HUT58316A - Process for producing carbostiryl derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás olyan karbosztiril származékok előállítására, amelyek szív- és érrendszeri megbetegedések, különösen ritmuszavarok kezelésére alkalmasak.

A találmány előzményei

A szabadalmi irodalomban ismeretes a karbosztiril származékok kardiotóniás, ritmuszavarellenes, A- és /5-adrenoceptor blokkoló, kalcium-antagonista és antihisztamin hatása, továbbá helyi érzéstelenítő szerként való alkalmazása. Lásd például a 4 210 753 és 4 482 560 sz. USA-beli szabadalmi leírást és az 5^-018.674 sz. japán Kokai Tokyo Koho Sho leírást /Derwent Abstract 18695^Ξ/1θ/«

A találmány ismertetése

A találmány első tárgya eljárás /1/ általános képletű karbosztiril származékok előállítására, amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2;

n értéke 0, 1 vagy 2;

fi helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú, alkil csoport áll;

p

R helyén hidrogén, halogén, hidroxil, kis szénatomszámú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, aralkoxi vagy acil-oxi csoport var fi helyén hidrogén, halogén, kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi csoport áll;

helyén hidrogén, hidroxil, kis szénatomszámú alkil vagy acil-oxi csoport szerepel - amennyiben az R szubsztituens hidroxil vagy acil-oxi csoport, m és n egyaránt 1;

fi helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport áll;

R& szubsztituensként alkil, hidroxi-alkil, alkoxi-alkil vagy /dialkil-amino/-alkil csoport szerepel;

-3továbbá ezek gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addiciós sóinak és N-oxidjainak előállítására is.

A találmány második tárgya legalább egy, /1/ általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.

A találmány harmadik tárgya eljárás emlősök szív- és érrendszeri megbetegedéseinek kezelésére /1/ általános képletű vegyület vagy azt tartalmazó készítmény hatásos mennyiségének emlősökbe való bevitelével. Ennek előnyös megvalósítása az, amelyben a szív- és érrendszeri megbetegedések közül szívritmuszavart kezelünk.

A találmány tárgya továbbá az /1/ általános képletű vegyületek egyes sztereoizomerjeinek vagy sztereoizomer keverékeinek előállítása, amennyiben királis centrumot tartalmaznak, az alábbiak szerint:

a/ /6/ általános képletű vegyület egyes sztereoizomerjét vagy szetereoizomer keverékét /4/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk mindkét komponenst jól oldó oldószerben, ahol a két általános képletben R² és R³, illetve R³ és R⁶ a fenti meghatározásoknak felel meg; vagy b/ /7/ általános képletű vegyületet, annak egyes sztereoizomerjét vágy sztereoizomer keverékét hidrogén-haloid akceptor jelenlétében /4/ általános képletű vegyülettel reágáltatjuk, ahol a /7/ képletben R , R , R⁹, m és n a fenti meghatározásoknak felel meg, R⁴ helyén hidrogén vagy kis szénát omszámú alkil csoport, Y helyén pedig halogén atom áll, a /4/ képletben R^? és R a fenti meghatározásoknak felel meg;^va52 c/ /1*/ általános képletű vegyületet hidrogénezünk, ahol m, n, r\ R², R³, R⁴, R³ és R⁶ a fenti meghatározásoknak felel meg; vagy • ·

-4• · t · • · · · · ···· ··· · · d/ olyan, /1/ általános képletű vegyületet, amelyben

A R és R szubsztituensek közül az egyik vagy mindkettő OH, acilezünk; vagy e/ olyan, /1/ általános képletű vegyületet, amelyben

4

R és R szubsztituensek közül az egyik vagy mindkettő -O-CO-alkil csoport, elszappanositunk; vagy f/ olyan, /1/ általános képletű vegyületet, amelyben p

R szubsztituensként aralkoxi csoport szerepel, védőcsoportjától megfosztunk; vagy g/ /1/ általános képletű vegyületek racém sztereoizomer keverékeit megfelelő optikailag aktív sav segítségével szétbontjuk tiszta enantiomerekre; vagy h/ /1/ általános képletű, szabad bázisként jelen lévő vegyületet alkalmas szerves vagy szervetlen savval átalakítunk savaddiciós sójává; vagy i/ /1/ általános képletű vegyület savaddiciós sóját átalakítjuk a megfelelő szabad bázissá, alkalmas bázissal vagy megfelelő terhelésű ioncserélő gyantával való kezelés útján; vagy j/ /1/ általános képletű vegyület savaddiciós só ját ugyanazon vegyület másik savaddiciós sójává alakítjuk át.

A találmány tárgya még /5a/ általános képletű 5-hidroxi-3,4-dihidro-karbosztiril vegyületek előállítási módszere, amely képletben R^3- helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport, R³ helyén hidrogén, kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi csoport áll, /9/ általános képletű vegyület hidrogénezésével, amely utóbbiban R szubsztituensként kis szénátomszámú alkil csoport szerepel, R³ és R³ a fenti meghatározásoknak felel meg.

-5• · · · ··· • · ·

A találmány tárgya továbbá eljárás /5b/ általános képlete 5~h.idroxi-3,4-dihidro-karbosztiril vegyületek előállítására, ahol R¹ helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport, R helyén hidrogén, kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi csoport áll, /11/ általános képletű vegyület hidrogénezésével, amely utóbbiban W szubsztituensként alkil, aril vagy cikloalkil csoport szerepel, R és R a fenti meghatározásoknak felel meg.

Még további tárgya a találmánynak eljárás /5c/ általános képletű 5-hidroxi-8-szubsztituált-3,4-dihidro-karbosztiril vegyületek előállítására, a /13/ általános képletű vegyület gyűrűzárásával, ahol R szubsztituensként acetil vagy fenil-metil csoport áll, amikor is szobahőmérsékleten, erős sav jelenlétében a /14/ képletű gyűrűs vegyület képződik, amelyet azután hidrogénezünk.

A találmány még további tárgya eljárás /18/ általános képletű 5-hidroxi-8-szubsztituált-3,4-dihidro-karbosztiril vegyületek előállítására, ahol H szubsztituensként aralkoxi, előnyösen fenil-metoxi csoport szerepel, a /17/ általános képletű vegyület gyűrűzórásával erős sav jelenlétében szobahőmérsékleten, amely utóbbi képletben R helyén aralkoxi, o előnyösen fenil-metoxi csoport, R helyén pedig acil-oxi, előnyösen acetil-oxi csoport áll.

A találmány egyéb, további tárgyai nyilvánvalókká válnak az itt következő részletes leírás, a készítmények és példák alapján azok számára, akik e területen jártasak.

-6• · ···· ·· · ········ · ··· · ·

A találmány részletes leírása

Meghatározások

A találmány leírásához használt, különböző kifejezések jelentésének és hatókörének szemléltetésére és meghatározására az alábbi definíciókat állítjuk fel. Ezek mindannyiszor érvényesek, amikor más állítás nem szerepel vagy a szövegösszefüggés mást nem igényel.

Az alkil” kifejezés 1-12 szénatomos, egyenesláncú, elágazó vagy gyűrűs, telitett szénhidrogén gyököt jelent. Például metilt, etilt, propilt, 1-metil-etilt /izopropil/, butilt,

1,1-dimetil-etilt /tere.butil/, 2-metil-propilt /vagy izobutilt”/, pentilt, hexilt, heptilt, ciklopropilt, ciklopropil-metilt, ciklobutilt, ciklopentilt, ciklopentil-metilt, ciklohezilt, decilt, adamantoilt, dodecilt és hasonlókat. Ha egynél több alkil csoport van jelen adott molekulában, mindegyik egymástól függetlenül választható az alkil” csoportok közül, ha más megkötés nincs.

Az alkoxi” kifejezés olyan R-O- csoportot jelent, amelyben R a fentiekben meghatározott alkil csoport. Például metoxit, etoxit, propoxit, 1,1-dimetil-etoxit /terc.butoxi/, pentiloxit, hexiloxit és hasonlókat.

Az aril kifejezés vagy Ar- jel szubsztituált vagy nemszubsztituált, egyértékü aromás gyököt jelent, például fenilt, amely ha szubsztituált, a gyűrű bármely szabad helyén egy vagy több kis szénatomszámú alkilt, kis szénatomszámú alkoxi t vagy halogént tartalmazhat.

Az aralkoxi kifejezés a fentiekben meghatározott R-Oalkoxi csoportot jelenti, aril csoporthoz kapcsolódva az R csoporton keresztül.

-7·· ·· · ··· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ········ « ··· ··

Az aciloxi kifejezés R-CO-O- csoportot jelent, ahol R a fentiekben meghatározott alkil csoport.

A kis szénatomszámú kifejezés az alkil vagy az alkoxi jelzőseként olyan csoportokra utal, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.

A halogén vagy haló kifejezés fluort, klórt, brómot vagy jódot jelent.

A hidroxi-alkil kifejezés olyan ΞΟ-R- csoportot jelent, amelyben R a fentiekben meghatározott alkil csoport.

Az alkoxi-alkil kifejezés olyan R-O-R- csoportot jelent, amelyben a két R egymástól függetlenül a fenti meghatározás szerinti alkil csoportok valamelyike.

A /dialkil-amino/-alkil kifejezés olyan RgN-R- csoportot jelent, amelyben mindhárom R egymástól függetlenül a fentiekben meghatározott alkil csoport.

Az N-oxid kifejezés a karbosztiril nitrogénjén lévő, stabil —>0 gyököt jelent.

Az adott esetben kifejezés azt jelenti, hogy az utána álló esemény vagy körülmény vagy megvalósul, vagy nem, és a leírás tartalmaz olyan példákat, amelyekben a jelzett helyzet előadódik, és olyanokat is, amelyekben nem. Például adott esetben szubsztituált fenil azt jelenti, hogy a fenil vagy szubsztituálva van, vagy nem, és a leírásban szubsztituált és szubsztituálatlan fenil csoportok is előfordulnak. Adott esetben ezt követően a szabad bázist átalakítjuk savaddiciós sóvá azt jelenti, hogy ezt az átalakítást vagy végrehajtjuk, vagy nem, igy ez a lépés is a találmány hatálya alá kerül, vagyis a találmány magába foglalja azokat az eljárásokat, amelyekben a szabad bázist átalakítjuk savaddiciós sóvá, és azokat is, amelyekben ezt a műveletet nem végezzük el.

-8« ·

Az iners szerves oldószer” vagy iners oldószer kifejezés olyan oldószert jelent, amely az adott leírásban szereplő reakció körülményei között iners. Ilyenek például a benzol, toluol, acetonitril, tetrahidro-furán /THF/, dimetil-formamid /DMF/, kloroform, metilén-klorid /diklór-metán/, dietil-óter, piridin és hasonlók. Ha ellentétes meghatározás nincs, a találmány szerinti reakciókhoz használt oldószerek iners szerves oldószerek.

A ritmuszavar” kifejezés a szívverés normális ritmusától való bármilyen eltérést jelent, beleértve akamra feletti korai szívverést, a szivblokkot /első- és másodfokú, illetve teljes/, a pitvari fibrillációt, a pitvari remegést, a pitvari tachiaritmiát más kórokokból, pitvarkamrai csomópontból vagy csatlakozópontból kiinduló ritmuszavarokat, az idő előtti kamrai szívverést /egygócú vagy többgócú/, torsade de pointes” elváltozásokat, kamrai tachiaritmiát és kamrai fibrillációt.

Az emlős” kifejezés embert és emlős állatokat jelent /pl. háziállatokat, gazdasági állatokat, igy macskát, kutyát, juhot, marhát, lovat és hasonlókat/, de elsősorban embert.

A kezelés kifejezés emlősök betegségeinek kezelését jelenti, mégpedig a/ a betegség megelőzését, vagyis a betegség klinikai tüneteinek kifejlődését megakadályozni;

b/ a betegség megfékezését, vagyis a klinikai tünetek továbbfejlődését megakadályozni; és/vagy c/ a betegség gyógyítását, vagyis a klinikai tünetek visszaszorítását.

A gyógyászatilag hatásos mennyiség az a mennyiség, amely a szervezetbe beadagolva elegendő a fentiekben meghatározott kezeléshez.

A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós só” olyan sókat jelent, amelyek megtartják az anyavegyület biológiai hatásosságát és tulajdonságait, és sem biológiailag, sem egyébként nem károsak. Gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók képezhetők szervetlen savakból, igy sósavból, hidrogén-bromidból, kénsavból, salétromsavból, foszforsavból és hasonlókból, továbbá szerves savakból, igy ecetsavból, propionsavból, glikolsavból, piroszőlősavból, oxálsavból, almasavból, malonsavból, borkősavból, maleinsavból, furnérsavból, borostyánkősavból, citromsavból, benzoesavból, fahéjsavból, mandulasavból, metán-szulfonsavból, etán-szulfonsavból, p-toluol-szulfonsavból, szalicilsavból és hasonlókból. A sók egyszerű vagy többszörös sók lehetnek, egy vagy több anionnal, pl. a fentemlitett savak közül.

Izomerek” azok a vegyületek, amelyeknek molekulaképletük azonos, de az atomok kapcsolódásának jellege vagy sorrendje, illetve azok térbeli elrendeződése különböző. Az izomerek sztereoizomerek”, ha csak az atomok térbeli elrendeződésében különböznek, és szerkezeti izomerek”, ha az atomok kapcsolódásának jellege és sorrendje különböző. Mivel a szerkezeti izomereket a kémiában szokásosan eltérő vegyületeknek tekintik, /igy például dimetil-étert és az etanolt, amelyek öszszegképletü szerkezeti izomerek/, a sztereoizomer helyett gyakran csak. az izomer kifejezést használják. A sztereoizomerek lehetnek akirálisak /ha a molekula a tükörképével fedésbe hozható/ vagy királisak, ha ez nem érhető el; a királis sztereoizomereket sokszor optikai izomereknek is nevezik.

nem

A tükörképükkel fedésbe''hozható sztereoizomereket enantiomereknek nevezik, a nem tükörképi sztereoizomerek a diasztereomerek. Az /1/ általános képletü vegyületek, ha helyén nem

-10·· *· · «······· • · · · · · · • ··«··· · • · ···· « · · ···· ···· · ··« ·· hidrogén áll, királisak, mivel az R⁴ szubsztituenst kapcsoló szénatom királis centrumként szerepel /amelyet gyakran ''aszimmetrikus szénatomnak is szoktak nevezni/. Ha egy vegyületben csak egy királis centrum van, egy ellentétes kiralitású enantiomer-pár lehetséges; ezek az enantiomerek többféleképpen jelölhetők: a királis centrum abszolút konfigurációja alapján /Cahn és Prelog nyomán R- és S-sorrendü vegyületek, illetve /R/- és /S/-izomerek/ vagy a polarizált fény elforgatás! iránya alapján /a vegyületeket /+/- és /-/-izomereknek nevezve/. Ilyen vegyületek szerepelhetnek egyedi enantiomerekként vagy azok keverékeként; ez utóbbinak speciális esete a racém keverék /vagyis a két enantiomert egyenlő arányban tartalmazó keverék, amelyet /RS/- vagy /^-keveréknek jelölnek/. A sztereokémia nevezéktana, a sztereokémiái meghatározások módszerei és a sztereoizomerek szétválasztása jól ismert a szakirodalomból /részletesen tárgyalja például az Advanced Organic Chemistry” 4. fejezete -3. kiadás, Líarch, Jerry, John Wiley and Sons, New York, 1985/. Ha más jelzés nincs, az /1/ általános képletű vegyületek leírása és elnevezése az ismertetésben és az igénypontokban magában foglalja mindkét enantiomert és ezek racém vagy másmilyen keverékeit .

Az /1/ általános képletű vegyületek elnevezését és számozását a /11/ képlet szemlélteti. Például azt a vegyületet, amelyben m=n=l, R¹, R^, R^ és R^ egyaránt hidrogén, R⁴ helyén OH, R^ helyén 2-metil-propil /vagy izobutil/ áll, mint a /11/ képletben, 3,4-dihidro-5-/2-hidroxi-3-/4-//2-metil-propoxi/-karbonil-amino/-1-piperidil/ -propoxi/-karboszt irilnek nevezzük.

-11·· ·· · *··« «*Μ • · · * · 9· • ······ · • · ···4 «·· ···♦···· « ··· «·

Azt a vegyületet, amelyben m=n=l, R , R' és R-^{2 * * * *} hidrogén,

46

R klór, R hidroxil, R pedig ciklopropil-metil csoport,

8-klór-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztirilnek nevezzük.

134

Azt a vegyületet, amelyben m=n-l, R , Rés 3 hidrogén,

56

R metoxi, R^ metil, R pedig 2-metoxi-etil csoport, 3,4-dihidro-8-metoxi-5-(3-( ^-(/2-metoxi-etoxi/-karbonil-N-metil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztirilnek nevezzük.

123

Azt az N-oxid származékot, amelyben m=n=l, R , R , R és R⁹ hidrogén, R^ hidroxil és R^ 2-( dimetil-amino)-etil csoport , 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(/2-dimetil-amino-etoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karboszt iril-N-oxidnak nevezzük.

