JPWO2017213245A1 - 4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法として、特許文献1及び2の実施例6及び7に、1−ベンジル−4−ピペリドンとモルホリンとを溶媒中で反応させ、4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンを取得し、その4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンから、4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンを取得する方法が開示されている。
従って、本発明の目的は、操作が簡便な4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法を提供することである。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
[1]下記式(1)
[2]前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金又はパラジウムの金属又は化合物が担体に担持された触媒である、[1]に記載の4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法、
[3]前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金/カーボン触媒、白金/アルミナ触媒、パラジウム/カーボン触媒、パラジウム/アルミナ触媒、又は水酸化パラジウム/カーボン触媒である、[1]又は[2]に記載の4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法、
[4](1)[1]又は[2]で得られた4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリン及び未反応のモルホリンを含む混合液から、モルホリンを除去する工程、及び(2)モルホリンを除去された4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンを、水素及びパラジウム触媒存在下で反応させ、下記式(4)
[5](3)脱ベンジル工程(2)で得られた4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンを蒸留、又は再結晶により単離する工程、を更に含む、[4]に記載の4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法、及び
[6]前記除去工程(1)におけるモルホリンの除去が、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留である、[4]又は[5]に記載の4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法、
に関する。
なお、特許文献3及び4には、1−ベンジル−4−ピペリドン及びピペリジン類を用いて還元的アミノ化を行い、そして4−ピペリジノピペリジン類を製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法は本発明と異なりモルホリンを用いるものではなく、温和な条件とは言えず、副反応も起こりうる。
また、本発明の4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法は、本発明の4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法を用いるため、同様の効果が得られる。更に、4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法で得られた生成混合物から、未反応のモルホリンを除去することにより、効率的に脱ベンジルを行うことが可能である。従って、本発明の4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法によれば、4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンを高い収率及び高い純度で製造することができる。
ここで、還元的アミノ化及び脱ベンジル化で使用する触媒は、水を含浸させたもの、或いは水分を除去するために乾燥したもの、いずれの形態でも使用することができる。
本発明の4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法(以下、BMOPN製造方法と称することがある)は、1−ベンジル−4−ピペリドンに対して5倍モル以上のモルホリンを添加し、水素を用い1MPa以下で、白金触媒又はパラジウム触媒存在下で反応させる。
本発明のBMOPN製造方法に用いられるモルホリンは、下記式(2)
本発明のBMOPN製造方法で得られる4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンは、下記式(3)
本発明のBMOPN製造方法で用いられる反応は、エナミン化及び還元を同時に行う還元的アミノ化反応である。すなわち、化合物(1)とモルホリンとを反応させることによりエナミン化を行い、4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)モルホリンを得る。同時に、生成した4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)モルホリンを、水素により還元することによって、化合物(3)を得ることができる。本発明においては、これらのエナミン化及び還元を、同時に行うために、還元剤として水素を用いる。
従って、本発明のBMOPN製造方法の還元的アミノ化反応においては、化合物(1)及びモルホリン以外の溶媒を実質的に含まないことが好ましい。しかしながら、本発明の効果が得られる限りにおいて、化合物(1)及びモルホリン以外の溶媒を含むことを排除するものではない。
本発明のBMOPN製造方法においては、水素ガスを用いて還元する。反応終了後は触媒を濾過により除去するという簡易な操作だけでよく、還元試薬を用いた場合のような試薬を除去する煩雑な操作を必要としない。従って、水素ガスを用いることにより、本発明のBMOPN製造方法の後の処理において、有利である。
本発明のBMOPN製造方法においては、触媒として白金触媒又はパラジウム触媒を用いる。
