換える
外は上のＡ項のように進めて、３，４−ジヒドロ−５−
２−ヒドロキシ−３−（４−（イソプロポキシ）カルボ
ニルアミノ）−１−ピペリジル）−プロポキシ］カルボ
スチリル　　塩酸塩（ｍ．ｐ．１５０℃）を得た。

【０１３６】（Ｃ）　同様に、エチル　　４−ピペリジ
ルカルバマートを式４の対応化合物に置き換え、５−（
２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリルを式６の対応化合物に置き換える外は、上の
Ａ項のように進めて、以下の式Ｉの化合物を製造した：
３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−
（メトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロ
ポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２５０℃
；３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４
−（プロポキシカルボニルアミノ）１−ピペリジル）プ
ロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２３６
℃；３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（
４−（ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）
プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２５
２℃；３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−
（４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリ
ジル）プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ
．２４０℃；３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ
−３−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−
ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、
ｍ．ｐ．１３８℃；３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒド
ロキシ−３−（４−（イソペントキシカルボニルアミノ
）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル　　
塩酸塩、ｍ．ｐ．２２０℃；３，４−ジヒドロ−５−［
２−ヒドロキシ−３−（４−（（２，２−ジメチルプロ
ポキシ）−カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロ
ポキシ］カルボスチリル塩酸塩、ｍ．ｐ．１７０℃；３
，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（
（シクロプロピルメトキシ）−カルボニルアミノ）−１
−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩
、ｍ．ｐ．２５０℃；３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒ
ドロキシ−３−（４−（（シクロペンチルメトキシ）カ
ルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カル
ボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２４０℃；３，４−ジ
ヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（（４−ヒ
ドロキシ−ｎ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピ
ペリジル）プロポキシ］カルボスチリル塩酸塩、ｍ．ｐ
．２０６℃；３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ
−３−（４−（（ジエチルアミノエトキシ）カルボニル
アミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリ
ル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．１６０℃；３，４−ジヒドロ−
５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（（２−ヒドロキシ
−２−メチル−プロポキシ）カルボニルアミノ）−１−
ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、
ｍ．ｐ．２１０℃；３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒド
ロキシ−３−（４−（イソブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボス
チリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２０６℃；１−メチル−３
，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（
イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プ
ロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２０８
℃；８−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−５−［２
−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキシカルボニル　
　アミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチ
リル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．１９６℃；３，４−ジヒドロ
−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（（２−メトキシ
エトキシ）−カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プ
ロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２３０
℃；３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（
４−（イソブトキシカルボニル−Ｎ−イソブチルアミノ
）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル　　
塩酸塩、ｍ．ｐ．１２８−１３０℃；８−メトキシ−３
，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（
イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プ
ロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２１８
℃；８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒド
ロキシ−３−（４−（（シクロプロピルメトキシ）カル
ボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボ
スチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２２０℃；８−メチル−
３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−
（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）
プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２０
２℃；及び、８−メチル−３，４−ジヒドロ−５−［２
−ヒドロキシ−３−（４−（（シクロプロピルメトキシ
）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル］カルボスチリ
ル塩酸塩、ｍ．ｐ．２０５℃。

【０１３７】（Ｄ）　同様に、所望により、エチル　　
４−ピペリジルカルバマートを式４［式中Ｒ５及びＲ６
は前記と同意義］の化合物に置き換え、且つ所望により
、５−（２，３−エポキシプロポキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルを式６［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は
前記と同意義］の化合物に置き換える外は上のＡ項のよ
うに進めて、以下の式Ｉの化合物を製造する：３，４−
ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブ
トキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキ
シ］カルボスチリル　　Ｎ−オキシド；３，４−ジヒド
ロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（（シクロプロ
ピルメトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）
プロポキシ］カルボスチリル　　Ｎ−オキシド；６−メ
チル−３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−
（４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリ
ジル）プロポキシ］カルボスチリル；６，８−ジメチル
−３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４
−イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）
プロポキシ］カルボスチリル；６，８−ジブロモ−３，
４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イ
ソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロ
ポキシ］カルボスチリル；８−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキシ
カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カ
ルボスチリル；及び、８−フルオロ−３，４−ジヒドロ
−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−イソブトキシカル
ボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボ
スチリル。

【０１３８】実施例２　　３，４−ジヒドロ−５−［ω
−（１−ピペリジル）アルコキシ］カルボスチリル類（
Ｒ４がＨまたは低級アルキルである式Ｉの化合物）（Ａ
）　３，４−ジヒドロ−５−［３−（４−（イソブトキ
シカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］
カルボスチリル（ｍ＝ｎ＝１であり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３
＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈであり、Ｒ６＝イソブチルである式１
の化合物）製造例６からの５−（３−クロロプロポキシ
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（２．５ｇ）、及
び製造例４からのイソブチル　　４−ピペリジルカルバ
マート（２ｇ）を、トリエチルアミン（１．５ｍｌ）を
含むテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。反応
物質を還流下に４８時間加熱し、次いで溶媒を蒸発によ
り除いた。残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解
し、この溶液を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。 酢酸エチル／メタノール（９５：５）を溶離液として用
いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーは、表記化
合物０．６４ｇ（収率１５％）を与えた。ｍ．ｐ．１９
５℃。この遊離塩基（０．５ｇ）をエタノール性塩酸（
６Ｎ、５ｍｌ）で処理し、次いでこの溶液をジエチルエ
ーテルの添加により１００ｍｌに希釈することによって
、塩酸付加塩が形成された。濾過により、３，４−ジヒ
ドロ−５−［３−（４−（２−メチルプロポキシ）カル
ボニルアミノ−１−ピペリジル）−プロポキシ］カルボ
スチリル　　塩酸塩（０．５２ｇ）、ｍ．ｐ．２２０℃
（分解）が得られた。 （Ｂ）　イソブチル　　４−ピペリジルカルバマートを
シクロプロピルメチル　　４−ピペリジルカルバマート
に置き換え、そして５−（３−クロロプロポキシ）−３
，４−ジヒドロカルボスチリルを５−（２−クロロエト
キシ）−３，４−ジヒドロ−８−メトキシカルボスチリ
ルに置き換える外は、上のＡ項のように進めて、８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−５−［２−（４−（（シク
ロプロピルメトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリ
ジル）エトキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．
２１８−２２０℃を得た。

