KR20050086594A - 세포 증식 장애를 위한 인돌린온과 화학요법제의 조합 투여 - Google Patents

세포 증식 장애를 위한 인돌린온과 화학요법제의 조합 투여 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인돌린온 화합물과 다른 화학요법제의 조합물을 투여함에 의한 암 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 인돌린온 화합물과 다른 화학요법제의 조합은 암 환자의 치료에 개선된 효과를 제공한다.
화학식 I

Description

세포 증식 장애를 위한 인돌린온과 화학요법제의 조합 투여{COMBINATION ADMINISTRATION OF AN INDOLINONE WITH A CHEMOTHERAPEUTIC AGENT FOR CELL PROLIFERATION DISORDERES}
본 발명은 암과 같은 세포 증식 장애를 인돌린온 화합물과 다른 화학요법제와의 조합 투여에 의해 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 인돌린온 화합물과 다른 화학요법제의 조합은 특정 유형의 암 환자를 치료하는데 개선된 효과를 제공한다.
유방암은 유방 조직 내의 세포가 제어되지 않고 분열하고 성장하는 암의 일종이다. 유방암 증례의 약 80%가 유관에서 시발하고, 약 20%는 소엽에서 일어난다. 침습적 유방암은 소엽 또는 유관 내측으로부터의 비정상 세포가 주위의 조직으로 탈출할 때 발생한다. 그러나, 이 용어는 전이가 유방을 넘어선 임의의 장소에서 발견되었음을 의미하는 것은 아니다. 침습적 암이 일반적으로 그의 가장 치료가능한 상태에 있을때, 예컨대 종양이 비교적 작고 림프절로 퍼지지 않았을 때, 그를 "초기 단계(early stage)"로 간주한다. 상태가 더 심각하고 성공적인 치료의 가망성이 덜할 때, 예컨대 종양이 매우 크거나 다른 장기(예컨대 간, 폐 및 뼈)로 퍼졌을 때, 그를 "진행 단계(advanced stage)"로 간주한다.
비정상 세포가 소엽 또는 유관 내측에서 성장하지만 세포가 주위의 조직으로 퍼지거나 그 너머로 퍼지는 징후가 없을 경우, 그 상태를 상피내 암종이라 지칭한다. 상피내 암종에는 2종의 주된 범주가 있으며, 그것은 관 상피내 암종 및 소엽 상피내 암종이다.
일반적으로 유관은 유체가 통과할 수 있도록 비어 있다. 관 상피내 암종(Ductal Carcinoma In Situ; DCIS)이 있으면, 침습적 암 세포와 매우 유사한 과량의 세포가 관 내측에서 성장한다. DCIS는 침습적 암은 아니지만, 유방암에 대한 증가된 위험성과 결부되어 침습적 암으로 결국 발병할 가능성을 갖는 전암 상태로 간주된다.
유관과 마찬가지로, 유방 조직의 소엽은 내부에 개방 공간을 갖는다. 다수의 비정상 세포가 소엽 내에서 성장할 경우, 그 상태를 소엽 상피내 암종(Lobular Carcinoma In Situ; LCIS)이라 지칭한다. LCIS는 침습적 암은 아니고 직접적 암 전구체가 아니며, 즉, 소엽 내측에서 발견되는 비정상 세포는 이후 암으로 전환되는 경향을 갖지 않는다. 그러나, LCIS는 침습적 암의 위험 인자이다.
대부분의 1 또는 2기 유방암 여성은 외과수술, 방사선 요법, 및/또는 보조적 전신 요법의 조합으로 치료되며, 상기 보조적 전신 요법은 외과 수술 및 방사선 요법에 부가하여 다른 부위로 퍼졌을 수 있는 종양을 제거하기 위한 치료방법이다. 이에는 화학요법 및 호르몬 요법의 2가지 유형이 있다.
화학요법에는 30가지가 넘는 다양한 약물이 통상적으로 사용된다. 상기 약물중 가장 효과적이며 중요한 약물로 공지된 것은 독소루비신, 에피루비신, 메토트렉세이트, 사이클로포스파마이드, 5-플루오로유라실, 도세탁셀 및 파클리탁셀이다. 상기 개별 약물 각각이 그 자체로 일부 효능을 나타내지만, 문헌[Applicants' research]에서는 상이한 약물을 조합함으로써 암세포를 죽이는 그들의 능력이 추가로 증가된다는 것을 보였다. 보조적 요법을 위한 화학요법의 현재 사용가능한 조합의 일부는 다음과 같다:
1. 사이클로포스파마이드 및 독소루비신(아드리아마이신)의 조합물.
2. 사이클로포스파마이드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로유라실의 조합물.
3. CAF(FAC), 사이클로포스파마이드, 독소루비신(아드리아마이신) 및 5-플루오로유라실의 조합물.
4. 사이클로포스파마이드, 독소루비신(아드리아마이신) 및 파클리탁셀(탁솔)의 조합물.
5. 사이클로포스파마이드, 독소루비신(아드리아마이신) 및 탁소테르(도세탁셀)의 조합물.
결장암은 결장 또는 직장의 내층 내에서 비정상 또는 악성 세포가 성장하는 것을 포함한다. 결장암의 대다수가 선종(腺腫)으로 공지된 비-악성 성장으로부터 일어난다. 일부 경우, 선종은 크기가 커지고 세포 내에서 일련의 변화를 겪어 기능, 구조 및 형상에서 비정상적으로 될 가능성이 있다. 이는 통상적으로 악성종양 또는 암이라 지칭된다. 결장암에 대한 현행 치료 섭생법은 종양 제거를 위한 외과 수술, 방사선 및 화학요법을 포함한다. 결장암에 부여되는 화학요법은 보통 2개의 약물 섭생법, 즉 플루오로유라실(5-FU)과 레바미솔, 및 5-FU과 류코보린의 변형으로 구성된다.
소세포 폐 암종(Small cell lung carcinoma; SCLC)은 다른 종류의 폐암(발견시에 전이가 이미 존재함)과는 구별되며 암 진단 건수가 연간 약 110,000건에 달한다. 1982년에 소세포 폐 암종 세포 라인에서의 염색체 3의 일부 삭제가 처음으로 관찰되었다. 다른 암과 마찬가지로, 세포 성장 및 분열을 제어하는 다양한 분자(종양유전자 및 종양-억제 유전자)의 돌연변이가 관찰되지만, 어떠한 돌연변이도 암적인 성장을 초래하지 않는 것으로 보인다. 외과수술, 방사선 요법 및 화학요법의 3가지 치료방법이 편리하게 사용된다. 어떠한 단일 화학요법 섭생도 표준으로 생각되지 않지만, 활성을 나타내는 것은 경구 에토포사이드, 에토포사이드/시스플라틴, 사이클로포스파마이드/독소루비신/빈크리스틴(CAV), 로무스틴/메토트렉세이트, 및 토포테칸 및 이들의 조합을 포함한다.
비 소세포 폐 암종(NSCLC)은 편평 세포 암종, 일명 표피 암종, 샘암종, 선 편평상피 암종, 대세포 암종 및 미분화 암종을 포함하는 폐암의 한 그룹이다.
신장 세포암(일명 신장암 또는 신 선암)은 암(악성) 세포가 신장의 특정 조직에서 발견되는 질병이다.
위장 간질 종양(Gastrointestinal stromal tumor; GIST)은 위장관 벽의 세포에서 보통 시작되는 유형의 종양이다. 이는 양성 또는 악성일 수 있다.
갑상선암은 갑상선의 악성 종양을 포함한다.
육종은 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관, 또는 다른 연결성 또는 지지성 조직의 암을 포함한다.
신경내분비 종양은 종양이 위치한 곳이 아닌 곳으로부터 종양이 성장하는 유형의 세포를 지칭한다. 신경내분비 세포는 호르몬 또는 조절 단백질을 생산하며, 따라서 이들 세포의 종양은 일반적으로 그들이 생산하는 특정 호르몬과 관련된 증상을 갖는다.
전체적으로, 공지된 화학요법제는 암의 상기 작용제에 대한 획득된 내성으로 인해 암을 근절하지 못하는 경우가 많다. 본 출원인은 화학식 I의 화합물을 다른 화학요법제와 조합하여 여전히 유익한 효능을 제공하고 아마도 화학요법제의 독성을 감소시키면서 현행 표준보다 낮은 투여량으로 환자에게 투여할 수 있다는 것을 밝혀냈다.
발명의 요약
본 발명의 한 실시양태는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 미소관 간섭제, 국소이성화효소 억제제, 알킬화제, 티미딜레이트 합성효소 억제제, 비가역 스테로이달 아로마타제 불활성화제, 대사길항물질, 피리미딘 길항제, 퓨린 길항제, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, 및 키나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법제와 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 헤테로사이클릭 또는 아미노이고;
R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 하이드록시, -C(O)-R8, -NR9R10, -NR9C(O)-R12 또는 -C(O)NR9R10이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-R8 또는 SO2R"이고, 여기서 R"은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR9R10 또는 알콕시이고;
R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 하이드록시, -C(O)-R8 또는 (CHR)rR11이고;
X는 O 또는 S이고;
j는 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이고;
R8은 하이드록시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭이거나, 또는 R9 및 R10은 N과 함께 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 하이드록시, 아미노, 1치환 아미노, 2치환 아미노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고;
R12는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고;
Z는 하이드록시, -O-알킬 또는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이거나, 또는 R3 및 R4는 N과 조합되어, 고리 원자가 CH2, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리, 또는 을 형성하고, 여기서 Y는 독립적으로 CH2, O, N 또는 S이고, Q는 C 또는 N이고, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제법은 개시내용이 본원에 참고로 전체가 인용된 WO 02/066463호 및 미국 특허 제 6,573,293호에 기술되어 있다.
다른 실시양태에서, R1은 할로, 바람직하게는 F 또는 Cl이고, p는 1이다.
다른 실시양태에서, Z는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 저급 알킬이거나 또는 모폴린 고리를 형성한다.
다른 실시양태에서, Z는 이고, 여기서 Y는 각각 CH2이고, n은 각각 2이고, m은 0이고, R3 및 R4는 모폴린 고리를 형성한다.
다른 실시양태에서, R2는 메틸이고 q는 2이며, 상기 메틸은 3 및 5위치에서 결합된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화합물은 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본 실시양태의 바람직한 측면에서, 염은 말레이트 염, 바람직하게는 L-말레이트 염이다.
상기 실시양태의 바람직한 측면에서, 상기 1종 이상의 화학요법제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 이리노테칸, 독소루비신, 에피루비신, 류코보린, 에톱사이드, 테니포사이드, 이다루비신, 젬시타빈, 도노루비신, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 클로람부실, 멜팔란, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 티오테파, 미토마이신 C, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 5-플루오로유라실, 카페시타빈, 아로마신(상표)(AROMASINTM)(엑세메트테인), 메토트렉세이트, 트라이메트렉세이트, 플루오로유라실, 플루오로데옥시유리딘, 아자사이티딘, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 사이타라빈, 플루다라빈, 하이드록시유레아, 아바스틴(상표)(AVASTINTM)(베바시주맙), 세툭시맙, 이레사(상표)(IRESSATM)(제피티닙) 및 글리벡(상표)(GLEEVECTM)(이마티닙)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 2종 이상의 추가적인 화학요법제를 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용한다.
다른 실시양태에서, 3종 이상의 추가적인 화학요법제를 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용한다.
본 발명의 실시양태에서, 추가적인 작용제를 본 발명의 방법에 따라 화학식 I의 화합물과 함께 투여할 수 있다. 이 추가적인 작용제는 그 자체는 화학요법제가 아니지만 치료적 효과를 갖는 것으로, 예를 들어 통상적인 화학요법의 부작용(예컨대 건강불량(cachexia))을 완화시킬 수 있는 영양제이다.
도 1은 5mg/kg/일로 투여된 화합물(1) 및 도세탁셀의 조합을 단일요법과 비교한 종양 성장 지연 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 2는 10mg/kg/일로 투여된 화합물(1) 및 도세탁셀의 조합을 단일요법과 비교한 종양 성장 지연 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 3은 15mg/kg/일로 투여된 화합물(1) 및 도세탁셀의 조합을 단일요법과 비교한 종양 성장 지연 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 4는 5, 10 및 15mg/kg/일로 투여된 화합물(1) 및 도세탁셀의 조합을 단일요법과 비교한 종양 성장 지연 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 5는 화합물(1) 및 5-FU의 조합을 단일요법과 비교한 종양 성장 지연 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 6은 화합물(1) 및 독소루비신의 조합을 단일요법과 비교한 종양 성장 지연 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 7은 화합물(1) 및 시스플라틴의 조합을 단일요법과 비교한 종양 성장 지연 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 8은 20mg/kg/일 및 40mg/kg/일로 투여된 화합물(1) 및 CPT-11의 조합을 단일요법과 비교한 종양 성장 지연 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
화학식 I의 화합물은 암 환자의 치료에 유용하다. 특히, 상기 화합물은 화학식 I의 본 화합물의 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제로서의 활성 때문에 암 환자의 치료에 유용하다. 특히, 화학식 I의 화합물은 KIT 및 FLT3의 억제제이고 VEGF 및 PDGF의 수용체이다. 화학식 I의 화합물은 종양 세포에 직접 발현된 RTK 및 내피 또는 기질 세포에서 발현되는 RTK 모두를 차단하며 이로써 종양 성장을 억제할 수 있게 된다.
화학식 I의 인돌린온과 함께 투여가 고려되는 화학요법제는 미소관 간섭제, 국소이성화효소 억제제, 알킬화제, 티미딜레이트 합성효소 억제제, 비가역 스테로이달 아로마타제 불활성화제, 대사길항물질, 피리미딘 길항제, 퓨린 길항제, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, 및 키나제 억제제를 포함하나 그에 한정되지 않는다.
미소관 간섭제는 문란한 조직의 미소관 형성을 유도하여 유사분열 및 DNA 합성을 혼란시키는 작용제이고, 탁세인, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알킬로이드, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 포함한다.
DNA를 파괴함으로써 작용하는 국소이성화효소 억제제는 2개 유형, 국성이성화효소 I 및 국소이성화효소 II 억제제를 포함한다. 국소이성화효소 I 억제제는 이리노테칸(CPT-11)을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 국소이성화효소 II는 예컨대 독소루비신 및 에피루비신을 포함한다. 본 발명에 유용한 다른 국소이성화효소 억제제는 에톱사이드, 테니포사이드, 이다루비신 및 도노루비신을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
DNA를 손상시킴으로써 작용하는 알킬화제, 예컨대 클로람부실, 멜팔란, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 테오테파, 미토마이신 C, 부설판, 카무스틴(BCNU) 및 로무스틴(CCNU)은 유용한 화학요법제인 것으로 밝혀졌다. 또한, 알킬화제는 카보플라틴 및 시스플라틴과 같은 플라틴을 포함하며, 이들은 알킬화자(alkylator)는 아니고 DNA를 공유결합시킴으로써 작용하지만 유용한 화학요법제인 것으로 밝혀졌다.
DNA 및 RNA의 오류 염기로의 대사에 의해 전사(transcription)와 간섭하는 티미딜레이트 합성효소 억제제는 예컨대 5-플루오로유라실 및 카페시타빈을 포함한다.
아로마타제 효소에 대한 오류 기질로서 작용하는 비가역 스테로이달 아로마타제 억제제는 아로마신(등록상표)(AROMASINR)을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
대사길항물질, 예컨대 엽산염 길항제, 메토트렉세이트 및 트라이메트렉세이트(알림타)는 화학요법제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
피리미딘 길항제, 예컨대 플루오로유라실, 플루오로데옥시유리딘 및 아자사이티딘은 화학요법제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
퓨린 길항제는 화학요법제로서 유용한 것으로 밝혀졌으며 머캅토퓨린, 티오구아닌 및 펜토스타틴과 같은 작용제를 포함한다. 또한 화학요법제로서 유용한 당 개질된 상사물은 사이타라빈 및 플루다라빈을 포함한다.
리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제는 화학요법제로서 유용한 것으로 밝혀졌으며 하이드록시유레아와 같은 작용제를 포함한다.