白金触媒としては、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、好ましくは白金/カーボン触媒、又は白金/アルミナ触媒、を挙げることができる。
パラジウム触媒としては、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、好ましくはパラジウム/カーボン触媒、パラジウム/アルミナ触媒、又は、水酸化パラジウム/カーボン触媒を挙げることができる。
特に、白金触媒を用いることにより、不純物が少なく高い反応選択性で化合物(3)を得ることができる。具体的には、白金触媒は化合物(1)の脱ベンジル化を抑制することができる。また、エナミン還元を円滑に進行させ、エナミンから誘導される不純物の生成を抑制することができる。
なお、パラジウム触媒を用いた場合は、白金触媒と比較すると、白金触媒で産生されない少量の不純物が生成される。しかしながら、白金触媒と同じように、還元的アミノ化反応を促進し、多くの副生物又は不純物の生成を抑制することができる。
また、パラジウム触媒を用いた場合は、脱ベンジル反応が進行し、若干の4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンが生成される。ここで、4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンは、BMOPN製造方法においては不純物である。しかしながら、BMOPN製造方法に続いて、後述の4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法を実施する場合は、4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンは最終産物であり、4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンが存在することによる4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法に与える影響は少ない。
更に、還元的アミノ化の時間も、反応が完結できる時間であれば、特に限定されるものではないが、例えば1〜20時間であり、好ましくは2〜10時間である。
前記の温度範囲及び時間で還元的アミノ化を行うことにより、比較的温和な条件で反応を完了させることができる。なお、圧力、反応温度、及び反応時間は、還元的アミノ化が完了するように、当業者が適宜組み合わせることができる。すなわち、圧力が高い場合、反応温度が高い場合には、還元的アミノ化の反応時間が短縮する傾向が得られ、逆に、圧力が低い場合、反応温度が低い場合には、反応時間が長期化する傾向が得られる。従って、当業者は圧力、反応温度、及び反応時間を組み合わせて、還元的アミノ化反応が完了する条件を設定することができる。
本発明の4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法(以下、4−MOPN製造方法と称することがある)は、(1)前記化合物(3)の製造方法によって得られた化合物(3)及び未反応のモルホリンを含む混合液から、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留により、未反応のモルホリンを除去する工程、及び(2)モルホリンを除去された化合物(3)を、水素及び触媒存在下で反応させ、4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンを得る脱ベンジル工程、を含む。
本発明の4−MOPN製造方法において得られる4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンは、下記式(4)
モルホリン除去工程(1)においては、化合物(1)に対して5倍モル以上のモルホリンを添加し、1MPa以下の水素ガス下で、白金触媒又はパラジウム触媒を用いて反応させた後、触媒を濾別することによって得られた化合物(3)及び未反応のモルホリンを含む混合液から、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留により、未反応のモルホリンを除去する。後述の脱ベンジル工程において、反応液にモルホリンが大量に含まれていると、脱ベンジル反応の進行が阻害される。従って、化合物(3)及びモルホリンを含む混合液から、モルホリンを除去することにより、脱ベンジル反応を促進させることができる。
溶媒置換は、常圧下で加熱するか、室温または加熱下で減圧することにより一定量のモルホリンを蒸発除去させた後、第2の溶媒(例えば次工程で使用する溶媒など)を加えて、再度、同操作を行う方法である。このような操作により、モルホリンを効率よく除去し、第2の溶媒へ置換することができる。
結晶化は、化合物(3)を晶析させる方法であるが、例えば、前記混合液または留去によりモルホリン含有量を低減させた反応混合物に、適切な溶媒を添加することにより、化合物(3)を結晶化し、モルホリンと分離することができる。
蒸留は、減圧または常圧下で加熱することにより、モルホリンを含む反応混合物から化合物(3)を分離精製する方法である。
本発明の4−MOPN製造方法における脱ベンジル工程(2)においては、モルホリンを除去された化合物(3)を、水素及び触媒存在下で反応させ、化合物(4)を得る。
パラジウム触媒としては、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、好ましくはパラジウム/カーボン触媒を挙げることができる。
脱ベンジル反応の圧力は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば1.5MPa以下であり、好ましくは1.2MPa以下であり、より好ましくは1MPa以下であり、更に好ましくは0.8MPa以下である。圧力の下限は、特に限定されるものではないが、例えば0.1MPa以上である。
脱ベンジル反応の温度は、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、例えば20〜150℃であり、好ましくは60〜100℃であり、より好ましくは80〜100℃である。比較的温和な条件で反応を行うことにより、触媒の失活を抑制し、そして不純物の副生を抑制することができる。
脱ベンジル反応の時間も、反応が完結できる時間であれば、特に限定されるものではないが、例えば1〜20時間であり、好ましくは2〜10時間である。