【０１３９】（Ｃ）　同様に、５−（３−クロロプロポ
キシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを式７の他の
化合物に置き換え、そしてイソブチル　　４−ピペリジ
ルカルバマートを式４の他の化合物に置き換える外は、
上のＡ項のように進めて、以下の化合物を製造した：３
，４−ジヒドロ−５−［２−（４−（イソブトキシカル
ボニルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボス
チリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２３０℃；３，４−ジヒド
ロ−５−［２−（４−（（シクロプロピルメトキシ）カ
ルボニルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボ
スチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．１６９−１７１℃；３，
４−ジヒドロ−５−［３−（４−（（シクロプロピルメ
トキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポ
キシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２２３−２
２５℃；３，４−ジヒドロ−５−［２−メチル−２−（
４−（（シクロプロピルメトキシ）カルボニルアミノ）
−１−ピペリジル）エトキシ］カルボスチリル　　塩酸
塩、ｍ．ｐ．２２５−２２７℃；８−クロロ−３，４−
ジヒドロ−５−［２−（４−（（シクロプロピルメトキ
シ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］
カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２１５−２１７℃
；８−メチル−３，４−ジヒドロ−５−［２−（４−（
（シクロプロピルメトキシ）カルボニルアミノ）−１−
ピペリジル）エトキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ
．ｐ．１８５−１８７℃；及び、６−メチル−３，４−
ジヒドロ−５−［２−（４−（（シクロプロピルメトキ
シ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］
カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．１６８−１７０℃
；８−メトキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−５−
［２−（４−（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル
アミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボスチリル
塩酸塩、ｍ．ｐ．１３７−１４０℃；６，８−ジメチル
−３，４−ジヒドロ−５−［２−（４−（（シクロプロ
ピルメトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）
エトキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．１６３
−１６５℃；及び、８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
５−［２−（４−（（イソブトキシカルボニルアミノ）
−１−ピペリジル）エトキシ］カルボスチリル　　塩酸
塩、ｍ．ｐ．２２４−２２６℃。

【０１４０】（Ｄ）　同様に、所望により５−（３−ク
ロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
式７の他の化合物に置き換え、そして所望によりイソブ
チル　　４−ピペリジルカルバマートを式４の他の化合
物に置き換える外は、上のＡ項のように進めて、以下の
化合物を製造する：３，４−ジヒドロ−５−［４−（４
−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル
）ブトキシ］カルボスチリル；３，４−ジヒドロ−５−
［５−（４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−
ピペリジル）ペントキシ］カルボスチリル；３，４−ジ
ヒドロ−５−［１−メチル−２−（４−（イソブトキシ
カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カル
ボスチリル；３，４−ジヒドロ−５−［３−（４−（（
シクロプロピルメトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピ
ペリジル）プロポキシ］カルボスチリル；８−クロロ−
３，４−ジヒドロ−５−［５−（４−（（シクロプロピ
ルメトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）ペ
ントキシ］カルボスチリル；１−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−５−［３−（４−（イソブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル；
及び、８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−５−
［２−（４−（シクロプロピルメトキシ）カルボニルア
ミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボスチリル。

【０１４１】実施例３　　（Ｒ２がヒドロキシである式
Ｉの化合物） （Ａ）　８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−５
−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキシカルボ
ニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボス
チリル５−（２，３−エポキシプロポキシ）−８−フェ
ニルメトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル（１３
０ｍｇ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解し、イ
ソブチル４−ピペリジルカルバマート（８０ｍｇ）を加
えた。次いでこの混合物を撹拌しながら２０時間加熱還
流した。反応の完了後、イソプロパノールを減圧下に蒸
発させた。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ−９９：１）により精製する
と、表記化合物、８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキ
シカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］
カルボスチリル１６０ｍｇが生成した。 （Ｂ）　８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−５−［２
−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル
上の工程Ａからの化合物、８−フェニルメトキシ−３，
４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イ
ソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロ
ポキシ］カルボスチリル（１６０ｍｇ）をエタノール（
１５ｍｌ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０％）を
加え、混合物を室温、水素雰囲気下で４８時間撹拌した
。濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させて１００ｍ
ｇの粗生成物を得、これを水性エタノールより再結晶す
ると、表記化合物、８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキシカ
ルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カル
ボスチリル、ｍ．ｐ．１９９−２００℃、が生成した。 （Ｃ）　同様に、所望により５−（２，３−エポキシプ
ロポキシ）−８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルを、式６［式中Ｒ２はフェニルメトキシ
である］の適当な化合物に置き換え、そして所望により
イソブチル　　４−ピペリジルカルバマートを式４の適
当な化合物に置き換える外は、上のＡ項のように進めて
、以下の式Ｉの化合物を製造する：８−フェニルメトキ
シ−３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（
４−（（シクロプロピルメトキシ）カルボニルアミノ）
−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル；１−
メチル−８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−５
−［２−ヒドロキシ−３−（４−（エトキシカルボニル
アミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリ
ル；及び、８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−
５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピペリジル）プロポ
キシ］カルボスチリル。

