KR20240005751A - 암 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

암 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20240005751A
KR20240005751A KR1020237038832A KR20237038832A KR20240005751A KR 20240005751 A KR20240005751 A KR 20240005751A KR 1020237038832 A KR1020237038832 A KR 1020237038832A KR 20237038832 A KR20237038832 A KR 20237038832A KR 20240005751 A KR20240005751 A KR 20240005751A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
alkynyl
alkenyl
halo
Prior art date
Application number
KR1020237038832A
Other languages
English (en)
Inventor
채민 림
에르덴 바노글루
부르쿠 칼리스칸
오즈구르 사힌
스리다르 벰파티
데니즈 렌겔리
쿠브라 이비스
엠마누엘 크루즈
Original Assignee
에이2에이 파마수티칼스, 잉크.
온코큐브 테라퓨틱스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에이2에이 파마수티칼스, 잉크., 온코큐브 테라퓨틱스 엘엘씨 filed Critical 에이2에이 파마수티칼스, 잉크.
Publication of KR20240005751A publication Critical patent/KR20240005751A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본원에서는 TACC의 억제제 및 특정 질환 및 장애(예를 들어, TACC와 관련된 질환 및 장애)를 치료하는 방법이 개시된다.

Description

암 치료를 위한 조성물 및 방법
관련 출원
본 출원은 2021년 4월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/173,796호의 이익을 주장하며, 상기 출원의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
암은 제어되지 않는 세포 분열을 특징으로 하는 복잡한 질환이다. 미국에서는, 암 유형 중에 유방암, 폐암 및 결장직장암이 여성의 전체 사례의 50%를 차지하는 한편, 전립선암, 폐암 및 결장직장암이 남성에서 새로 진단된 전체 사례의 46%를 차지한다(Siegel et al., 2021). 식품의약국(FDA)은 현재 암 치료를 위해 임상적으로 사용되는 치료제에 대한 여러 가지 신규 약물 및 새로운 적응증에 대해 승인을 부여하고 있지만, 여전히 매년 전세계적으로 수백만 명이 암으로 사망하고 있다.
종양 생물학에 대한 이해에 기반하여, 환자 생존율을 높이기 위한 표적화 의학 요법이 지속적으로 개발되어 왔다. 현재 이용 가능한 화학요법제의 부작용을 고려하여, 적은 독성을 야기하는 표적화 요법의 개발이 최근에 주요 초점이 되고 있다. 암은 신체의 다른 부위 또는 악성 종양으로 침범하거나 퍼질 가능성이 있는 비정상적이고 제어될 수 없는 세포 성장을 특징으로 하기 때문에, 종양 세포의 증식 및 생존을 담당하는 특정 거대분자의 기능을 표적화하여 억제하는 약물 또는 물질이 암 표적화 요법에서 사용된다.
미세소관 재구성은 세포 분열 동안의 중요한 단계이며, 이러한 과정을 방해하는 약물은 암 연구의 주요 초점이었다. 항유사분열 약물은 중기에서 후기로의 이행을 방지하는 방추체 조립 체크 포인트(spindle assembly check point: SAC)를 활성화시켜 미세소관의 중합 동역학을 방해한다. 결과적으로, 세포는 분열을 중지하고 이러한 유사분열에 의해 정지된 세포는 사멸한다. 유사분열 사건의 메커니즘에 대한 지속적인 조사는 암 치료를 위한 새로운 표적 단백질 후보 및/또는 경로로 이어질 수 있다. 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 메이탄시노이드(maytansinoid) 및 탁산(taxane)과 같은 항미세소관제는 다양한 종양에 대한 화학치료제로서 널리 사용되는 이러한 약물의 예이다(Marzo & Naval, 2013). 그러나, 이들 화합물은 비종양형성 세포에 대해 독성이고 심각한 부작용을 초래할 수 있다.