상기 열거된 통상적인 화학요법제 이외에, 화학식 I의 화합물은 다른 키나제 억제제, 예컨대 아바스틴(상표)(베바시주맙), 세툭시맙, 이레사(상표)(제피티닙) 및 글리벡(상표)(이마티닙)과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 조합되어 투여되는 추가적인 화학요법제는 탁세인, 더욱 바람직하게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 조합되어 투여되는 추가적인 화학요법제는 국소이성화효소 억제제, 더욱 바람직하게는 국소이성화효소 I 또는 국소이성화효소 II 억제제, 더욱 바람직하게는 안트라사이클린이고 더욱 바람직하게는 독소루비신 또는 에피루비신 및 그의 조합물이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 조합되어 투여되는 추가적인 화학요법제는 티미딜레이트 합성효소 억제제, 더욱 바람직하게는 5-플루오로유라실(5-FU) 또는 카페시타빈, 더욱 바람직하게는 5-FU이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 소세포 폐암에 대해 화학식 I의 화합물과 조합되어 투여되는 추가적인 화학요법제는 알킬화제, 더욱 바람직하게는 시스플라틴이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 조합되어 투여되는 추가적인 화학요법제는 비가역 스테로이달 아로마타제 불활성화제, 예컨대 아로마신(상표)(엑세메스테인)이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 조합 요법이 필요한 환자에게 투여되는 화학식 I의 화합물은 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-아마이드; 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드; 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드; (S)-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드; (R)-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드; 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드; 5-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드; 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-에틸아미노-에틸)-아마이드 및 3-[3,5-다이메틸-4-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-카보닐)-1H-피롤-2-메틸렌]-5-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 유용한 화학식 I의 화합물을 명확하게 설명하기 위해, 하기 정의가 제공된다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다(수치 범위, 예컨대 "1-20"이 본원에서 언급될 때는 언제나, 기, 이 경우에는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다). 탄소수 1 내지 4의 알킬 기는 저급 알킬 기라 지칭된다. 상기 저급 알킬 기가 치환체를 갖지 않는 경우, 이들은 미치환 저급 알킬 기라 지칭된다. 더욱 바람직하게는, 알킬 기는 탄소수 1 내지 10의 중간 크기 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-뷰틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 등이다. 가장 바람직하게는, 그것은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸 등이다. 알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환될 경우, 치환기는 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알콕시, 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시기인 하나 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된 아릴, 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시 기인 하나 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된 아릴옥시 기, 고리중에 1 내지 3개의 질소 원자를 갖고 고리중의 탄소는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시기인 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 기 중의 탄소 및 질소 원자가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시 기인 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 기 중의 탄소 및 질소(존재하는 경우) 원자가 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시 기인 하나 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 기, 머캅토, (미치환 저급 알킬)티오, 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 알콕시 기인 하나 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된 아릴티오, 사이아노, 아실, 티오아실, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 나이트로, N-설폰아미도, S-설폰아미도, RS(O)-, RS(O)2-, -C(O)OR, RC(O)O-, 및 -NR13R14(여기서, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 미치환 저급 알킬, 트라이할로메틸, 사이클로알킬, 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시 기인 하나 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릭 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 바람직하게는 하나 이상, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 더 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체이다.
바람직하게는, 알킬 기는 하이드록시, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 기 중의 탄소 및 질소(존재하는 경우) 원자가 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시 기인 하나 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 기, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 기 중의 탄소 및 질소 원자가 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시 기인 하나 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴, 고리중에 1 내지 3개의 질소 원자를 갖고 고리중의 탄소가 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시 기인 하나 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴, 또는 -NR13R14(여기서, R13 및 R14는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는 알킬 기는 서로 독립적으로 하이드록시, 다이메틸아미노, 에틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 페닐, 이미다졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸릴, 트리아진일 등인 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
"사이클로알킬"은 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나 고리중 어느 것도 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖지 않는 3원 내지 8원 전(全)탄소 단환식 고리, 전탄소 5원/6원 또는 6원/6원 융합 2환식 고리 또는 다환식 융합 고리("융합" 고리 시스템은 시스템중의 각각의 고리가 탄소 원자의 인접한 쌍을 시스템중의 다른 고리와 공유함을 의미한다) 기를 지칭한다.
사이클로알킬 기의 비제한적인 예는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥사다이엔, 다아만테인, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트라이엔 등이다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환될 경우, 치환기는 미치환 저급 알킬, 트라이할로알킬, 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알콕시, 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시기인 하나 이상의 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 아릴, 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시 기인 하나 이상의 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 아릴옥시 기, 고리중에 1 내지 3개의 질소 원자를 갖고 고리중의 탄소는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시기인 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 기 중의 탄소 및 질소 원자가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시 기인 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 기 중의 탄소 및 질소(존재하는 경우) 원자가 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 미치환 저급 알콕시 기인 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 기, 머캅토, (미치환 저급 알킬)티오, 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알킬 또는 알콕시 기인 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된 아릴티오, 사이아노, 아실, 티오아실, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 나이트로, N-설폰아미도, S-설폰아미도, RS(O)-, RS(O)2-, -C(O)OR, RC(O)O-, 및 -NR13R14(상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 바람직하게는 하나 이상, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체이다.
"알켄일"은 둘 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 구성된 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-, 2- 또는 3-부텐일 등을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
"알킨일"은 둘 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 구성된 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 예는 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-, 2- 또는 3-부틴일 등을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
"아릴"은 완전 공액된 파이-전자 시스템을 갖는 탄소수 1 내지 12의 전탄소 단환식 또는 융합-고리 다환식(즉, 탄소 원자의 인접한 쌍을 공유하는 고리들) 기를 지칭한다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프탈렌일 및 안트라센일이다. 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환될 경우, 치환기는 미치환 저급 알킬, 트라이할로알킬, 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알콕시, 머캅토, (미치환 저급 알킬)티오, 사이아노, 아실, 티오아실, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 나이트로, N-설폰아미도, S-설폰아미도, RS(O)-, RS(O)2-, -C(O)OR, RC(O)O, 및 -NR13R14(여기서, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 바람직하게는 하나 이상, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 더욱 더 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체이다. 바람직하게는, 아릴 기는 할로, 미치환 저급 알킬, 트라이할로알킬, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, N-아미도, 모노 또는 다이알킬아미노, 카복시 또는 N-설폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C이며 또한 완전 공액된 파이-전자 시스템을 갖는 5 내지 12 고리 원자의 단환식 또는 융합 고리(즉, 원자의 인접한 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 미치환 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퓨린 및 카바졸이다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환될 경우, 치환기는 미치환 저급 알킬, 트라이할로알킬, 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알콕시, 머캅토, (미치환 저급 알킬)티오, 사이아노, 아실, 티오아실, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 나이트로, N-설폰아미도, S-설폰아미도, RS(O)-, RS(O)2-, -C(O)OR, RC(O)O, 및 -NR13R14(여기서, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 바람직하게는 하나 이상, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 더욱 더 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체이다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 할로, 미치환 저급 알킬, 트라이할로알킬, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, N-아미도, 모노 또는 다이알킬아미노, 카복시 또는 N-설폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"헤테로사이클릭"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n(여기서 n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 9개 고리 원자의 고리를 갖는 단환식 또는 융합 고리 기를 지칭한다. 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전 공액된 파이-전자 시스템을 갖지는 않는다. 미치환 헤테로사이클릭 기의 비제한적 예는 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모폴리노, 티오모폴리노, 호모피페라지노 등이다. 헤테로사이클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환될 경우, 치환기는 미치환 저급 알킬, 트라이할로알킬, 할로, 하이드록시, 미치환 저급 알콕시, 머캅토, (미치환 저급 알킬)티오, 사이아노, 아실, 티오아실, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 나이트로, N-설폰아미도, S-설폰아미도, RS(O)-, RS(O)2-, -C(O)OR, RC(O)O, 및 -NR13R14(여기서, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 바람직하게는 하나 이상, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 더욱 더 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 기는 할로, 미치환 저급 알킬, 트라이할로알킬, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, N-아미도, 모노 또는 다이알킬아미노, 카복시 또는 N-설폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
바람직하게는, 헤테로사이클릭 기는 할로, 미치환 저급 알킬, 트라이할로알킬, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, N-아미도, 모노 또는 다이알킬아미노, 카복시 또는 N-설폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"알콕시"는 -O-(미치환 알킬) 및 -O-(미치환 사이클로알킬) 기 모두를 지칭한다. 대표적인 예는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
"아릴옥시"는 본원에 정의된 바와 같은 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기 모두를 지칭한다. 대표적인 예는 페녹시, 피리딘일옥시, 퓨란일옥시, 티엔일옥시, 피리미딘일옥시, 피라진일옥시 등 및 그의 유도체를 포함하나 그에 한정되지 않는다.
"머캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
"알킬티오"는 -S-(미치환 알킬) 및 -S-(미치환 사이클로알킬) 기 모두를 지칭한다. 대표적인 예는 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오 등을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
"아릴티오"는 본원에 정의된 바와 같은 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴 기 모두를 지칭한다. 대표적인 예는 페닐티오, 피리딘일티오, 퓨란일티오, 티엔일티오, 피리미딘일티오 등 및 그의 유도체를 포함하나 그에 한정되지 않는다.
"아실"은 -C(O)-R" 기(여기서, R"은 수소, 미치환 저급 알킬, 트라이할로메틸, 미치환 사이클로알킬; 미치환 저급 알킬, 트라이할로메틸, 미치환 저급 알콕시, 할로 및 -NR13R14(여기서 R13 및 R14는 상기 정의됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 아릴; 미치환 저급 알킬, 트라이할로알킬, 미치환 저급 알콕시, 할로 및 -NR13R14 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨); 및 미치환 저급 알킬, 트라이할로알킬, 미치환 저급 알콕시, 할로 및 -NR13R14 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릭(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 지칭한다. 대표적인 아실 기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
"알데하이드"는 R"이 수소인 아실 기를 지칭한다.
"티오아실"은 -C(S)-R" 기(여기서 R"은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"에스터"는 -C(O)O-R"기(여기서 R"은 수소일 수 없다는 점을 제외하고는 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 지칭한다.
"할로" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 지칭한다.
"트라이할로메틸" 기는 -CX3 기(여기서, X는 본원에 정의된 바와 같은 할로 기임)를 지칭한다.
"메틸렌다이옥시"는 2개의 산소 원자가 인접한 탄소 원자에 결합된 -OCH2O- 기를 지칭한다.
"에틸렌다이옥시" 기는 2개의 산소 원자가 인접한 탄소 원자에 결합된 -OCH2CH2O-를 지칭한다.
"S-설폰아미도"는 -S(O)2NR13Rl4(여기서 R13 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음) 기를 지칭한다.
"N-설폰아미도"는 -NR13S(O)2R(여기서 R13 및 R은 본원에 정의된 바와 같음) 기를 지칭한다.
"O-카바밀" 기는 -OC(O)NR13R14(여기서 R13 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음) 기를 지칭한다.
"N-카바밀"은 ROC(O)NR14-(여기서 R 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음) 기를 지칭한다.
"O-티오카바밀"은 -OC(S)NR13R14(여기서 R13 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음) 기를 지칭한다.
"N-티오카바밀"은 ROC(S)NR14-(여기서 R 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음) 기를 지칭한다.
"아미노"는 -NR13R14 기(여기서 R13 및 R14는 둘 다 수소임)를 지칭한다.
"C-아미도"는 -C(O)NR13R14(여기서 R13 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음) 기를 지칭한다.
"N-아미도"는 RC(O)NR14-(여기서 R 및 R14는 본원에 정의된 바와 같음) 기를 지칭한다.
"나이트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 미치환 알킬, 바람직하게는 미치환 저급 알킬을 의미하며, 예컨대 -CH2Cl, -CF3 ,-CH2CF3, -CH2CCl3 등이다.
"아르알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 미치환 알킬, 바람직하게는 미치환 저급 알킬을 의미하고, 예컨대 -CH2페닐, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, CH3CH(CH3)CH2페닐 등 및 그의 유도체이다.
"헤테로아르알킬" 기는 헤테로아릴 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 미치환 알킬, 바람직하게는 미치환 저급 알킬을 의미하고, 예컨대 -CH2피리딘일, -(CH2)2피리미딘일, -(CH2)3이미다졸릴 등 및 그의 유도체이다.
"모노알킬아미노"는 -NHR'(여기서 R'은 상기 정의된 바와 같은 미치환 알킬 또는 미치환 사이클로알킬 기임) 라디칼을 의미하고, 예컨대 메틸아미노, (1-메틸에틸)아미노, 사이클로헥실아미노 등이다.
"다이알킬아미노"는 -NR'R'(여기서 R'은 각각 독립적으로 미치환 알킬 또는 미치환 사이클로알킬 기임) 라디칼을 의미하고, 예컨대 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, (1-메틸에틸)-에틸아미노, 사이클로헥실메틸아미노, 사이클로펜틸메틸아미노 등이다.
"사이아노알킬"은 1 또는 2개의 사이아노 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 미치환 알킬, 바람직하게는 미치환 저급 알킬을 의미한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 이후 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 꼭 일어나는 것은 아니며, 그 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 임의적으로 치환된 헤테로사이클 기"는 알킬이 존재할 수 있으나 꼭 존재하는 것은 아니라는 것을 의미하고, 그 기술은 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환된 상황 및 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
"약학 조성물"은 본원에 기술된 1종 이상의 화합물 또는 그의 생리적/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과, 다른 화학 성분, 예컨대 생리학적/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 화합물의 유기체로의 투여를 용이하게 하는 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 전구약물로서 작용할 수 있다. "전구약물"이란 생체내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 몇몇 상황에서 전구약물은 모 약물보다 투여하기 더 용이하기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 전구약물은 경구 투여에 의해 생체이용가능한 반면 모 약물은 그렇지 않을 수 있다. 또한, 전구약물은 약학 조성물에서 모 약물보다 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 비제한적인 예는 수 용해도가 이동성에 불리한 세포막을 가로지른 전달을 용이하게 하기 위해 에스터("전구약물")로서 투여되지만 이후 수 용해도가 유익한 세포 내측에서 활성체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물이다.
전구약물의 추가적인 비제한적 예는 종결 아미노 기를 통해 본 발명의 화합물의 카복시 기에 결합되고 생체 내에서 가수분해 또는 대사되어 활성 분자를 방출하는 짧은 폴리펩타이드, 예를 들어 2-10 아미노산 폴리펩타이드일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 본 발명의 범위 내에 있다.
또한, 화학식 I의 화합물이 인간과 같은 유기체의 신체에서 효소에 의해 대사되어 단백질 키나제의 활성을 조절할 수 있는 대사산물을 생성하는 것도 고려된다. 이러한 대사산물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서, "생리학적/약학적으로 허용가능한 담체"는 유기체에 심한 자극을 유발하지 않고 투여된 화합물의 생리학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 비제한적 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 다양한 유형의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 야채유 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 모 화합물의 생리학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 그러한 염은 하기를 포함한다:
(i) 모 화합물의 유리 염기와 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산 및 염소산 등과의, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L)말산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산 등과의, 바람직하게는 염산 또는 (L)-말산과의 산 부가 염, 예컨대 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-다이에틸아미노에틸)아마이드의 L-말레이트염; 또는
(2) 모 화합물중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온과 치환되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위하여 형성된 염.
"방법"은 화학, 약학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 종사자에게 공지되거나 공지된 방식, 수단, 기법 및 절차로부터 용이하게 발전되는 방식, 수단, 기법 및 절차를 포함하나 그에 한정되지 않는 주어진 임무를 완수하기 위한 방식, 수단, 기법 및 절차를 지칭한다.
"생체 내"는 마우스, 래트 또는 래빗과 같은(그에 한정되지 않음) 살아있는 유기체 내에서 수행되는 절차를 지칭한다.
"치료"는 화학식 I의 화합물을 다른 화학요법제와 조합하여 투여함으로써 치료될 수 있는 암을 완화시키거나 폐기하는 방법을 지칭한다. "치료"란 용어는 간단히 암에 의해 영향받는 개체의 예상 수명을 증가시키거나 질병의 증상 중 하나 이상을 감소시킨다는 것을 의미한다.
"암"은 모든 형태의 암, 특히 그의 모든 형태를 포함하는 결장암, 소세포 폐암 및 유방암을 지칭한다.
"환자"는 하나 이상의 세포로 구성된 살아있는 존재를 지칭한다. 살아있는 유기체는 예를 들어 단일 진핵 세포와 같이 간단하거나 인간을 포함하는 포유류와 같이 복잡할 수 있다.