【０１４２】（Ｄ）　同様に、所望により８−フェニル
メトキシ−３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−
３−（４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピ
ペリジル）プロポキシ］カルボスチリルを、上のＣ項か
らの式Ｉ［式中Ｒ２はＯＨである］の化合物に置き換え
る外は、上のＢ項のように進めて、以下の式Ｉの化合物
を製造する：８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−５−
［２−ヒドロキシ−３−（４−（（シクロプロピルメト
キシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキ
シ］カルボスチリル；８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（エトキシカル
ボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボ
スチリル；及び、８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピペリジル）プロポ
キシ］カルボスチリル。 （Ｅ）　８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−５
−［２−（４−（（シクロプロピルメトキシ）カルボニ
ルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボスチリ
ル製造例６からの５−（２−クロロエトキシ）−８−フ
ェニルメトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル（０
．７ｇ）、及びシクロプロピルメチル　　４−ピペリジ
ルカルバマート（０．５ｇ）を、炭酸カリウム（０．３
ｇ）及び臭化リチウム（０．３ｇ）を含むジメチルホル
ムアミド（３５ｍｌ）に溶解した。反応物質を１１０℃
で３４時間加熱し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させるこ
とにより除去した。残留物をクロロホルム（７０ｍｌ）
に溶解し、この溶液を水（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧留去した。ジ
クロロメタン／メタノール（９０：１０）を溶離液とし
て用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより
、表記化合物８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒドロ
−５−［２−（４−（（シクロプロピルメトキシ）カル
ボニルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボス
チリル１ｇを黄色油状物（約９５％）を得た。

【０１４３】（Ｆ）　８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−５−［２−（４−（（シクロプロピルメトキシ）−
カルバミルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カル
ボスチリル上の工程Ｅからのフェニルメトキシ化合物（
１ｇ）をエタノール（３５０ｍｌ）に溶解した。水酸化
パラジウムを加え、混合物を水素雰囲気下、室温で３時
間撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ
て粗生成物０．７ｇ（８７％）を得、これをその塩酸付
加塩を経て精製し、８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−５−［２−（４−（（シクロプロピルメトキシ）−カ
ルバミルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボ
スチリル、ｍ．ｐ．１６８−１７０℃を得た。 （Ｇ）　同様に、所望により、８−フェニルメトキシ−
５−（２−クロロエトキシ）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリルを、適当な式（７）［式中Ｒ２はフェニルメト
キシである］の化合物に置き換え、そして所望により、
シクロプロピルメチル（４−ピペリジル）カルバマート
を適当な式（４）の化合物に置き換える外は上のＥ項の
ように進めて、以下の式Ｉの化合物を製造する：８−フ
ェニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−５−［３−（４−
（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）
プロポキシ］カルボスチリル；８−フェニルメトキシ−
１−メチル−３，４−ジヒドロ−５−［２−（４−（シ
クロプロピルメトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペ
リジル）エトキシ］カルボスチリル；及び、８−フェニ
ルメトキシ−３，４−ジヒドロ−５−［３−（４−（イ
ソプロポキシカルボニル−Ｎ−メチルカルボニルアミノ
）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル。 （Ｈ）　同様に、８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−５−［２−（４−（（シクロプロピルメチル）カ
ルボニルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボ
スチリルを８−フェニルメトキシ−３，４−ジヒドロ−
５−［３−（４−イソブトキシカルボニルアミノ）−１
−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリルに置き換え
る外は上のＦ項のように進めて、以下の式Ｉの化合物を
製造した：８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−５−（
３−（４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピ
ペリジル）プロポキシ］カルボスチリル。

【０１４４】実施例４　　（Ｒ４がアシルオキシである
式Ｉの化合物） （Ａ）　３，４−ジヒドロ−５−［２−アセチルオキシ
−３−（４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−
ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル ３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−
（イソブトキシカルボニルアミノ）１−ピペリジル）プ
ロポキシ］カルボスチリル（３ｇ）をピリジン（３０ｍ
ｌ）に溶解し、無水酢酸（０．９ｍｌ）を撹拌しつつ滴
下した。添加後、この混合物を室温で１２時間撹拌し、
次いでピリジンを減圧留去した。残留物をクロロホルム
（１００ｍｌ）に溶解し、有機溶液を水で２回（各々５
０ｍｌ）洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、溶
媒を蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテルから再結
晶すると、表記化合物、３，４−ジヒドロ−５−［２−
アセチルオキシ−３−（４−（イソブトキシカルボニル
アミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリ
ル１．５ｇ（ｍ．ｐ．１２０℃）が生成した。 （Ｂ）　３，４−ジヒドロ−５−［２−ピバロイルオキ
シ−３−（４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１
−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリルピリジン（
５０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１
−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル（３ｇ）の
冷溶液（０−５℃）を、ピバロイルクロリド（２ｍｌ）
に徐々に加えた。反応物質を放置して室温に戻し、次い
で２０時間撹拌した。得られた暗茶色の溶液を、上のＡ
項に記載のように処置して、表記化合物、３，４−ジヒ
ドロ−５−［２−ピバロイルオキシ−３−（４−（イソ
ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポ
キシ］カルボスチリル（ｍ．ｐ．１１０℃）を生成した
。