前記脱ベンジル反応の圧力、反応温度、及び反応時間は、脱ベンジル化が完了するように、当業者が適宜組み合わせることができる。前記の温度範囲及び時間で脱ベンジル化を行うことにより、比較的温和な条件で反応を完了させることができる。なお、圧力、反応温度、及び反応時間は、脱ベンジル化が完了するように、当業者が適宜組み合わせることができる。すなわち、圧力が高い場合、反応温度が高い場合には、脱ベンジル化の反応時間が短縮する傾向が得られ、逆に、圧力が低い場合、反応温度が低い場合には、反応時間が長期化する傾向が得られる。従って、当業者は圧力、反応温度、及び反応時間を組み合わせて、脱ベンジル反応が完了する条件を設定することができる。
本発明の4−MOPN製造方法における単離工程(3)においては、脱ベンジル工程(2)で得られた化合物(4)を蒸留、又は再結晶により単離する。化合物(4)を医薬原料や中間体として使うためには高純度化が必要なので、再結晶や蒸留で精製することが好ましい。
蒸留精製は、本発明の属する技術分野で、通常使用されている蒸留精製方法を、限定することなく、用いることができる。
本実施例では、白金/カーボン触媒を用いて、化合物(1)の還元的アミノ化を行った。
容量200mLのオートクレーブに、化合物(1)2.0g(11mmol)、モルホリン8.0g(91.8mmol,化合物(1)に対して8.7倍モル)及び白金として2mg相当の白金/カーボン触媒を仕込み、80℃、水素圧0.5MPaで8時間撹拌した反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料化合物(1)及び反応中間体4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)モルホリンの残存は合計1%以下まで低減し、目的とする化合物(3)は93.6%であった(表1)。
本実施例では、パラジウム/アルミナ触媒を用いて、化合物(1)の還元的アミノ化を行った。
白金/カーボン触媒の代わりに、金属パラジウムとして2mg相当のパラジウム/アルミナ触媒を用いて、実施例1と同様に6時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、目的とする化合物(3)が更に水素化された化合物(4)も生成したものの、選択性よく化合物(3)への反応が生じた(表1)。
本実施例では、パラジウム/カーボン触媒を用いて、化合物(1)の還元的アミノ化を行った。
白金/カーボン触媒の代わりに、金属パラジウムとして2mg相当のパラジウム/カーボン触媒を用いて、実施例1と同様に2時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、目的とする化合物(3)が更に水素化された化合物(4)も生成したものの、選択性よく化合物(3)への反応が生じた(表1)。
本実施例では、水酸化パラジウム/カーボン触媒を用いて、化合物(1)の還元的アミノ化を行った。
白金/カーボン触媒の代わりに、金属パラジウムとして2mg相当の水酸化パラジウム/カーボン触媒を用いて、実施例1と同様に4時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、目的とする化合物(3)が更に水素化された化合物(4)も生成したものの、選択性よく化合物(3)への反応が生じた(表1)。
本比較例では、モルホリンの量を5倍モル未満として、化合物(1)の還元的アミノ化を行った。
モルホリン8.0gの代わりにモルホリン2.0g及び2−プロパノール6.0gを用いて、実施例1と同様に4時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、副反応物が10%を超え、反応選択性が低かった(表1)。
本比較例では、ラネーニッケル触媒を用いて、化合物(1)の還元的アミノ化を行った。
白金/カーボン触媒の代わりにラネーニッケル触媒1.0gを用いて、実施例1と同様に8時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料及び反応中間体の残留が多いうえ、反応選択性も低かった(表1)。
本比較例では、ロジウム/カーボン触媒を用いて、化合物(1)の還元的アミノ化を行った。
白金/カーボン触媒の代わりに金属ロジウム2mg相当のロジウム/カーボン触媒を用いて、実施例1と同様に8時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料及び反応中間体の残留が多いうえ、反応選択性も低かった(表1)。
本比較例では、ルテニウム/カーボン触媒を用いて、化合物(1)の還元的アミノ化を行った。
白金/カーボン触媒の代わりに金属ルテニウム2mg相当のルテニウム/カーボン触媒を用いて、実施例1と同様に8時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料及び反応中間体の残留が多いうえ、反応選択性も低かった(表1)。
本実施例では、白金/カーボン触媒を用いて、化合物(1)の還元的アミノ化を行った。
容量3Lのオートクレーブに、化合物(1)0.30kg(1.6mol)、モルホリン1.2kg及び白金として0.72g相当の白金/カーボン触媒を仕込み、80℃、水素圧0.5MPaで7時間撹拌し、反応の冷却後、触媒をろ過し、モルホリンで洗浄したのちろ液を得た。得られたろ液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、内部標準法による化合物(3)の収率は92%であり、モルホリンを除いた面積百分率は化合物(3)94.3%、1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン4.4%であった(表1)。
本実施例では、化合物(3)とモルホリンの混合物からモルホリンを留去し、次いで脱ベンジル反応により、化合物(4)を得た。
実施例5と同様の方法で得られた化合物(3)3.0g(12mmol)を含む反応ろ液15gから減圧下、モルホリンを留去し濃縮残3.7gを得た。得られた濃縮残中のモルホリン残量は化合物(3)1重量部に対して0.1重量部であった。容量200mLのオートクレーブに、得られた濃縮残全量、2−プロパノール6.9g及び金属パラジウムとして7.5mg相当のパラジウム/カーボン触媒を仕込み、80℃、水素圧0.5MPaで4時間撹拌し、反応液をガスクロマトグラフィで分析した結果、低沸点化合物を除いた面積百分率は化合物(4)98.8%であり、原料化合物(3)0.1%であった(表2)。