"치료 효과량"은 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 예방, 완화, 개선 또는 경감시키는 화합물(화학식 I 및 추가의 화학요법제)의 투여량을 지칭한다. 암의 치료에 대해서는, 치료 효과량은 하기 효과를 갖는 양을 지칭한다:
(1) 종양의 크기 감소;
(2) 종양 물질대사의 억제(즉, 일정 정도 느리게 하기, 바람직하게는 중지시키기);
(3) 종양 성장의 일정 정도 억제(즉, 일정 정도 느리게 하기, 바람직하게는 중지시키기);
(4) 아세포 수의 감소, 및/또는
(5) 암과 관련된 하나 이상의 증상의 일정 정도 경감(또는, 바람직하게는 제거).
개선된 치료 효과는 약물을 단독으로 사용한 효과를 초월하는 조합물의 효과를 지칭한다.
투여 및 약학 조성물
청구된 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 추가적인 화학요법제와 조합하여 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다르게는, 추가적인 화학요법제와 조합된 화학식 I의 화합물은 상기 물질들이 적당한 담체 또는 부형제와 혼합된 약학 조성물로 투여될 수 있다. 약물의 제형화 및 투여 기법은 문헌[Remington's Pharmacological Sciences," Mack Publishing Co. , Easton, PA. , latest edition]에서 찾을 수 있다.
본원에서, "투여"란 암의 치료 목적으로 유기체에 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 추가적인 화학요법제와 조합하여 전달하거나 추가적인 화학요법제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물을 전달하는 것을 지칭한다. 추가적인 화학요법제에 대해서는, 투여량 및 투여 양상은 당업자에게 이해되고 실시되는 표준 절차를 포함한다.
투여의 적당한 경로는 경구, 직장, 경점막 또는 창자 투여 또는 근육내, 피하, 척수내, 직접 심실내, 정맥내, 유리체내, 복막내, 비강내 또는 안구내 주입을 포함할 수 있으나 그에 한정되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 경구 및 장관외이다.
다르게는, 화합물을 전신이 아닌 국소적으로, 예를 들어 화합물을 종종 데포(depot) 또는 점진적 방출(sustained release) 제형 형태로 고형성 종양 내로 직접 주입함으로써 투여할 수 있다.
또한, 표적화 약물 전달 시스템으로, 예를 들어 종양-선택적 항체로 코팅된 리포솜으로 약물을 투여할 수 있다. 리포솜은 종양을 표적으로 하며 종양에 의해 선택적으로 흡수된다.
당해 분야에 공지된 공정, 예컨대 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 제분(levigating), 유화, 캡슐화, 엔트래핑 또는 동결건조 공정으로 본 발명의 약학 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적당한 제형화는 선택된 투여 경로에 따라 결정된다.
주사를 위해서는, 본 발명의 화합물은 수용액으로, 바람직하게는 행크 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 생리학적 식염수 완충액 등의 생리학적으로 상용성 완충액으로 제형화될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적당한 투과제를 제형중에 사용한다. 그러한 투과제는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 활성 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 제형화될 수 있다. 그러한 담체는 환자에 의한 경구 섭취를 위해 본 발명의 화합물이 정제, 알약, 마름모꼴정제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약학 제제는 고형 부형제를 사용하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 빻고, 다른 적당한 보조제를 바라는 경우 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 핵을 수득하여 제조될 수 있다. 유용한 부형제는 특히 락토즈, 자당, 만니톨 또는 소비톨을 포함하는 당과 같은 충전제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등의 셀룰로스 제제, 및 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리바이닐-피롤리돈(PVP) 등의 다른 물질이다. 바라는 경우, 가교결합된 폴리바이닐 피롤리돈, 우무, 또는 알긴산과 같은 붕괴제를 첨가할 수 있다. 나트륨 알기네이트와 같은 염을 또한 사용할 수 있다.
당의정 핵에 적당한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 아라비아 고무, 활석, 폴리바이닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 동정을 위해, 또는 활성 화합물 투여분의 상이한 조합물을 특징화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 조성물은 젤라틴제 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴제 연질 밀봉 캡슐 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소비톨을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토즈와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와의 부가혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글라이콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 안정화제가 또한 상기 제형에 첨가될 수 있다.
또한, 사용될 수 있는 약학 조성물로는 경질 젤라틴 캡슐이 포함된다. 비제한적인 예로서, 캡슐 경구용 약물 제품 제형내의 화합물(1)은 50 및 200㎎ 투여량 강도로 할 수 있다. 이들 2개의 투여량 강도는 동일한 과립을 다른 크기의 경질 젤라틴 캡슐, 즉 사이즈 3의 50㎎ 캡슐과 사이즈 0의 200㎎ 캡슐내에 충전함으로써 제조된다. 조합 요법을 위한 절차의 결정은 실행 의사의 보통 숙련의 범위 내에 있으며 특정한 질병 상태 및 환자 및 환자에 의해 수용되는 화학요법 섭생의 상태에 의해 결정된다.
캡슐은 활성 화합물을 빛으로부터 보호되도록 갈색 유리 또는 플라스틱 병내에 포장될 수 있다. 활성 화합물 캡슐 제형을 함유하는 용기는 제어된 실온(15 내지 30℃)에서 저장되어야 한다.
흡인에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물을 가압 팩 또는 분무기(nebulizer), 및 적합한 추진제, 예컨대 비제한적인 예로서 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화 탄소를 사용한 에어로졸 분무기의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 구비함으로써 제어될 수 있다. 흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용되는 예컨대 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는, 화합물과 적합한 분말 베이스(예: 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
또한, 이 화합물은, 예컨대 볼러스(bolus) 주입 또는 연속식 관류(infusion)에 의해 비경구로 투여되도록 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 단위 투여 형태, 예컨대 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중 투여량 용기로 제공될 수 있다. 이 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액 같은 형태를 가질 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화 물질을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은, 비제한적인 예로서 활성 화합물의 염 같은 수용성 형태의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 친유성 비히클중에서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 비히클로는 지방 오일(예: 참기름), 합성 지방산 에스터(예: 에틸 올레에이트 및 트라이글리세라이드), 또는 리포솜과 같은 물질이 포함된다. 수용성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소비톨 또는 덱스트린을 포함할 수 있다. 임의적으로, 상기 현탁액은 또는 적합한 안정화제 및/또는 고농도의 용액의 제조를 가능케 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 포함할 수 있다.
다르게는, 활성 성분은, 사용전에 적합한 비히클(예컨대, 발열성 물질이 제거된 멸균수)로 조제되기 위한 분말 형태일 수 있다.
또한, 상기 화합물은 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 사용한 직장 조성물(예: 좌제 또는 체류 관장제)로서 제형화될 수 있다.
전술한 제형 외에, 본 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 이식(예컨대, 피하 또는 근육내)에 의해, 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 (예컨대, 약학적으로 허용가능한 오일을 이용한 유화액중의) 적합한 중합체 또는 소수성 물질을 이용하여, 또는 이온 교환 수지를 이용하여 이러한 투여 경로용으로, 또는, 비제한적 예로서 난용성 염과 같은 난용성 유도체로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물을 위한 약학적 담체의 비제한적 예로는, 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함하는 공용매 시스템, 예컨대 VPD 공용매 시스템이 있다. VPD는 무수 에탄올중 벤질 알코올 3%w/v, 비극성 계면활성제 폴리소베이트 80 8%w/v 및 폴리에틸렌 글라이콜 300 65%w/v의 용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD:D5W)은 수용액중에 5% 덱스트로스와 1:1로 희석된 VPD로 이루어진다. 이 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 그 자체는 전신 투여시 낮은 독성을 갖는다. 당연히, 이러한 공용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특성을 잃지 않는 한 상당히 변화될 수 있다. 더욱이, 공용매 성분의 본질(identity)이 변화될 수 있다. 예컨대, 폴리소베이트 80 대신에 다른 저독성 비극성 계면활성제가 사용될 수 있고, 폴리에틸렌 글라이콜의 분획 크기가 변화될 수 있고, 다른 생체적합성 중합체, 예컨대 폴리바이닐 피롤리돈이 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고, 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
다르게는, 소수성 약학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템을 이용할 수 있다. 리포솜 및 유화액이 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체로서 널리 알려진 예이다. 또한, 흔히 더 독성이 높을지라도 다이메틸설폭사이드와 같은 소정의 유기 용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 화합물은 치료제를 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스 같은 점진적 방출 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 점진적 방출 물질이 정립되어 있으며 당해 기술 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 점진적 방출 캡슐은, 그의 화학적 성질에 따라, 화합물을 수주로부터 100일 이상까지 방출한다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략을 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에서 약학 조성물은 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글라이콜 같은 중합체가 있지만 이에 국한되지 않는다.
화학식 I의 많은 화합물은 음(-)으로 또는 양(+)으로 하전된 종을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수 있다. 양(+)으로 하전된 잔기를 형성하는 염의 예로는, 4급 암모늄 염, 하이드로클로라이드, 설페이트, 카보네이트, 락테이트, 타트레이트, 말레이트, 말레에이트, 석시네이트와 같은 염이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 이때 4급 암모늄 기의 질소 원자는 적절한 산과 반응한 본 발명의 선택된 화합물의 질소이다. 본 발명의 화합물이 음(-)으로 하전된 종을 형성하는 염으로는, 본 화합물의 카복실산 기와 적절한 염기(예: 수산화나트륨(NaOH), 수산화 칼륨(KOH), 수산화 칼슘(CaOH)2 등)의 반응에 의해 형성된 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 용도에 적합한 약학 조성물은, 활성 성분이 의도하는 목적, 예컨대 암 환자의 치료를 달성하기에 충분한 양으로 포함된 조성물을 포함한다.
더욱 특히, "치료 효과량"은 암의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키거나, 또는 치료받는 환자의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
치료 효과량은 당해 기술 분야의 숙련자의 역량 내에서, 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 용이하게 결정된다.
본 발명의 방법에 사용되는 임의의 화합물에 있어서, 치료 효과량 또는 투여량은 사전에 세포 배양 검정법으로 평가될 수 있다. 그 다음, 이 투여량을 세포 배양에서 결정된 IC50을 포함하는 순환 농도 범위(즉, 표적 수용체 티로신 키나제의 인산화의 최대 억제의 1/2를 달성하는 시험 화합물의 농도)를 달성하도록 동물 모델에서 사용하게 제형화할 수 있다. 그 다음, 이러한 정보는 인간에게 유용한 투여량을 정확하게 결정하는데 이용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 독성 및 치료적 효능은, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 방법에 의해, 예컨대 해당 화합물의 IC50 및 LD50(여기서, LD50은 치사량의 최대 억제의 1/2에 도달하는 시험 화합물의 농도이다)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 이들 세포 배양 검정법 및 동물 연구에서 얻은 자료를 이용하여 제형시 인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 계산할 수 있다. 투여량은 이용하는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 변화될 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 보고서 개별 담당의사에 의해 선택될 수 있다(예컨대, 문헌 [Fingl, et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1] 참조).
키나제 조절 효과를 유지하기에 충분한 활성 종의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 투여량 및 간격을 조정할 수 있다. 이들 혈장 수준은 최소 유효 농도(MEC)로서 지칭된다. MEC는 각각의 화합물마다 다르지만 생체외 자료로부터 예측될 수 있다. 예컨대, 키나제의 50 내지 90% 억제를 달성하는데 필요한 농도는 본원에 기술된 검정법을 이용하여 확인될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개개의 투여 특성 및 경로에 의존한다. HPLC 분석 또는 생검법(bioassay)을 사용하여 혈장 농도를 측정할 수 있다.
또한, 투여 간격은 MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90%의 시간 동안 MEC를 초과하는 혈장 수준을 유지하는 처방법을 이용하여 화합물을 투여하여야 한다.
현재, 화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 약 25 내지 1500㎎/㎡/일, 바람직하게는 약 3㎎/㎡/일일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 50㎎/qm qd 내지 400㎎/qd이다. 추가적인 화학요법제의 치료 효과량은 제조자의 권장량을 기준으로 환자에게 투여된다. 그러나, 상기 두 작용제를 조합하여 사용할 경우 투여될 추가적 화학요법제의 투여량은 더 적어도 된다.
국소 투여 또는 선택적 흡수(selective uptake)의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있으며, 당해 기술 분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 정확한 투여량 및 간격을 결정할 수 있다.
물론, 투여되는 조성물의 양은 치료받을 환자, 고통의 위중도, 투여 방식, 처방 의사의 판단 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법을 기타 암 요법, 골수 이식 및 호르몬 요법과 조합하여 사용할 수 있음이 고려된다.
최종적으로, 본 발명의 조합물이 예컨대 사이클로옥시게나제 억제제, 예컨대 셀레콕십을 포함하지만 이에 한정되지 않는 혈관형성방지제(anti-angiogenic agent)와 추가로 조합될 수 있음이 또한 고려된다.
일반적 합성 방법
하기 일반적인 방법은 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다.
적절하게 치환된 2-옥스인돌(1당량), 적절하게 치환된 알데하이드(1.2당량) 및 염기(0.1당량)을 용매(1 내지 2㎖/mmol 2-옥스인돌)중에서 혼합한 후, 상기 혼합물을 약 2 내지 약 12시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과시키고, 차가운 에탄올 또는 에터로 세척하고, 진공 건조시켜 고체 생성물을 수득한다. 침전이 형성되지 않는 경우, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메탄/에터로 분쇄시키고, 생성된 고체를 여과하여 수거한 후, 건조시킨다. 생성물은 선택적으로 크로마토그래피에 의해 추가 정제될 수 있다.
염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기가 사용되면, 바람직하게는 질소 염기이다. 유기 질소 염기의 예로는 다이아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 아닐린, 피리딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.1]운데크-7-엔, 피롤리딘 및 피페리딘이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
무기 염기의 예로는 암모니아, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 인산염, 탄산염, 중탄산염, 중황산염 및 아마이드가 있지만 이에 한정되지 않는다. 알칼리 금속으로는 리튬, 나트륨 및 칼륨이 포함되고, 알칼리 토금속으로는 칼슘, 마그네슘 및 바륨이 포함된다.
본 발명의 현재 바람직한 실시양태에서, 용매가 물 또는 알코올 같은 양성자성 용매인 경우, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물이다.
공지된 유기 합성의 일반적 원칙 및 본원에 개시된 내용에 기초하여, 당해 기술 분야의 숙련자에게는 어떠한 염기가 목적하는 반응에 가장 적절한 것인지가 명백할 것이다.
반응이 수행되는 용매는 양성자성 또는 비양성자성 용매일 수 있고, 바람직하게는 양성자성 용매이다. "양성자성 용매"는 수소 원자(들)를 상당히 산성으로 만듦으로써 수소 결합을 통해 용질과 "공유"될 수 있는, 산소 또는 질소 원자에 공유적으로 결합된 수소 원자를 갖는 용매이다. 양성자성 용매의 예로는 물 및 알코올이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"비양성자성 용매"는 극성 또는 비극성일 수 있지만, 어느 경우라도 산성 수소를 갖지 않으므로 용질과 수소 결합을 할 수 없다. 비극성 비양성자성 용매의 예로는 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드 및 사염화 탄소가 있지만, 이에 한정되지 않는다. 극성 비양성자성 용매의 예로는 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드 및 다이메틸폼아마이드가 있다.
본 발명의 현재 바람직한 실시양태에서, 용매는 양성자성 용매, 바람직하게는 물, 또는 에탄올과 같은 알코올이다.
반응은 실온보다 높은 온도에서 수행된다. 일반적으로 온도는 약 30 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 100℃, 가장 바람직하게는 에탄올의 비점 부근인 약 75 내지 약 85℃이다. "약"은 온도 범위가 바람직하게는 표시된 온도의 10℃ 이내, 더욱 바람직하게는 5℃ 이내, 가장 바람직하게는 2℃ 이내임을 의미한다. 그러므로, 예컨대 "약 75℃"는 75±10℃, 바람직하게는 75±5℃, 가장 바람직하게는 75±2℃를 의미한다.