【０１４５】（Ｃ）　同様に、所望により、３，４−ジ
ヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブト
キシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ
］カルボスチリルを、Ｒ４がＯＨである適当な式Ｉの化
合物に置き換え、そして所望により、無水酢酸を、式（
Ｒ−ＣＯ）２Ｏ［式中Ｒは所望のアシル基に相当する］
で示される適当な酸無水物に置き換える外は、上のＡ項
のように進めて、以下の式Ｉの化合物を製造する：３，
４−ジヒドロ−５−［２−ブチリルオキシ−３−（４−
（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）
プロポキシ］カルボスチリル；３，４−ジヒドロ−５−
［２−プロピオニルオキシ−３−（４−（（シクロプロ
ピルメトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）
プロポキシ］カルボスチリル；及び、３，４−ジヒドロ
−５−［２−アセチルオキシ−３−（４−（プロポキシ
カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カ
ルボスチリル。 （Ｄ）　同様に、所望により、３，４−ジヒドロ−５−
［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチ
リルを、Ｒ４がＯＨである適当な式Ｉの化合物に置き換
え、そして所望により、ピバロイルクロリドを、式Ｒ−
ＣＯＣｌ［式中Ｒは所望のアシル基に相当する］で示さ
れる適当なアシルクロリドに置き換える外は、上のＢ項
のように進めて、以下の式Ｉの化合物を製造する：３，
４−ジヒドロ−５−［２−ピバロイルオキシ−３−（４
−（（シクロプロピルメトキシ）カルボニルアミノ）−
１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル；３，４
−ジヒドロ−５−［２−アダマントイルオキシ−３−（
４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジ
ル）プロポキシ］カルボスチリル；３，４−ジヒドロ−
５−［２−ヘキサノイルオキシ−３−（４−（エトキシ
カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カ
ルボスチリル。

【０１４６】実施例５　　（式Ｉの化合物のラセミ混合
物から製造される純粋なエナンチオマーとしての同化合
物） （Ａ）　熱い（７０−７５℃）イソプロパノール（３０
０ｍｌ）に入れたＬ−ピログルタミン酸（３８ｇ、０．
２９ｍｏｌ）を、熱いイソプロパノール（１４００ｍｌ
）に入れた３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−
３−４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペ
リジル）プロポキシ］カルボスチリルのラセミ混合物（
１２３ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた
混合物を３０分間撹拌且つ７０−７５℃に加熱し、次い
で放置して室温に戻した。２４時間後、粗製のＬ−ピロ
グルタミン酸塩（ｍ．ｐ．１６６−１６９℃）６３ｇが
回収でき、これをイソプロパノールから２回再結晶して
、Ｌ−ピログルタミン酸塩（ｍ．ｐ．１７３．５−１７
４．５℃）４０ｇを得た。 （Ｂ）　上のＡ項からのＬ−ピログルタミン酸塩（４０
ｇ）を水（２００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを加えた。粗製の（Ｒ）（＋）遊離塩基が沈澱し、濾
過により回収（３４ｇ）し、次いでこれを直接（Ｒ）（
＋）−３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−
（４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリ
ジル）プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩に変換し
た。ｍ．ｐ．２３２−２３４℃、［α］Ｄ：＋１０．７
°。 （Ｃ）　上のＡ項からの（Ｒ）（＋）エナンチオマーの
結晶化後に残る母液を減圧濃縮し、残留物を０．５Ｎ水
酸化ナトリウム（５００ｍｌ）で処理し、水相をジクロ
ロメタン（各２５０ｍｌ）で２回抽出した。有機抽出物
を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧留
去した。残留物（６６．６ｇ）を熱い（７０℃）プロパ
ノール（７５０ｍｌ）に溶解した。熱プロパノール（２
００ｍｌ）中のＤ−ピログルタミン酸（２１．５ｇ）を
加えた。得られた混合物を３０分間７０℃に加熱し、次
いで２４時間結晶化させた。粗Ｄ−ピログルタミン酸塩
６０ｇを濾過により単離し、イソプロパノールから結晶
化して、Ｄ−ピログルタミン酸塩４３ｇを得た。ｍ．ｐ
．１７３−１７５℃。 （Ｄ）　上のＣ項で単離されたＤ−ピログルタミン酸塩
（４３ｇ）から出発する外は上のＢ項に記載の方法を用
いて、（Ｓ）（−）化合物を製造し、塩酸塩に変換して
、（Ｓ）（−）−３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロ
キシ−３−（４−（イソブトキシカルボニルアミノ）−
１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸
塩２８ｇを得た。ｍ．ｐ．２３１−２３３℃、［α］Ｄ
：−１０．８°。

【０１４７】（Ｅ）　同様に、３，４−ジヒドロ−５−
［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチ
リルを、Ｒ４がＯＨまたは低級アルキルである式Ｉの化
合物に置き換える外は、上のＡ及びＢ項に記載の操作に
従って、以下の式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーを
製造した：（Ｒ）（＋）−３，４−ジヒドロ−５−［２
−ヒドロキシ−３−（４−（（シクロプロピルメトキシ
）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］
カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２５０−２５２℃
、［α］Ｄ：＋１１．０７°；（Ｓ）（−）−３，４−
ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（（シク
ロプロピルメトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリ
ジル）プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ
．２５５−２５７℃、［α］Ｄ：−１０．９３°；及び
、（Ｓ）（−）−３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロ
キシ−３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ポキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポ
キシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２２０℃。

【０１４８】実施例６　　（式Ｉの光学活性中間体から
の純粋なエナンチオマーとしての式Ｉの生成物の製造）
（Ａ）　（２Ｓ）−（＋）−（２，３−エポキシ）−プ
ロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ＮａＨ（５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）（油中５０−６０％
）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に加えた。この混合物を撹拌
し、０℃に冷却し、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の５−ヒド
ロキシ−ジヒドロカルボスチリル（２０ｇ、０．１２３
ｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を室温で１時間撹
拌し、次いでＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の（２Ｓ）−（＋
）グリシジルトシラート（２６．５ｇ、０．１１６ｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで
室温に放冷した。この溶液を氷水の混合物上に注ぎ、Ｃ
ＨＣｌ３（各５００ｍｌ）で２回抽出した。 有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得た残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝
９／１を溶離液として用いるシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付し、表記化合物、（２Ｓ）−（＋）−（２
，３−エポキシ）−プロポキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル１０．１ｇ（４０％）を得た。ｍ．ｐ．１８
２℃、［α］Ｄ：＋２７．８５（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）
。 （Ｂ）　同様に、（２Ｒ）−（−）グリシジルトシラー
トを使用する外は上のＡ項のように進めて、以下の化合
物を製造した：（２Ｒ）−（−）−５−（２，３−エポ
キシ）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
ｍ．ｐ．１８２℃、［α］Ｄ：−２６．０６°（ｃ＝１
、ＣＨ３ＯＨ）。 （Ｃ）　イソプロパノールに入れた、上のＡ項の（２Ｓ
）−（＋）−５−（２，３−エポキシ）−プロポキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（２．５ｇ、０．０１
２４ｍｏｌ）及び製造例４のイソブチル　　４−ピペリ
ジルカルバマート（２．８ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）を
、２４時間加熱還流した。反応物質を放置して室温に戻
した。沈澱した白色固体を濾過し、エタノールに溶解し
、エタノール中の塩酸溶液を加えた。得られた沈澱を集
め、エーテルで洗浄し、乾燥して（Ｓ）（−）３，４−
ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブ
トキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキ
シ］−カルボスチリル　　塩酸塩３．２ｇ（６０％）を
得た。ｍ．ｐ．２３２℃、［α］Ｄ：−１０（ｃ＝１、
ＣＨ３ＯＨ）。