4 5

Azt a vegyületet, amelyben m=l, n=O, R , R, R és R^{7 *} θ

hidrogén, x metoxi és R° ciklopropil-metil csoport, 3,4-dihidro-8-metoxi-5-(2-(4-(/c iklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztirilnek nevezzük.

4

Azt a vegyületet, amelyben m=n=2, R és R hidrogén, R^ és R^ (6-helyzetben) metoxi, R^? metil, R° pedig 2-metoxi-etil csoport, J^-dihidro-őjS-dimetoxi-üj-^-C^-C/S-metoxi-etoxi/-karbonil-N-metil-amino)-l-piperidil)-pentoxi)-karbosztirilnek nevezzük.

-12• · ···· ····

2.....·:

• «··4 ·« 4 44 • ···4«

A találmány szerinti vegyületek

A találmány azokat az /1/ általános képletű karbosztiril származékokat öleli fel, amelyekben m értéke 0, 1 vagy 2; n értéke 0, 1 vagy 2; B?· helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport áll;

o

R helyén hidrogén, halogén, hidroxil, kis szénatomszáqiú alkil, kis szénatomszámú alkoxi, aralkoxi vagy aciloxi csoport van;

T

R? helyén hidrogén, halogén, kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi csoport áll;

R^ helyén hidrogén, hidroxil, kis szénatomszámú alkil vagy , , 4 aciloxi csoport all, azzal a megkötessél, hogy ha R hidroxil vagy aciloxi csoport, akkor m és n egyaránt 1;

R^ helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport áll;

R^ helyén alkil, hidroxi-alkil, alkoxi-alkil vagy /dialkil-amino/-alkil csoport szerepel;

továbbá mindezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóit és N-oxidjait.

Előnyösek átok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben m=l, különösen azok, ahol n=l és R^ hidroxil vagy ahol n=0 és R^ pedig hidrogén. Mindkét előnyös alcsoportban további előnyt jelent, ha R-^ és R^ hidrogén, és még előnyösebb, ha R is hidrogén. Végül további előny, ha R helyén hidrogén, kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi áll, és a legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben Βθ szubsztituensként kis szénatomszámú alkil csoport áll. Előnyösek még az említett vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói, különösen a hidrokloridjai.

-13·* 99 V *··« · ♦ · » · · · • · » · ··♦ • · · ··· < * ·>»· ···» · ··«

A találmány szerinti vegyületeknek abban az alcs oport ,já4 bán, ahol m és n értéka 1, R szubsztituensként pedig hidroxil

5 csoport áll, azok előnyösek, amelyekben R , R^ és R hidrogén, még előnyösebb, ha R is hidrogén, a legelőnyösebbek pedig azok, amelyekben az R⁶ szubsztituens kis szénatomszámú alkil csoport (különösen etil, butil, 2-metil-propil vagy ciklopropil-metil, elsősorban 2-metil-propil).

Abban az alcsoportban, amelyben m=l, n=0, R pedig hidro15 5 gén, előnyösek azok, amelyekben R , R-' és R-^ is hidrogén; elő2 nyos még, ha R szubsztituenskent kis szénatomszámu. alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi csoport áll (különösen metoxi); légelőnyösebb, ha R kis szénatomszámú alkil csoport (különösen etil, butil, 2-metil-propil vagy ciklopropil-metil, elsősorban ciklopropil-metil).

A jelenleg legelőnyösebbeknek tartott, (I) általános kép letú vegyületek tehát a következők:

3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-( /2-metil-propoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid és

8-metoxi-3 ,^/+-dihidro-5-( 2-( 4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-etoxi)-karbosztiril-hidroklorid.

-14Felhasználás

A találmány szerinti vegyületek alkalmasak emlősök, elsősorban az ember szív- és érrendszeri megbetegedéseinek kezelésére, beleértve a legkülönbözőbb ritmuszavarokat, köztük a kamra feletti korai szívverést, a szivblokkot /első- és másodfokú, illetve teljes/, a pitvari fibrillációt, a pitvari remegést, a pitvari tachiaritmiát,más kórokokból, a pitvarkamrai csomópontból vagy csatlakozópontból kiinduló ritmuszavarokat, az idő előtti kamrai szívverést /egygócú vagy több gócú/, a torsade de pointes” elváltozásokat, a kamrai tachiaritmiát, a kamrai fibrillációt, és alkalmas a hirtelen halál megakadályozására, különösen szivizominfarktus vagy vértolulásos szívroham következtében. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak a kamra feletti ritmuszavar, a kamrai tachikardia és a csatlakozópontból kiinduló visszaáramlás okozta ritmuszavar kezelésére.

A vegyületek hasznosságát ritmuszavarok elleni kezelésben úgy határozzuk meg in vitro, hogy mérjük tengerimalacok papillaizmaiban az effektiv ellenállási időtartam meghosszabbodását a vegyület hatására Bruckner, Schmitz és Scholz módszerével /Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 329» 86-93 /1985//, a Dumez, Patmore, Ferrandon, Allely és Armstrong által leirt készítmény /J. Cardiovascular Pharmacol. 14, 184-193 /1989// alkalmazásával. A vegyületek in vivő hatását a ritmuszavarokra altatott tengerimalacok EKG-jában a QTc időköz és a kamraellenállási idő meghosszabbodása alapján mérhetjük /lásd pl. Poizot: J. Pharmacol. /Paris/ 17, 712-719 /1986//.

-15• ·

A találmány szerinti vegyületek a fenti vizsgálatokban ritmuszavarellenes hatást mutatnak. Ennek részleteit a 8. és

9. példa mutatja be.

Készítmények előállítása és beadagolása

A találmány második tárgya olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatásosak emlősök szívritmuszavarainak kezelésében. Ezek a készítmények az /1/ általános képletű, találmány szerinti vegyületek®^besetlég ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói vagy N-oxidjait tartalmazzák gyógyászatilag hatásos mennyiségben, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag/ok/ jelenlétében.

A hatóanyag mennyisége a készítményben 0,1 tömeg%-tól mintegy 95 tömeg%-ig terjedhet a teljes készítményre vonatkoztatva, vagyis 5-99,9 % vivőanyag lehet jelen. Előnyösen a hatóanyag koncentrációja 0,1 és mintegy 80 tömegé között legyen.

E gyógyszerkészítmények alkalmas gyógyszervivőanyagai lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. így a készítmények előállíthatok tabletták, porok, kapszulák, visszatartott kibocsátású készítmények, oldatok, szuszpenziók, permetek és más hasonló formák alakjában.

A folyékony vivőanyagok választhatók különböző olajok közül, igy ásványolaj, állati vagy növényolaj eredetűek vagy szintetikus termékek lehetnek, például földimogyoróolaj, szójaolaj, ásványolaj, szezámolaj és hasonlók. Viz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz oldat és glikolok elsősorban injekciós készítmények folyékony vivőanyagaiként előnyösek.

-16• · • · · · · ·

Alkalmas szilárd, vivőanyag a keményítő, a cellulóz, a mikrokristályos cellulóz, a talkum, a glukóz, a laktóz, a szukróz, a zselatin, a povidon, crosscarmellose-nátrium, a magnózium-sztearát, a nátrium-sztearát, a glicerin-monosztearát, a nátrium-klorid és hasonlók.

Egyéb alkalmas gyógyszervivőanyagokát és ezekkel öszszeállitott készítményeket mutat be E.W. Martin a Remington's Pharmaceutical Sciences 16. kiadásában /1980/.

A találmány harmadik tárgya emlősök, elsősorban az ember szívritmuszavarainak kezelésére szolgáló eljárás, amelyben /1/ általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, illetve N-oxidját vagy ilyet tartalmazó készítményt adunk be az illető emlősnek.

A gyakorlatban az /1/ általános képletű vegyületnek vagy az ezt tartalmazó gyógyszerkészítménynek gyógyászatilag hatásos mennyiségét visszük be bármilyen szokásos és elfogadott módon, akár egyedileg, akár más, e találmány szerinti vegyülettel vagy vegyületekkel, illetve egyéb gyógyhatású szerekkel együtt. Ezeket a vegyületeket vagy készítményeket eszerint alkalmazhatjuk szájon át vagy szervi bevitellel /pl. bőrön, orron keresztül vagy végbélkúpként/, továbbá parenterálisan /pl. intramuszkulárisan, szubkután és intravénásán/, mindezt szilárd vagy folyékony alakban, igy tabletták, oldatok, szuszpenziók, permetek és hasonlók formájában, amint azt fentebb részletesen tárgyaltuk. Előnyös az /1/ általános képletű vegyületeket orálisan és parenterálisan beadni.

• · • · · • ·

-17• · · · • · · • · • · ···· · · ···· ···· · · · ·

A készítmény egységadagokban vihető be folyamatos kezelés során csakúgy, mint eseti alkalmazásnál, amikor a tünetek kialakulása indokolja.

Az elmondottak ismeretében, figyelembe véve még a beteg állapotának súlyosságát, életkorát és minden más tényezőt, amelyet gyakorlott szakemberek a rutinszerű, alkalmazásnál meghatározónak tartanak, a hatásos adagolás igen tág határok között mozoghat. Általában a gyógyászatilag hatásos mennyiség mintegy 0,01 és mintegy 25 mg között mozog testsúlykilogrammonként és naponta, előnyösen mintegy 0,05 ás 20 mg/kg/nap között. Másszóval átlagos 70 kg-os felnőtt ember gyógyászatilag hatásos adagja az előnyös megvalósítás esetén naponta 0,7 és 1750 mg közé esik, előnyösen 3,5 és 1400 mg közé.

A találmány szerinti vegyületek előállítása

Az /1/ általános képletű vegyületek előállítását az alábbi I-VII. reakcióvázlatok mutatják. Az I. reakcióvázlat a /4/ általános képletű 4-piperidil-karbamát köztitermék előállítását ábrázolja. A III., IV. és V. reakcióvázlat az /5/ általános képletű 3,4-d.ihidro-karbosztiril köztitermék előállítására vonatkozik. A VI. reakcióvázlatban olyan karbosztiril köztitermék előállítása szerepel, amely a VII. reakcióvázlat kiindulási anyagaként alkalmazható. A II. és VII. reakcióvázlat az /1/ általános képletű vegyületek előállítását mutatja be az előbbi köztitermékekből.

A reakcióvázlatokban R¹, R^, R-^, R⁴, R^ és R^¹ szubsztituensek jelentése a találmány szerinti legtágabb értelmezésű, ha más megjegyzés nincs. Azon vegyületek esetén, amelyekben

R& helyén kis szénatomszámú alkil csoport áll, a /2/ általa-18• · · · · · · nos képletű köztitermék közvetlen előállítása kényelmes az

I. reakcióvázlat 1. lépésének A változatát követve. De a /2/ általános képletű köztitermékek közvetett módon is előállíthatok, ha az I. reakcióvázlat 1. lépésének B változatát követjük, a /j/ általános képletű köztiterméken keresztül, amit később a 2. és készítmény leírásakor ismertetünk.

Kiindulási anyagok

A találmány szerinti vegyületek előállításához használt kiindulási anyagok, beleértve a dihidro-karbosztirileket, az alkil-kloroformátokat, a karbonil-diimidazolt, a 4-amino-l-fenil-metil-piperidint, az epoxidokat /glicidil-haloidok és glicidil-szulfonátok/, a dihalogén-vegyűleteket és a többi reagenst, oldószert, katalizátort, sőt az ismertetett berendezéseket is rend szerint kaphatók a kereskedelemben vagy a szakemberek által ismert eljárásokkal előállíthatok.

Az /5/ általános képletű 5-hidroxi-3,4-dihidro-karbosztirilek a III-VI. reakcióvázlatok alapján vagy irodalomban leirt módszerekkel állíthatók elő. Például 5-hidroxi-3,4-dihidro-karbosztiril könnyen előállítható a J. Org. Chem. 46, 3719 /1981/ szerint, 5> 8-dihidroxi-3,4-dihicLrO“karbosztiril előnyösen nyerhető Uchida és ints, módszerével /Yakugaku Zasshí 96, 571 /1976//, 5-hidroxi-8-fenil-metoxi-3,4-d.ihidro-karbosztiril pedig Tominaga és ints, eljárásával /Chem. Pharm. Bull. 29/8. 2161-2165 /1981//, végül 5-hidroxi-8-bróm- és 5-hidroxi-6,8-diklór-3,4-dihidro-karbosztirilek a 4 482 5&0. sz. USAbeli szabadalmi leírás szerint szintetizálhatok.

Alkilakloroformátok /pl. metil-kloroformát, etil-kloroformát, propil-kioroformát, butil-kloroformát, izobutil-klo-19···· ·«·· • · ··· • · · · · · roformát/ könnyén beszerezhetők többek között az Aldrich Chemical Co.-tól /Wisconsin, USA/.

A karbonil-diimidazol kereskedelmileg kapható, pl. az Aldrich Chemical Co. tói /Wisconsin, USA/.

4-Amino-l-fenil-metil-piperidin is könnyen beszerezhető pl. az Aldrich Chemical Co.-tól /Wisconsin/.

Epihalohidrinek /pl. epibrómhidrin, epiklórhidrin/ és glicidil-szülfonatok /pl. /2fí/ vagy /2S/ glicidil-tozilát/ kaphatók a kereskedelemben, többek között az Aldrich Chemical Co.-tól /Wisconsin/.

cJ'-Dihaloalkánok /pl. 1,2-dibróm-etán, 1,2-diklór-etán,

1,3-dibróm-2-propanol, l,3-diklór-2propanol/ kereskedelmi fór galomban vannak, pl. az Aldrich Chemical Co.-nál /Wisconsin/.

A /2/ általános képletű vegyületek előállítása

Mint az I. reakcióvázlat A változatának 1. lépése mutatja, /1/ általános képletű 4-/adott esetben szubsztituált/amino-l-fenil-metil-piperidint és /a/ általános képletű kloroformátot alkalmas iners oldószerben reagáltatunk a /2/ általános képletű, megfelelő szubsztituensekkel rendelkező karbaminsav-észtérré. A reakciókörülmények általánosságban a kővétkezők: beadagolási hőmérséklet -10 és +40°C között, előnyösen -5 és +10°C között; reakcióidő 4-48 óra, előnyösen 8-24 óra; reakcióhőmérséklet 10-100°C, előnyösen 20-40°C.

Hasonló reakciók /kloroforciát és primer vagy szekunder amin között/ jól ismertek a szakmában járatosak előtt. Ilyet ir le a SYETHELABO S.A. cég 2 J21 890. sz. francia szabadalmi leírásában.

Α ( 2) általános képletű vegyületek előállításának másik változata

A (5) általános képletű vegyületek előállítása

Mint az I. reakcióvázlat la. lépésének B változata mutatja, 4-( adott esetben szubsztituált)-amino-l-fenil-metil-piperidint (/1/ általános képlet) és karbonil-diimidazolt (CDI) poláris, protonmentes oldószerben, pl. tetrahidro-furánban (THE) , dioxánban, dimetil-formamidban vagy hasonlóban öszszekeverünk, majd 20 és 100°C közötti hőmérsékleten 4-24 órát melegítünk. Amikor a reakció lényegében teljessé válik, a kiváló csapadék a megfelelő, (3) általános képletű 4-imidazoil-karbonil-amino-1-fenil-metil-piperidin, amelyet a szokásos módszerekkel elkülönítünk.

Az amin és a karbonil-diimidazol közötti kondenzációt, amely (3) általános képletű vegyületekhez vezet, H.A. Staab és W. Benz írta le (Ann. dér Chem. 648, 72 /1961/) .

Átalakítás (2) általános képletű vegyöletekké

Mint az I. reakcióvázlat lb. lépésének B változata mutatja, (3) általános képletű imidazolil származékot (b) képletű alkohollal hozunk össze. Ha a (b) általános képletben Ηθ helyén C^_^-alkil vagy C^_^-alkoxi csoport van, az alkohol nagy fölöslegben használható, és olsószerként is szerepelhet. Más esetekben poláris, protonmentes oldószert (pl. THE, dioxán) használhatunk. A reakció javasolt hőmérséklete 10-60°C. A reakció általában 6-24 óra alatt teljessé válik. A (2) általános képletű vegyület megfelelően szubsztituált karbaminsav-észterét a szokásos módszerekkel nyerjük ki.

···· ···· • ······ · /-s η ··♦··· · · · —dL— ··*· ···· ......

(4) általános képletű vegyület előállítása

Amint az I. reakcióvázlat 2. lépése mutatja, az N-fenil-metil védőcsoportot a (2) általános képletű vegyületből hidrogenolízissel távolítjuk el. Ehhez a ( 2) általános képletű vegyületet iners oldószerben (így metanolban, etanolban, propanolban, etil-acetátban, tetrahidro-furánban vagy ecetsavban) feloldjuk, és hozzáadunk5-4O töme^-nyi 5-10 %-os, szénre felvitt palládium vagy palládium-hidroxid katalizátort. A hidrogenolízist 10-50°C-on 1-5 bar hidrogén nyomáson végezzük. A reakció rend szerint 4-24 óra alatt teljessé válik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a (4) általános képletű 4-piperidil-karbamát célterméket szokásos módon kinyerjük. A tipikus kitermelés 60-100 %-os.