2-옥스인돌 및 알데하이드는 화학 기술 분야에 널리 공지된 기법을 이용하여 용이하게 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 형성하기 위한 다른 합성 경로를 이용할 수 있고, 하기의 내용은 일례로서 제공되며 이들로 한정되지 않음을 당해 기술 분야의 숙련자들은 인식할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물을 하기 방법 및 예컨대 전반적으로 본원에 참고로 인용되고 있는 미국 특허출원 제 6,573,293호, WO 01/60814 호, WO 00/08202 호, 미국 특허공개 제2003/0069298호, WO 03/016305호, 미국 특허출원 제 10/367,008호(2003년 2월 14일자로 출원), 미국 특허 제 6,642,232호, 및 미국 특허출원 제 10/076,140호(2002년 2월 15일자로 출원됨)에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
바람직한 제형은 개시내용이 본원에 참고로 인용된 미국 특허출원 제 10/658,801호(2003년 9월 10일자로 출원)에 기술되어 있다.
합성 방법
방법 A: 피롤의 포밀화
POCl3(1.1당량)를 -10℃에서 다이메틸폼아마이드(3당량)에 적가한 후, 다이메틸폼아마이드에 용해된 적절한 피롤을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, 10N KOH를 사용하여 pH 11로 염기화시킨다. 형성되는 침전물을 여과에 의해 수거하고, H2O로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 목적하는 알데하이드를 수득한다.
방법 B: 피롤카복실산 에스터의 비누화
EtOH중의 피롤카복실산 에스터와 KOH(2 내지 4당량)의 혼합물을 반응 완결이 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 확인될 때까지 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 3으로 산성화시킨다. 형성되는 침전물을 여과에 의해 수거하고, H2O로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 목적하는 피롤카복실산을 수득한다.
방법 C: 아마이드화
다이메틸폼아마이드(0.3M)중에 용해된 피롤카복실산의 교반된 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노-프로필)카보다이이미드(1.2당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸(1.2당량) 및 트라이에틸아민(2당량)을 첨가한다. 적절한 아민을 첨가하고(1당량), TLC에 의해 완결이 확인될 때까지 반응물을 교반한다. 그 다음, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 포화 NaHCO3 및 염수(여분의 염 사용)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 아마이드를 수득한다.
방법 D: 카복실산 치환기를 함유하는 옥스인돌과 알데하이드의 축합
에탄올(0.4M)중의 옥스인돌(1당량), 알데하이드 1 당량 및 피페리딘(또는 피롤리딘) 1 내지 3 당량의 혼합물을 TLC에 의해 반응 완결이 확인될 때까지 90 내지 100℃에서 교반한다. 그 다음, 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 2N HCl로 산성화시킨다. 형성되는 침전물을 H2O 및 EtOH로 세척한 후, 진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 수득한다.
방법 E: 카복실산 치환기를 함유하지 않는 옥스인돌과 알데하이드의 축합
에탄올(0.4M)중의 옥스인돌(1당량), 알데하이드 1 당량 및 피페리딘(또는 피롤리딘) 1 내지 3 당량의 혼합물을 TLC에 의해 반응 완결이 확인될 때까지 90 내지 100℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성되는 고체를 진공 여과에 의해 수거하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 생성물을 수득한다. 침전물이 반응 혼합물의 냉각시 형성되지 않는다면, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 제공된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 기술된 특정 조건 또는 상세한 내용에 국한되지 않는 것으로 이해되어어야 한다. 명세서 전반에 걸쳐, 공개적으로 입수가능한 모든 문서가 참고로 본원에 인용되고 있다.
합성 실시예
실시예 1
(3Z)-3-{[3,5-다이메틸-4-(모폴린-4-일)피페리딘-1-일카보닐]-1H-피롤-2-일메틸리덴}-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온(화합물(9))의 합성
단계 1
50℃로 가열된 4-아미노-1-벤질피페리딘(알드리치(Aldrich), 1.53㎖, 7.5mmol), K2CO3(2.28g, 16.5mmol) 및 DMF(15㎖)의 교반된 혼합물에 비스(2-브로모에틸)에터(알드리치, 테크(tech.) 90%, 0.962㎖, 7.65mmol)를 60분에 걸쳐 적가하였다. 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, TLC(90:10:1 클로로폼/MeOH/수성 농축 NH4OH)에서 새로운 스팟이 형성된 것으로 나타났다. 2시간에 걸쳐 질소 스트림으로 불어넣어 용매를 증발시키면서 계속적으로 가열하였다. 조질의 물질이 상대적으로 순수했지만, 비교적 짧은 실리카 겔 칼럼(클로로폼중의 9:1 MeOH/수성 NH4OH의 1 내지 6%의 구배)에 가했다. 순수한 분획물을 증발시켜 다이아민 4-(모폴린-4-일)-1-벤질피페리딘 약 1.7g을 왁스상 고체로서 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.31(m, 4H), 7.26(m 1H), 3.72(t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.49(s, 2H), 2.94(br d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.54(t, J= 4.7 Hz, 4H), 2.19(tt, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 1.96(td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 1.78(br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.55(m, 2H).
단계 2
질소하의 Pd(OH)2(탄소상 20%(＜50중량%), 390㎎, 25중량%), 메탄올(50㎖) 및 ≤1.7M HCl(3당량, 약 10.6㎖ - 이후 ppt가 나타내는 경우 첨가되는 물을 포함함)의 교반된 혼합물을, 질소의 벌룬(balloon)을 사용하여 오일 버블러(oil bubbler)를 통과시켜 용기내로 (약 20초 동안) 플러슁시켜 1기압 수소 분위기로 교환시켰다. 20분 후, 수소하의 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 메탄올(8㎖)중의 4-(모폴린-4-일)-1-벤질피페리딘(1.56g, 6.0mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 10시간 후, tlc에서는 모든 출발 아민이 더욱 극성인 스팟(닌하이드린(ninhydrin) 활성)으로 소모됨을 나타냈다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 증발시켜 4-(모폴린-4-일)피페리딘 다이하이드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을, 과량의 염기성 수지(＞16g, Bio-Rad Laboratories, AG 1-X8, 20-50 메쉬, 수산화물 형태, 2회 세척된 메탄올) 및 아민 하이드로클로라이드의 메탄올 혼합물을 사용하여 자유-염기화시켰다. 30분 동안 수지와 함께 교반시킨 후, 메탄올 용액을 기울여따르고 증발시켜 4-(모폴린-4-일)피페리딘 자유 염기 932㎎을 왁스상 결정질 고체로서 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 3.53(br s, 4H), 3.30(v br s, 1H(+H2O)), 2.92(br d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.41(s, 4H), 2.35(~obscd t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.12(br t, 1H), 1.65(br d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.18(br q, J= 10.9 Hz, 2H); LCMS-APCI m/z 171 [M+1]+.
단계 3
(3Z)-3-(3,5-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일메틸리덴)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온(120㎎, 0.40mmol)(이는 PCT 공개공보 제 01/60814 호에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 BOP(221㎎, 0.50mmol)를 실온에서 잘 교반하면서 DMF(5㎖)중에 현탁시키고, 트라이에틸아민(134㎕, 0.96mmol)을 첨가하였다. 10 내지 15분 후, 균질한 반응 혼합물에 4-(모폴린-4-일)피페리딘(85㎎, 0.50mmol)을 한번에 모두 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반한 후(이보다 매우 일찍 달성될지도 모름), 클로로폼-아이소프로판올(5/1) 및 5% 수성 LiCl을 함유하는 깔대기에 옮겼다. 뿌연 오렌지색 유기상을 분리시키고, 추가의 5% 수성 LiCl(2×), 1M 수성 NaOH(3×), 포화 수성 NaCl(1×)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 조생성물을 수득하였다(96.3% 순도; 1HNMR에 의한 흔적량 HMPA). 그 다음, 이 조생성물을 실리카 겔(DCM중의 MeOH의 5 내지 15% 구배)의 매우 짧은 칼럼(3㎝)을 통과시켜 정제시켰으며, 여기서 소량의 신속하게 이동하는 3E-이성체가 제거되었다. 순수한 분획물을 증발시키고, 밤새도록 포화 EtOAc 용액으로부터 재결정화시켰으며, 이를 Et2O로 희석시키고(약 3배), 0℃에서 냉각시켰다. 모액을 기울여따르고 완전 진공 후에 목적하는 화합물을 오렌지색 결정으로서 수득하였다(153㎎, 85%).
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.60(s, 1H), 10.87(s, 1H), 7.72(dd, J= 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.91(td, J= 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.82(dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.54(app br t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.31(2x s, 3H+3H), 2.43(br s, 4H), 2.36(m, 1H), 2.25(br m, 6H), 1.79(br s, 2H), 1.22(br s, 2H); LCMS m/z 453 [M+1]+.
상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 실시하되, (3Z)-3-(3,5-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일메틸리덴)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 (3Z)-3-(3,5-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일메틸리덴)-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온으로 치환시켜 (3Z)-3-{[3,5-다이메틸-4-(모폴린-4-일)피페리딘-1-일카보닐]-1H-피롤-2-일메틸리덴}-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.55(s, 1H), 10.87(s, 1H), 7.74(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.11(t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.97(t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86(d, J= 7. 4 Hz, 1H), 3.54(app br t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.31(2x s, 3H+3H), 2.43(br s, 4H), 2.35(m, 1H), 2.28(br m, 6H), 1.79(br s, 2H), 1.22(br s, 2H); LCMS m/z 435 [M+1]+.
상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 실시하되, (3Z)-3-(3,5-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일메틸리덴)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 (3Z)-3-(3,5-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일메틸리덴)-5-클로로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온으로 치환시켜 (3Z)-3-{[3,5-다이메틸-4-(모폴린-4-일)피페리딘-1-일카보닐]-1H-피롤-2-일메틸리덴}-5-클로로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.56(s, 1H), 10.97(s, 1H), 7.95(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.11(dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.85(d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.54(app br t, J =-4 Hz, 4H), 3.31(2x s, 3H+3H), 2.43(br s, 4H), 2.37(m, 1H), 2.25(br m, 6H), 1.79(br s, 2H), 1.23(br s, 2H); LCMS m/z 470 [M+1]+.
상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 실시하되, 4-(모폴린-4-일)-피페리딘을 시판중인 4-(1-피롤리디닐)-피페리딘으로 치환시켜 (3Z)-3-{[3,5-다이메틸-4-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카보닐]-1H-피롤-2-일)메틸리덴}-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ E/Z 이성체 혼합물; LCMS m/z 437 [M+1]+
상기 실시예의 합성은 전반적으로 참고로 인용되고 있는 미국 특허 공개 제 2003/0130280 호의 절차에 따라 진행시킬 수 있다.
실시예 2
(3Z)-3-{[3,5-다이메틸-4-(모폴린-4-일)아제티딘-1-일카보닐]-1H-피롤-2-일메틸리덴}-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온의 합성
단계 1
문헌 "Tetrahedron Letters 40(1999) 3761-64"에 기술된 공지의 절차에 따라 2,3-다이브로모프로필아민 하이드로브로마이드(58.8mmol)로부터 제조된 1-아자바이사이클로[1.1.0]부탄의 용액을, 0℃에서 무수 비해리된 에탄올(250㎖)중의 모폴린(15.7㎖; 180mmol)과 황산(96% 용액 3.3g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 빙욕상에서 교반한 후, 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 수산화 칼슘(5.5g) 및 물 100㎖을 첨가하고, 수득된 슬러리를 1시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 감압(20mmHg)하에서 증류시켜 물 및 과량의 모폴린을 제거하였다. 증류 잔류물을 고진공하에서 구겔로(Kugelrohr) 장치를 사용하여 재증류시켜 순수한 33% 수율(2.759g)의 4-(아제티딘-3-일)모폴린을 무색 오일성 액체로서 수득하였다.
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 66.71(2C), 59.37(1C), 51.46(2C), 49.95(2C) 1H(CDCl3, 400 MHz): 3.727(t, J=4.4 Hz, 4H), 3.619(t, J=8Hz, 2H), 3.566(t, J=8Hz, 2H), 3.227(m, J=7Hz, 1H), 2.895(br s, 1H), 2.329(br s, 4H)
단계 2
(3Z)-3-({3,5-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일}메틸렌)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온의 1-(8-아자벤즈트라이아졸릴)-에스터(0.5mmol, 210㎎)[DMF(5㎖)중의 휘니그(Hunig) 염기(3.0mmol, 0.525㎖)의 존재하에 HATU 시약(570㎎, 1.5mmol)을 사용하여 (3Z)-3-(3,3-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일메틸렌)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온(480㎎; 1.6mmol)을 활성화시켜 제조며, 클로로폼(5㎖)을 사용하여 침전시키고 고진공하에 건조시켜 92% 수율(579㎎)로 단리시킴]를 무수 DMA(1.0㎖)중에 현탁시켰다. 무수 DMA(1.0㎖)중의 4-(아제티딘-3-일)모폴린(142.5㎎, 1mmol)의 용액을 적가하고, 수득된 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 오일 펌프를 사용하여 증발시키고, 진한 잔류물을 메탄올과 다이에틸 아민의 혼합물(20:1; v/v) 6㎖로 희석시키고, 기계적으로 접종하고, 8시간 동안 냉장고(+3℃)내에 넣었다. 침전물을 (빙냉 메탄올로 간단히 세척하여) 여과하고, 고진공하에서 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 71.5% 수율(오렌지색 고체 152㎖).
LC/MS: +APCI: M+1=425 ; -APCI: M-1=423.
19F-NMR (d-DMSO, 376.5 MHz) : -122.94 (m, 1F).
1H (d-DMSO, 400 MHz): 13.651(s, 1H), 10.907(s, 1H), 7.754(dd, J=9.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 7.700(s, 1H), 6.935(dt, J=8.2 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 6.841(dd, J=8.6 Hz, J=3.9Hz ; 1H), 3.963(br s, 2H), 3.793(br s, 2H), 3.581(br t, J=4.3 Hz, 4H), 3.133(m, 1H), 2.367(s, 3H), 2.340(s, 3H), 2.295(br s, 4H).
상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 실시하되, (3Z)-3-(3,5-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일메틸리덴)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 (3Z)-3-(3,5-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일메틸리덴)-5-클로로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온으로 치환시켜 (3Z)-3-{[3,5-다이메틸-4-(모폴린-4-일)아제티딘-1-일카보닐]-1H-피롤-2-일메틸리덴}-5-클로로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LC/MS : +APCI: M+1=441 ; -APCI: M-1=440,441.
1H (d-DMSO, 400 MHz): 13.607(s, 1H), 11.006(s, 1H), 7.976(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.756(s, 1H), 7.136(dd, J=8.2 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 6.869(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.964(br s, 2H), 3.793(br s, 2H), 3.582(br t, J=4.3 Hz, 4H), 3.134(m, 1H), 2.369(s, 3H), 2.347(s, 3H), 2.296(br s, 4H).
상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 실시하되, 4-(아제티딘-3-일)모폴린을 4-(아제티딘-3-일)-시스-3,5-다이메틸모폴린(모폴린 대신 시스-3,5-다이메틸모폴린을 사용하는 4-(아제티딘-3-일)-모폴린의 제조방법과 유사한 절차로 제조됨)와 치환시켜 (3Z)-3-{[3,5-다이메틸-4-(2,5-다이메틸모폴린-4-일)아제티딘-1-일카보닐]-1H-피롤-2-일메틸리덴}-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: +APCI: M+1=453 ; -APCI: M-1=451.
19F-NMR (d-DMSO, 376.5 MHz): -122. 94 (m, 1F).
1H (d-DMSO, 400 MHz): 13.651(s, 1H), 10.907(s; 1H), 7.758(dd, J=9.4 Hz, J=2.3 Hz; 1H), 7.700(s, 1H), 6.935(dt, J=8. 6 Hz, J=2.7 Hz, 1H), 6.842(dd, J=8.2 Hz, J=4.3 Hz, 1H), 3.961(br s, 2H), 3.790(br s, 2H), 3.546(br m, 2H), 3.092(m, 1H), 2.690(br s; 2H), 2.364(s, 3H), 2.338(s, 3H), 1.492(br m, 2H), 1.038(br s, 6H).