【０１４９】（Ｄ）　同様に、（２Ｓ）−（＋）−５−
（２，３−エポキシ）プロポキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを（２Ｒ）−（−）−５−（２，３−エポ
キシ）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルに
置き換える外は上のＣ項のように進めて、以下の化合物
を製造した：（Ｒ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−５−
［２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチ
リル塩酸塩、ｍ．ｐ．２２８℃、［α］Ｄ：＋１０．５
５（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）。 （Ｅ）同様に、イソブチル　　４−ピペリジルカルバマ
ートをシクロプロピルメチル　　４−ピペリジルカルバ
マートに置き換える外は上のＣ項のように進めて、以下
の化合物を製造した：（Ｓ）−（−）−３，４−ジヒド
ロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（（シクロプロ
ピルメトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）
プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２５
５℃、［α］Ｄ：−１０．９３（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）
。 （Ｆ）　同様に、イソブチル　　４−ピペリジルカルバ
マートをシクロプロピルメチル　　４−ピペリジルカル
バマートに置き換える外は上のＤ項のように進めて、以
下の化合物を製造した：（Ｒ）−（＋）−３，４−ジヒ
ドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−（（シクロプ
ロピルエトキシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル
）プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩、ｍ．ｐ．２
５０℃、［α］Ｄ：＋１１．０７（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ
）。

【０１５０】実施例７　　（遊離塩基から塩への変換）
（Ａ）　３，４−ジヒドロ　　５−［２−ヒドロキシ−
３−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピ
ペリジル）プロポキシ］カルボスチリル（１ｇ、ｍ．ｐ
．１３８℃）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、塩酸
飽和エタノールで酸性化した。得られた混合物を２容量
のジイソプロピルエーテルで希釈し、２４時間室温に保
持した。白色沈澱を濾過により集め、エーテル洗浄して
、３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピペリジル
）プロポキシ］カルボスチリル　　塩酸塩１．１ｇを得
た。ｍ．ｐ．１９５−１９７℃（分解）。 （Ｂ）　同様に、３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロ
キシ−３−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリルを式Ｉの
化合物の適当な遊離塩基に置き換える外は、上のＡ項の
ように進めて、対応する塩酸塩を製造する。 （Ｃ）　３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒドロキシ−３
−（４−（（シクロプロピルメトキシ）−カルボニルア
ミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル
（１．５ｇ、ｍ．ｐ．１８５℃）を熱エタノールに溶解
し、フマル酸（１ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に
加えた。反応物質を還流下に５分間保ち、次いで室温で
一夜放置した。所望のフマル酸付加塩１．６ｇを濾過に
より回収し、次いでイソプロピルエーテル：エタノール
の混合物から結晶化することによりさらに精製した。（
ｍ．ｐ．：１８８−１９０℃） （Ｄ）　同様に、所望により、３，４−ジヒドロ−５−
［２−ヒドロキシ−３−（４−（（シクロプロピルメト
キシ）カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキ
シ］カルボスチリルを式Ｉの化合物に置き換え、そして
所望によりフマル酸を他の薬学上許容し得る有機酸（例
えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マ
レイン酸、蓚酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、安
息香酸、グルタミン酸、酒石酸、桂皮酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パモイッ
クアシド、サリチル酸、等）に置き換える外は上のＣ項
のように進めて、対応する薬学上許容し得る有機酸付加
塩が得られる。

【０１５１】実施例８　　有効不応期に及ぼす効果のイ
ンビトロ測定 モルモットからの右心室乳頭筋を１Ｈｚで刺激し、生理
食塩水で連続的に潅流した。それぞれの濃度の薬物と共
に２０分間インキュベーションした後、心室有効不応期
（ＶＥＲＰ）を測定し、対照値と比較してＶＥＲＰの増
加％として表わした。ＶＥＲＰを１５％増加させる薬物
濃度を濃度−効果曲線から算出し、平均値及び標準誤差
（ｓ．ｅ．）範囲を計算した。式Ｉの化合物はこの検定
で活性を示した。 化合物１：Ｓ（−）−３，４−ジヒドロ−５−［２−ヒ
ドロキシ−３−（４−イソブトキシカルボニルアミノ）
−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル塩酸塩
化合物２：８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−５−［２
−（（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ）
−１−ピペリジル）エトキシ］カルボスチリル　　塩酸
塩ｐＥＣ１５は、ＶＥＲＰの１５％延長をもたらす濃度
の対数の逆数である。