A hidrogenolízis klasszikus módszereit Morris Freifelder (“Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis: Frocedures and Commentary, John V/iley and Sons, 1978, 112. old.) és Theodora W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1981, 272. old.) írta le.

(6) általános képletű vegyületek előállítása

Mint a II. reakcióvázlat A változatának 1. lépése mutatja, (5) általános képletű 5-hidroxi-5,4-dihidro-karbosztirilt (amelyet a kiindulási anyagoknál tárgyalt módon vagy a következőkben, a III-VI. reakcióvázlatokkal kapcsolatban leírtak szerint állítottunk el) alkalmas bázikus vegyület, előnyösen alkáli-hidroxid (így nátrium-hidroxid) jelenlétében, megfelelő iners oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban vagy vízben) reagáltatunk (c) általános képletű epihalohidrinnel, vagy egyenlő mólarányban, vagy az epihalohidrint legfeljebb 10-szeres mo-22- «··· ·Φ·· ·· ·· · • · · · « · • ···»·· * • · »··· · · · ··«*··»· · ·«· ·· láris fölöslegben alkalmazva az (5) általános képletű vegyülethez képest. A reakcióhőmérséklet 20-100°C, előnyösen az oldószer reflux-hőmérséklete. A reakció általában 4-24 óra alatt teljessé válik. A (6) általános képletű 5-(2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril reakcióterméket szokásos módon, pl. szerves oldószerrel végzett extrakcióval, frakcionált'átkristályosítással, oszlopkromatográfiával vagy hasonló eljárásokkal tisztítjuk.

A (6) általános képletű vegyület előállítását a 4 482 5&0 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint végezhetjük.

(7) általános képletű vegyületek előállítása

Mint a II. reakcióvázlat B változatának 1. lépése mutatja, (5) általános képletű 5-hidroxi-3,4-dihidro-karbosztirilt (amelyet a fenti módon vagy alább, a III., IV., V. és VI. reakcióvázlattal kapcsolatban leírtak szerint állítottunk elő reagáltatunk 1-2 mólegyenértéknyi, (d) általános képletei ű.’-diha1ogén-alkánnal, dehalogénező szer, előnyösen alkáli-hidroxid (így nátrium-hidroxid) jelenlétében, iners oldószerben, szobahőmérséklet és 100 °C között, 4-12 órát. Adott esetben kis menynyiségű fém-jodid hozzáadásával növelhetjük a kitermelést.

A (7) általános képletű 5-( halogén-alkoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril termék elkülönítését és tisztítását, ha szükséges, szokásos módszerekkel végezhetjük, így extrahálással, kristályosítással vagy oszlopkromatográfiával.

A (7) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő, pl. a JP 51/133274. sz. japán és a 4 482 560. sz. USA-beli szabadalmi leírás alapján.

-23Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben az R szubsztituens OH csoport

Mint azt a II. reakcióvázlat A változatának 2. lépése mutatja, (6) általános képletű 5-(2,3-epoxi-propoxi)-3 ,4-dihidro-karbosztirilt reagáltatunk (4) általános képletil szekunder aminnal, olyan iners oldószerben, amely mindkét reakciópartnert oldja, például kis szénatomszámú alkanolban mint poláris oldószerben (így metanolban vagy butanolban, előnyösen etanolban vagy izopropanolban). A reakció általában teljessé válik, ha a rendszert 40-100°C-on (előnyösen a kiválasztott oldószer reflux-hőmérsékletén) 6-24 órát, előnyösen 12-16 órát keverjük. A kívánt, (I) általános képletű vegyületet (amelyben R⁴ helyén hidroxil van) szokásos módszerrel kinyerjük mint szabad bázist vagy mint savaddiciós sót. Az (I) általános képletű vegyületet előnyösen hidroklorid só alakjában nyerjük ki, a lehűtött reakcióelegyhez fölöslegben sósav hozzáadásával.

Az 5-(2,5-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril és a szekunder amin közötti reakciót, amely analóg a (4) általános képletű vegyület reakciójával, a 4 482 560 sz. USA-béli szabadalmi leírás tartalmazza, és K. Nakagawa és mts. is közölték (J. Med. Chem. 17/5, 529-533 /1974/).

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben az R szubsztituens hidrogén vagy kis szénatomszámu alkil

Mint a II. reakcióvázlat B változatának 2. lépése mutatja, (7) általános képletű 5-( halogén-alkoxi)-3,4-dihidro-karbosztirilt ekvimoláris mennyiségben reagáltatunk (4) általános képletű szekunder aminnal. A közeget bázikusan tartjuk olyan szer ekvimoláris mennyiségének hozzáadásával, amely a sósavat elnyeli • ·

-24(sósav elnyelő szer pl. a trietil-amin, a kálium- vagy nátrium-karbonát és hasonlók). A reakció különböző poláris és apoláris oldószerekben is lejátszódik (pl. tetrahidro-furánban, dioxánban, toluolban, metanolban, etanolban, izopropanolban). A reakcióelegyet keverés közben 15-130°C-on (előnyösen a kiválasztott oldószer reflux-hőmérsékletén) 6-72 órát (előnyösen 24-48 órát) melegítjük. Az (I) általános képletű terméket . 4 (amelyben R helyén hidrogén vagy kis szénatomszámü alkil csoport van) szabad bázis alakjában nyerjük ki a szokásos módszerekkel, majd átalakíthatjuk addíciós sóvá a szakemberek által ismert eljárásokkal.

Az 5-(halogén-alkil)-3,4-dihidro-karbosztirilek és szekunder aminok kondenzációját hagyományos módszerekkel hajthatjuk végre. Ilyen eljárásokat ad meg a Ger. Offen. 3 034 237 sz. német és a 4 482 5θ0 θ^ζ· USA-beli szabadalmi leírás.

(5) általános képletű vegyületek előállításának másik változata, 2 5 ahol R és/vagy R·' szubsztituensként metil csoport áll

Olyan, (5) általános képletű vegyületeket, amelyekben

3

R és/vagy IV szubsztituens metil, előnyösen az alábbi reakciókkal állíthatunk elő, a III. és IV. reakcióvázlat alapján.

Metil csoport bevitele az R szubsztituens helyére

Amint a III. reakcióvázlat 1. lépése mutatja, az (5) általános képletű 5-hidroxi-3,4-dihidro-karbosztirilt, amelyben R helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil, R helyén z

hidrogén, R helyén pedig hidrogén, halogén, kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi. szerepel 6-os helyzetben (előállítható a kiindulási anyagok fejezetében leírtak szerint • ·

-25• ······ · • · · · · · ·· · ········ · ··· ·· vagy a IV. reakcióvázlat alapján az alábbiak szerint) reagálhatjuk formaldehid nagy fölöslegével és 1-2 mólegyenértéknyi, (8) általános képletü dialkil-aminnal (amelyben R jelentése kis szénatomszámú alkil csoport), vizes oldatban, előnyösen vízben. 2-10 órás, előnyösen 5 órás keverés után szobahőmérsékleten csapadék képződik, amelyet hagyományos módon elkülönítünk, pl. szűréssel és hidegvizes mosással. így (9) általános képletü 5-hidroxi-6-(adott esetben kis szénatomszámú alkil)-8-(dialkil-amino-metil)-3,4-dihidro-karbosztirilhez Jutunk, amely Mannich-bázisként szerepel majd a kővetkező reakcióban.

Amint azt a III. reakcióvázlat 2. lépése mutatja, (9) általános képletü Mannich-bázást feloldunk iners oldószerben (mégpedig poláris oldószerben, pl. kis szénatomszámú alkoholban, előnyösen etanolban), és magasabb hőmérsékleten (így mintegy 50-75°0-on, előnyösen 6O°C-on), szénre felvitt palládium-hidroxid katalizátoron, 12-24 óráig, előnyösen mintegy 16 órát hidrogénezzük. A katalizátort (pl. szűréssel) eltávolítjuk, és az (5^a) általános képletü vegyületet szokásos módon elkülönítjük (pl. az oldószer elpárologtatósával és etanolból történő átkristályosítással).

x

Metil csoport bevitele az R^ szubsztituens helyére

Mint a IV. reakcióvázlat 1. lépése mutatja, (5) általános képletü 5-hidroxi-3 ,4-dihidro-karbosztirilt, amelyben R^ helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil, R helyén hidrogén, halogén, kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi, R-'’ helyén pedig hidrogén áll (előállítható a kiindulási anyagok fejezetében leírtak szerint vagy a III. reakcióvázlat alapján), reagáltatunk 2-3 mólegyenértéknyi formaldehiddel és mólegyenértéknyi mennyiségű, (10) általános képletü primer aminnal

-26(amelyben W jelentése alkil, aril vagy cikloalkil csoport), vizes oldószerben, előnyösen vízben. 8-16 órányi, előnyösen 12 órás szobahőmérsékletű keverés után csapadék képződik, amelyet hagyományos módszerekkel (pl. szűréssel és metanolból történő átkristályosítással) elkülönítünk. így (11) általános képletű oxazint kapunk.

Mint a IV. reakcióvázlat 2. lépése matatja, a (11) általános képletű oxazint iners oldószerben (mégpedig poláris oldószerben, pl. kis szénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolban) feloldjuk, és szobahőmérsékleten vagy adott esetben magasabb hőfokon (így mintegy 50-75°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten) , szénre felvitt palládium-hidroxid katalizátoron, 12-24 órát, előnyösen 16 órát hidrogénezzük. A katalizátort (pl. szűréssel) eltávolítjuk, és az (5b) általános képletű vegyületet hagyományos módon (pl. az oldószer elpárologtatósával és etanolból történő átkristályosítással) elkülönítjük.

Átalakítás (I) általános képletű vegyületté

Az (5&) és (5b) általános képletű vegyületek felhasználhatók (5) általános képletű vegykletekként a II. reakcióvázlatban leírt reakciókban, így átalakíthatok olyan, (I) altalános

3 képletű vegyületekké, amelyekben R és/vagy Px helyén metil csoport áll.

(5) általános képletű vegyületek előállításának további válto13 2 zata, ahol R es R hidrogén, R pedig kis szénatoinszámu alkoxi

Olyan, (5) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹

2 és R helyén hidrogén, R helyén pedig kis szénatomszámú alkoxi csoport áll (különösen metoxi), előnyösen előállíthatok az V.

reakcióvázlat alapján.

27• · · · · · · * ·*···· * • · ···· · · · ···· ···· · ··· ·· (12) általános képletű vegyületek előállítása

Azokat a (12) általános.képletű vegyületeket, amelyekben R szubsztituensként fenil-metil vagy acetil csoport szerepel, a következőképpen állítjuk ölő:

Ha R fenil-metil

Ecetsavban oldott 4-fenil-metoxi-fenolt szobahőmérsékleten csekély moláris fölöslegben lévő salétromsavval nitrálunk. így

2-nitro-4-fenil-metoxi-fenolt kapunk.

A 2-nitro-4-fenil-metoxi-fenolt kis moláris fölöslegben lévő kálium-karbonáttal és nagy moláris fölöslegű metil-jodiddal és tetrabutil-ammónium-bromiddal (TBAB) metilezzük iners oldószerben (így acetonban), visszafolyóhűtő alatt forralva 8-15 órát, előnyösen 12 órát. Lehűtés, szűrés és az oldószer elpárologtatósa után a maradékot szokásos módszerekkel tisztítjuk, így 2-nitro-4-fenil-metoxi-anizolhoz jutunk, amelyből hidrogénezéssel kapjuk a megfelelő, (12) általános képletű anilin-származékot.

Ha R acetil

4-Metoxi-fenolt acetilezünk ecetsav-anhidrid és ecetsav keverékével forralva visszafolyóhűtő alatt 10-15 órán keresztül, előnyösen mintegy 12 órát. Az acetilezett származékot szobahőmérsékleten, keverés közben, kis moláris fölöslegű salétromsavval 1-4 órát, előnyösen mintegy 2 órát nitráljuk. Az így kapott 2-nitro-4-(acetil-oxi)-anizolt hidrogénezéssel a megfelelő, (12) általános képletű anilin-származékká alakítjuk át.

-28• · · · · · · • ··*··· · • · ···· · · · ···· ···· · ··· ·· (13) általános képletű vegyületek előállítása (12) általános képletű anilin-származékot és kis moláris fölöslegben 3,3-dimetoxi-propionsavat (amelyet pl. úgy állítunk elő, hogy 3,3-dimetoxi-propionsav metil-észterét vizes 2 n NaCH oldattal visszafolyóhűtő alatt forraluhk, majd sósavval megsavanyítunk, és szokásos módon kinyerünk) feloldunk iners oldószerben (pl. metilén-kloridban), és hűtés közben hozzáadunk

1,3-diciklohexil-karbodiimidet (DCC). Az elegyet 20°C és a reflux-hőmérséklet között 1-15 órát, előnyösen szobahőmérsékleten 4-6 órát keverjük. A (13) általános képletű dimetoxi-származékot az oldószer elpárologtatásával elkülönítjük, majd alkil-éterben, előnyösen diizopropil-éterben felvesszük.

(14) általános képletű vegyületek előállítása

A (13) általános képletű dimetoxi-származékot hozzáadjuk erős szerves vagy szervetlen sav (így metán-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, kénsav és hasonlók, előnyösen mintegy 37 %-os tömény sósav) hűtött oldatához, és 20-80°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten 0,5-3 órát, előnyösen mintegy 1,5 órát keverjük.

A (14) általános képletű, nyers 5-hidroxi-karbosztirilt a lehűtött reakcióelegy szűrésével elkülönítjük, és hidegvizes péppédörzsöléssel tisztítjuk.

(5c) általános képletű vegyületek előállítása

A (14) általános képletű karbosztiril származékot pl.

metanol/ecetsav elegyben, előnyösen N-metil-pirrolidonban palládium-hidroxid katalizátorral, magasabb hőmérsékleten (pl. 4O-8O°C-on), hidrogén atmoszférában 24-48 órát, előnyösen ι

• · órát hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után (5c) általános képletű 3,4-dihidro-karbosztiril származékot kapunk.

Hasonlóképpen, ha 4-( kis szénatomszámú alkoxi)-fenolból indulunk ki, a megfelelő 2-(kis szénatomszámú alkoxi)-anilin származékhoz jutunk, amely átalakítható a megfelelő 8-(kis szénatomszámú alkoxi)-5-hidroxi-3,4-dihidro-karbosztiril származékokká.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben

R helyén OH csoport van (6) és (7) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek- ben az R szubsztituens fenil-metoxi csoport

Olyan, (5) általános képletű vegyületet, amelyben R szubsztituensként hidroxil áll, fenil-metil-haloiddal reagáltatunk bázis jelenlétében. így a megfelelő, (5) általános kép2 letű vegyületet kapjuk, amelyben az R szubsztituens fenil-metoxi csoport. Ezt az 5-hidroxi-8-(fenil-metoxi)-3,4-dihidro-karbosztirilt vagy epihalohidrinnel, vagy «rj-dihalogén-alkánnal reagáltatjuk, bázis jelenlétében, a II. reakcióvázlat A és B változatának 1. lépésével kapcsolatban leírtak szerint vagy a 4 210 753. sz. USA-beli szabadalmi leírás módszerét követve.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben

R helyén fenil-metoxi csoport van

Olyan, (6) vagy (7) általános képletű vegyületet, amelyben R helyén fenil-metoxi csoport van, (4) általános képletű szekunder aminnal kondenzál tatunk a II. reakcióvázlat, kapcsán leírt eljárással vagy pl. a Chem Pharm. Bull. 29/8, 2161-2165' (1981) módszerével.

-30• · ···· · · · ···· ···« · ··· ··

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben

R helyén hidroxil csoport van (I) általános képletű vegyületet, amelyben R szubszti- tuensként OH áll, R helyen fenil-metoxit tartalmazó, ugyancsak (I) általános képletű vegyületből állítunk elő a fenil-metil védőcsoport eltávolításával, az I. reakcióvázlat 2. lépése kapcsán leírtak vagy a Chem. Pharm. Bull. 29/8. 2161-2165 (1981) szerint.

Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R helyén hidroxil, metoxi vagy fenil-metoxi csoport áll, előállításának egyik változata

Olyan, (i) általános képletű vegyületek, amelyekben az

R szubsztituens hidroxil, metoxi vagy fenil-metoxi csoport, előállíthatok a VI. és VII. reakcióvázlat alapján is.

(15) általános képletű vegyületek előállítása

A (15) általános képletű vegyületek a VI. reakcióvázlat alapján az alábbiak szerint állíthatók elő:

4-Fenil-metoxi-fenőit ecetsav-anhidrid és ecetsav keverékében 16-30 órát, előnyösen 24 órát visszafolyóhűtő alatt forralunk acetilezés céljából. Az acetilezett terméket szobahőmérsékleten, keverés közben, csekély moláris fölöslegéi salétromsavval 0,5-2 órát, előnyösen 1 órát nitráljuk. így

3-nitro-4-(f enil-motoxi) -f enol-acetátot kapunk.