상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 실시하되, (3Z)-3-(3,5-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일메틸리덴)-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 (3Z)-3-(3,5-다이메틸-4-카복시-1H-피롤-2-일메틸리덴)-5-클로로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온으로 치환시키고, 4-(아제티딘-3-일)모폴린을 4-(아제티딘-3-일)-시스-3,5-다이메틸모폴린으로 치환시켜 (3Z)-3-{[3,5-다이메틸-4-(3,5-다이메틸모폴린-4-일)아제티딘-1-일카보닐]-1H-피롤-2-일메틸리덴}-5-클로로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LC/MS: +APCI: M+1=469, 470; -APCI: MI-1=468, 469
1H (d-DMSO, 400 MHz): 13.606(s, 1H), 11.008(s, 1H), 7.979(d, J=2. 0Hz, 1H), 7.758(s, 1H), 7.138(dd, J=8.2Hz, J=2.0 Hz, 1H), 6.870(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.964(br s, 2H), 3.790(br s, 2H), 3.547(br m, 2H), 3.095(m, 1H), 2.691(br s, 2H), 2.366(s, 3H), 2.345(s, 3H), 1.494(br m, 2H), 1.039(br s, 6H).
상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 실시하되, 4-(모폴린-4-일)-피페리딘을 2-(R)-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘(아래 기술되는 바와 같이 제조됨)으로 치환시켜 (3Z)-3-{[3,5-다이메틸-2R-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일카보닐]-1H-피롤-2-일메틸리덴}-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 수득하였다.
2(R)-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘의 합성
단계 1
DMF(20㎖)중의 (+)-카보벤질옥시-D-프롤린(1.5g, 6.0mmol), EDC(2.3g, 12.0mmol) 및 HOBt(800㎎, 12.9mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.5㎖) 및 피롤리딘(1.0㎖, 12.0mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 이를 CH2Cl2로 추출하였다(3회). 유기 층을 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제시켜 1-(R)-[N-(벤질옥시카보닐)-피롤릴]피롤리딘을 백색 고체로서 수득하였다(94%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 모든 회전이성체) δ 1.57-1.66(m, 1H), 1.71-2.02(m, 5H), 2.04-2.19(m, 2H), 3.26-3.43(m, 3H), 3.44-3.78(m, 3H), 4.41(dd, J= 4.5, 7.6 Hz, 0.5H), 4.52(dd, J= 3.7, 7.6 Hz, 0.5H), 4.99(d, J= 12.1 Hz, 0.5H), 5.05(d, J= 12.5 Hz, 0.5H), 5.13(d, J= 12.1 Hz, 0.5H), 5.20(d, J= 12.5 Hz, 0.5H), 7.27-7.38(m, 5H).
단계 2
메탄올(15㎖)중의 1-(R)-[N-(벤질옥시카보닐)-피롤릴]피롤리딘(2.7g, 8.9mmol)과 5% Pd-C 촉매(270㎎)의 혼합물을 20시간 동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 제거하여 점성 오일로서 2(R)-프롤릴피롤리딘을 수득하였으며(80%), 이는 다음 단계를 위해 추가의 정제 공정없이 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.52-1.78(m, 5H), 1.82-1.89(m, 2H), 1.97-2.04(m, 1H), 2.63-2.71(m, 1H), 2.97-3.02(m, 1H), 3.22-3.35(m, 3H), 3.48-3.54(m, 1H), 3.72(dd, J= 6.1, 8.0 Hz, 1H).
단계 3
2-(R)-프롤릴피롤리딘(1.2g, 7.1mmol)을 THF(10㎖)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF중 1M BH3(10㎖, 10mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 3M HCl(4.7㎖)과 2M NaOH 용액을 pH 10에 도달될 때까지 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2중의 5% MeOH로 추출시켰다(3회). 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 연한 황색 액체로서 수득하였으며(73%), 이는 다음 단계를 위해 추가의 정제 공정없이 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.22-1.30(m, 1H), 1.55-1.69(m, 6H), 1.71-1.79(m, 1H), 2.26-2.30(m, 1H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.40-2.45(m, 4H), 2.65-2.71(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 3.02-3.09(m, 1H).
상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 실시하되, 4-(모폴린-4-일)-피페리딘을 2-(S)-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘(상기 기술된 바와 같이, (+)-카보벤질옥시-D-프롤린을 카보벤질옥시-L-프롤린으로 치환시켜 제조됨)으로 치환시켜 (3Z)-3-{[3,5-다이메틸-2S-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일카보닐]-1H-피롤-2-일메틸리덴}-5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온을 수득하였다.
실시예 3
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴-메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산의 합성
단계 1
다이메틸폼아마이드(25㎖, 3당량)를 빙욕에서 교반하면서 냉각하였다. 여기에 POCl3(1.1당량, 10.8㎖)을 첨가하였다. 30분 후, DMF(2M, 40㎖)중의 3,5-다이메틸-4-에틸에스터 피롤(17.7g, 105.8mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고 교반을 계속하였다. 2시간 후, 반응물을 물(250㎖)로 희석하고 1N 수성 NaOH로 pH 11로 염기화하였다. 여과하여 백색 고체를 제거하고, 물과, 이어서 헥산으로 헹구고 건조하여 황갈색 고체로서 5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스터(19.75g, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12.11(br s, 1H, NH), 9.59(s, 1H, CHO), 4.17(q, J= 6.7Hz, 2H, OCH 2CH3), 2.44(s, 3H, CH 3), 2.40(s, 3H, CH 3), 1.26(d, J= 6.7Hz, 3H, OCH2CH 3).
단계 2
5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스터(2g, 10mmol)를 메탄올(3㎖)에 용해시킨 수산화 칼륨((3g, 53mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류하고 실온으로 냉각하고 6N 염산으로 pH 3으로 산성화시켰다. 여과하여 고체를 수거하고 물로 세척하고 진공 오븐에서 밤새도록 건조하여 5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(1.6g, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09(s, br, 2H, NH & COOH), 9.59(s, 1H, CHO), 2.44(s, 3H, CH3), 2.40(s, 3H, CH3).
단계 3
5-플루오로이사틴(8.2g, 49.7mmol)을 하이드라진 수화물 50㎖에 용해시키고 1시간 동안 환류하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 그 다음, 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 5-플루오로-2-옥스인돌(7.5g)을 수득하였다.
단계 4
에탄올(3㎖)중의 5-플루오로옥신돌(100mg, 0.66mmol), 5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(133㎎, 0.79mmol) 및 피페리딘 10 방울의 반응 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반하고 여과하였다. 고체를 1M의 염산 수용액, 물로 세척하고, 건조하여 황색 고체로서 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(201㎎, 정량적)을 수득하였다. MS m/z(상대적 강도, %) 299 ([M-1]+., 100).
실시예 4
5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (3-다이에틸아미노-2-하이드록시-프로필)-아마이드의 합성
단계 1
30℃에서 물(3.08g, 0.17몰)과 다이에틸아민(106.2㎖, 1.03몰)의 혼합물을 2-클로로메틸옥시란(95g, 1.03몰)에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 28 내지 35℃에서 6 시간 동안 교반하고, 20 내지 25℃로 냉각하여 1-클로로-3-다이에틸아미노-프로판-2-올을 수득하였다.
단계 2
물 78㎖중의 수산화나트륨(47.9g, 1.2몰)의 용액에 1-클로로-3-다이에틸아미노-프로판-2올을 첨가하였다. 생성물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 178㎖로 희석하고, 에터로 2회 추출하였다. 합쳐진 에터 용액을 고체 수산화 칼륨으로 건조시키고 증발시켜 조질 생성물 135g을 수득하고, 이를 분별 증류로 정제하여, 오일로서 순수한 글라이시딜다이에틸아민(98g, 76%)을 수득하였다.
단계 3
10분에 걸쳐 글리시딜다이에틸아민(3.2g, 24.8mmol)을 25%(w/w)의 수산화 암모늄(25㎖, 159mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반 후, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 증발시키고 증류시켜(500 내지 600mT에서 84 내지 90℃로) 1-아미노-3-다이에틸아미노-프로판-2-올(3.3g, 92%)을 수득하였다. MS m/z 147 ([M+1]+.).
단계 4
1-아미노-3-다이에틸아미노-프로판-2-올(93.2㎎, 0.64mmol)을 DMF 1.0㎖중의 5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(100㎎, 0.43mmol), EDC(122.7㎎, 0.64mmol) 및 HOBt(86.5㎎, 0.64mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 물 10㎖중에 현탁시키고 여과하였다. 고체를 포화 중탄산 나트륨 및 물로 세척하고, 고진공 오븐에서 밤새도록 건조하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 트라이에틸아민(2방울/6% 메탄올-다이클로로메탄 100㎖)을 함유하는 6%의 메탄올-다이클로로메탄으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 황색 고체로서 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (3-다이에틸아미노-2-하이드록시-프로필)-아마이드(62㎎, 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70(s, 1H, NH-1'), 10.90(s, 1H, NH-1), 7.76(dd, J = 2.38, 9.33 Hz, 1H, H-4), 7.72(s, 1H, 바이닐-H), 7.60(m, br. , 1H, CONHCH2CH(OH)-CH2N(C2H5)2-4'), 6.93(dt, J= 2.38, 8.99 Hz, 1H, H-5), 6.85(dd, J= 4.55, 8.99 Hz, 1H, H-6), 3.83(m, br, 1H, OH), 3.33(m, 4H), 2.67(m, br, 5H), 2.46(s, 3H, CH3), 2.44(s, 3H, CH3), 1.04(m, br, 6H, CH3x2). MS m/z (상대 강도, %) 427([M+1]+, 100).
실시예 5
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴-메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4일-프로필)-아마이드 (R), (S) 및 (R/S)(화합물(4), (5) 및 (6))의 합성
단계 1
에탄올(50㎖)중의 모폴린(2.6㎖, 30mmol)과 에피클로로하이드린(2.35㎖, 30mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 희석하였다. 진공 여과에 의해 투명한 고체 침전물을 수거하여, 1-클로로-3-모폴린-4-일-프로판-2-올(2.0g, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.49(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.60(t, J=4.6Hz, 2H), 3.75(m, 4H, 2xCH2), 4.20(dd, J=5.2, 12 Hz, 2H), 4.54(m, 2H), 4.62(m, 1H, CH), 6.64(d, J=6.4 Hz, 1H, OH). MS (m/z) 180.2 (M+1).
단계 2
1-클로로-3-모폴린-4-일-프로판-2-올(2.0g, 11mmol)을 실온에서 메탄올중의 NH3 용액(25중량%, 20㎖)으로 처리하였다. 질소를 반응 혼합물내로 폭기시켜 암모니아를 제거하였다. 용매를 증발시켜, 1-아미노-3-모폴린-4-일-프로판-2-올의 염화 수소염(2.0g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.30(d, J=6.0 Hz, 2H), 2.36(m, 4H, NCH2), 2.65(dd, J=8.4, 12.8 Hz, 1H), 2.91(dd, J=3.6, 12.8 Hz, 1H), 3.52(m, 4H, OCH2), 3.87(m, 1H, CH), 5.32(s, 1H, OH), 8.02(brs., 3H, NH3 +). MS (m/z) 161.1 (M+1).
단계 3
5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(120㎎, 0.4mmol)을 1-아미노-3-모폴린-4-일-프로판-2-올(74㎎, 0.48mmol)과 축합시켜 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드(65㎎, 36%)를 수득하였다. 모액을 증발 건조시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜, 2N(70㎎, 39%)을 추가 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.40(m, 4H), 2.40, 2.42(2xs, 6H, 2xCH3), 3.15(s, 1H), 3.31(m, 1H), 3.55(m, 4H), 3.78(m, 1H), 4.73(brs, 1H, OH), 6.82(dd, J=4.5, 8.4Hz, 1H), 6.90(td, 2J=2.8, 3J=10.0 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.74(dd, J=2.0, 9.6Hz, 1H) (방향족 및 바이닐), 10.87(s, 1H, CONH), 13.66(s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 441.4 (M-1).
2-하이드록시-7-옥사-4-아조니아스피로[3.5]노난 클로라이드의 합성
열전쌍, 질소 주입구 및 250㎖ 부가 깔대기가 장착된 1ℓ 용량의 3구 환저 플라스크에 모폴린(91.5g, 91.5㎖, 1.05몰, 1.0당량) 및 에탄올 100㎖를 충전시켰다. 에피클로로하이드린(100g, 84.5㎖, 1.08몰, 1.03당량)을 부가 깔대기를 통해 약 30분에 걸쳐 첨가하면서, 용액을 빠른 속도로 교반하였다. 온도를 모니터링하면서, 포트 온도가 27℃에 도달했을 때에 반응물을 빙욕으로 냉각시켰다. 투명한 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 GC로 분석하였다(5방울의 반응 혼합물을 에탄올 1㎖로 희석하고 하기 수행 조건을 갖는 15m DB-5 모세관 GC 칼럼으로 주입하였다: 주입기 250℃, 검출기 250℃, 초기 오븐 온도 28℃, 1분당 10℃씩 가열하여 250℃까지 가열.) 3% 미만의 모폴린이 남아 있을 때 반응을 완결시켰다. 반응물을 50℃에서 풀 하우스(full house) 진공으로 회전증발시켜, 더 이상의 증류액이 축합될 수 없을 때까지 농축시켰다. 생성된 오일을 실온에서 24 내지 48시간 동안 보관하거나, 또는 상당한 양의 결정이 관찰될 때까지 보관하였다(시딩하는 경우에 공정이 가속될 것이다). 슬러리를 아세톤 250㎖로 희석하고 여과하였다. 진공 오븐에서 고체를 60℃에서 18 내지 24시간 동안 건조시켜, 84g의 결정 생성물을 수득하였다. 모액을 농축하여, 회수를 증가시키기 위해 결정화 공정을 반복하여 회수를 증가시킬 수 있다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.55(d, 1H), 4.64(m, 1H), 4.53(m, 2H), 4.18(m, 2H), 3.74(m, 4 H), 3.60(m, 2H), 3.48(m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 70.9, 61.39, 61.04, 60.25, 58.54, 57.80.
1-아미노-3-(4-모폴린일)-2-프로판올(라세미체)의 합성
자기 교반 막대가 있는 3ℓ 용량의 1구 환저 플라스크에 2-하이드록시-7-옥사-4-아조니아스피로[3.5]노난 클로라이드(150g, 835mmol)을 첨가한 후, 메탄올(2120㎖)중의 23중량%의 무수 암모니아를 첨가하였다. 플라스크를 마개로 막고 생성된 투명한 용액을 20 내지 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 조건 하의 GC 수행 결과 잔존 출발 물질이 발견되지 않았다. 마개를 제거하고 용액에 암모니아를 30분간 폭기시켰다. 그 후, 플라스크를 이동하여 45℃ 욕 및 풀 하우스 진공을 이용하여 회전증발시키고 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57(dd, 2H), 3.3-3.5(m, 6H), 2.59(m, 2H), 2.2-2.4(m, 6H); 13C NMR (100 MHz DMSO-d6) δ 70.8, 67.1, 60.1, 53.8, 48.1.
2-(RS)-1-아미노-3-모폴린-4-일-프로판-2-올을 하기한 바와 같이 제조된 2-(S)-1-아미노-3-모폴린-4-일-프로판-2-올로 대체한 것을 제외하고는, 상기 실시예 3에 기술된 방법에 따라, 원하는 화합물인 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-(S)-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드를 수득하였다.
1-아미노-3-(4-모폴린일)-2-프로판올(비라세미체)의 합성
기계적 교반기, 열전쌍 및 부가 깔대기가 장착된 1ℓ 용량의 3구 환저 플라스크에 모폴린(91.5g, 91.5㎖, 1.05몰, 1.0당량) 및 t-부탄올 45㎖를 충전시켰다. R-에피클로로하이드린(100g, 84.5㎖, 1.08몰, 1.03당량)을 부가 깔대기를 통해 약 30분에 걸쳐 첨가하면서, 용액을 빠른 속도로 교반하였다. 온도를 모니터링하면서, 포트 온도가 27℃에 도달했을 때에 반응물을 빙욕으로 냉각시켰다. 투명한 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 GC로 분석하였다(5방울의 반응 혼합물을 에탄올 1㎖로 희석하고 하기 수행 조건을 갖는 15m DB-5 모세관 GC 칼럼으로 주입하였다: 주입기 250℃, 검출기 250℃, 초기 오븐 온도 28℃, 1분당 10℃씩 가열하여 250℃까지 가열.) 3% 미만의 모폴린이 남아 있을 때 반응을 완결시켰다. 용액을 10℃로 냉각시키고, 15℃ 미만의 온도를 유지하면서 THF중의 칼륨 t-부톡사이드(576g)의 20중량% 용액을 적가하였다. 생성된 백색 슬러리를 10 내지 15℃에서 2시간 교반하고, 상기 조건을 이용하여 GC로 검사하였다. 클로로하이드린이 관찰되지 않았다. 혼합물을 50℃ 욕 및 풀 하우스 진공을 이용하여 회전증발시키고 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(500㎖) 및 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 상들을 분리하고 수성상을 메틸렌 클로라이드(500㎖)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 투명한, 무색 오일로서, 145g, 97% 수율의 에폭사이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.3(dd, 4H), 3.1(m, 1H), 2.6(dd, 1H), 2.5(dd, 1H), 2.4(m, 4 H), 2.2(dd, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 65.4, 60.1, 53.1, 48.9, 43.4.