【０１５２】実施例９　　抗不整脈効果のインビボ測定
式Ｉの化合物の心臓電気活性に対する効果をインビボで
測定するためにとった技術は、ポワゾ（前記引用文献）
記載の技術の正確な模倣である。これは、かつてロステ
等［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー（Ｅｕｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ）、第３９巻１７１−１７７頁、１９７６］及
びハーパー等［カルディオバスキュラー・リサーチ（Ｃ
ａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第
１３巻３０３−３１０頁、１９７９］がそれぞれ犬及び
人間において開発した方法、ならびにエリス［アナルス
・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエ
ンシズ（Ａｎｎａｌ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）、
第６４巻５５２−６３頁、１９５６］がインビトロで開
発した方法を、モルモットに適合させたものである。麻
酔し、人工的に換気したモルモットに、右心室の刺激及
び心電図（ＥＣＧ）の記録のために表面電極を取り付け
る（鉛ＩＩ）。その後、最大駆動頻度から算出される心
室有効不応期を決定するために、心臓を拍動させる。１
５分間の対照期間の後に、検討すべき抗不整脈物質を、
３０分間間隔で、漸増する用量で静脈内注射する。ＥＣ
Ｇの変数、ＱＴｃ（活動電位の持続時間を表示）及びＲ
Ｒ（心拍数を表示）間隔を３０分間の時間の終了時に測
定し、最大駆動頻度を決定する。式Ｉの化合物は、ＥＣ
ＧのＱＴｃ及びＲＲ間隔の延長並びに最大駆動頻度の減
少を誘発し、故に有効な抗不整脈物質である。 　　化合物１：Ｓ（−）−３，４−ジヒドロ−５−［２
−ヒドロキシ−３−（４−イソブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カルボスチリル　
　塩酸塩化合物２：８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
５−［２−（（４−シクロプロピルメトキシカルボニル
アミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カルボスチリル
　　塩酸塩ＥＤ２０及びＥＤ３０は、検討される変数を
対照値に比較してそれぞれ２０及び３０％減少させる有
効用量である。

【０１５３】実施例１０　　毒理学 静脈内 ラット（雄及び雌のチャールズ・リバー・スプラーグ・
ドーレイ）を、一日に一回毎日０．５、２．０及び７．
５ｍｇ／Ｋｇの用量レベルで、８−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−５−［２−（（４−シクロプロピルメトキシ
カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）エトキシ］カル
ボスチリル　　塩酸塩の静脈内注射により４週間処理し
た。７．５ｍｇ／Ｋｇ／日を受け入れた動物に、死亡及
び臨床的徴候は制限されなかった。いずれの用量レベル
においても、著しい病理学的または組織病理学的異常は
発見されなかった。さらに、体重または食物消費に及ぼ
す影響はなかった。 経口 ラット（雄及び雌のチャールズ・リバー・スプラーグ・
ドーレイ）を、一日に一回毎日、５、２０、５０及び７
５ｍｇ／Ｋｇの用量レベルで、Ｓ（−）−３，４−ジヒ
ドロ−５−［２−ヒドロキシ−３−（４−イソブトキシ
カルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］カ
ルボスチリル　　塩酸塩の経口胃管栄養法により３カ月
間処理した。処理に関連した死亡は無く、食物消費及び
体重は望ましくない影響を受けなかった。著しい病理学
的異常は観察されず、さらに、用量５０ｍｇ／Ｋｇまで
の組織病理学的評価の間、異常は発見されなかった。

【０１５４】実施例１１ 以下の例は、式Ｉの活性化合物、例えば、３，４−ジヒ
ドロ−５−（２−ヒドロキシ−３−（４−（イソブトキ
シカルボニルアミノ）−１−ピペリジル）プロポキシ］
カルボスチリル　　塩酸塩を含有する代表的薬剤の製造
を例示するものである。 　　活性成分の好適な用量を与えるに充分な重量の配合
物を混合し、カプセルに分配する。 ステアリン酸マグネシウム及び半量のクロスカルメロー
ス・ナトリウムを除く上記成分を合し、粒状化液として
水を用いて粒状化する。次いでこの配合物を乾燥し、ス
テアリン酸マグネシウム及びクロスカルメロース・ナト
リウムの残量と混合し、適当な打錠機を用いて錠剤とす
る。 　　クエン酸一水和物及び水酸化ナトリウムを充分量の
水に溶解する。この溶液に活性成分を溶解する。充分な
香料を加える。次いで充分量の水を撹拌しながら加えて
１００ｍｌの溶液を得、これを濾過し、瓶に詰める。 成分を一緒に融解し、蒸気浴上で混合し、総重量２．５
ｇを含む型に注ぐ。 クエン酸一水和物及び水酸化ナトリウムを充分量の注射
用水に溶解する。得られた溶液に活性成分、引続きデキ
ストロース一水和物を溶解する。撹拌しつつ残りの注射
用水を加える。この溶液を濾過し、１．０ｍｌアンプル
に詰め、封入する。次いでアンプルの内容物をオートク
レーブにかけることにより滅菌する。

【０１５５】本発明は特定の態様を参考として記載して
きたが、当業者には、本発明の真の精神及び範囲を逸脱
することなく、種々の変更を加え、且つ同等のもので置
き換え得るということが理解されるべきである。さらに
、特定の状況、材料、物質の組成、方法、工程を、本発
明の目的、精神及び範囲に適合させるために、多くの修
飾を加えることができる。このような全ての修飾は、本
明細書に付記された特許請求の範囲内にあることを意図
するものである。