(16) általános képletű vegyületek előállítása

A (15) általános képletű vegyületből hidrogénezéssel kapjuk a (16) általános képletű 3-amino-4-( fenil-metoxi)-fenol-31- ·« 4 · · ···*···♦ • · · · 4 ·· • ·<···· · • · ···· · 4*

4444 44*4 · 44444

-acetátot. A hidrogéné zést szokásos módszerekkel végezhetjük. Például hidrogénezhetünk szobahőmérsékleten, platina-oxid katalizátorral, 4-24 órát. A (16) általános képletü vegyületet ezután hagyományos módszerekkel különítjük el.

(17) általános képletü vegyületek előállítása

A (17) általános képletü vegyületet, az N-(3,3-dimetoxi-propanoil) -2-( fenil-metoxi)-5-acetoxi-anilint a (16) általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő ugyanolyan módszerrel, mint amelyet fentebb bemutattunk a (13) általános képletü vegyületeknek a megfelelő (12) általános képletü vegyületekből való előállításával kapcsolatban.

(18) általános képletü vegyületek előállítása

A (18) általános képletü 5-hidroxi-8-(fenil-metoxi)-karbosztiril vegyületek a (17) általános képletü vegyületekből állíthatók elő ugyanazzal az eljárással, amellyel a (14) általános képletú vegyületeket nyerhetjük a megfelelő (13) általános képletü vegyületekből. A (17) általános képletü vegyület ciklizálásához olyan, erős szerves vagy szervetlen savat kell alkalmazni, amely a kiindulási anyagot fel tudja oldani.

Átalakítás (I) általános képletú vegyületekké

A VI. reakoióvázlatban szereplő (14) és (18) általános képletü vegyületek alkalmazhatók (5*) általános képletú vegyületekként a VII. reakcióvázlatban bemutatott reakciókhoz.

A VII. reakcióvázlat eljárásai és reakciókörülményei azonosak a II. reakcióvázlatnál ismertetettekkel. Az (I’) általános képletü 3,4-telítetlen vegyületeket ezután szokásos módszerekkel hidrogénezzük a megfelelő, (I) álúalános képletü

-32·« V • ·· · • · · • ··· vegyületekké· Olyan,'(I) általános képletű. vegyületek, amelyek-

2 ben az R szübsztituens hidroxil, előállíthatok az R helyén fenil-metoxi csoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületekből az előző részben leírt módszerekkel.

Olyan (I) általános képletű. vegyületek előállítása, amelyekben

4

R és/vagy R helyén acil-oxi csoport van

Egy vagy két hidroxil csoportot (R^ és -R^ helyén) tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal észterezhetők, köztük szelektív reakciókkal is, ha csak monoacilezés szükséges. Lásd Theodora W. Greene: ”Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1981.

Az észterezést általában úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületet (amelyben R és/vagy R hidroxil) a kívánt karbonsav anhidridjának, kloridjának vagy bromidjának egyenértéknyi vagy fölös mennyiségével alkalmas oldószerben, tercier amin jelenlétében melegítjük. A hőmérsékletet 1O-9O°Con tartjuk 4-24 órát, előnyösen 15-30°C-on 6-8 órát. A kapott észtert a szokásos extrakciós és tisztítási módszerekkel nyerjük ki. Erre példák találhatók a 4 J74 8j>5· sz, USA-beli szabadalmi leírásban, a fentemlített könyv megfelelő fejezetében Morrison és Boyd tollából és Fieser és Fieser: ”Reagents fór Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Név/ York, 1967 könyvben. Megfelelő észter erre a célra az acetát, a propionát, a butirát, a hexanoát, az oktanoát, a dodekanoát és hasonlók.

(I) általános képletű vegyületek racém keverékéből (I) általános képletű vegyületek előállítása tiszta enantiome rek alakjában *··· 999 9

-33• » · ♦ 9 · » 9 · 9 999 « • · ···· · * *

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R helyén nem hidrogén, van, két enantiomert alkotnak, amelyek hagyományos módszerekkel szétválaszthatok.

Az egyik ilyen módszer szerint az (I) általános képletű racém vegyületet összehozzuk alkalmas, optikailag aktív savval, pl. előnyösen L-piroglutaminsavval 0,8:1 és 1,4:1 közötti arányban, előnyösen 1:1 arányban, kis szénatomszámú alkanol oldószerben, az oldószer reflux hőmérséklete alatt mintegy 10°C-kal. A keletkező, oldhatatlan, optikailag aktív sót oldatból kikristályosítjuk.

Az (I) általános képletű vegyület így kapott, kristályos, oldhatatlan, optikailag aktív savas sóját ezután alkalmas bázissal elbontjuk, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal. így az (I) általános képletű vegyület (R)(+) enantiomerjét kapjuk.

Az (I) általános képletű vegyület (S)(-) enantiomerjét úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti, kristályosított, optikailag aktív savas só anyalúgjából indulunk ki. Ezt csökkentett nyomáson töményítjük, és a maradékot vizes kálium- vagy nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. A vizes fázist alkalmas szerves oldószerrel (előnyösen metilén-kloriddal vagy kloroformmal) extraháljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk, kinyerve az (I) általános képletű vegyület nyers (S)(-) enantiomerjét. A nyerstermék tisztításához D-piroglutaminsavval hozzuk össze, és a fenti módszert követve dolgozzuk fel.

Optikailag aktív köztitermékekből

Olyan, (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei, amelyekben R helyen hidroxil csoport van, úgy is előállíthatok

-34• « ···· ·· · ········ · ··· ·· hogy először az (5) általános képletű vegyületet reagáltatjuk királis epihalofeidrinnel a II. reakcióvázlat A változata kapcsán leírt általános körülmények között, majd a keletkező, (6) általános képletű, királis vegyületet kondenzáltatjuk (4) általános képletű piperidil-karbamáttal, a II. reakcióvázlat A változatának 2. lépéséhez megadott reakciókörülmények között.

Királis epihalohidrinek kaphatók a kereskedelemben, pl. (2R)-és (2S)-epiklórhidrin beszerezhető a japán DAISO Co. Ltd. cégtől.

Másik változat szerint a II. reakcióvázlat A változatában epihalohidrinek helyett királis glicidil-tozilátok is alkalmazhatók, amelyek szintén könnyen beszerezhetők, pl. (2R)- és (2S)-glicidil-tozilát kapható az Aldrich Chemical Co.-nál (7/isconsin) .

A glicidil-tozilát és az (5) általános képletű 5-hidroxi-karbosztiril közötti reakciót alkalmas bázis, előnyösen alkálifém-hidrid vagy -hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. olyanban, amelyben az (5) általános képletű vegyület alkálifém-sója alacsony hőmérsékleten oldódik) hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet 20-100°C, előnyösen 50-θ0°0. A reakció általában 2-8 óra alatt teljessé válik. A reakcióterméket szokásos módszerekkel, pl. szerves oldószerrel való extrahálással, frakcionált átkristályosítással, oszlopkromatográfiával vagy hasonlókkal tisztítjuk.

(I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak előállítása

A szabad bázis formájú, (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok savaddiciós sóvá, ha alkalmas szerves vagy szervetlen savval, igy például foszforsavval, piroszőlősavval, só-35• · · · · · · • ·«···· · • · ···· ·· · ········ · ··· · · savval, kénsavval vagy hasonlókkal kezeljük őket. Tipikus eljárásban a szabad bázist feloldjuk poláris oldószerben, így etanolban vagy metanolban, és ehhez adjuk a savat, A hőmérsékletet 0 és 1CO°C között tartjuk. A keletkezett savaddiciós só magától kicsapódik, vagy kicsapható az oldatból kevésbé poláris oldószer hozzáadásával.

Az (1) általános képletű vegyületek savaddiciós sói el is bonthatók a megfelelő szabad bázisra, ha alkalmas bázissal, így kálium-karbonáttal vagy nátrium-hidroxiddal kezeljük őket, rend szerint vizes oldószer jelenlétében, 0 és 1OO°C között. A szabad bázis formát szokásos módszerrel, így szerves oldószeres extrakcióval nyerjük ki.

Az (I) általános képletű vegyületek sói átalakíthatok más sókká, kihasználva eltérő oldékonyságukat és illékonyságukat vagy megfelelő összetételű ioncserélő gyanta alkalmazásával. Ezt az átalakítást 0°C és az eljárásban közegként használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Összefoglalva, az (I) általános képletű vegyületek előállításának utolsó lépése az alábbiak közül választható:

a) racém vagy királis 5-( 2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril reagáltatása 4-piperidil-karbamáttal olyan, (I) ál- talanos képletű vegyülette, amelyben R helyén OH van; vagy’

b) 5-( halogén-alkoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril reagáltatása

4-piperidil-karbamáttal olyan, (I) általános képletű vegyülette, amelyben R molyén hidrogén vagy kis szénatomszámü alkil csoport van; vagy

c) a megfelelő 3,4-telítetlen vegyület hidrogénezése (I) általános képletű vegyületté; vagy

d) olyan, (I) általános képletű vegyület acilozéso, amelyben

2,4

R es R szubsztituensek egyike vag^ mindkettő OH csoport;

-38• ·«*··· · • · ···· ·· · ········ · ··· · ·

e) ölyan, (I) általános képletű vegyületek elszappanosítása, , 4 amelyekben R es R szubsztituensek egyike vagy mindkettő -O-CC-alkil csoport; vagy

f) R szubsztituensként aralkoxi csoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolítása; vagy

g) (I) általános képletű vegyületek racém sztereoizomer-keverékeinek szétválasztása tiszta enantiomerekre, alkalmas optikailag aktív sav alkalmazásával; vagy

h) szabad bázis alakú, (I) általános képletű vegyület átalakítása savaddíciós sóvá, alkalmas szerves vagy szervetlen savval végzett kezeléssel; vagy

i) (I) általános képlezű vegyületek savaddíciós sóinak elbontása a megfelelő szabad bázisra, alkalmas bázissal vagy megfelelő összetételű ioncserélő gyantával való kezeléssel;

j) (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak átalakítása másik savval alkotott savaddíciós sójává, kiaknázva eltérő disszociáció-állandójukat vagy oldékonyságukat, illetve megfelelő összetételű ioncserélő gyantával végzett kezeléssel.

Az alábbi receptúrák és példák lehetővé teszik, hogy a jártas szakemberek világosabban értsék és követhessék a találmány megvalósítását. Ezek azonban nem tekinthetők a találmányhatályát korlátozó eljárásoknak, csupán ezek szemléltetésére szolgálnak.

-5Ί·· · • ······ · • · ···· ·· · ········ · ··· · ·

KÖZTITERMÉKEK ELŐÁLLÍTÁSA

1. ELŐÁLLÍTÁS (Kis szénát óraszámú alkil) -(l-/f enil -met il/-4-piperidil) -karbamátok (/2/ általános képletű köztitermékek)

A) Etil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát g (0,276 mól) etil-kloroformátot O°C-on hozzáadunk

600 ceP piridinbon oldott 50 g (0,262 mól) 4-amino-l-(fenil-metil)-piperidinhez. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a piridint el párologtatjuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a kapott oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk diizopropil-éterben. A kicsapódott fehér terméket szűréssel kinyerjük. így 42,71 g (62%) etil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamátot kapunk, amelynek olvadáspontja 100°C.

B) Az A) alatti eljárást követjük, de etil-kloroformét helyett ·

- metil-kloroformátot,

- propil-kloroformátot,

- izopropil-kloroformátot,

- butil-kloroformátor vagy

- izobutil-kloroformátot használunk.

így rendre a következő vegyületeket kapjuk:

- metil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 88°C

- propil-(1-/fenil-metil/-4-pipöridil)-karbamát, op. 92°C

- izopropil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 95°C

- butil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 94°C

- izobutil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. I10°C.

-38• · • · · · · * ·· · ········ · ··· ··

C) Az A)’alatti eljárást követjük, de 4-amino-l-( fenil-metil)-piperidin helyett olyan, (1) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az R·' szubsztituens kis szénátomszámu · alkil csoport, és adott esetben az etil-kioroformátot különböző, kis szénatomszámú alkil-kloroformáttál helyettesítjük, így a következő, (2) általános képletű köztitermékeket állítjuk elő:

- metil-N-metil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát,

- metil-N-etil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil) -karbamát,

- metil-N-izobutil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát,

- etil-N-metil-( 1-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát,

- etil-N-etil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát,

- etil-N-izobutil-( 1-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát,

- propil-N-metil-( 1-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát,

- propil-N-etil-( 1-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát,

- propil-I'T-izobutil-( 1-/fenil-metil/-4-piperidil) -karbamát,

- izopropil-N-metil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil·)-karbamát,

- izopropil-N-etil-(l-/fenil-metil/-A-piperidil)-karbamát,

- izopropil-N-izobutil-(1-/fenil-metil/-4-piperidil·)-karbamát,

- butil-N-metil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát,

- butil-N-etil-(l-/fenil-metil/-4-piparidil)-karbamát,

- butil-N-izopropil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát,

- izobutil-N-raetil-(1-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 125°C,

- izobutil-N-otil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát és

- izobutil-N-izobutil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 133°C .

D) Más, (2) általános képletű (kis szénatomszámú alkil) -N-(R^)-

-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát köztitermékek is ' hasonló módon állíthatók elő, a megfelelő, kis szénatomé zárná

-39• · • ·· aaaa ·♦·· alkil’-kloroforgiátokból és (1) általános képletű 4-(R^)-amino-l-( fenil-metil)-piperidinből kiindulva. .

2. ELŐÁLLÍTÁS

4-( Imidazolil-karbonil-amino)-l-(fenil-metil)-piperidinek (/3/ általános képletű köztitermékek)

A) 4-( Imidazolil-karbonil-amino)-l-( fenil-metil)-piperidin

57,5 g 4-amino-l-(fenil-metil)-piperidint feloldunk z

150 cnr tetrahidro-furánban, és az oldatot cseppenként, 30 perc alatt hozzáadjuk 50 g karbonil-diimidazol 500 cm^ tetrahidro-furánnal készült, 0-5°C-os oldatához. A teljes beadagolás után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre (2O°C) melegedni, és még 20 percig tovább keverjük. A kivált szilárd csapadékot leszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. így 50 g 4-(imidazolil-karbonil-amino)-l-(fenil-metil)-piperidint kapunk, amelynek olvadáspontja 156°C. Az anyalúgot az oldószer kétharmadának elpárologtatásával betöményitjük, így további 14- g céltermékhez jutunk. A 4-(imidazolil-karbonil-amino)-l-(fenil-metil)-piperidin teljes kitermelése 73 %.

B) Az A) alatti eljárást követjük, de 4-amino-l-( fenil-metil) -piperidin helyett olyan, (1) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az R·^ szubsztituens kis szénatomszáma alkil csoport. így a következő vegyületeket állítjuk elő:

_ 4-(N-rne til-imidazolil-karbonil-amino) -l-( f enil-me til) -piperidin, _ 4-(N-etil-imidazolil-karbonil-amino)-l-( fenil-metil)-piperidi

- 4-(N-izopropil-imidazolil-karbonil-amino)-l-(fenil-metil)-piperidin,

- 4-(N-butil-imidazolil-karbonil-amino)-l-( fenil-metil)-piperidin.

• · • ·

-4Ό- ······ · • ·«···· · • · ···· ·· · ········ · ··· ··

C) Más 4-(N-/kis szénatomszámú alkil/-imidazolil-karbonil-amino)· -l-( fenil-metil)-piperidinek is előállíthatok hasonló módon, a megfelelő, (1) általános képletű N-(R³)-4-amino-l-(fenil- ’ -metil)-piperidinbői kiindulva.

J. ELŐÁLLÍTÁS (Kis szénatomszámú alkil)-(1-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamátok (/2/ általános képletű köztitermékek)

A) Ciklopropil-metil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát

A 2. előállítás során nyert 4-(imidazolil-karbonil-amino)-l-( fenil-metil)-piperidinből 10 g-ot (0,035 mól) feloldunk 100 cm³ dioxánban. Az oldatot hozzáadjuk 2,42 g (0,035 mól) ciklopropán-metanolhoz, és egy éjszakán át 80-100°C-on keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a dioxánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, 5Oí5O arányú etil-acetát/heptán elegygyel eluálva. 9,5 g ciklopropil-metil-( 1-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamátot kapunk, 70-72°C-os olvadásponttal, és ezt további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben.

B) Az A) alatti eljárást követjük, de a ciklopropil-metanol helyett más alkoholt használunk. így a következő (l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamátokat állítjuk elő:

- metil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 88°C, etil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 100°C , propil-(1-τίenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 92°C , izopropil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 95°C,

- butil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 94°C, izobutil-(l-/fe nil-metil/-^zl--piperidil)-karbamát, op. 100°C , ·« ·· · ··*· ···· ·····* · • ······ · • · ···· · · · ········ · ··· ··

- tere.butil-(l-/f enil-me til/-4-piperidil)-karbamát, olaj,

- izopentil-(1-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 125°C,

- 2,2-dimetil-propil-(l-/fenil-metil/-4-piperidií)-karbamát, op. 157°C,

- 2-metoxi-etil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, olaj,

- 4-hidroxi-butil-(l-/f en.il-metil/-4-piperidil)-karbamát, olaj,

- 2-( dimetil-amino) -etil-(l-/f enil-metil/-4-piperidil) karbamát, olaj.