자기 교반 막대가 있는 3ℓ 용량의 1구 환저 플라스크에 상기 조질 에폭사이드를 충전시켰다. 메탄올중의 무수 암모니아(24% w/w 2.5ℓ)를 첨가하고, 플라스크를 마개로 막고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 조건 하의 GC 수행 결과 잔존 출발 물질이 발견되지 않았다. 마개를 제거하고 용액에 암모니아를 30분간 폭기시켰다. 그 후, 플라스크를 이동하여 45℃ 욕 및 풀 하우스 진공을 이용하여 회전증발시키고 농축시켜 투명한 무색 오일로서 124g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57(dd, 2H), 3.3-3.5(m, 6H), 2.59(m, 2H), 2.2-2.4(m, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 70.8, 67.1, 60.1, 53.8, 48.1.
1-아미노-3-(4-모폴린일)-2-(S)-프로판올의 합성
기계적 교반기, 열전쌍 및 부가 깔대기가 장착된 1ℓ 용량의 3구 환저 플라스크에 모폴린(91.5g, 91.5㎖, 1.05몰, 1.0당량) 및 메탄올 200㎖를 충전시켰다. R-에피클로로하이드린(100g, 84.5㎖, 1.08몰, 1.03당량)을 부가 깔대기를 통해 약 30분에 걸쳐 첨가하면서, 용액을 빠른 속도로 교반하였다. 온도를 모니터링하면서, 포트 온도가 27℃에 도달했을 때에 반응물을 빙욕으로 냉각시켰다. 투명한 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 GC로 분석하였다(5방울의 반응 혼합물을 에탄올 1㎖에 넣어 희석하고 하기 수행 조건을 갖는 15m DB-5 모세관 GC 칼럼으로 주입하였다: 주입기 250℃, 검출기 250℃, 초기 오븐 온도 28℃, 1분당 10℃씩 가열하여 250℃까지 가열.) 3% 미만의 모폴린이 남아 있을 때 반응을 완결시켰다. 용액을 10℃로 냉각시키고, 15℃ 미만의 온도를 유지하면서 메탄올중의 나트륨 메톡사이드의 25중량% 용액(233g, 1.08몰, 247㎖)을 적가하였다. 생성된 백색 슬러리를 10 내지 15℃에서 2시간 교반하고, 상기 조건을 이용하여 GC로 검사하였다. 클로로하이드린이 관찰되지 않았다. 혼합물을 50℃ 욕 및 풀 하우스 진공을 이용하여 회전증발시키고 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(500㎖) 및 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 상을 분리하고 수성상을 메틸렌 클로라이드(500㎖)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 투명한, 무색 오일로서, 145g, 97% 수율의 1,2-에폭시-3-모폴린-4-일프로판을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.3(dd, 4 H), 3.1(m, 1H), 2.6(dd, 1H), 2.5(dd, 1H), 2.4(m, 4H), 2.2(dd, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 65.4, 60.1, 53.1, 48.9, 43.4.
자기 교반 막대가 있는 3ℓ 용량의 1구 환저 플라스크에 상기 조질 1,2-에폭시-3-모폴린-4-일프로판을 충전시켰다. 메탄올중의 무수 암모니아(24% w/w 2.5ℓ)를 첨가하고, 플라스크를 마개로 막고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 조건 하의 GC 수행 결과 잔존 출발 물질이 발견되지 않았다. 마개를 제거하고 용액에 암모니아를 30분간 폭기시켰다. 그 후, 플라스크를 이동하여 45℃ 욕 및 풀 하우스 진공을 이용하여 회전증발시키고 농축시켜 투명한 무색 오일로서 1-아미노-3-(4-모폴린일)-2-(S)-프로판올 124g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57(dd, 2H), 3.3-3.5(m, 6H), 2.59(m, 2H), 2.2-2.4(m, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 70.8, 67.1, 60.1, 53.8, 48.1.
이미다졸 아마이드(7.0g, 32.3mmol), 아민(15.0g, 64.6mmol), 5-플루오로옥신돌(4.93g, 32.6mmol), 트라이에틸아민(9.79g, 96.9mmol) 및 THF(88㎖)를 혼합하고 60℃로 가열하였다. 갈색 용액이 형성되었다. 60℃에서 24시간 동안 교반 후, 황색 슬러리를 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 THF 80㎖로 세척하고 50℃에서 밤새도록 하우스 진공하에서 건조시켰다. 갈색 고체(23.2 g)를 수득하였다. 그 고체를 실온에서 5시간 동안 물 350㎖중에서 슬러리화시키고 여과시켰다. 케이크를 물 100㎖로 세척하고 50℃에서 밤새도록 하우스 진공하에서 건조시켰다. 8.31g을 수득하였고, 화학적 수율은 56%이다.
온도계, 응축기, 자기 교반기, 및 질소 주입구가 장착된 0.25ℓ 용량의 플라스크에 5-플루오로옥신돌 4.92g, 이미다졸 아마이드 7.0g, (R)-1-아미노-3-(4-모폴린일)-2-프로판올 15.5g, 트라이에틸아민 9.78g 및 테트라하이드로푸란 88㎖를 충전시켰다. 반응 혼합물을 16.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고 여과시켰다. 수득된 고체를 11㎖/g으로 아세토나이트릴 중에서 3회 연속으로 슬러리화하고, 진공에서 건조시켜 3.6g(25.25%)을 수득하였다. [HPLC, 하이퍼실 BDS, C-18, 5μ, (6:4), 아세토나이트릴: 0.1M 염화암모늄, PHA-571437 = 4.05 분.] H1NMR (DMSO): δ 10.86(1H, bs); 7.75(1H, d); 7.70(1H, s); 7.50(1H, m); 6.88(2H, m); 4.72(1H, bs); 3.78(1H, bs); 3.56(4H, m); 3.32(6H, m); 3.15(1H, m); 2.43(8H, bm).
실시예 6
2,4-다이메틸-5-[2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드의 합성
5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(113㎎, 0.4mmol)을 1-아미노-3-모폴린-4-일-프로판-2-올(74㎎, 0.48mmol)과 축합시켜 2,4-다이메틸-5-[2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4일-프로필)-아마이드(77㎎, 45.3%)를 침전시켰다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.27(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.40(m, 4H), 2.40, 2.42(2xs, 6H, 2xCH3), 3.15(s, 1H), 3.32(m, 1H), 3.55(m, 4H), 3.77(m, 1H), 4.74(d, J=4.8Hz, 1H, OH), 6.86(d, J=7.6Hz, 1H), 6.96(t, J=7. 2Hz, 1H), 7.10(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.77(d, J=8.0 Hz, 1H) (방향족 및 바이닐), 10.88(s, 1H, CONH), 13.62(s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 425.4 (M+1).
실시예 7
5-[5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴-메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4일-프로필)-아마이드(화합물(7))의 합성
5-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(126.6㎎, 0.4mmol)을 1-아미노-3-모폴린-4-일-프로판-2-올(74㎎, 0.48mmol)과 축합시켜 5-[5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4일-프로필)-아마이드(107㎎, 58%)를 침전시켰다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.29(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.39(m, 4H), 2.40, 2.42(2xs, 6H, 2xCH3), 3.15(s, 1H), 3.37(m, 1H), 3.55(m, 4H), 3.77(m, 1H), 4.74(d, J=4.8Hz, 1H, OH), 6.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.11(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.53(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.97(d, J=2. 0Hz, 1H) (방향족 및 바이닐), 10.99(s, 1H, CONH), 13.62(s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 457.4 (M-1).
실시예 8
5-[5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드의 합성
5-(5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(72.2㎎, 0.2mmol)을 1-아미노-3-모폴린-4-일-프로판-2-올(38㎎, 0.24mmol)과 축합시켜 5-[5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드(55㎎, 55%)를 침전시켰다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.27(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.39(m, 4H), 2.41, 2.42(2xs, 6H, 2xCH3), 3.13(s, 1H), 3.35(m, 1H), 3.55(m, 4H), 3.77(m, 1H), 4.74(d, J=4.4Hz, 1H, OH), 6.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.24(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.51(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.09(d, J=2. 0Hz, 1H) (방향족 및 바이닐), 10.99(s, 1H, CONH), 13.62(s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 503.4 (M-1).
실시예 9
2,4-다이메틸-5-[2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴-메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드의 합성
단계 1
에탄올(50㎖)중의 3-[1,2,3]트라이아졸(2.0g, 29mmol), 에피클로로하이드린(3.4㎖, 43.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.6㎖, 15mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH=100/1-100/2-100/4)로 정제하여 1-클로로-3-(1,2,3)트라이아졸-2-일프로판-2-올(2.1g, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.52(m, 2H, OH 및 CH2), 3.60(dd, J=5.2, 11.2 Hz, 1H), 4.36(m, 1H, CH), 4.68(m, 2H), 7.67(s, 2H). MS (m/z) 162.1(M+1) 및 1-클로로-3-(1,2,3) 트라이아졸-1-일프로판-2-올(2.3 g, 49%). 1H NMR (CDCl3) δ 3.56(s, 1H), 3.57(s, 1H), 4.35(m, 1H), 4.53(dd, J=7.2, 14 Hz, 1H), 4.67(dd, J=3.8, 14Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.71(s, 1H). MS (m/z) 162.1 (M+1).
단계 2
밀봉된 가압 용기에서 1-클로로-3-(1,2,3)트라이아졸-1-일프로판-2-올(2.3g, 13mmol)을 메탄올중의 NH3 용액(25중량%, 20㎖)으로 60℃에서 밤새도록 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 질소를 반응 혼합물로 폭기시켜 암모니아를 제거하였다. 용매를 증발시켜 1-아미노-3-(1,2,3)트라이아졸-1-일-프로판-2-올(2.57g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.68(dd, J=8.8, 12.8Hz, 1H), 2.97(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 4.15(m, 1H), 4.44(dd, J=6.4, 14Hz, 1H), 4.57(dd, J=4.6, 14Hz, 1H), 5.95(d, J=5.2Hz, 1H, OH), 7.77(s, 1H), 8.01(brs., 3H, NH3 +), 8.12(s, 1H). MS (m/z) 143.1 (M+1).
단계 3
5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(113㎎, 0.4mmol)을 1-아미노-3-(1,2,3)트라이아졸-1-일-프로판-2-올(85㎎, 0.48mmol)과 축합시켜 2,4-다이메틸-5-[2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(70㎎, 41%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.45, 2.48(2xs, 6H, 2xCH3), 3.35(m, 2H), 4.02(m, 1H), 4.32(dd, J=7.6, 14 Hz, 1H), 4.53(dd, J=3.4, 14 Hz, 1H), 5.43(d, J=5.6Hz, 1H, OH), 6.91(d, J=7.6Hz, 1H), 7.01(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.15(t, J=8. 0Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.12(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.77(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 10.93(s, 1H, CONH), 13.68(s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 405.4 (M-1).
실시예 10
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴-메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드의 합성
5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(120㎎, 0.4mmol)을 1-아미노-3-(1,2,3)트라이아졸-1-일-프로판-2-올(85㎎, 0.48mmol)과 축합시켜 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(100㎎, 62%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.42, 2.44(2xs, 6H, 2xCH3), 3.27(m, 2H), 3.98(m, 1H), 4.27(dd, J=7.6, 14 Hz, 1H), 4.50(dd, J=3.4, 13.6 Hz, 1H), 5.38(d, J=5.6Hz, 1H, OH), 6.82(dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H), 6.91(td, 2J=2.4, 3J=9.0 Hz, 1H), 7.70(m, 3H), 7.75(dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 8.11(s. 1H), 10.93(s, 1H, CONH), 13.73(s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 423.4 (M-1).
실시예 11
5-[5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드의 합성
5-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(126.6㎎, 0.4mmol)을 1-아미노-3-(1,2,3)트라이아졸-1-일-프로판-2-올(85㎎, 0.48mmol)과 축합시켜 5-[5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(48㎎, 27%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.42, 2.44(2xs, 6H, 2xCH3), 3.27(m, 2H), 3.99(m, 1H), 4.28(dd, J=7.8, 14 Hz, 1H), 4.51(dd, J=3.2, 14 Hz, 1H), 5.39(d, J=6.0 Hz, 1H, OH), 6.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.12(dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.70(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.97(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 10.99(s, 1H, CONH), 13.65(s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 439.4 (M-1).
실시예 12
5-[5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드의 합성
5-(5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(144.4㎎, 0.4mmol)을 1-아미노-3-(1,2,3)트라이아졸-1-일-프로판-2-올(85g, 0.48mmol)과 축합시켜 5-[5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-[1,2,3]트라이아졸-1-일-프로필)-아마이드(130㎎, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.41, 2.44(2xs, 6H, 2xCH3), 3.27(m, 2H), 3.99(m, 1H), 4.28(dd, J=7.6, 14 Hz, 1H), 4.50(dd, J=3.6, 14 Hz, 1H), 5.40(d, J=5.6Hz, 1H, OH), 6.81(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.70(m, 2H), 7.77(s, 1H), 8.07(s. 1H), 8.10(d, J=1.6 Hz, 1H), 11.0(s, 1H, CONH), 13.64(s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 485.4 (M-1).
실시예 13
5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-다이에틸아미노-에틸)-아마이드(화합물(1))
5-플루오로-1,3-다이하이드로인돌-2-온(0.54g, 3.8mmol)을 5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-다이에틸아미노에틸)아마이드로 축합시켜 표제 화합물 0.83 g(55%)을 황록색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 13.66(s, 1H, NH), 10.83(s, br, 1H, NH), 7.73(dd, J = 2.5 & 9.4 Hz, 1H), 7.69(s, 1H, H-바이닐), 7.37(t, 1H, CONHCH2CH2), 6.91(m, 1H), 6.81-6.85(m, 1H), 3.27(m, 2H, CH2), 2.51(m, 6H, 3xCH2), 2.43(s, 3H, CH3), 2.41(s, 3H, CH3), 0.96(t, J = 6.9 Hz, 6H, N(CH2CH3)2). MS-EI m/z 398 [M+].
5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-다이에틸아미노-에틸)-아마이드의 다른 합성
하이드라진 하이드레이트(55%, 3000㎖) 및 5-플루오로이사틴(300g)을 100℃로 가열하였다. 추가의 5-플루오로-이사틴(500g)을 교반하면서 120분에 걸쳐 적가하였다(100g). 혼합물을 110℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 진공 여과를 통해 수거하여 조질의 (2-아미노-5-플루오로-페닐)-아세트산 하이드라자이드(748g)를 수득하였다. 하이드라자이드를 물(700㎖)중에 현탁시키고, 12N 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 3 미만으로 조정하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수거하고, 물로 2회 세척하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 5-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(600g, 73% 수율)을 갈색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (다이메틸설폭사이드-d6) δ 3.46(s, 2H, CH2), 6.75, 6.95, 7.05(3 x m, 3H, 방향족), 10.35(s ,1H, NH). MS m/z 152 [M+1].
3,5-다이메틸-1H-피롤-2,4-다이카복실산 2-tert-부틸 에스터 4-에틸 에스터(2600g) 및 에탄올(7800㎖)을 격렬하게 교반하면서 10N 염산(3650㎖)을 서서히 첨가하였다. 온도는 25℃로부터 35℃까지 증가하고, 기체 방출이 시작되었다. 혼합물을 54℃로 가온시키고, 1시간 동안 추가로 가열하면서 교반하였으며, 이때 온도는 67℃이었다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 얼음과 물 32ℓ를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수거하고, 물로 3회 세척하였다. 고체를 일정한 중량으로 공기 건조시켜 2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스터(1418g, 87% 수율)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (다이메틸설폭사이드-d6) δ2.10, 2.35(2xs, 2x3H, 2xCH3), 4.13(q, 2H, CH2), 6.37(s, 1H, CH), 10.85(s,1H, NH). MS m/z 167 [M+1].