Claims (56)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ｍは０、１、または２、ｎは０、１、または２
   、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アラ
   ルコキシ、またはアシルオキシ、Ｒ３は水素、ハロゲン
   、低級アルキル、または低級アルコキシ、Ｒ４は水素、
   ヒドロキシ、低級アルキル、またはアシルオキシであり
   、但し、Ｒ４がヒドロキシまたはアシルオキシである場
   合は、ｍおよびｎはともに１であるものとし、Ｒ５は水
   素または低級アルキル、Ｒ６はアルキル、ヒドロキシア
   ルキル、アルコキシアルキル、または（ジアルキルアミ
   ノ）アルキルである］で示される化合物、および製薬上
   許容し得るその酸付加塩、およびそのＮ−オキシド。
2. 【請求項２】　　遊離塩基または酸付加塩である請求項
   １に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　ｍが１である請求項２に記載の化合物
   。
4. 【請求項４】　　Ｒ４がヒドロキシでｎは１である請求
   項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ３およびＲ４が水素である請求項４
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１が水素である請求項５に記載の化
   合物。
7. 【請求項７】　　Ｒ２が水素である請求項６に記載の化
   合物。
8. 【請求項８】　　Ｒ６がメチル、エチル、プロピル、イ
   ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、シク
   ロプロピルメチル、イソペンチル、第３級ペンチル、ま
   たはシクロペンチルメチルのようなアルキルである請求
   項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　Ｒ６がイソブチルである請求項８に記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】　　請求項８または９に記載の化合物の
    （Ｓ）鏡像体または（Ｒ）鏡像体。
11. 【請求項１１】　　Ｒ６が４−ヒドロキシブチルまたは
    ２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチルのようなヒド
    ロキシアルキルである請求項７に記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　（Ｓ）または（Ｒ）立体配置を有す
    る請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　Ｒ６が２−メトキシエチルのような
    アルコキシアルキルである請求項７に記載の化合物。
14. 【請求項１４】　　Ｒ６がジエチルアミノエチルのよう
    なジアルキルアミノアルキルである請求項７に記載の化
    合物。
15. 【請求項１５】　　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素で、Ｒ
    ５はメチル、Ｒ６はイソブチルである請求項４に記載の
    化合物。
16. 【請求項１６】　　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素で、Ｒ
    ５はイソブチル、Ｒ６はイソブチルである請求項４に記
    載の化合物。
17. 【請求項１７】　　Ｒ２がヒドロキシである請求項６に
    記載の化合物。
18. 【請求項１８】　　Ｒ６がイソブチルである請求項１７
    に記載の化合物。
19. 【請求項１９】　　Ｒ２がメトキシである請求項６に記
    載の化合物。
20. 【請求項２０】　　Ｒ６がイソブチルまたはシクロプロ
    ピルメチルである請求項１９に記載の化合物。
21. 【請求項２１】　　Ｒ２がメチルである請求項６に記載
    の化合物。
22. 【請求項２２】　　Ｒ６がイソブチルまたはシクロプロ
    ピルメチルである請求項２１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】　　Ｒ１がメチルでＲ２は水素である請
    求項５に記載の化合物。
24. 【請求項２４】　　Ｒ６がイソブチルである請求項２３
    に記載の化合物。
25. 【請求項２５】　　Ｒ４がアシルオキシで、　ｎは１で
    ある請求項３に記載の化合物。
26. 【請求項２６】　　Ｒ２およびＲ５が水素である請求項
    ２５に記載の化合物。
27. 【請求項２７】　　アシルオキシがアセチルオキシまた
    はピバロイルオキシである請求項２６に記載の化合物。
28. 【請求項２８】　　Ｒ６がイソブチルである請求項２７
    に記載の化合物。
29. 【請求項２９】　　Ｒ４が水素である請求項３に記載の
    化合物。
30. 【請求項３０】　　ｎが０である請求項２９に記載の化
    合物。
31. 【請求項３１】　　Ｒ５が水素である請求項３０に記載
    の化合物。
32. 【請求項３２】　　Ｒ１が水素である請求項３１に記載
    の化合物。
33. 【請求項３３】　　Ｒ２が低級アルキルまたは低級アル
    コキシである請求項３２に記載の化合物。
34. 【請求項３４】　　Ｒ６がシクロプロピルメチルのよう
    な低級アルキルである請求項３３に記載の化合物。
35. 【請求項３５】　　Ｒ２がメトキシまたはメチルである
    請求項３４に記載の化合物。
36. 【請求項３６】　　ｎが０で、Ｒ６はシクロプロピルメ
    チルである請求項３に記載の化合物。
37. 【請求項３７】　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
    が水素、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素で、
    Ｒ２はメチル、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水
    素で、Ｒ２はメトキシ、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４および
    Ｒ５が水素で、Ｒ２はクロロ、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３
    およびＲ５が水素で、Ｒ４はメチル、またはＲ１、Ｒ３
    、Ｒ４およびＲ５が水素で、Ｒ２はフェニルメトキシ、
    またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素で、Ｒ２はヒ
    ドロキシ、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素で
    、Ｒ３はメチル、またはＲ１、Ｒ４およびＲ５が水素、
    Ｒ２はメトキシ、Ｒ３はメチル、またはＲ１、Ｒ４およ
    びＲ５が水素、Ｒ２はメチル、Ｒ３はメチルである請求
    項３６に記載の化合物。
38. 【請求項３８】　　ｎが０でＲ６はイソブチルである請
    求項３に記載の化合物。
39. 【請求項３９】　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
    が水素、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素で、
    Ｒ２はメトキシである請求項３８に記載の化合物。
40. 【請求項４０】　　ｎが１で、Ｒ４は水素である請求項
    ３に記載の化合物。
41. 【請求項４１】　　Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素である
    請求項４０に記載の化合物。
42. 【請求項４２】　　Ｒ６がイソブチルである請求項４１