약물 내성은 또한 이러한 약물에 대한 환자의 반응을 매우 예측할 수 없도록 하는 또 다른 주요 문제이다(Gascoigne & Taylor, 2009]). 이러한 문제를 극복하고 화학요법 반응을 개선하기 위해, 유사분열 특이적 키나제 및 미세소관-운동 단백질을 표적으로 하는 항유사분열 암 특이적 요법이 식별되었다(Dominguez-brauer et al., 2015). 중요하게도, 인산화는 세포 주기 조절 및 방추체 조립에서 중요한 단계이기 때문에, 이들 과정에서 역할을 하는 키나제가 잠재적인 표적으로서 식별되었다. 이 중, 사이클린 의존적 키나제(CDK), 오로라 키나제 및 polo-유사 키나제에 대한 특이적 억제제가 개발되어 임상적으로 시험되었다(Sanchez-martinez, Gelbert, Lallena, & De dios, 2015; Strebhardt & Ullrich, 2006; Tang et al., 2017). 항미세소관제와 비교하여 및 이의 감소된 독성에도 불구하고, 이러한 항유사분열 약물 중 어느 것도 우수한 임상 결과를 나타내지 않았다(Chan, Koh, & Li, 2012). 항유사분열 약물의 효능 부족은 부분적으로 임상 종양의 암 세포가 주로 간기(interphase)에 있다는 사실에 기인할 수 있다(Ogden et al., 2013). 따라서, 유사분열뿐만 아니라 이동 또는 전사 재프로그래밍과 같은 간기 특이적 활성을 표적화하는 치료 전락뿐만 아니라, 항종양 면역을 촉발하는 전략은 미세소관 표적화제에 내성인 종양에서 탁월한 효과를 제공할 수 있다. 이러한 요법은 궁극적으로 임상 결과를 개선할 수 있는 높은 이행(translational) 잠재력을 가질 것으로 예상된다.
일 양상에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
상기 식에서,
E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
D는 헤테로사이클릴이고;
A는 헤테로아릴이고;
R1은 H, 알킬, 또는 벤질이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TACC 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 본 개시내용의 예시적인 화합물의 생체내 활성을 도시한다. 특정 용량 수준에서 종양 성장 억제가 관찰되었다.
형질전환 산성 코일드 코일 단백질(transforming acidic coiled-coil protein: TACC) 계열 구성원은 미세소관 및 중심체 관련 기능에 중요한 단백질로서 부상하고 있다. 척추동물은 TACC의 3가지 다른 이소형: TACC1, TACC2 및 TACC3을 발현한다. TACC는 미세소관/중심체 동역학에 관여하는 상이한 분자와 상호작용함으로써 유전자 조절, 세포 성장 및 분화, mRNA 프로세싱, 전사, 이동 등에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(Ha et al., 2013). 구성원들은 TACC 도메인이라 불리는 보존된 도메인을 공유하고 있으며, 이는 TACC 단백질이 방추체 및 중심체 기구와 상호작용하기 위해 필요하다(Gergely et al., 2000). TACC 계열의 구성원은 중심체 단백질로 설명되었지만, 이들은 또한 간기 동안 세포 전체에 분포되어 있다. 예를 들어, TACC3 및 TACC2는 전사에서 조절 기능을 나타내는 hGCN5L2 및 pCAF를 포함한 상이한 히스톤 아세틸트랜스퍼라제와 복합체를 형성한다(Gangisetty et al., 2004). 눈에 띄게도, TACC3은 간기 핵에서 MBD2(mCpG 결합 도메인 2)와 상호작용하여 MBD2와 히스톤 아세틸트랜스퍼라제의 회합을 촉진하여 메틸화된 프로모터를 재활성화한다.
TACC 단백질 수준은 전립선암, 간세포 암종, 비소세포 폐암 및 유방암 등을 포함한 많은 암 유형에서 상승되어 있다. TACC 계열의 첫 번째 구성원인 TACC1은 독립적으로 유방암 앰플리콘 8p11로서 발견되었으며(Still et al., 1999), 이후에 가능하게는 Ras/PI3K 신호전달 경로의 활성화를 통해 유방 종양형성을 촉진할 수 있는 것으로 밝혀졌다(Cully et al. , 2005). TACC2는 전립선암에서 안드로겐 매개 성장을 촉진하는 것으로 밝혀졌으며 불량한 예후와 관련된다(Takayama et al., 2012). 더욱이, TACC2의 과발현은 유방암 세포의 증식으로 이어진다(Cheng et al., 2010). TACC3은, 파괴될 경우, 유사분열 정지로 이어지는 다극 방추체 형성(Yao et al., 2012), 카스파제 의존적 세포자멸사를 초래하는 염색체 오정렬(Schneider et al., 2007) 및 일부 경우에 노화(Schmidt et al., 2010])를 포함하는 상이한 세포적 결과를 유발한다. 더욱이, TACC3의 녹다운은 신세포 암종(RCC)에서 종양형성 및 세포 성장을 저해한다(Guo & Liu, 2018). 앞서 언급한 연구들은 TACC 단백질 계열이 암 세포의 방추체 조립에 참여한 중요한 분자이며, 이로 인해 이들이 암 표적화 요법의 중요하고 잠재적인 표적이 된다는 것을 것을 보여준다.