다이메틸폼아마이드(322g) 및 다이클로로메탄(3700㎖)을 얼음조내에서 4℃로 냉각시키고, 포스포러스 옥시클로라이드(684g)를 교반하면서 첨가하였다. 고체 2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스터(670g)를 분취량으로 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 도달된 최대 온도는 18℃이었다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열시키고, 얼음조내에서 10℃로 냉각시키고, 빙수 1.6ℓ를 격렬하게 교반하면서 신속하게 첨가하였다. 온도는 15℃로 증가하였다. 10N 염산(1.6ℓ)을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물은 22℃로 증가하였다. 혼합물을 30분 동안 정치시키고, 층들을 분리시켰다. 혼합물은 최대 40℃에 도달하였다. 수성 층을 온도가 첨가 기간 동안 55℃에 도달하여 이 온도로 유지하도록 하는 일정 비율로 10N 수산화 칼륨(3.8ℓ)을 사용하여 pH 12 내지 13로 조정하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수거하고, 물로 4회 세척하여 5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스터(778g, 100% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ1.25(t, 3H, CH3), 2.44, 2.48(2xs, 2x3H, 2xCH3), 4.16(q, 2H, CH2), 9.59(s, 1H, CHO), 12.15(br s, 1H, NH). MS m/z 195 [M+1].
5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 에틸 에스터(806g), 수산화 칼륨(548g), 물(2400㎖) 및 메탄올(300㎖)을 교반하면서 2시간 동안 환류시킨 후, 8℃로 냉각시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 온도를 15℃ 이하로 유지하면서, 10N 염산 1000㎖를 사용하여 수성 층을 pH 4로 조정하였다. 물을 첨가하여 교반을 촉진시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수거하고, 물로 3회 세척하고, 50℃에서 진공 건조시켜 5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(645g, 93.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ2.40, 2.43(2xs, 2x3H, 2xCH3), 9.57(s,1H, CHO), 12.07(br s, 2H, NH+COOH). MS m/z 168 [M+1].
5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(1204g) 및 다이메틸폼아마이드 6020㎖를 실온에서 교반하면서, 1-(3-다이메틸-아미노프로필-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(2071g), 하이드록시벤조트라이아졸(1460g), 트라이에틸아민(2016㎖) 및 다이에틸에틸렌다이아민(1215㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 3000㎖, 염수 2000㎖ 및 포화 중탄산 나트륨 용액 3000㎖으로 희석시키고, 10N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 10 초과로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄중의 10% 메탄올 5000㎖로 매번 2회 추출하고, 추출물을 합치고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 회전 증발 건조시켰다. 혼합물을 톨루엔 1950㎖로 희석시키고, 회전 증발 건조시켰다. 잔류물을 3:1 헥산:다이에틸 에터(4000㎖)로 분쇄시켰다. 고체를 진공 여과시켜 수거하고, 에틸 아세테이트 400㎖로 2회 세척하고, 21시간 동안 34℃에서 진공하에 건조시켜 5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-아마이드(819g, 43% 수율)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (다이메틸설폭사이드-d6) δ0.96(t, 6H, 2xCH3), 2.31, 2.38(2xs, 2xCH3), 2.51(m, 6H 3xCH2), 3.28(m, 2H, CH2), 7.34(m, 1H, 아마이드 NH), 9.56(s,1H, CHO), 11.86(s,1H, 피롤 NH). MS m/z 266[M+1].
5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-다이에틸아미노-에틸)-아마이드(809g), 5-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(438g), 에탄올(8000㎖) 및 피롤리딘(13㎖)을 3시간 동안 78℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 진공 여과시켜 수거하고, 에탄올로 세척하였다. 고체를 30분 동안 72℃에서 에탄올(5900㎖)로 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과시켜 수거하고, 에탄올로 세척하고, 130시간 동안 54℃에서 진공하에 건조시켜 5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-아마이드(1013g, 88% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (다이메틸설폭사이드-d6) δ 0.98(t, 6H, 2xCH3), 2.43, 2.44(2xs, 6H, 2xCH3), 2.50(m, 6H, 3xCH2), 3.28(q, 2H, CH2), 6.84, 6.92, 7.42, 7.71, 7.50(5xm, 5H, 방향족, 바이닐, CONH), 10.88(s, 1H, CONH), 13.68(s,1H, 피롤 NH). MS m/z 397 [M-1].
5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-아마이드의 말산 염은, 전반적으로 참고로 인용되고 있는, 미국 특허 공개 제 2003/0069298호 및 WO 03/016305호의 개시내용에 따라 제조한다.
5-(5-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산, 5-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 및 5-(2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산의 합성은, 미국 특허 제 6,573,293호에 기술되어 있고, 이 문헌의 개시내용은 그 전체가 본원에 인용되어 있다.
실시예 14
5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드(화합물(2))
5-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드로 축합시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS + ve APCI 397[M+1]
실시예 15
5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-에틸아미노-에틸)-아마이드(화합물(8))
5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-에틸아미노-에틸)-아마이드(99g), 에탄올(400㎖), 5-플루오로-2-옥스인돌(32g) 및 피롤리딘(1.5g)을 교반하면서 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수거하였다. 고체를 60℃에서 에탄올중에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 여과에 의해 수거하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-(3Z)-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-에틸아미노-에틸)-아마이드(75g, 95% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (다이메틸설폭사이드-d6) δ 1.03(t, 3H, CH3), 2.42, 2.44(2xs, 6H, 2xCH3), 2.56(q, 2H, CH2), 2.70, 3.30(2xt, 4H, 2xCH2), 6.85, 6.92, 7.58, 7.72, 7.76(5xm, 5H, 방향족, 바이닐 및 CONH), 10.90(br s, 1H, CONH), 13.65(br s, 1H, 피롤 NH). MS m/z 369[M-1].
실시예 16
5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드(화합물(3))
5-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 5-포밀-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-프로피온산 (2-모폴린-1-일-에틸)-아마이드와 축합시켜 표제 화합물을 수득하였다.
생물학적 실시예
MX1 인간 유방암 모델을 위한 방법
생쥐/사육(husbandry): 암컷 nu/nu 마우스(할란(Harlan)), 연령 13주(짝 맞춤(pair-matching)시; 1일)에게 임의로 물 및 방사선 조사된 표준 쥐 먹이를 먹였다. 마우스들을 정적 마이크로아이솔레이터(microisolator)에 12시간 광 사이클로 수용했다. 동물 관리 및 이용 프로그램은 구체적으로는 구속, 사육, 수술 절차, 먹이 및 유체 조절에 대한 실험실 동물의 관리 및 이용에 관한 지침(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)의 권장사항을 따르고, 수의학적 관리는 AAALAC 공인되었다.
종양 이식: 마우스의 옆구리에 1 mm3 MX-1 인간 유방 암종 단편을 피하 이식했다. 종양을 초기에는 1주에 2회 감시했고, 이후 신생물이 목적하는 크기, 대략 100 mg에 도달할 경우 매일 감시했다. 암종이 실측 종양 중량으로 62 내지 180mg의 크기를 가질 때, 동물을 다양한 처리 군으로 짝 맞춤시켰다(군의 평균 종양 중량은 99 내지 101 mg 범위였음). 평가된 종양 중량을 하기 수학식을 사용하여 계산했다:
종양 중량(mg)= w2 ×L /2
상기 식에서, w는 MX-1 암종의 폭이고 L은 길이이다(mm 단위).
MDA-MB-435 인간 유방암 모델을 위한 방법
1×105 MDA-MB-435 종양 세포를 암컷 nu/nu 마우스(n=10)의 좌심실에 주입했다. 마우스를 골수 집락형성의 지시자로서 체중 손실(>20%) 및 뒷다리 마비에 대해 감시했다.
NCI-H526-인간 소세포 폐 암종 모델을 위한 방법
1×105 내지 1×106개의 종양 세포를 암컷 nu/nu 마우스(n=10)의 후면 옆구리의 피하 영역에 주입하였다. 캘리퍼스 측정에 의해 종양 성장을 2 내지 4주 동안 1주에 2회 감시하였다.
LS174t 인간 결장암 모델을 위한 방법.
1×105 내지 1×106개의 종양 세포를 암컷 nu/nu 마우스(n=10)의 후면 옆구리의 피하 영역에 주입하였다. 캘리퍼스 측정에 의해 종양 성장을 2 내지 4주 동안 1주에 2회 감시하였다.
HT-29 인간 결장암 모델을 위한 방법
1×105 내지 1×106개의 종양 세포를 암컷 nu/nu 마우스(n=10)의 후면 옆구리의 피하 영역에 주입하였다. 캘리퍼스 측정에 의해 종양 성장을 2 내지 4주 동안 1주에 2회 감시하였다.
실시예 1: MX-1 인간 유방 암종 피하 종양 모델에서 도세탁셀과 조합된 화합물(1)의 개선된 항-종양 효능의 결정
본 실시예는 화합물(1)과 도세탁셀의 조합된 치료가 인간 유방암 모델에서 효능 및 독성에 미치는 영향의 평가를 보여준다.
종양은 투여 전에 약 100 mm3의 체적으로 성장했다. 표 1은 본 모델을 사용하여 수득된 데이터를 편집한 것이다(또한 도 1 내지 3 참조).
MX-1 인간 유방 암종 피하 종양 모델에서, 화합물(1) 치료는 단일요법으로 40mg/kg/일로 경구적으로 전달될 경우 20일에 52% 억제율(p=0.02)을 얻었다. 도세탁셀 치료로는 투여 반응 효과를 얻었으며, 투여 후 16일에서 5 mg/kg에서는 효능이 없었고, 10 mg/kg에서는 60% 억제율(p=0.005)이었고 15 mg/kg에서는 95% 억제율(p<0.0001)을 얻었다. 도세탁셀 투여가 10 및 15 mg/kg 치료된 군에서 완료된 후, 종양은 비히클 대조군과 유사한 구배로 재성장했다.
화합물(1)의 매일 투여와 3주 동안 1주에 1회 도세탁셀 5 mg/kg 투여의 조합으로 효과 없는 5 mg/kg 도세탁셀 및 화합물(1)의 40 mg/kg/일에 비해 종양 성장 억제가 현저히 개선되었다(27일: 55% 억제율, p=0.04).
화합물(1)의 매일 투여와 3주 동안 1주에 1회 도세탁셀 10 mg/kg 투여의 조합으로 도세탁셀 단독(20일: 62% 억제율, p=0.04; 37일: 77% 억제율, p=0.005) 또는 화합물(1) 단독(20일: 78% 억제율, p=0.01)을 능가하여 종양 성장 억제가 현저하게 개선되었다.
유지 모델: 화합물(1)과 3주 동안 1주에 1회 도세탁셀 15 mg/kg의 조합은 도세탁셀 단독으로 치료된 마우스에서의 재성장 종양과 비교하여 도세탁셀 투여 후 종양 성장 지연을 현저하게 개선시켰다(57일: 82% 억제율, p=0.008).
화합물(1)과 도세탁셀의 조합은 상기 연구에서 양호한 내성(tolerance)을 가졌다.
실시예 2: MX-1 유방암 효능 연구(화합물(1) 및 도세탁셀) - MX-1 인간 유방 암종 피하 종양 모델에서 도세탁셀과 조합된 화합물(1)의 개선된 항-종양 효능의 결정
본 실시예는 인간 유방암 모델에서 화합물(1)과 도세탁셀의 조합된 치료가 효능 및 독성에 미치는 효과를 평가한다. 투여 전에 종양을 약 100 mm3의 체적까지 성장시켰다. 표 2는 본 모델을 사용하여 수득된 데이터를 편집한 것이다(또한 도 4 참조).
MX-1 인간 유방 암종 sc 종양 모델에서, 화합물(1) 치료는 단독요법으로서 경구적으로 40 mg/kg/일로 전달할 경우 17일에 63% 억제율(p<0.0001)을 얻었다. 도세탁셀 치료로는 투여 반응 효과를 얻었으며, 5 mg/kg에서는 효능이 없었고, 10 mg/kg에서는 36% 억제율(14일)이었고 15 mg/kg에서는 투여 후 17일에 90% 억제율(p<0.0001)이었다. 도세탁셀 투여가 15 mg/kg 치료된 군에서 완료된 후, 종양은 비히클 대조군과 유사한 구배로 재성장했다.
화합물(1)의 매일 투여와 3주 동안 매주 1회 도세탁셀 5 mg/kg 투여의 조합으로 효과 없는 도세탁셀 5 mg/kg 및 화합물(1)의 40mg/kg/일에 비해 종양 성장 억제가 현저히 향상되었다(28일: 43% 억제율, p=0.08 - 유의한 경향).
화합물(1)의 매일 투여와 3주 동안 매주 1회 도세탁셀 10 mg/kg 투여의 조합으로 도세탁셀 또는 화합물(1) 단독에 비해 종양 성장 억제가 현저히 향상되었다(28일: 77% 억제율, p=0.002).
유지 모델: 화합물(1)과 3주 동안 매주 1회 도세탁셀 15 mg/kg의 조합으로 도세탁셀 단독으로 치료된 마우스에서의 종양의 재성장과 비교하여 현저한 종양 퇴화가 얻어졌다(52일: 100% 억제율, p=0.0001). 화합물(1)과 도세탁셀의 조합은 상기 연구에서 양호한 내성을 가졌다.
실시예 3: MX-1 유방암 효능 연구(화합물(1) 및 5-플루오로유라실) - MX-1 인간 유방 암종 피하 종양 모델에서 5-플루오로유라실(5-FU)과 조합된 화합물(1)의 개선된 항-종양 효능의 결정
본 실시예는 인간 유방암 모델에서 화합물(1)과 5-FU의 조합된 치료가 효능 및 독성에 미치는 영향을 평가한다.
투여 전에 종양을 약 100 mm3의 체적까지 성장시켰다. 표 3은 본 모델을 사용하여 수득된 결과를 나타낸다(도 5 참조).
40 mg/kg/일의 화합물(1)의 경구 투여 및 3주 동안 매주 1회 i.p. 100 mg/kg으로 투여된 화학요법 약물 5-플루오로유라실(5-FU)의 조합 요법으로, 각각의 작용제를 단독요법으로서 투여한 경우에 비하여 종양 성장이 상당히 억제되었다: 화합물(1) 단독에 비해 22일에 78% 억제율(p=0.006) 및 5-FU 단독에 비해 22일에 76% 억제율(p=0.01). 임상적으로, 5-FU는 전구약물 카페시타빈으로서 경구 투여된다.
실시예 4: MX-1 유방암 효능 연구(화합물(1) 및 독소루비신 하이드로클로라이드) - MX-1 인간 유방 암종 피하 종양 모델에서 독소루비신 하이드로클로라이드과 조합된 화합물(1)의 개선된 항-종양 효능의 결정
본 실시예는 인간 유방암 모델에서 화합물(1)과 독소루비신 하이드로클로라이드의 조합된 치료가 효능 및 독성에 미치는 영향을 평가한다.
투여 전에 종양을 약 100 mm3의 체적까지 성장시켰다. 표 4는 본 모델을 사용하여 수득된 결과를 나타낸다(도 6 참조).
40 mg/kg/일의 화합물(1)의 경구 투여 및 3회 투여 동안 2일 1회 i.p. 4 mg/kg으로 투여된 화학요법 약물 독소루비신 하이드로클로라이드의 조합 요법으로, 각각의 작용제를 단독요법으로서 투여한 경우에 비하여 MX1 종양 성장이 상당히 억제되었다: 화합물(1) 단독에 비해 31일에 60% 억제율(p=0.01) 및 5-FU 단독에 비해 31일에 81% 억제율(p=0.001).
실시예 5: NCI-H526 소세포 폐암 효능 연구(화합물(1) 및 시스플라틴)
NCI-H526 SCLC 세포를 10% 태아 소 혈청, 2mM 글루타민, 1mM 나트륨 피루베이트(메릴랜드 게더스버그 소재 라이프 테크롤로지즈 인크.(Life Technologies Inc.))가 보충된 RPMI 1640에서 표준 기법을 사용하여 배양하고, 습윤 챔버에서 37℃ 및 5% 이산화탄소에서 정기적으로 유지시켰다.