    に記載の化合物。
43. 【請求項４３】　　Ｒ２が水素である請求項４２に記載
    の化合物。
44. 【請求項４４】　　モノ塩酸塩である請求項１に記載の
    化合物。
45. 【請求項４５】　　請求項１に記載の化合物および製薬
    上許容し得る賦形剤を含有してなる医薬品製剤。
46. 【請求項４６】　　請求項１に記載の化合物の治療的有
    効量を投与することからなる心不整脈に罹患している哺
    乳動物の処置方法。
47. 【請求項４７】　　上室性期外収縮、心ブロック（第１
    度および第２度および完全ブロック）、心房細動、心房
    粗動、他の病因による心房性頻脈性不整脈、房室結節性
    または房室接合部性不整脈、心室性期外収縮（一巣性お
    よび多巣性）、多形性心室性頻拍、心室性頻脈性不整脈
    、心室細動に罹患している哺乳動物の処置、または心筋
    梗塞後またはうっ血性心不全における突然死を予防する
    処置を含む請求項４６に記載の方法。
48. 【請求項４８】　　上室性不整脈、心室性頻拍、または
    接合部性リエントリー不整脈に罹患している哺乳動物を
    処置することを含む請求項４６に記載の方法。
49. 【請求項４９】　式（Ｉ） 【化２】 ［式中、ｍは０、１、または２、ｎは０、１、または２
    、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アラ
    ルコキシ、またはアシルオキシ、Ｒ３は水素、ハロゲン
    、低級アルキル、または低級アルコキシ、Ｒ４は水素、
    ヒドロキシ、低級アルキル、またはアシルオキシであり
    、但し、Ｒ４がヒドロキシまたはアシルオキシである場
    合は、ｍおよびｎはともに１であるものとし、Ｒ５は水
    素または低級アルキル、Ｒ６はアルキル、ヒドロキシア
    ルキル、アルコキシアルキル、または（ジアルキルアミ
    ノ）アルキルである］で示される化合物、またはキラル
    中心を有する式（Ｉ）の化合物の単一な立体異性体また
    は立体異性体混合物、および製薬上許容し得るそれらの
    酸付加塩、およびそのＮ−オキシドを製造するため、（
    ａ）　下式 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である）
    で示される化合物、またはその単一の立体異性体または
    立体異性体混合物を、式 【化４】 （式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義である）で示さ
    れる化合物と、これらの反応物がともに溶解し得る溶媒
    中で接触させ、または （ｂ）　下式 【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは前記と同意義
    、Ｒ４は水素または低級アルキル、Ｙはハロゲンである
    ）で示される化合物、またはその単一の立体異性体また
    は立体異性体混合物を、式 【化６】 （式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義である）で示さ
    れる化合物とハロゲン化水素受容体の存在下で接触させ
    、または （ｃ）　式（Ｉ’） 【化７】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および
    Ｒ６は前記と同意義である）で示される化合物を水素化
    し、または （ｄ）　式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ４の何れかがＯ
    Ｈ、またはＲ２およびＲ４はともにＯＨである）の化合
    物をアシル化し、または （ｅ）　式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ４は−Ｏ−ＣＯ
    −アルキル、またはＲ２およびＲ４はともに−Ｏ−ＣＯ
    −アルキルである）の化合物を加水分解し、または（ｆ
    ）　式（Ｉ）（式中、Ｒ２はアラルコキシである）の化
    合物を脱保護し、または （ｇ）　好適な光学的活性な酸を使用して、式（Ｉ）で
    示される立体異性体のラセミ混合物を純粋な鏡像異性体
    へ分割し、または （ｈ）　遊離塩基の形の式（Ｉ）の化合物を、好適な有
    機酸または無機酸で処理することによって酸付加塩へ変
    換し、または （ｉ）　式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を好適な塩基で処
    理することにより、または好適に負荷したイオン交換樹
    脂で処理することによって対応する遊離塩基へ分解し、
    または （ｊ）　式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を他の酸付加塩と
    交換することを含んでなる式（Ｉ）の化合物、またはキ
    ラル中心を有する式（Ｉ）の化合物の単一の立体異性体
    または立体異性体混合物の製造方法。
50. 【請求項５０】　　式（９） 【化８】 （式中、Ｒは低級アルキル、Ｒ１は水素または低級アル
    キル、Ｒ３は水素、低級アルキル、または低級アルコキ
    シである）で示される化合物を水素化することを含む、
    式（５ａ） 【化９】 （式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義である）の５−
    ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル化合物の
    製造方法。
51. 【請求項５１】　　式（１１） 【化１０】 （式中、Ｗはアルキル、アリール、またはシクロアルキ
    ル、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｒ２は水素、低級
    アルキル、または低級アルコキシである）で示される化
    合物を水素化することを含む、式（５ｂ）【化１１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である）の５−
    ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル化合物の
    製造方法。
52. 【請求項５２】　　式（１３） 【化１２】 （式中、Ｒはアセチルまたはフェニルメチルである）で
    示される化合物、またはその８−（低級アルコキシ）同
    族体を、強酸と室温で接触することによって環化するこ
    とを含む、式（１４） 【化１３】 の５−ヒドロキシ−８−置換−カルボスチリル化合物、
    またはその（８−低級アルコキシ）同族体の製造方法。
53. 【請求項５３】　　式（１３）および（１４）の化合物
    が前項の式で示した８−メトキシ化合物である請求項５
    ２に記載の方法。
54. 【請求項５４】　　式（１４）の化合物を水素化して、
    ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカル
    ボスチリル、即ち式（５ｃ） 【化１４】 の化合物を得る追加的な段階を含む請求項５３に記載の
    方法。
55. 【請求項５５】　　式（１７） 【化１５】 （式中、Ｂｚはフェニルメトキシ、Ｒ８はアシルオキシ
    、好ましくはアセチルオキシである）で示される化合物
    、またはその８−アラルコキシ同族体を、強酸と室温で
    接触させることによって環化することを含む、式（１８
    ）【化１６】 （式中、Ｂｚはフェニルメトキシである）の５−ヒドロ
    キシ−８−置換−カルボスチリル化合物、またはその８
    −アラルコキシ同族体の製造方法。
56. 【請求項５６】　　式（１７）および（１８）の化合物
    が前項の式（式中、Ｒ８はアセチルオキシである）で示
    される８−フェニルメトキシ化合物である請求項５５に
    記載の方法。