C) Az A) alatti eljárást követjük, de a^;'+-(imidazolil-karbonil-amino)-l-(f enil-me til)-piperidin helyett 4-(N-metil-imidazolil-karb onil-amino)-l-(fenil-metil)-piperidint vagy 4-(N-izobutil-imidazolil-karbonil-amino)-l-(f enil-metil) ,-piperidint használunk. így rendre a következő vegyületeket állítjuk elő:

- izobutil-N-metil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 125°C és izobutil-N-izobutil-( 1-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, op. 1J3°C .

D) Az A) alatti eljárást követjük, de adott esetben a 4-(imidazolil-karbonil-amino)-l-(fenil-metil)-piperidin helyett olyan, (3) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben az szubsztituens kis szénatomszámű alkil csoport, és adott esetben a ciklopropán-metanolt más alkohollal helyettesítjük. így az alábbi, (2) általános képletű köztitermékeket állítjuk elő:

- ciklopropil-metil-N-metil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát, cikloprcpil-netil-N-butil-( 1-/fenil-metil/-4-piperidil)-karó amát, • · · · · · « • ·«···· · • « ···· ·· · ········ · ··· ·· • - izobu’til-N-etil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil) -karbamát,

- etil-N-propil-( l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát és

- metil-N-izopropil-Cl-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát.

E) Más, (2) általános képletű N-(R^)-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát köztitermékek is hasonló módon állíthatók ' elő, a megfelelő alkoholból és (3) általános képletű vegyületből kiindulva,

4. ELŐÁLLÍTÁS

4-Piperidil-karbamátok (/4/ általános képletű köztitermékek)

A) 2-, Metoxi-etil' -4-piperidil-karbamát

A 3. előállítás szerint készült 2-metoxi-etil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamátból 9,6 g-ot feloldunk 100 crn^ etil-acetátban. Hozzáadunk 1 g palládium-hidroxidot, 10 %-os koncentrációban szénre felvive, és az elegyet 1 bar nyomású hidrogén atmoszférában 6 órát keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószer elpárologtatósa után 6,5 g

2-metoxi-etil-4-piperidil-karbamátot kapunk olaj alakjában. Ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.

B) Az A) alatti eljárást követjük, de 2-metoxi-etil-(l-/fenil-metil/-4-piperidil)-karbamát helyett más, (2) általános képletű köztitermékeket alkalmazunk. így az alábbi 4-piperidil-karbamátokat állítjuk elő:

- metil-4-piperidil-karbamát, op. 72°C, etil-4-piperidil-karbamát, op. 84°C, propil-4-piperidil-karbamát, op. 76°0, izopropil-4-piperidil-karbamát, op. 90°C, • · ·

- butil-i4-piperidil-karbamát, op. 80°C, izobutil-4-piperidil-karbamát, op. 106°C, tere.butil-4-piperidil-karbamát, op. 145°C, izopentil-4-piperidil-karbamát, op. 112°C,

- 2,2-dimetil-propil-4-piparidil-karbamát, op. 145°C, ciklopropil-matil-4-piperidil-karbamát, op. 125°C, ciklopentil-metil-4-piperidil-karbamát, op. 120 °C,

- 4-hidroxi-butil-4-piperidil-karbamát, olaj,

- ( diatil-amino)-etil-4-piparidil-karbamát, olaj,

- 2-hidroxi-2-metil-propil-4-piperidil-karbamát, op. 142°C , izobutil-N-metil-4-piparidil-karbamát, op. 118°C és

- izobutil-N-izobutil-4-piperidil-karbamát, op. 129°C.

C) Más, (4) általános képletű 4-piperidil-karbamátok hasonló módon állíthatók elő, a megfelelő, (2) általános képletű l-( fenil-metil) köztitermékekből kiindulva.

5. ELŐÁLLÍTÁS

5-(2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril származékok (/6/ általános képletű köztitermékek)

A) Ö-(Fenil-metoxi)-5-(2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiri

32,5 £ 8-(fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztirilt feloldunk 300 cirh etanolban. Hozzáadunk 25 g kálium-karbonátot és 45 g epiklórhidrint, majd az elegyet visszafolyóhűtö alatt 4 órát melegítjük. Lehűtés után az etanolt elpárologtatjuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett vízmentesítjük, és a metilén-kloridot csökkentett nyomáson el- z

párologtatjuk. A maradékot 10 cirh diizopropil-éterrel felvesszük.

-44• · β · * a · • »·<*«· · • · ···· ·· · ········ · · ·· · · így 35 g 8-(fenil-metoxi)-5-(2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztirilt kapunk, 106-108°C-os olvadásponttal.

B) Az A) alatti eljárást követjük, de 8-( fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztiril helyett a következő kiindulási anyagokat alkalmazzuk:

- 3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztiril,

- 3,4-dihidro-5-hidroxi-l-metil-karbosztiril,

- 8-bróm-3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztiríl,

- 8-klór-3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztiril,

- 8-fluor-3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztiril,

I

- 3,4-dihidro-5-hidroxi-8-metil-karbosztiril,

- 3,4-dihidro-5-hidroxi-8-metoxi-karbosztiril és

- 3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztiril-N-oxid.

Ezekből rendre a következő, (6) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

- 5-( 2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril, op, 172-173 °C

- 5-( 2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-l-metil-karbosztiril, op. 76°C,

- 8-bróm-5-( 2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril, op. 220-222°C,

8-klór-5-(2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril, op. 258-260°C,

- 5-(²,3-epoxi-propoxi)-8-fluor-3,4-dihidro-karbosztiril,

- 5-( 2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-8-metil-karbosztiril, op. 180°C,

- 5-( 2 ,3-epoxi-propoxi) -3 ,4-di'nidro-8-metoxi-karbosztiril, op. 196-19S°C és

- 5-( 2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril-N-oxid.

-45• · • ♦·♦··· « • · ···· ·· ♦ ···· ··♦· · ··· ··

C) Más, (6) általános képletű 5-(2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztirilek is hasonló módon állíthatók elő, a megfelelő 5,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztirilből és akár epiklór- hidrinből, akár más epihalohidrinből kiindulva.

6. ELŐÁLLÍTÁS

5-ÍÉL2 -halogén-alkoxi) -3 ,4-dihidro-karbosztirilek (/7/ általános képletű köztitermékek)

A) 5-(2-Klór-etoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril

32,5 g 3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztirilt feloldunk

25O crír propanolban, az oldathoz hozzáadunk 20 g kálium-hidroxidot, és 50-60°C-on addig keverjük, amíg teljesen fel nem oldódik. Ekkor hozzáadunk 30 g l-bróm-2-klór-etant, és az elegyet visszafolyóhűtő alatt 15 órát forraljuk. Lehűtés után a x reakcióelegyet 500 cm 2 n nátrium-hidroxid oldatba öntjük.

Az így képződött nyers terméket szűréssel elkülönítjük, majd diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 31 g tiszta 5-(2-klór-etoxi)-3,4-dihidro-karbosztirilt kapunk.

B) Az A) alatti eljárást követjük, de 3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztiril helyett más, (5) általános képletű vegyületet alkalmazunk. így a következő, (7) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

8-klór-5-(2-klór-etoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril,

5-( 2-klór-etoxi)-3,4-dihidro-8-metil-karbosztiril és

5-(2-klór-etoxi)-3,4-dihidro-8-metoxi-karbosztiril,

C) Az A) alatti eljárást követjük, de l-bróm-2-klór-etán helyett

- l-bróm-2-klór-propánt,

- l-bróm-3-klór-propánt,

-464« » • ·· · • · ··· • · · ·

- l-bróm-4-klór-butánt,

- l-bróm-5-klór-pentánt,

- 1-bróm-3-kiór»2-metil-propánt vagy

- 2-bróm-l-klór-propánt, a 3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztirilt pedig más, megfelelő, (5) általános képletű vegyülettel helyettesítjük. így rendre a következő vegyüLeteket állítjuk elő:

- 5-( 2-klór-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril,

- 5-(3-klór-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril,

- 5-( 4-klór-butoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril,

- 5-( 5-klór-pentoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril,

- 5-( 3-klór-2-metil-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril és

- 5-( 2-klór-l-metil-etoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril.

D) Az A) alatti eljárást követjük, de 3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztiril helyett más, (5) általános képletű vegyületet, az l-bróm-2-klór-etán helyett pedig más bróm-klór-alkánt alkalmazunk. így a következő, (7) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

- 5-(2-klór-etoxi)-3,4-dihidro-l-metil-karbosztiril,

- 8-( fenil-metoxi)-5-(2-klór-etoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril,

- 8-klór-5-(3-klór-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril,

- 5-(2-klór-l-metil-etoxi)-3,4-dihidro-8-metil-karbosztiril és

5-( 2-klór-etoxi) -3 ,4-dihidro-karbosztiril-lT-oxid.

7. ELŐÁLLÍTÁS o-(Dialkil-amino-metil)-3,4-dihidro-5-hidroxi-karbonztirilek (/9/ általános képletű köztitermékek)

(164 mmól) 3,4-dihidro-5-hidroxi-karbcsztirilt szusz

-47• · · · ··♦ <* • « * · Μ · « · · ··«····· « ··· ·« pendáluhk 3θθ cm·^ vízben, és keverés közben hozzáadunk 14 g /191 mmól/ dietil-amint, majd 300 cm^ 36%-os vizes formaldehid oldatot. Az elegyet 5 órát keverjük, a kapott csapadékot leszűrjük, és 5° c®? jeges vízzel mossuk. Termékként 8-/dietil-amino-metil/-3,4-dihidro-5~hidroxi-karbosztirilt kapunk,

B/ Az A/ alatti eljárást követjük, de 3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztiril helyett 3,4-dihidro-5-hidroxi-6-metil-karbosztirilt alkalmazunk. így 8-/dietil-amino-metil/-3,4-dihidro-5-hidroxi-6-metil-karbosztirilt kapunk.

8. ELŐÁLLÍTÁS /5a/ általános képletű. köztitermékek

A/ 3#4-dihidro-5”hidroxi-8-metil-karbosztiril

A 7. előállításban kapott nyers, nedves 8-/dietil-amino-metil/-3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztirilt minden további tisztítás nélkül feloldjuk 500 cm·^ etanolban, és 60°C-on 1 g 10$ Pd/0H/2“Ot tartalmazó szénen 16 órát hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a nyers terméket etanolból átkristályositjuk. így

15,2 g /47 $/ 3#4-dihidro-5-hidroxi-8-metil-karbosztirilt kapunk, fehér szilárd anyag formájában, 186-187°C olvadásponttal.

B/ Az A/ alatti eljárást követjük, de 8-/dietil-amino-metil/-3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztiril helyett 8-/dietil-amino-metil/-3,4-dihidro-5-hidroxi-6-metil-karbosztirilt alkalmazunk. így 3,4-dihidro-5-hidroxi-6,8-dimetil-karbosztirilt nyerünk 212°C olvadásponttal.

—48

9. előállítás /1,3/ oxazin/6,5f/-3,4,7,8,9,10-h.exahidro-karbosztirilek /11/ általános képletű köztitermékek

A/ 15 g 3,4-dihidro-5-hidroxi-karbosztirilt /92 mmól/ feloldunk 5θθ cm·^ metanolban, hozzáadunk 10,5 g /92 mmól/i ciklohexil-amint és 5θ 36 %-os vizes formaldehid oldatot, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, A kapott csapadékot leszűrjük, és metanolból átkristályositjuk. így /l,3/oxazin/6,5f/-3,4,7,8,9,10-hexahidro-karbosztirilt kapunk 214-215°C olvadásponttal, fehér szilárd anyag alakjában.

B/ Az A/ alatti eljárást követjük, de J,4-dihidri-5“hidroxi -karbosztiril helyett },4-dihidro-5-hidroxi-8-metil-karbosztirilt alkalmazunk. így /l,3/oxazin/ó,5f/-3,4,7,8,9,10-hexahidro-8-metil-karbosztirilt kapunk 13 8-140°C olvadásponttal

10. ELŐÁLLÍTÁS /5b/ általános képletű köztitermék

A/ 3,4-dihidro-5-hidroxi-6-metil-karbosztiril

A 9. előállitás során nyert /l,3/oxazin/6,5f/-3,4,7,8,9,10-hexahidro-karbosztirilből 10 g-ot /35 mmól/ feloldunk 150 cm-'’ metanolban, és 60°C-on 0,5 g 10% Pd/OH^ot tartalmazó szénen egy éjszakán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a nyers terméket etanolból átkristályosltjuk, igy 5,2 g /84 %/ 3,4-dihidro-5“hidroxi-6-Eietil-karbosztirilt kapunk 181-182°C olvadáspontú fehér szilárd anyagként.'

-49“ • 9 9 9 9 ··

9 9 9 ···9 · 9999 · ·« ···· «4·· · «···*

Β/ Az A/ alatti eljárást követjük, de /l,3/oxazin/6,5f/-3,4,7,8,9,10-hexahidro-karbosztiril helyett /1,3/oxazin/6,51/“3,4,7,8,9,10-hexahidro-8-metil-karbosztirilt alkalmazunk.’ így 3,4-dihidro-5“hidroxi-6,8-dimetil-karbosztÍrilt nyelünk, amelynek olvadáspontja 212°C.'

11.- ELŐÁLLÍTÁS

Olyan /12/ általános képletű köztitermékek, amelyekben R szubsztituensként acetil csoport van

A/ 1 mól 4-metoxi-fenolt 3θθ cm^ ecetsav-anhidrid és 3θ0 cm^ ecetsav keverékében 12 órát forralunk visszafolyóhütő alatt. Lehűtés után hozzáadunk 54 cm·^ 1,52 g/cm·^ sűrűségű füstölgő salétromsavat /1,3 mólegyenérték/ szobahőmérsékleten, csepponként. Eközben a hőmérséklet mintegy 70°C-ig emelkedik, és nitrózus gőzök jelennek meg. A teljes beadagolás után az elegyet még két órát tovább keverjük. A kicsapódott 4-metoxi-3-nitro-fenil-acetátot 3°° cm^ izopropil-éter hozzáadása és O°C-ra való lehűtés után leszűrjük és megszáritjuk. A kitermelés 190 g /90 /<>/, olvadáspont: 116°C.

B/ 56 g 4-metoxi-3“nitro-fenil-acetátot hozzáadunk 2,5 g palládium-hidroxidot /szénen, 20 % koncentrációban/ tartalmazó 400 cm-5 etil-acetáthoz, és hidrogén alatt 4 órát keverjük. Az elegyet Celite-en átszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot kis mennyiségű heptánnal szétmorzsoljuk/ így 46,7 g /97,4 />/ 5-acetoxi-2-metoxi-anilint kapunk, 81°C olvadásponttal.

-50- :......·.

• ··»··· · • · ···· · · · ········ · ··· ··

12.' ELŐÁLLÍTÁS

Olyan /12/ általános képletü köztitermékek, amelyekben

R szúbsztituensként fenil-metil csoport van

A/ 20 g /0,1 mól/ 4-/fenil-met oxi/-fenolt feloldunk 200 cm^ ecetsavban, majd szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk

7,26 cm^ 1,4 g/cm^ sűrűségű salétromsavat /0,105 mól/. A teljes beadagolás után két órával a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, és kétszer 250 cm^ metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 200 cm^ vizzel mossuk, nátrium-szulfát fölött vizmentesitjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot gyorskrómatográfiával tisztítjuk 30:70 arányú etil-acetát/heptán eleggyel eluálva. így

17.3 g /70/6 /»/ 2-nitro-4-/fenil-metoxi/-fenolt kapunk.

B/ 82 g /0,335 mól/ 2-nitro-4-/fenil-met oxi/-fenolt, 46 g /0,035 mól/ B^CO^-ot, 83 cm^ /1,34 mól/ metil-jodidot és 2 g TBAB-ot feloldunk 400 cm^ acetonban, és 12 órát visszafolyóhütő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, vizzel mossuk, nátrium-szulfáton vizmentesit jük, végül az oldószert elpárologtatjuk. így 73 g /85 %/ 2-nitro-4-/fenil-metoxi/-anizolt kapunk.’

C/ 73 g 2-nitro-4-/fenil-metoxi/-anizolt 600 cm^ metanolban,

1.3 g platina-oxid jelenlétében, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort Celite-en át kiszűrjük, a metanolt elpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloridban feloldjuk, híg nátrium-hidroxiddal majd vizzel mossuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. így 49,35 g /76 %/ 2-metoxi-5-/fenil-metoxi/-anilint kapunk.