마우스에게 이식될 세포를 지수적(exponential) 성장 동안 세포 배양 플라스크로부터 수확하고, 멸균 인산-완충 염수(PBS)로 1회 세척하고, 계수하고, 이식 전에 PBS로 적당한 농도로 재현탁시켰다.
모든 동물 연구는 AAALAC, 국제 공인 동물 시설(International accredited animal facility)에서 실험실 동물 연구소(Institute of Laboratory Animal Research)(메릴랜드주 베데스다 소재 국립 건강 연구소(National Institutes of Health)) 실험실 동물의 관리 및 사용 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)에 따라 수행했다. 찰스 리버 래보라토리즈(Charles River Laboratories)(매사츄세츠주 윌밍턴)로부터 구입한 9 내지 12주 연령의 암컷 흉선제거 nu/nu 마우스를 사용했다.
0일에 마우스의 후방 옆구리에 5×106 NCI-H526 세포를 피하 주사했다. 피하 종양-소지 흉선제거 마우스(종양 체적 250-300 mm3)를 연구 종결까지 화합물(1)로 매일 1회 PO로 치료하거나, 첫 5일 동안 시스플라틴으로 매일 1회 복막내 치료하거나, 이들 둘의 조합으로 치료했다. 시스플라틴은 0.9% 염수중에 준비했다. 화합물 또는 그의 비히클을 표 5에 지시된 바와 같이 투여했다. 세포 이식후 18일에 투여를 시작할 때 종양은 250 내지 300 mm3로 정착되었다. 치료의 지속을 위해 버니어 캘리퍼스를 사용하여 종양 성장을 1주에 2회 측정했다. 종양 체적은 길이×폭×높이의 곱으로 계산했다. 모든 연구에 대하여, p값을 양측검정(two-tailed) 스튜던츠 t 시험을 사용하여 계산했다.
표 5는 본 모델을 사용하여 수득된 결과를 나타낸다(도 7 참조).
KIT-양성 NCI-H526 SCLC 종양 이종이식 모델에서, 초기 5일 동안 1.5 mg/kg의 시스플라틴 i.p. 투여와 조합된 화합물(1)의 40 mg/kg 매일 경구 투여로 종양 성장이 900 mm3에 도달하는 것이 화합물(1) 단독요법에 비해 29일 지연되었고, 시스플라틴 단독요법에 비해 22일 지연되었다(각각 p<0.0001 및 p=0.004).
실시예 6: MDA-MB-435 유방암 효능 연구(화합물(1) 및 도세탁셀) - MDA-MB-435 동소이식 인간 유방 암종 골수 집락형성 모델에서 도세탁셀과 조합된 화합물(1)의 개선된 항-종양 효능의 평가
본 실시예는 인간 유방암 모델에서 화합물(1)과 도세탁셀의 조합된 치료가 효능 및 독성에 미치는 효과를 평가한다. 효능은 개선된 생존율에 의해 지시되며, 이는 차례로 종양 세포의 집락형성으로 인한 뒷다리 마비 또는 체중 손실(>20%)로 지시된다.
종양 세포를 암컷 nu/nu 마우스의 유방 지방 패드에 주입하고 종양 세포의 골수 집락형성의 지시자로서의 체중 손실(>20%) 및 뒷다리 마비에 대해 마우스를 감시하였다.
종양 세포를 암컷 nu/nu 마우스의 좌심실에 주입하고 종양 세포의 골수 집락형성의 지시자로서의 체중 손실(>20%) 및 뒷다리 마비에 대해 마우스를 감시하였다.
MDA-MB-435 동소이식 인간 유방 암종 종양 모델에서, 화합물(1) 치료는 비히클 치료 단독에 비해 40 mg/kg/일로 단독요법으로서 전달했을 경우 마우스 생존율에 상당한 개선을 가져왔다(52일 대 46일, p=0.03). 3주 동안 5 mg/kg/주로 단독요법으로서 도세탁셀로 치료할 경우 비히클 치료된 마우스에 비해 생존율은 상당히 개선되지 않았다(52일 대 46일, p=0.3).
40 mg/kg/일의 화합물(1) 및 3주 동안 5 mg/kg/주의 도세탁셀의 조합으로, 단독요법으로서의 화합물(1)(중간 생존율 60 대 52일, p=0.017) 또는 도세탁셀(중간 생존율 60 대 52일, p=0.0006)에 비해 상당히 개선된 생존율이 얻어졌다.
실시예 7: LS174t 결장암 효능 연구(화합물(1) 및 CPT-11) - LS174t 인간 결장 암종 피하 종양 모델에서 CPT-11(이리노테칸)과 조합된 화합물(1)의 개선된 항-종양 효능의 결정
본 실시예는 인간 결장암 모델에서 화합물(1)과 CPT-11(이리노테칸)의 조합된 치료가 효능 및 독성에 미치는 효과를 평가한다.
투여 전에 종양을 약 100 mm3의 체적까지 성장시켰다. 표 7은 본 모델을 사용하여 수득된 결과를 나타냈다.
LS174t 인간 결장 암종 피하 종양 모델에서, 화합물(1) 치료는 40 mg/kg/일로 단독요법으로서 전달될 경우 종양 성장에 상당한 억제를 가져왔다(23일에 68%). 화합물(1)의 단독요법으로서의 20 mg/kg/일의 치료는 본 모델에서 상당한 성장 억제를 가져오지 않았다. CPT-11(이리노테칸)의 단독요법으로서의 3주 동안 100 mg/kg/주의 치료는 또한 상당한 종양 성장 억제를 가져왔다(23일에 64%). 연구의 지속 기간에 걸쳐, 화합물(1)은 40 mg/kg/일의 단독요법으로 종양의 성장을 현저하게 억제하였으나 20 mg/kg/일로 치료되었거나 3주 동안 100 mg/kg/주의 CPT-11로 치료된 종양은 비히클 치료된 대조군에 비해 약간 느린 속도로 성장했다.
20 또는 40 mg/kg/일의 화합물(1)과 3주 동안 100 mg/kg/주의 CPT-11의 조합은 연구의 첫 3주 내에 단독요법으로서의 화합물(1) 또는 CPT-11에 비해 개선된 종양 성장 억제를 가져왔다. 아(亞)최적 투여량인 20 mg/kg/일의 화합물(1)과 3주 동안 100 mg/kg/주의 CPT-11의 조합은 화합물(1) 또는 CPT-11 단독에 비해 개선된 종양 성장 억제를 가져왔다(23일: 화합물(1): 74% 억제율, p=0.014 및 CPT-11 51% 억제율; p=0.06- 유의한 경향). 또한, 40 mg/kg/일의 화합물(1)과 3주 동안 100 mg/kg/주의 CPT-11의 조합은 화합물(1) 또는 CPT-11 단독에 비해 개선된 종양 성장 억제를 가져왔다(23일: 화합물(1): 65% 억제율, p=0.07; CPT-11: 68% 억제율; p=0.02). 화합물(1)과 CPT-11의 조합은 상기 연구에서 양호한 내성을 나타냈다.
실시예 8: HT-29 결장암 효능 연구(화합물(1) 및 CPT-11) - HT-29 인간 결장 암종 피하 종양 모델에서 CPT-11(이리노테칸)과 조합된 화합물(1)의 개선된 항-종양 효능의 결정
본 실시예는 화합물(1)과 CPT-11(이리노테칸)의 조합된 치료가 추가적인 인간 결장암 모델에서 효능 및 독성에 미치는 효과를 평가한다.
투여 전에 종양을 약 100 mm3의 체적까지 성장시켰다. 표 8은 본 모델을 사용하여 수득된 결과를 나타낸다.
HT-29 인간 결장 암종 피하 종양 모델에서, 화합물(1) 치료는 단독요법으로서 20 mg/kg/일로 전달될 경우 상당한(38일에 78%) 종양 성장 억제를 가져왔다. 단독요법으로서 CPT-11(이리노테칸)을 3주 동안 100 mg/kg/주로 치료하자 종양 성장이 억제되는 경향이 나타났으나, 성장 억제는 현저하지 않았다. 연구 지속 기간에 걸쳐, 화합물(1) 및 CPT-11 치료는 각각 단독요법으로서 종양 성장을 늦추는 전체적인 경향을 나타냈다.
20의 화합물(1) 및 3주 동안 100 mg/kg/주의 CPT-11의 조합은 단독요법으로서의 화합물(1)(38일: 42% 억제율, p=0.04) 또는 CPT-11(38일: 71% 억제율, p=0.02)에 비해 상당히 개선된 종양 성장 억제를 가져왔다. 게다가, 화합물(1)과 CPT-11의 조합은 단독요법에 비해 연구 지속 기간에 걸쳐 현저한 성장 억제 및 생존 우위 경향을 나타냈다. 화합물(1)과 CPT-11의 조합은 상기 연구에서 양호한 내성을 나타냈다.
당업자라면 본 발명의 의의 또는 범위로부터 벗어나지 않고 본 발명의 방법 및 조성에 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 변형 및 변경은 이들이 청구의 범위 및 그의 동등물의 범위 내에 있는 한 본 발명에 포함될 것이 의도된다.

Claims (20)

  1. 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 미소관 간섭제, 국소이성화효소 억제제, 알킬화제, 티미딜레이트 합성효소 억제제, 비가역 스테로이달 아로마타제 불활성화제, 대사길항물질, 피리미딘 길항제, 퓨린 길항제, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, 및 키나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법제와 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 헤테로사이클릭 또는 아미노이고;
    R1은 각각 독립적으로 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 하이드록시, -C(O)-R8, -NR9R10, -NR9C(O)-R12 또는 -C(O)NR9R10이고;
    R2는 각각 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-R8 또는 SO2R"이고, 여기서 R"은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR9R10 또는 알콕시이고;
    R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 하이드록시, -C(O)-R8 또는 (CHR)rR11이고;
    X는 O 또는 S이고;
    j는 0 또는 1이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R8은 하이드록시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아미노알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭이거나, 또는 R9 및 R10은 N과 함께 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 하이드록시, 아미노, 1치환 아미노, 2치환 아미노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고;
    R12는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이고;
    Z는 하이드록시, -O-알킬 또는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이거나, 또는 R3 및 R4는 N과 조합되어, 고리 원자가 CH2, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리, 또는 을 형성하고, 여기서 Y는 독립적으로 CH2, O, N 또는 S이고, Q는 C 또는 N이고, n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로이고 p가 1인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 F 또는 Cl이고 p가 1인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Z가 -NR3R4이고 여기서 R3 및 R4가 저급 알킬이거나 모폴린 고리를 형성하는 것인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Z가 이고, 여기서 Y는 각각 CH2이고, n은 각각 2이고, m은 0이고 R3 및 R4는 모폴린 고리를 형성하는 것인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 메틸이고 q가 2이되, 상기 메틸이 3 및 5부위에 결합되는 것인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이
    및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이
    및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 염이 말레이트 염인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 치료요법제가 탁세인, 빈카 알킬로이드, 국소이성화효소 I 억제제 및 국소이성화효소 II 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 1종 이상의 화학요법제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 이리노테칸, 독소루비신, 에피루비신, 류코보린, 에톱사이드, 테니포사이드, 이다루비신, 젬시타빈, 도노루비신, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 클로람부실, 멜팔란, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 티오테파, 미토마이신 C, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 5-플루오로유라실, 카페시타빈, 엑세메트테인, 메토트렉세이트, 트라이메트렉세이트, 플루오로유라실, 플루오로데옥시유리딘, 아자사이티딘, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 사이타라빈, 플루다라빈, 하이드록시유레아, 베바시주맙, 세툭시맙, 제피티닙 및 이마티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 암이 유방암, 소세포 페 암종, 결장암, 비-소세포 폐암, 신장암, 위장 기질 종양, 갑상선암, 육종 또는 신경내분비 종양인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 암이 비-소세포 폐암이고 상기 1종 이상의 화학요법제가 카보플라틴 및 파클리탁셀인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 암이 비-소세포 폐암이고 상기 1종 이상의 화학요법제가 카보플라틴, 탁소테르, 시스플라틴, 젬시타빈, 5-플루오로유라실, 이리노테칸 또는 류코보린인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 암이 결장암이고 상기 1종 이상의 화학요법제가 5-플루오로유라실, 옥살리플라틴 또는 류코보린인 방법.
  17. 효과량의 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 미소관 간섭제, 국소이성화효소 억제제, 알킬화제, 티미딜레이트 합성효소 억제제, 비가역 스테로이달 아로마타제 불활성화제, 대사길항물질, 피리미딘 길항제, 퓨린 길항제, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, 및 키나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법제와 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법:
    5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-아마이드;
    5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드;
    (S)-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드;
    (R)-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드;
    5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드;
    5-(5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-하이드록시-3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드;
    5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (2-에틸아미노-에틸)-아마이드; 및
    3-[3,5-다이메틸-4-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-카보닐)-1H-피롤-2-메틸렌]-5-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 1종 이상의 화학요법제가 탁세인, 빈카 알킬로이드, 국소이성화효소 I 억제제 및 국소이성화효소 II 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 1종 이상의 화학요법제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 이리노테칸, 독소루비신, 에피루비신, 류코보린, 에톱사이드, 테니포사이드, 이다루비신, 젬시타빈, 도노루비신, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 클로람부실, 멜팔란, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 티오테파, 미토마이신 C, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 5-플루오로유라실, 카페시타빈, 엑세메트테인, 메토트렉세이트, 트라이메트렉세이트, 플루오로유라실, 플루오로데옥시유리딘, 아자사이티딘, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 사이타라빈, 플루다라빈, 하이드록시유레아, 베바시주맙, 세툭시맙, 제피티닙 및 이마티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 암이 유방암, 소세포 페 암종, 결장암, 비-소세포 폐암, 신장암, 위장 기질 종양, 갑상선암, 육종 또는 신경내분비 종양인 방법.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100600550B1 (ko) * 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
EP1604665B1 (en) * 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
JP5371426B2 (ja) * 2004-07-09 2013-12-18 プロルックス ファーマシューティカルズ コープ． ワートマニン類似体及び化学療法薬と組み合わせた同一物を使用する方法
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
US20090117197A1 (en) * 2005-03-21 2009-05-07 Vicus Therapeutics Llc Compositions and methods for ameliorating cachexia
NZ561138A (en) * 2005-03-23 2009-06-26 Pfizer Prod Inc Anti-CTLA4 antibody and indolinone combination therapy for treatment of cancer
US20080193448A1 (en) * 2005-05-12 2008-08-14 Pfizer Inc. Combinations and Methods of Using an Indolinone Compound
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
CN102716490A (zh) * 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
CN101291950B (zh) * 2005-09-15 2013-01-02 科学与工业研究会 咪唑基取代的类固醇和茚满-1-酮衍生物
CN101267824A (zh) * 2005-09-20 2008-09-17 辉瑞产品公司 使用酪氨酸激酶抑制剂的治疗剂型和方法
JPWO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2009-04-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
WO2007136103A1 (ja) * 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
DE102006024834B4 (de) * 2006-05-24 2010-07-01 Schebo Biotech Ag Neue Indol-Pyrrol-Derivate und deren Verwendungen
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CN1899616A (zh) * 2006-07-20 2007-01-24 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 非受体酪氨酸激酶c－Abl特异性抑制剂的新用途
WO2008026748A1 (fr) * 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
US20090004213A1 (en) 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
EP2242493B1 (en) * 2008-01-22 2013-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
CA2713930A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
CN102137842A (zh) * 2008-07-02 2011-07-27 基因里克斯(英国)有限公司 3-吡咯取代的2-吲哚酮衍生物的制备
US20100143295A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline inhibitors of egfr tyrosine kinase
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103127096B (zh) * 2011-12-02 2015-11-25 杨子娇 吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用
WO2013152193A2 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods of treating proliferative disorders with malate or derivatives thereof
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
CN109311811B (zh) * 2016-06-09 2022-09-09 有机合成药品工业株式会社 4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法
WO2021056077A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Starpharma Pty Ltd Therapeutic dendrimer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU759226B2 (en) * 1998-05-29 2003-04-10 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
AU1928501A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
DK1255536T3 (da) * 1999-12-22 2006-10-30 Sugen Inc Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase
ME00415B (me) * 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
MY128450A (en) * 2000-05-24 2007-02-28 Upjohn Co 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
US6797725B2 (en) * 2001-04-09 2004-09-28 Sugen, Inc. Prodrugs of a 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives

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