本実施例でも、モルホリンを留去により除去し、脱ベンジル反応により、化合物(4)を得た。
実施例5と同様の方法で得られた化合物(3)3.0g(12mmol)を含む反応ろ液15gから減圧下、モルホリンを留去し6.5gの濃縮残を得た。濃縮残中のモルホリン残量は化合物(3)1重量部に対して1.0重量部であった。この濃縮残を用いて実施例6と同様に反応を行った(表2)。
本実施例では、モルホリンを溶媒置換により除去し、脱ベンジル反応により、化合物(4)を得た。
実施例5と同様の方法で得られた化合物(3)3.0g(12mmol)を含む反応ろ液15gから減圧下、モルホリンを留去し3.8gまで濃縮後、2−プロパノール4.5gを加えて減圧下にてモルホリン及び2−プロパノールを留去し、濃縮残3.5gを得た。濃縮残中のモルホリン残量は化合物(3)1重量部に対して0.02重量部であった。この濃縮残を用いて実施例6と同様に反応を行った(表2)。
本実施例では、モルホリンを蒸留精製により除去し、脱ベンジル反応により、化合物(4)を得た。
実施例5と同様の方法で得られた化合物(3)40g(0.15mol)を含む反応ろ液203gを蒸留精製(塔頂温度162〜170℃/0.7mmHg)して、化合物(3)17.9gを得た。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物(3)の面積百分率は98.3%であり、モルホリンの面積百分率は0.0%であった。この前後の留分を合わせると、蒸留回収率は96%であった。こうして得られた化合物(3)3.0gを用いて実施例6と同様に反応を行った(表2)。
本実施例では、モルホリンを再結晶により除去し、脱ベンジル反応により、化合物(4)を得た。
実施例5と同様の方法で得られた化合物(3)20g(76mmol)を含む反応ろ液100gをメチルシクロヘキサンで再結晶し、化合物(3)12gを得た(回収率63%)。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物(3)の面積百分率は99.8%であり、モルホリンは検出されなかった。こうして得られた化合物(3)3.0gを用いて実施例6と同様に反応を行った(表2)。
本比較例では、モルホリンを除去せずに、脱ベンジル反応を行った。
容量200mLのオートクレーブに、実施例5と同様の方法で得られた化合物(3)3.0g(12mmol)を含む反応ろ液15g及び金属パラジウムとして7.5mg相当のパラジウム/カーボン触媒を仕込み、80℃、水素圧0.5MPaで6時間撹拌し、反応の冷却後、触媒をろ過し、ろ液を得た。得られたろ液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物(4)の面積百分率は82.5%(低沸点化合物除く)であり、化合物(3)が面積百分率16.4%(低沸点化合物除く)で残存していた(表2)。
容量1Lのオートクレーブに、化合物(3)120g(0.46mol)、2−プロパノール276g、金属パラジウムとして0.3g相当のパラジウム/カーボン触媒を仕込み、80℃、水素圧0.5MPaで7時間撹拌し、反応の冷却後、触媒をろ過し、2−プロパノールで洗浄した後ろ液を得た。得られたろ液をガスクロマトグラフィで分析した結果、内部標準法による化合物(4)の収率は97%であり、溶媒及び低沸点化合物を除いた面積百分率は100%であった(表2)。
本実施例では、メチルシクロヘキサンを用いた再結晶により、化合物(4)を単離した。
実施例11と同様の方法で得られた化合物(4)10gを含む反応混合物を、メチルシクロヘキサンを用いて再結晶を行い、化合物(4)の結晶6.2gを得た。得られた化合物(4)の回収率は62.5%、ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物(4)の面積百分率は99.5%であった。
本実施例では、ジブチルエーテルを用いた再結晶により、化合物(4)を単離した。
実施例11と同様の方法で得られた化合物(4)4.7gを含む反応混合物をジブチルエーテルで再結晶を行い、化合物(4)の結晶1.6gを得た。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物(4)の面積百分率は100.0%であった。得られた化合物(4)の回収率は35.0%であった。
本実施例では、蒸留精製により、化合物(4)を単離した。
実施例11と同様の方法で得られた化合物(4)38gを含む反応混合物を蒸留精製(塔頂温度91〜93℃/0.9mmHg)し、化合物(4)17gを得た。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物(4)の面積百分率は99.9%であった。前後の留分を合わせると、回収率は93.9%であった。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (6)
- 前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金又はパラジウムの金属又は化合物が担体に担持された触媒である、請求項1に記載の4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法。
- 前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金/カーボン触媒、白金/アルミナ触媒、パラジウム/カーボン触媒、パラジウム/アルミナ触媒、又は水酸化パラジウム/カーボン触媒である、請求項1又は2に記載の4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法。
- (3)脱ベンジル工程(2)で得られた4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンを蒸留、又は再結晶により単離する工程、を更に含む、請求項4に記載の4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法。
- 前記除去工程(1)におけるモルホリンの除去が、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留である、請求項4又は5に記載の4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの製造方法。
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