-51• · • · ···· · · · ········ · ··· ··

ÍJ : ELŐÁLLÍTÁS

3,3-Dimetoxi-propionsav g /0,33 mól/ 3,3-óimetoxi-propioiisav-metilésztert feloldunk 200 cm·^ 2 n NaOH vizes oldatban, majd 2 órát viszszafolyóhütő alatt forraljuk az elegyet. Lehűtés után az oldatot sósavval megsavanyitjuk, kétszer 200 cn/ CB^Cl^-vel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát fölött vizmentesitjűk, végül bepároljuk. 35 g /78 %/ 3,3-<iimetoxi-propionsav marad vissza olaj alakjában.

14. ELŐÁLLÍTÁS /5c/ általános képletű. köztitennék

A/ 5 g /0,0276 mól/ 2-metoxi-5-/acetil-oxi/-anilint és 5 g /0,0373 mól/ 5»3-dimetoxi-propionsavat feloldunk 75 cn/ metilén-kloridban, lehűtjük 0°C-ra, és hozzáadunk 20 cm/ metilén-kloridban oldott 5,7 g /0,0276 mól/ DCC-t. A teljes beadagolás után az oldatot még 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet 25 cn/-re betöményitjük, 200 cr/ izopropil-éterrel felhígítjuk, lehűtjük 5°C-ra, és a kivált csapadékot szűréssel kinyerjük. így 7,7 g /95 %>/ N-/3,3-dimetoxi-propanoil/-2-metoxi-5-acetoxi-anilinhez jutunk.

B/ 40 cn/ 37 ?Uos sósav hűtött oldatához hozzáadunk az A/ pontban előállított dimet oxi-származékból 4 g-ot, majd az oldatot szobahőmérsékleten még másfél órát keverjük. Az eközben képződött csapadékot leszűrjük, és 15 vízben felvesszük. így 2,2 g /85,5 %/ 5-űicLroxi-8-metoxi-karbosztirílt kapunk, amelynek olvadáspontja 23ó°C.

-52* · ·

C/ 12,5 S 5“kidroxi-8-metoxi-karbosztirilt feloldunk 500 mg palládium-hidroxidot /20 %/ tartalmazó 200 cm·^ N-metil-pirrolidonban, és 5θ°θ“θπ, 1,2 bar hidrogén nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort Celite-en át szűrve eltávolítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. így 12,4 g 5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-karbosztirilt kapunk 190°C olvadásponttal.

D/ A 12.' előállítás során kapott 4-fenil-metil származékból kiindulva, a fenti A, B és C lépéseket követve, 5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-karbosztirilt nyerünk.

15. ELŐÁLLÍTÁS.

/18/ általános képletű. köztitermék

A/ 5θ S /0,25 mól/ 4-yf*enil-íietoxi/-fenolt 150 cm^ ecetsav és

100 cm^ ecetsav-anhidrid keverékében 24 órát forralunk visszafolyóhütő alatt. Az oldathoz szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk 11,5 /0,27 mól/ 100 £$-03 salétromsavat, keverés közben. A beadagolás után a hőmérsékletet 50 és 60°C között tartva, 1 órát tovább keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk 200 cm^ izopropil-étert, a kivált csapadékot kiszűrjük, és megszorítjuk. Igy 42,5 g /59 %/

3-n.itro-4-/fenil-metoxi/-fenol-acetátot kapunk 99°C olvadásponttal .

B/ 95 g /0,33 mól/ 3-aitrO“4-^,/í‘enil-metoxi/-fenol-acetátot feloldunk 400 cm-^ metanolban, és kis mennyiségű platina-oxid jelenlétében, szobahőmérsékleten, 7 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet Celite-en át szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot híg nátrium-hidroxiddal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal vizmentesitjük, majd szárazra pároljuk. így 41 g /70 %/ 3-aniino-4-/fenil- ’

-53metoxi/-fenol-acetátot kapunk 72°C olvadásponttal.

C/ 51,4 g /0,2 mól/ 3-amino-4-/fenil-metoxi/-fenol-acetátot és 36,5 g /0,27 mól/ 3,3-úinetoxi-propionsavat feloldunk 75O cm^ metilén-kloridban, lehűtjük 0°C-ra, és hozzáadunk 200 ce/ metilén-kloridban oldott 42,2 g /0,2 mól/ DCC-t. A teljes beadagolás után az oldatot még 4 órát keverjük. A reakcióelegyet ezután betöményitjük, higitjük izopropil-éterrel, lehűtjük 5°C-ra, és a kapott csapadékot kiszűrjük. így 34 g /44 %/ N-/3,3-&imetoxi-propanoil/-2-/fenil-metoxi/-5-acetoxi-anilinhez jutunk, amelynek olvadáspontja 92°C.

D/ A fenti C/ lépésben előállított 3,3-<ümetoxi-propionamid származékból 10 g-ot /0,026 mól/ nitrogén alatt hozzáadunk 200 cm^ 1:1 arányú metán-szulfonsav/viz elegyhez, hűtés közben. A teljes beadagolás után az elegyet hideg vízbe öntjük. A csapadékot leszűrjük, és etanol/izopropil-éter keverékből kristályosítjuk. így 43 g /62 fi/ 5-h.idroxi-8-/fenil-metoxi/-karbosztirilt kapunk, amelynek olvadáspontja 212°C.

PÉLDÁK

1. példa ,4-Dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-(R⁶O-karbonil-amino) -l-piperidil) -propoxi)-karbosztirilek (Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m=n=l és

R helyén OH csoport van)

A) 3,4-Dihidro-5-(2-hidroxi-3-( 4-( etoxi-karbonil-amino) -1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril (olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben m=n=l,

R¹=R²=R⁵=R⁵ = H, R⁴=0H és R⁶=C₂H₅)

-54• · · · * · · • ««···· · • · ···· · · ·

A -4, előállítás során nyert etil-4-piperidil-karbamátból g-ot és az 5. előállításban kapott 5-( 2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztirilből 2,54 g-ot feloldunk 50 cm^ etanolban, . és az oldatot visszafolyóhűtő alatt 6 órát forraljuk. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadunk 1 cm^ tömény sósavat. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. így 2,8 g ( 56,5%) 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-( etoxi-karbonil-amino) -1-piperidil) -propoxi) -karbosztiril-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja (bomlással) 232-234°C.

B) Az A) alatti eljárást követjük, de etil-4-piperidil-karbamát helyett izopropil-4-piperidil-karbamátot alkalmazunk. így

3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-( 4-( izopropoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidrokloridot kapunk 15O°C olvadásponttal.

C) Az A) alatti eljárást követjük, de etil-4-piperidil-karbamát helyett a megfelelő, (4) általános képletű vegyületet,

5-( 2,3-epoxi-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril helyett pedig a megfelelő,.(6) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, így a következő, (I) általános képletű vegyületekhez jutunk:

- 3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-( metoxi-karbonil-amino) -1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 250°C;

- 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-( 4-( propoxi-karbonil-amino) -1-piperidil)-propoxi-karbosztiril-hidroklorid, op. 236°C;

- 3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-(butoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 252°C;

- 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-( 4-(butoxi-karbonil-amino) -1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 240°C;

- 3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-( rec.butoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 138°C;

-55• · • »······· • · · « · ·♦ · • · · · · · ·

3.4- dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-( izopentoxi-karbonil-amino) -l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 220°C;

3.4- dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(/2,2-dimetil-propoxi/-karbonil-amino) -l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 170°C;

3.4- dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(/ciklopropll-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 250°C;

3.4- dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-( /ciklopentil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 240°C;

3.4- dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-( /4-hidroxi-n-butoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid., op. 206°C;

3.4- d ihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-( /diet il-amino-et oxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 160°C;

3.4- dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-( /2-hidroxi-2-metil-propoxi/-karb onil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karb oszt iril-hidroklorid, op. 210°C;

3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-( izobutoxi-karbonil-N-metil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 206°C;

l-metil-3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 208°C;

8-(benzil-oxi)-3.4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-( izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 196°C;

-56• « • · · · · * · • ·4···· · • · ···· * · · ··««···· · ··· · · . - 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(/2-mθtoxi-θtoxi/-karbonil-amino) -1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril, hidroklorid, op. 230°C;

- 3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-( izobutoxi-karbonil-N-izobutil-amino)-1-piperidil)-propoxi) -karbosztiril-hidroklorid, op. 128-130°C;

- 8-metoxi-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-( izobutoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 218°C;

- 8-metoxi-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 220°C;

- 8-metil-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-(izobutoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 202°C és

- 8-metil-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-(/ciklopropil-metoxi/- ? -karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 205°C.

D) Az A) alatti eljárást követjük, de adott esetben az etil-4-piperidil-karbamát helyett olyan, (4) általános képletű

6 vegyületet alkalmazunk, amelyben R és R a korábbi meghatározásoknak felel meg, és adott esetben az 5-(2,3-spoxi-propoxi) -3,4-dihidro-karbosztirilt olyan, (6) általános képletű p z vegyülettel helyettesítjük, amelyben R^x, R és R·⁷ a korábbi meghatározásoknak felel meg. így a következő, (I) általános képletű vegyületekhez jutunk:

- 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-( 4-( izobutoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-N-oxid;

- 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-( 4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-N-oxid;

- 6-metil-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-( izobutoxi-karbonil-amino) -l-piperidil) -propoxi) -karbosztiril;

- 6,8-dimetil-3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-( 4-izobútoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril;

- 6,8-dibróm-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril;

- 8-klór-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-( izobutoxi-karbon.il-

-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril és

- 8-fluor-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-( izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril.

2. példa

3,4-Dihidro-5-( -(l-piperidil)-alkoxi)-karbosztirilek (olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R^ helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport van)

A) 3,4-Dihidro-5-(3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril (olyan, (I) általános képletű vegyület, amelyben m=n=l,

R¹= R²= R⁵= R⁴= R⁵ = H és R⁶ = izobutil)

A 6. előállítás során nyert 5-(3-klór-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztirilből 2,5 g-ot és a 4. előállításban kapott izobutil-4-piperidil-karbamátból 2 g-ot feloldunk 1,5 cm^ trietilx

-amint tartalmazó 50 cm tetrahidro-furánban. A reakcióelegyet visszafolyóhűtő alatt 48 órát forraljuk, majd az oldószert elX ' párologtatjuk. A maradékot feloldjuk 100 cnr kloroformban, az x

oldatot kétszer 50 cm^y vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük, végül az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, 95:5 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluálva. így 0,64 g (15 % kitermelés) címbeli vegyületet kapunk, 195°C olvadásponttal.

-58• ··

A ’sósav-addíciós sót úgy állítjuk elő, hogy 0,5 g szabad x

bázist 5 cm^y 6 n etanolos sósavval kezelünk, majd az oldatot dietil-éterrel 100 cm^-re hígítjuk. Szűrés után 0,52 g 5,4-dihidro-5-( 3-( 4-(2-metil-propoxi)-karbonil-amino)-l-piperidil) -propoxi)-karbosztiril-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 220°C (bomlással).

B) Az A) alatti eljárást követjük, de az izobutil-4-piperidil-karbamát helyett (ciklopropil-metil)-4-piperidil-karbamátot, 5-(5-klór-propoxi)-5,4-dihidro-karbosztiril helyett pedig

5-( 2-klór-etoxi)-3,4-dihidro-8-metoxi-karbosztirilt alkalmazunk. így 8-metoxi-3,4-dihidro-5-(2-( 4-(/ciklopropil-metoxi/-karb onil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztiril-hidrokloridot kapunk 218-220°C olvadásponttal.

C) Az A) alatti eljárást követjük, de 5-(3-klór-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril helyett más, (7) általános képletú vegyületet, izobutil-4-piperidil-karbamát helyett pedig más, (4) általános képletú vegyületet alkalmazunk. így az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

- 3,4-dihidro-5-(2-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbősztiril-hidroklorid, op. 230°C;

- 3,4-dihidro-5-(2-(4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 169-171°C;

- 3,4-dihidro-5-(3-( 4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 223-225^

- 3,4-dihidro-5-(2-metil-2-(4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karoosztiril-hidroklorid, op. 225-227°C;

- 8-klór-3,4-dihidro-5-( 2-(4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 215-217°C;

• ··♦··· · • V ···· ·· · ···· ···· · ·♦· ··

- 8-metil-3,4-dihidro-5-(2-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 185-187°C;

- 6-metil-3,4-dihidro-5-(2-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op.

168-170°C;

- 8-metoxi-6-metil-3,4-dihidro-5-(2-(4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 137-140°C;

- 6,8-dimetil-3,4-dihidro-5-(2-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 163-165°C és

- 8- metoxi-3,4-dihidro-5-( 2-(4-(. izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 224-226°C.

D) Az A) alatti eljárást követjük, de adott esetben 5-(3-klór-propoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril helyett más, (7) általános képletű. vegyületet alkalmazunk, és adott esetben az izobutil-4-piperidil-karbamátot más, (4) általános képletű ve- gyülettel helyettesítjük. így az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

- 3,4-dihidro-5-( 4-( izobutoxi-karbonil-amino) -l-piperidil) -bútoxi)-karbosztiril;

- 3,4-dihidro-5-( 5-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-pentoxi)-karbosztiril;

- 3,4-dihidro-5-(l-metil-2-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-etoxi)-karbosztiril;

- 3,4-dihidro-5-( 5-(4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino) -l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril;

- 8-klór-J,4-dihidro-5-( 5-( 4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-pentoxi)-karbosztiril;

• ······ · • · ···· · · · ···· ···· · ·*· ·· .

- l-metil-3 ,4-dihidro-5-(3-(4-( izobutoxi-karbonil-amino) -1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril és

- 8-(íenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-(2-(4-(/ciklopropil-metoxi/- . -karbonil-amino) -l-piperidil) -etoxi) -karbos ztiril.

3. példa o

Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidroxil

A) 8-(Fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi) -karbosztiril

130 mg 5-( 2,3-epoxi-propoxi) -8-(f enil-met oxi) -3 ,4-dihidroz

-karbosztirilt feloldunk 10 cm^y izopropanolban, és hozzáadunk mg izobutil-4-piperidil-karbamátot. Az elegyet visszafolyóhűtő alatt, reverés közben, 20 órát forraljuk. A reakció teljessé válása után az izopropanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk (99:1 etil-acetát/metanol). így 160 mg címbeli 8-(fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztirilt kapunk.

B) 8-Hidroxi-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-( izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril

160 mg A) lépésben nyert 8-( fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztirilt feloldunk 15 cm^ etabolban, hozzáadunk 10 % palládiumot tartalmazó szenet, és az elegyet hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 48 órát keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 100 mg nyersterméket kapunk, amelyet vizes etanolból átkristályosítunk. így a. címbeli 8-hidroxi-3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-61• · • · · · ··· 0 • · ···· ·· · ···· ·««· · «·· ··

-3-( 4-( izobutoxi-karbonil-amino) -1-piperidil) -propoxi) -karbosztiril t kapjuk, amelynek olvadáspontja 199-200°C.

C) Az A) alatti eljárást követjük, de adott esetben 5-(2,3-epoxi-propoxi) -8-( fenil-metoxi) -3,4-dihidro-karhosztiril □

helyett a megfelelő, (6) általános képletű, R helyén fenil -metoxi csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk, és adott esetben az izobutil-4-piperidil-karbamátot a megfelelő, (4) általános képletű vegyülettel helyettesítjük. így az alábbi, (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

- 8-( fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril;

- l-metil-8-( fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-(etoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril és

- 8-( fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-(izobutoxi-karbonil-N-metil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril.

D) A B) alatti eljárást követjük, de adott esetben 8-(fenil-metoxi) -3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-(izobutoxi-karbonil-amino) -1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril helyett a fenti, C) lé- p

pésben nyert, (I) általános képletű, R helyén OH csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazzuk. így az alábbi, (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

- 8-hidroxi-3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril;

8-hidroxi-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-( etoxi-karbonil-amino)· -1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril és

- 8-hidroxi-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-( izobutoxi-karbonil-N-metil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril.

-62• · · • · · · · • · · · • · · · · .

···· ···· · ··· ··

Ε) 8-( Fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-(2-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-etoxi)-karbosztiril

0,7 g 6. előállítás során nyert 5-( 2-klór-etoxi)-8-( fenil -metoxi)-3,4-dihidro-karbosztirilt és 0,5 g ciklopropil-mex til-4-piperidil-karbamátot feloldunk 35 cnr dimetil-formamidban, amely 0,3 g kálium-karbonátot és 0,3 g lítium-bromidot tartalmaz A reakcióelegyet 34 órát 110°C-on tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 70 cm^ kloroformban, az oldatot kétszer 4Ό cm^ vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfiával (90:10 diklór-metán/metanol eleggyel eluálva) tisztítjuk, így 1 6 címbeli 8-(fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-(2-( 4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-etoxi)-karbosztirilt (kb. 95 %) kapunk sárga olaj alakjában.