그러나, 현재까지도 TACC1 및 TACC2에 대한 억제제는 이용 가능하지 않으며, TACC3를 표적화하는 억제제는 2가지 뿐이다. 소분자 TACC3 억제제인 KHS101은 래트에서 신경 분화를 촉진하는 것으로 처음 식별되었다(Wurdak et al., 2010). 교모세포종(GBM) 이종이식편의 종양 성장은 KHS101 치료를 통해 저해되었지만(Polson et al., 2018), KHS101은 낮은 경구 전신 안정성 및 높은 작업 용량과 같은 많은 단점을 갖고 있다(Wurdak et al., 2010). 또 다른 TACC3 억제제인 SPL-B는 난소암 세포에서 중심체 미세소관 핵형성을 억제하고 난소암 이종이식편에서 종양 성장을 저해하는 것으로 나타났다(Yao et al., 2014). 그러나, KHS101과 마찬가지로, SPL-B도 암 치료용으로 승인되지 않았다.
전술한 것을 고려하여, 암 및 기타 TACC 매개 질환의 치료를 위한 새로운 TACC 억제제에 대한 명백하고 충족되지 않은 요구가 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
상기 식에서,
E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
D는 헤테로사이클릴이고;
A는 헤테로아릴이고;
R1은 H, 알킬, 또는 벤질이다.
특정 바람직한 실시양태에서, A는 이속사졸이 아니다.
특정 실시양태에서, A는 피롤, 푸란, 셀레노펜, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 옥사티올, 이속사티올, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 디옥사졸, 또는 디티아졸이다. 특정 바람직한 실시양태에서, A는 피라졸이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib로 표시된다:
화학식 Ia
화학식 Ib
상기 식에서,
E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
D는 헤테로사이클릴이고;
X1은 CH2, NR2, O, 및 S로부터 선택되고;
X2는 CH 또는 N로부터 선택되고;
X3은 CR3 또는 N이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 벤질이고;
R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 또는 설폰아미드이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ia로 표시된다:
화학식 Ia
상기 식에서,
E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
D는 헤테로사이클릴이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 CH2, NR2, O, 또는 S이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 벤질이고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 또는 설폰아미드이다.
특정 실시양태에서, X1은 N이다. 다른 실시양태에서, X1은 CH이다.
특정 실시양태에서, X2는 NR2이다. 특정 실시양태에서, R2는 H이다. 다른 실시양태에서, R2는 알킬이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R2는 메틸이다.
특정 실시양태에서, X2는 S이다. 다른 실시양태에서, X2는 O이다.
특정 실시양태에서, X3은 CR3이다. 특정 실시양태에서, R3은 H이다. 다른 실시양태에서, R3은 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 메틸이다.
특정 실시양태에서, R1은 H이다. 다른 실시양태에서, R1은 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
특정 실시양태에서, B는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, B는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 트리아지닐이다. 특정 바람직한 실시양태에서, B는 피리미디닐이다.
특정 실시양태에서, B는 적어도 하나의 R4로 치환되고 각각의 R4는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, B는 적어도 하나의 R4로 치환되고 각각의 R4는 독립적으로 알킬 및 할로로부터 선택된다. 특정 바람직한 실시양태에서, R4는 메틸이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R4는 클로로 또는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, B는 1 또는 2개의 R4로 치환된다.
특정 실시양태에서, D는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴과 같은 N-연결된 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, D는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사이드티오모르폴리닐, 옥사아자바이사이클로헵타닐, 아자바이사이클로옥타닐, 옥사아자바이사이클로옥타닐, 헥사하이드로푸로피롤릴, 또는 아자바이사이클로헥사닐이다. 특정 실시양태에서, D는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사이드티오모르폴리닐, 아자바이사이클로옥타닐, 옥사아자바이사이클로옥탄, 헥사하이드로푸로피롤릴, 또는 아자바이사이클로헥사닐이다. 특정 실시양태에서, D는 옥사아자바이사이클로헵타닐, 아자바이사이클로옥타닐, 또는 옥사아자바이사이클로옥타닐이다.