F) 8-Hidroxi-3,4-dihidro-5-(2-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-etoxi)-karbosztiril

A fenti E) lépésben nyert fenil-metoxi vegyületből 1 g-ot x feloldunk 350 cm^y etanolban. Hozzáadunk palládium-hidroxidot, és az elegyet hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. így 0,7 g (87 %) nyers terméket kapunk, amelyet sósav-addíciós sóján keresztül tisztítunk, végül 168-170°C olvadáspontú 8-hidroxi-3,4-dihidro-5-( 2-( 4-( /ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-etoxi)-karbosztirilt nyerünk.

G) Az E) alatti eljárást követjük, de adott esetben 8-(fenil-metoxi)-5-(2-klór-etoxi)-3,4-dihidro-karbosztiril helyett p

megfelelő, (7)' általános képletű, R helyén fenil-metoxi

-63• ···«·· · • · ·♦·· · · · ···*···* · ··* ·· csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk, és adott esetben a ciklopropil-metil-4-piperidil-karbamátot megfelelő, (4) általános képletű vegyülettel helyettesítjük. így a kö- , vetkező, (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

- 8-(f enil-metoxi)-3,4-dihidro-5-( 3-(4-( izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril;

- 8-( fenil-metoxi)-1-metil-3,4-dihidro-5-( 2-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztiril és

- 8-( fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-( 3-(4-( izopropoxi-karbonil-N-metil-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril.

H) Az F) alatti eljárást követjük, de 8-(fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-(2-(4-( /ciklopropil-metil/-karbonil-amino)-l-piperidil)-etoxi)-karbosztiril helyett 8-(fenil-metoxi)-3,4-dihidro-5-(3-(4»(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztirilt alkalmazunk. így az (I) általános képletnek megfelelő 8-hidroxi-3,4-dihidro-5-(3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztirilt kapjuk.

4. példa

Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R acil-oxi

A) 3,4-Dihidro-5-( 2-/acetil-oxi/-3-( 4-( izobutoxi-karbonil-amino)· -l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril

8 3»4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztirilt feloldunk 30 cm³ x piridinben, majd keverés közben, cseppenként hozzáadunk 0,9 cm ecetsav-anhidridet. A beadagolás után az elegyet szobahőmérsékleten 12 órát keverjük, majd a piridint csökkentett nyomáson

X elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk 100 cnr kloroformban, • · ···· ··· ·«·«···· · · ·♦ * · a szerves oldatot kétszer 50 cm vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk. így 1,5 g címbeli

3,4-dihidro-5-(2-( acetil-oxi)-3-(4-( izobutoxi-karbonil-amino) -l-piperidil)-propoxi)-karbosztirilt nyerünk, 120°C olvadásponttá

B) 3,4-Dihidro-5-(2-(pivaloil-oxi)-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino) -l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril g 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztirilt feloldunk 50 cm* piridinben, majd hidegen (0-5°C-on) lassan hozzáadunk 2 cil· pivaloil-kloridot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 20 órán keresztül keverjük. A kapott sötétbarna oldatot ugyanúgy kezeljük tovább, mint az A) pontban, így 3,8 g címbeli 3,4-dihidro-5-(2-(pivaloil-oxi)-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino) -l-piperidil) -propoxi) -karbosztirilt kapunk, amelynek olvadáspontja 110°C .

C) Az A) alatti eljárást követjük, de adott esetben a 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-( izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril helyett olyan, megfelelő, (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R helyén OH van, és adott esetben ecetsav-anhidrid helyett olyan, (R-CO^O általános képletű sav-anhidridet használunk, amelyben R a kívánt acil-csoportnak felel meg. így a következő, (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

- 3,4-dihidro-5-( 2-(butiril-oxi)-3-( 4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril;

- 3,4-dihidro-5-( 2-(propionil-oxi)-3-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril;

- 3,4-dihidro-5-(2-(acetil-oxi)-3-( 4-( propoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril.

D) A B) alatti eljárást követjük, de adott esetben a 3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-( izobutoxi-karboni1-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril helyett a megfelelő, (I) általáig nos képletű, R helyén OH-t tartalmazó vegyületet alkalmazunk és adott esetben a pivaloil-kloridot olyan, R-COC1 általános képletű sav-kloriddal helyettesítjük, amelyben R a kívánt acil csoportnak felel meg. így a következő, (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

- 3 ,4-dihidro-5-( 2-(pivaloil-oxi)-3-( 4-( /ciklopropil-metoxi/-karboni1-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril;

- 3,4-dihidro-5-(2-(adamantoil-oxi)-3-( 4-( izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril;

- 3,4-dihidro-5-(2-(hexanoil-oxi)-3-( 4-( etoxi-karbonil-amino) -l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril.

5. példa (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeinek előállítása saját racém keverékeikből

A) 3θ g (0,29 mól) L-piroglutaminsavat feloldunk 300 cm^ izopropanolban, és melegen (70-75°C-on) hozzáadjuk 1400 cm^ forró izopropanolban oldott 123 g (0,29 mól) 3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril racém keverékéhez. Az elegyet 70-75°Con 30 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 24 óra után 63 g nyers L-piroglutamát sót kapunk 166-169°C olvadásponttal. Kétszer átkristályositva izopropanolból g L.-piroglutamát sóhoz jutunk, olvadáspontja 173,5-174,5°C

-66• 9

Β) 40 g,’ A) eljárással nyert L-piroglutamát sót feloldunk

200 cm² vízben, és hozzáadunk 1 n nátrium-hidroxid oldatot

A nyers (R)(+) szabad bázis kicsapódik, és szűréssel 34 g termék kinyerhető, amely közvetlenül átalakítható (R)(+),4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidrokloriddá, amelynek olvadáspontja 232-234°C, forgatóképessége = +10,7°.

C) Az A) lépésben az (R)(+)-enantiomerkristályosítása után megmaradt anyalúgot csökkentett nyomáson betöményítjük, a mara- z

dékot 500 cur 0,5 n nátrium-hidroxiddal kezeljük, a vizes z fázist kétszer 250 cm^y diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott 66,6 g maradékot feloldjuk 750 cm^ meleg (7O°C-os) propanolban feloldjuk, éa hozzáadunk 200 cm^ forró propanolban oldva 21,5 g D-piroglutaminsavat. A kapott elegyet 70°C-on 30 percig keverjük, majd hagyjuk 24 órát kristályosodni. Szűréssel 60 g nyers D-piroglutamát sót különítünk el, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. így 43 g D-piroglutamát sót kapunk, 173-175°C olvadásponttal.

D) A B) alatti eljárást követjük, de a C) lépésben elkülönített g D-piroglutamátból indulunk ki, és elkészítjük, majd hidroklorid sóvá alakítjuk át az (S)(-) vegyületet. így végül 28 g (S) (-)-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-(izobutoxi-karbonil-amino) -l-piperidil) -propoxi)-karbosztiril-hidrokloridot nyerünk, olvadáspont: 231-233°C, forgatóképesség: =

E) Ugyanígy járunk el, de a 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-( 4-(izobutoxi-karbonil-amino) -l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril

-67helyett olyan, (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R helyén OH vagy kis szénatomszámú alkil csoport van. Az A) és B) alatti eljárást követve, így a következő (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeit állítjuk elő:

- (R) (+) -5,4-dihidro-5-(2-hidroxi-5-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 25O-252°C, O1_D =+11,07°;

- (S)(-)-5,4-dihidro-5-(2-hidroxi-5-(4-(/ciklopropil-metoxi/-

-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid, op. 255-257°C, = -10,95° és

- (S) ( -)-5,4-dihidro-5-(2-hidroxi-5-(4-(/2-hidroxi-2-metil-propoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidroklorid , op. 220°C.

6. példa (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeinek előállítása optikailag aktív, (1) általános képletű köztitermékekbő

A) (2S)-(+)-(2,5-epoxi)-propoxi-5,4-dihidro-karbosztiril g (0,124 mól) NaH 50-60 %-os olajos zagyát 100 cm³ DMF-hez keverjük, lehűtjük 0°C-ra, és keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 20 g (0,125 mól) 5-hidroxi-dihidro-karbosztiril x

I50 cnr DMF-dal készült oldatát. A beadagolás után az elegyet x szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, majd hozzáadunk 120 cm DMF-ban oldott 26,5 g (0,116 mól) glicidil-tozilátot. Az elegyet 60°C-on tartjuk 5 órán át, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlx ni. Az oldatot jeges vízbe öntjük, és kétszer 500 cm^? CHCl^-mal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson

-68• · · · · · · • ♦ · · ··· · • · ···· * · 4 ·<«· *»·· * 4·· 4· elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél oszlopon, 9:1 arányú CHgClg/CH^OH eleggyel kromatográfáljuk, és 10,1 g (40 %) cím? beli ( 2S)-(+)-(2,3-epoxi)-propoxi-3,4-dihidro-karbosztirilt kapunk, amelynek olvadáspontja 182°C, forgatóképessége: [«Jj, = +27,85° (c=l, CHjOH).

B) Az A) alatti eljárást követjük, de ( 2R)-(-)-glicidil-tozilá- tot alkalmazunk. így (2R)-( -)-5-( 2,3-epoxi)-propoxi-3,4-dihidro-karbosztirilhez jutunk, amelynek olvadáspontja 182°C, forgatóképessége: = -26,06° (c=l, CH^OH) .

C) Az A) lépésben nyert ( 2S)-(+)-5-( 2,5-epoxi)-propoxi-3 ,4-di- hidro-karbosztirilből 2,5 g-ot (0,0124 mól) hozzáadunk 2,8 g (0,0114 mól) izobutil-4-piperidil-karbamát (a 4. előállítás terméke) 75 cm^ izopropanolban készült oldatához, és az elegyet visszafolyóhűtő alatt 24 órát forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletbe lehűlni. A kicsapódott fehér szilárdanyagot leszúrjuk, etanolban oldjuk, és etanolos sósavoldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk, majd szárítás után 3,2 g (60 %) (S)-(-)-3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(izobutoxi-karbonil-amino)-l-piperidil) -propoxi)-karbosztiril-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 252°C, forgatóképessége: = -10° (c=l, CH^OH).

D) A C) alatti eljárást követjük, de (2S)-(+)-5-( 2,5-epoxi) -propoxi-3,4-dihidro-karbosztiril helyett (2R)-(-)-5-(2,3-epoxi)-propoxi-3,4-dihidro-karbosztirilt alkalmazunk. így (R)-( +)-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-( 4-( izobutoxi-karbonil-amino) -l-piperidil) -propoxi) -karbosztiriL-hidroklorid lesz. Olvadáspontja 228°C, forgatóképessége: C°<7_D=+10,55° (c=l, CH^OH).

E) A C) .alatti eljárást követjük, de az izobutil-4-piperidil-karbamátot ciklopropil-metil-4-piperidil-karbamáttal helyettesítjük. így (S)-(-)-3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-5-(4-

-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidrokloridot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 255°C, forgatóképessége: - -10,93° (c=l, CH^OH).

F) A D) alatti eljárást követjük, de izobutil-4-piperidil-karbamát helyett ciklopropil-metil-4-piperidil-karbamátot alkalmazunk. így (R)-(+)-3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-(/ciklopropil -etoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 250°C, forgatóképessége: QöCj _D = +11,07° ( c=l, CH^OH) .

7. példa

A szabad bázis átalakítása sóvá

A) 1 g 138°C olvadáspontú 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3~(4-( tere.butoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztirilt feloldunk 10 cur etanolban, majd az oldatot kétszeres térfogatú diizopropil-éterrel hígítjuk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk 24 órát. A képződött fehér csapadékot szűréssel kinyerjük, éterrel mossuk, és 1,1 g 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-( tere.butoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 195-197°C (bomlással).

B) Az A) alatti eljárást követjük, de a 3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-(tere.butoxi-karbonil-amino)-1-piperidil)-propoxi)-karbosztiril helyett más, (I) általános képletű vegyület szabad bázis formáját alkalmazzuk. így a megfelelő hidroklorid sót kapjuk.

C) 1,5 g’185°C olvadáspontú 3,4-dihidro-5-(2-hidroxi-3-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-1-piperidil)propoxi)-karbosztirilt feloldunk meleg etanolban, és hozzáadjuk 1 g fumár-’ sav 10 cm³ etanollal készült oldatához. A reakcióelegyet percig visszafolyóhűtö alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az 1,6 g fumársavaddíciós sót szűréssel kinyerjük, és izopropil-éter/etanol elegyből végzett átkristályosítással tisztítjuk. Op. 188-190°C

D) A C) alatti eljárást követjük, de adott esetben, a 3,4-dihidro-5-( 2-hidroxi-3-(4-(/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino)-l-piperidil)-propoxi)-karbosztiril helyett más, (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, és adott esetben a fumársavat egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható szerves savval (pl. ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, malonsavval, maleinsavval, oxálsavval, citromsavval, aszkorbinsavval, tejsavval, benzoesavval, glutaminsavval, borkősavval, fahéjsavval, mandulasavval, metán-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, szalicilsavval és hasonlókkal) helyettesítjük. így a megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókhoz jutunk.

8. példa

Az effektív ellenállási időtartamra gyakorolt hatások in vitro meghatározása

Tengerimalacok jobb oldali kamra papillaizmait 1 Hz frekvenciával ingereljük, és folyamatosan fiziológiás sóoldat túladagolással infúziót alkalmazunk. Az effektív kamraellenállási időt (VERP) a hatóanyag mindegyik alkalmazott koncentrációjának húszperces kitétele után meghatározzuk a kontrol értékekhez képest, és a VERP %-os növekedését adjuk meg.

-71• ··*· *··· <· · * · ···Λ ···· · · · • ·····

A hatóanyag azon koncentrációit, amelyek a VERP-et 15%kal növelik, a koncentráció-hatás görbék segítségével határozzuk meg, majd kiszámoljuk átlagértékeiket és standard hibáikat.

Ebben a vizsgálatban az /1/ általános képletű vegyületek bizonyultak aktívnak.

EREDMÉNYEK

Vegyület	PEC15	/mól/liter/
1	5,7	2,0 . 10~6
2	7,6	2,5 10~8

1. vegyület: S/-/-3,4-dihidro-5-/2-hidroxi-3-/4-izobutoxi-

-karbonil-amino/-l-piperidil/-propoxi/-karbos ztiril

-hidroklorid

2.¹ vegyület: 8-metoxi-3,4-dihidro-5-/2-//4-/ciklopropil-metoxi/-

-karbonil-amino/ -l-piperidil/-etoxi/-karbosztiril

-hidroklorid.

PBC₁₅ a VERP 15/ö-os növekedését eredményező koncentráció negatív logaritmusa.

9. példa

A ritmuszavar-ellenes hatások in vivő meghatározása

Az eljárás, amellyel az /i/ általános képletU vegyületeknek a szív elektromos aktivitására gyakorolt hatásait in vivő mérjük, pontosan megegyezik a Poizot által leírtakkal /fent idézett mü/. Ez a Lhoste és mts. /Eur. Journal of Pharmacology, 39, 171-177, 1976/ által kutyára, Harper és· mts. /Cardiovascular Research, 13, 3Ο3“31θ, 1979/ által emberre és Ellis /Annál.

II.Y. Acad. Sci., 64, 552-563,1956/ által in vitro kifejlesztett

-72• · · korábbi módszerek alkalmazása tengerimalacra.

Az érzéstelenített és mesterségesen lélegeztetett tengerimalacra felszíni elektródákat helyezünk, amelyek a jobb kamra ingerlésére és elektrokardiogram /EKG/ felvételére /II. elvezetés/ szolgálnak. Ezután a szív periodikus ingerlésével meghatározzuk az effektiv kamraellenállási időt, amelyet a maximális ingerlési frekvenciából számítunk ki. 15 perces kontroliszakasz után intravénásán, növekvő dózisokban percenként fecskendezzük be a tanulmányozandó ritmus zavar-ellenes szert. Minden JO perces szakasz végén meghatározzuk az EKG két paraméterét, a QTc-t /amely az akciós potenciál időtartamára vonatkozik/ és az RR-t /amely a szivfrekvenciát jellemzi/, és a maximális íngerlési frekvenciát.

Az /1/ általános képletű vegyületek 'az EKG QTc és RR szakaszainak meghosszabbodását idézték elő csakúgy, mint a maximális ingerlési frekvencia csökkenését, tehát e vegyületek hatékony ritmuszavar-ellenes szerek.

EREDMÉNYEK

Vegyület	VERP ED^q /mgkg-1/	QTc ED20 /mgkg”1/	RR ED^q /mgkg1/
1	1,15	0.65	0,8
2	2,20	6,60	0,9

1. vegyület: S/-/-3,4-dihidro-5“/2-hidroxi-3-/4-izobutoxi-karbonil-amino/-l-piperidil/ -propoxi/-karbosztiril-hidroklorid

2. vegyület: 8-metoxi-3,4-dihidro-5-/2-//4-/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino/-1-piperidil/-etoxi/-karbosztiril-hidroklorid • ·

-ΌED₂q és ÉD^q az az effektiv dózis, amely a vizsgált paramétereket a kontroll érték 20 ill. 30%-ával csökkenti.

10. példa

Toxicitás

Intravénás alkalmazás

Patkányokat /Charles River Sprague Dawley hímeket és nőstényeket/ 4 héten keresztül naponta egyszer 0,5, 2,0 és

7,5 mg/kg dózisú 8-metoxi-J,4-dihidro-5-/2-//4-/ciklopropil-metoxi/-karbonil-amino/-l-piperidil/-etoxi/-karbosztiril-hidroklorid. intravénás befecskendezésével kezelünk.

Egy patkány sem pusztult el, a klinikai tünetek pedig a

7,5 mg/kg/nap dózissal kezelt állatokra korlátozódtak. Egyik dózisnál sem tapasztaltunk súlyosabb patológiás vagy hisztopatológiás rendellenességet. Ezen kívül a szer nem befolyásolta a testsúlyt és a táplálékfogyasztást sem.

Orális alkalmazás

Patkányokat /Charles River Sprague Davrley hímeket és nőstényeket/ 3 hónapon keresztül naponta egyszer 5, 20, 50 és 75 mg/kg dózisú s/-/-3,4-dihidro-5-/2-hidroxi-3-/4-izobutoxi-karbonil-amino/-l-piperidil/-propoxi/-karbosztiril-hdroklorid •szájon áti táplálásával kezelünk.

A kezeléssel összefüggésben egy patkány sem pusztult el, a szernek nem volt kedvezőtlen hatása a táplálékfogyasztásra és a testsúlyra sem. Nem tapasztaltunk súlyosabb patológiás rendellenességet, sőt, a hisztopatológiai értékelés sem mutatott ki rendellenességet egészen az 50mg/kg dózisig.

-w-

11. példa >

Ez a példa valamely /1/ általános képletű hatóanyagot,’ pl. 3,4-dihidro-5-/2-hidroxi-3-/4-/izobutoxi-karbonil-amino/-1-piperidil/-propoxi/-karbosztiril-hidrokloridot tartalmazó reprezentatív gyógyszerkészítmények előállítását mutatja be.

KAPSZULA .....

Összetevő ... , ,	tömegé .· ..
hatóanyag	20,0
magnézium-sztearát	0,5
crosscarmellose” nátrium	4,0
laktóz	74,5
PVP /poli-/vinil-pirrolidon//	1,0'

A fenti összetevőket - a magnézium-sztearát, és a crosscarmellose nátrium fele kivételével - összekeverjük és granuláljuk, granuláló folyadékként vizet használva. A készít ményt ezután szárítjuk, összekeverjük a magnézium-sztearáttál és a maradék ''crosscarmellose” nátriummal, majd alkalmas tablettázógéppel tablettává préseljük.

OLDAT ORÁLIS ADAGOLÁSRA ? Összetevő tömegé

hatóanyag	250-1500	mg
citromsav-monohi drát	105	mg
nátr ium-hi dr oxi d	18	mg
ízesítés	q.	.3.
viz	100	cm

-Tj>• · ···· ·· · ········ · ··· ··

A citromsav-monohidrátot és a nátrium-hi droxi dót elegendő mennyiségű vízben feloldjuk. A hatóanyagot ebben az oldatban oldjuk fel. Elegendő ízesítést adunk hozzá. Ezután keverés közben annyi vizát adunk hozzá, hogy 100 cm^ oldat keletkezzék, amelyet leszűrünk és palackozunk.

VÉGBÉLKÚP

Összetevő	tömegé
hatóanyag	1,0
poli/etilén-glikol/-1000	74,5
poli/etilén-glikol/-4000	24,5
Az összetevőket összeolvasztjuk, és 2,5 g össztömegü formákba öntjük.	gőzfürdőn összekeverjük
PARENTERÁLIS KÉSZÍTMÉNY /IV/
Összetevő	mennyiség
hatóanyag	2,5-15,0 mg
dextró z-monohidrát	q.s. izotóniához
citromsav-monohidrát	l,05mg
nátrium-hi eb? oxi d	0,18mg
víz befecskendezéshez	3 1,0 crtr-re

A citromsav-monohidrátot és a nátrium-hidroxidót a befecskendezéshez elegendő mennyiségű vízben feloldjuk. A kapott oldatban feloldjuk a hatóanyagot, majd a dextróz-monohidrátot. Keverés közben hozzáadjuk a befecskendezéshez szükséges maradói vizet. Az oldatot leszűrjük és 1,0 cm^-es ampullákba töltjük, amelyeket lezárunk. Az ampullák tartalmát ezután autoklávban

-76sterilizáljuk. '

Noha e találmányi leírásban annak speciális megvalósításai szerepelnek, világossá kell tenni a jártas szakemberek számára, hogy ennek különféle változatai lehetségesek, amelyek egyenértékű megvalósítások anélkül, hogy eltérnének a találmány szellemétől és hatályától.' Ezen kívül számos módosítás is lehetséges különleges helyzetek, anyagok, készítmények, eljárások, eljárási lépések alkalmazására a találmány tárgyának, szellemének és betűjének követésére. Minden ilyen módosítást az alábbiakban közölt igénypontok hatályán belülinek kell tekinteni.

Claims (14)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ha királis centrumot tartalmaznak, akkor azok egyes sztereoizomerjeinek vagy a sztereoizomerek keverékeinek, illetve mindezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóinak és N-oxidjainak előállítására, amely képletben m értéke Ο, 1 vagy 2;

   n értéke 0, 1 vagy 2;

   R¹ helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport van;

   o

   R helyén hidrogén, halogén, hidroxil, kis szénatomszémú alkil, kis szénatomszámu alkoxi, aralkoxi vagy acil-oxi csoport van fi helyén hidrogén, halogén, kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi csoport van;

   R helyén hidrogén, hidroxil, kis szénatomszámú alkil vagy acil-oxi csoport van - amennyiben ez az R szubsztituens hidroxil vagy acil-oxi csoport, m és n értéke egyaránt 1;

   fi helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport van; helyén alkil, hidroxi-alkil, alkoxi-alkil vagy (dialkil-amino)-alkil csoport van;

   azzal jellemezve, hogy

   a) (6) általános képletű vegyület egyik sztereoizomerjét vagy sztereoizomerjeinek keverékét (4) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk mindkét komponenst jól oldó oldószer-

   12 3 ben, ahol a két általános képletben R , R és r, illetve

   R⁷ és R a fenti meghatarozasoknak felel meg; vagy

   b) (7) általános képletű vegyületet, annak valamelyik sztereoizomerjét vagy sztereoizomerjeinek keverékét hidrogén-haloid akceptor jelenlétében (4) általános képletű vegyülettel ι

   -7 8• · ···· · · · ········ · ··· ··

   Ί p -7 reagáltatjuk, ahol a (7) képletben R , R , R², m és n , , 4 a fenti meghatarozasoknak felel meg, R helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport van, Ϊ helyén pedig halogén atom áll, a (4) képletben R⁵ és βθ a fenti meghatározásoknak felel meg; vagy

   c) (I’) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, amely kép-

   12 3 4 5,6 letben m, n, R , R , R , R , R es R a fenti meghatározásoknak felel meg; vagy

   d) acilezünk olyan, (I) általános képletű vegyületet, amelyben

   R és R szubsztituensek közül az egyik vagy mindkettő hidroxil csoport; vagy

   e) elszappanosítunk olyan, (I) általános képletű vegyületet, amelyben R és R szubsztituensek közül az egyik vagy mindkettő -O-CO-alkil csoport; vagy

   f) megfosztjuk védőcsoportjától azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben R helyén aralkoxi csoport van; vagy

   g) (I) általános képletű vegyületek racém sztereoizomer-keverékeit szétbontjuk tiszta enantiomerekre megfelelő, optikailag aktív sav segítségével; vagy

   h) szabad bázisként jelen lévő, (I) általános képletű vegyületet alkalmas szerves vagy szervetlen savval átalakítunk savaddiciós sójává; vagy

   i) (I) általános képletű vegyület savaddiciós sóját átalakítjuk a megfelelő szabad bázissá, alkalmas bázissal vagy megfelelő összetételű ioncserélő gyantával kezelve; vagy

   j) (I) általános képletű vegyület savaddiciós sóját átalakítjuk ugyanazon vegyület másik savaddiciós sójává.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek szabad bázis formájának vagy savaddíciós 'sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 2. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 3. igénypont szerinti

   Zj.

   vegyületek előállítására, amelyekben R helyén hidroxil csoport van és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 4. igénypont szerinti

   3 5 vegyületek előállítására, amelyekben R és R^ helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 5· igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 6. igénypont szerinti

   2 vegyületek előállítására, amelyekben R helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 7. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R⁶ helyén alkil csoport, mégpedig metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc.butil, ciklopropil-metil, izopentil, terc.pentil vagy ciklopentil-metil csoport van, azzal jellemezve hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. '

   80• * • · · • * • · a « · • · a
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 8. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben βθ helyén izobutil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 8. vagy 9· igénypont szerinti vegyületek (S) enantiomerjeinek vagy (R) enantiomerjelnek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 7. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben βθ helyén hidroxi-alkil csoport, mégpedig 4-hidroxi-butil vagy 2,2-dimetil-2-hidroxi-etil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S) vagy (R) konfigurációjú, 11. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal j ellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    ÍJ. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 7. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R helyén alkoxi-alkil, mégpedig 2-metoxi-etil csoport van, azzal jelleme z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 7. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R helyén dialkil-amino-alkil csoport, mégpedig dietil-amino-etil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 4. igénypont szerinti , 12 3 vegyületek előállítására, amelyekben R , R és helyén hidrogén, R^ és R⁶ helyén izobutil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    16. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 4. igénypont szerinti „, 12 3 vegyületek előállítására, amelyekben R , R és helyén hid5 6 rogén, R·' helyén metil csoport, R helyén izobutil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    17. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 6. igénypont szerinti

    2 vegyületek előállítására, amelyekben R helyén hidroxil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    18. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 17. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R⁶ helyén izobutil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    19. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 6. igénypont szerinti , 2 vegyületek előállítására, amelyekben R helyén metoxi csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    20. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 19. igénypont szerintivegyületek előállítására, amelyekben R^ helyén izobutil vagy ciklopropil-metil csoport van, azzal jellemezve hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    21. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 6. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R helyén metil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    22. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 21. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R helyen izobutil vagy ciklopropil-metil csoport van, azzal jellemezve hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    -82• * ♦ *··. · ·.

    • · « 4 · · · « «·«· · ·♦· ··

    23. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 5. igénypont szerinti

    1 * vegyületek előállítására, amelyekben R helyén metil csoport,

    R helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    24. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 23. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R^ helyén izobutil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    25. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 3. igénypont szerinti . . 4 vegyületek előállítására, amelyekben R helyén acil-oxi csoport van, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    26. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 25. igénypont szerinti

    2 5 vegyületek előállítására, amelyekben R és R-^ helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    27. «.Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 26. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben acil-oxi csoportkén acetil-oxi vagy pivaloil csoport szerepel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    28. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 27. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R^ helyén izobutil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    29. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 3. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    ··«· *·**

    30. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 29. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    31. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 30. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben 8/ helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    32. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 31. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R^ helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    33· Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 32. igénypont szerinti ...... 2 vegyületek előállítására, amelyekben R helyén kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    34. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 33. igénypont szerinti g

    vegyületek előállítására, amelyekben R helyén kis szénatomszámú alkil csoport, mégpedig ciklopropil-metil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    35. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 34. igénypont szerinti , , 2 vegyületek előállítására, amelyekben R helyén metoxi vagy metil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    36. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 3. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 0, és R^ helyén ciklopropil-metil csoport van, azzal jellemezví hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    37. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 36. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben

    12 3 45

    - R , R , R , R és helyén hidrogén van; vagy-
13. 13 4 52

    - R , R , R és R^y helyén hidrogén, R helyén metil csoport van; vagy

    1 3 4 52

    - R , R , R és R^y helyén hidrogén, R helyén metoxi van; vagy

    1 3 4 52

    - R , R , R és R⁷ helyén hidrogén, R helyén klór van; vagy

    1 2 3 54

    - R , R , R^ és R^ helyén hidrogén, R helyén metil van; vagy

    1 3 4 52

    - R , R , R es R^y helyen hidrogén, R helyén fenil-metoxi csoport van; vagy

    1 3 4 52

    - R , R , R és R^ helyén hidrogén, R helyén hidroxil van; vág

    1 2 4 53

    - R , R , H és R^ helyén hidrogén, R helyén metil van; vagy
14. 1 4 5 23

    - R , R es R^y helyén hidrogén, R helyén metoxi es R-' helyén metil van; vagy

    1 4 5 23

    - R , R és R^y helyen hidrogén, R helyén metil és R helyén is metil van; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    38. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 3· igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 0, és R helyén izobutil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    39. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 3θ· igénypont szerinti

    1 2 3 4 5 vegyületek előállítására, amelyekben R , R , R , R és R^? he13 4 5 lyén hidrogén van, vagy R , R , R és Ir helyén hidrogén és

    R helyén metoxi csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    40. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 3· igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1 és R helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    • ·

    41. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 40. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben R¹, 2 és R^ helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    42. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 41. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben Ηθ helyén izobutil csoport van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    43. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, 42. igénypont szerinti , z 2 vegyületek előállítására, amelyekben R helyén hidrogén van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

    44. Az 1, igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a vegyületek monohidroklorid sóit állítjuk

    1//

    o.

    45. Eljárás (5^a) általános képletű 5-hidroxi-3,4-dihidro-karbosztiril származékok előállítására, amely képletben

    R¹ helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport van, és Z

    R^ helyén hidrogén, kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi csoport van, azzal jellemezve, hogy hidrogénezünk olyan, (9) általános képletű vegyületeket, amelyekben R szubsztituensként kis szénatomszámú alkil csoport z 1 2 all, R és R pedig a fenti meghatározásoknak felel meg.

    46. Eljárás (5b) általános képletű 5-hidroxi-3,4-dihidro-karbosztiril származékok előállítására, amely képletben r! helyén hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil csoport van, és 0

    R helyén hidrogén, kis szénatomszámú alkil vagy kis szénatomszámú alkoxi csoport van, azzal jellemezve, hogy hidrogénezünk olyan, (11) általános képletű vegyületeket,

    -86·· ·· · • · · · · • · ♦ · • · *··· ···· ·»·· · amelyekben W szubsztituensként alkil, aril vagy cikloalkil

    1 2 csoport all, R és R pedig a fenti meghatározásoknak felel meg

    4-7. Eljárás (14-) általános képletű 5-hidroxi-8-szubsztituált-kar- - bosztiril vegyületek vagy ezek 8-(kis szénatomszámú alkoxi) változatainak előállítására,- azzal jellemezve, hogy ciklizálunk olyan, (13) általános képletű vegyületeket, illetve ezek 8-(kis szénatomszámú alkoxi) változatait, amely képletben R helyén acetil vagy fenil-metil csoport van, szobahőmérsékleten erős savval reagáltatva.

    48. A 4-7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy a (13) és (14·) általános képletű kiindulási anyagokként azok 8-metoxi változatát alkalmazzuk.

    4-9. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további lépésként a (14) képletű vegyületet hidrogénezzük, így az (5c) képletű 5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-karbosztirilt kapjuk.

    50. Eljárás (18) általános képletű 5-hidroxi-8-szubsztituált-karbosztiril előállítására, amely képletben Bz fenil-metoxi csoportot jelent, vagy e vegyület 8-aralkoxi változatának előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan, (17) általános képletű vegyületet, amelyben Bz jelentése fenil-me- g

    toxi csoport, R helyén pedig acil-oxi, előnyösen acetil-oxi csoport van, erős savval szobahőmérsékleten reagáltatva ciklizálunk.

    51. Az 50. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme z v e, hogy a (17) és (18) általános képletű kiindulási anyagokként olyan 8-(fenil-metoxi) vegyületeket alkalmazunk, g

    amelyekben R helyén acetil-oxi csoport van.

    52. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, azzal jel»

    -874 4 4« ·

    1 e m e· z v e, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületek valamelyikét gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal összekeverünk.

    53. Eljárás szívritmuszavarokban szenvedő emlősök kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületek valamelyikének gyógyászatilag hatásos mennyiségét szervezetükbe bevisszük.

    54. Az 53. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelt emlősök kamra feletti korai szívveréstől, első- és másodfokú, illetve teljes szívblokktól, pitvari fibrillációtól, pitvari remegéstől, pitvari tachiritmiától, pitvarkamrai csomópontból vagy csatlakozópontból kiinduló ritmuszavaroktól, egygócú vagy többgócú, idő előtti, kamrai szívveréstől, torsade de pointes” elváltozástól, kamrai tachiaritmiától és kamrai fibrillációtól szenvednek, illetve szívizom infarktus vagy szívszélhúdés okozta hirtelen halálukat kell megakadályozni.

    55. Az 53. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy a kezelt emlősök kamra feletti ritmuszavarban, kamrai tachikardiában vagy visszakapcsolódás! ritmus zavarban szenvednek.