특정 실시양태에서, D는 적어도 하나의 R5로 치환되고 각각의 R5는 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, D는 적어도 2개의 R5로 치환되고 2개의 R5는 조합되어 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, D는 적어도 하나의 R5로 치환되고 각각의 R5는 독립적으로 알킬, 할로, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오르(fluoor), 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 옥세타닐이다. 특정 실시양태에서, D는 1 또는 2개의 R5로 치환된다. 특정 실시양태에서, D는 1개의 R5로 치환된다. 다른 실시양태에서, D는 2개의 R5로 치환된다.
특정 실시양태에서, E는 아릴이다. 특정 실시양태에서, E는 페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 또는 디하이드로인데닐이다. 특정 실시양태에서, E는 페닐, 디하이드로벤조푸란, 또는 벤조디옥솔이다. 특정 바람직한 실시양태에서, E는 페닐이다. 다른 실시양태에서, E는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, E는 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 예컨대 N-메틸 인돌릴, 또는 벤조푸라닐이다. 특정 실시양태에서, E는 피리디닐 또는 피라지닐이다. 또 다른 실시양태에서, E는 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, E는 피롤리디닐이다.
특정 실시양태에서, E는 적어도 하나의 R6으로 치환되고 각각의 R6은 독립적으로 알킬과 함께 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 및 설포미드(sulfomide)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, E는 적어도 하나의 R6으로 치환되고 각각의 R6은 독립적으로 알킬(예를 들어, 중수소알킬), 알킬옥시(예를 들어, 중수소알킬옥시), 알킬티오, 아미노, 할로, 시아노, 헤테로사이클릴, 및 하이드록실로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시(difluoromethyoxy), 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 디메틸아미노, 플루오로, 클로로, 또는 아제티디닐이다. 특정 실시양태에서, E는 1개의 R6으로 치환된다. 다른 실시양태에서, E는 2개의 R6으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, E는 3개의 R6으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ic 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 Ic
상기 식에서,
Y1은 N 또는 CR8a이고;
Y2는 N 또는 CR8b이고;
Y3은 N 또는 CR8c이고;
Y4는 N 또는 CR8d이고;
X4는 CR5cR5d, O, 또는 NR7이고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 아실, 아세틸, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬이고;
m은 1 내지 5이고;
n은 1 내지 8이다.
특정 실시양태에서, Y1은 N이다. 다른 실시양태에서, Y1은 CR8a이다. 특정 실시양태에서, R8a는 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8a는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, Y2는 N이다. 다른 실시양태에서, Y2는 CR8b이다. 특정 실시양태에서, R8b는 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8b는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, Y3은 N이다. 다른 실시양태에서, Y3은 CR8c이다. 특정 실시양태에서, R8c는 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8c는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, Y4는 N이다. 다른 실시양태에서, Y4는 CR8d이다. 특정 실시양태에서, R8d는 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8d는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 II
상기 식에서,
X4는 CR5cR5d, O, 또는 NR7이고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 및 설폰아미드이거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R7은 H, 알킬, 아실, 아세틸, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬이고;
m은 1 내지 5이고;
n은 1 내지 8이다.
특정 실시양태에서, X4는 NR7이다. 특정 바람직한 실시양태에서, X4는 O이다. 다른 바람직한 실시양태에서, X4는 CR5cR5d이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIa 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 IIIa
상기 식에서,
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIb 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 IIIb
상기 식에서,
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, n은 적어도 2이고 2개 이상의 R5는 조합되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥사아자바이사이클로헵타닐, 아자바이사이클로옥타닐, 또는 옥사아자바이사이클로옥타닐)을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVa 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 IVa
상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVb 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 IVb
상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVc 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 IVc
상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVd 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 IVd
상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVe 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 IVe
상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R8a는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R8a는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8a는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R8a는 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVf 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 IVf
상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R8c는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R8c는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8c는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R8c는 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVg 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 IVg
상기 식에서,
R5a, R5b, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R8d는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R8d는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8d는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R8d는 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVh 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 IVh
상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다;
특정 실시양태에서, R5a는 알킬이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R5a는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R5b는 알킬이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R5b는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 Va 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 Va
상기 식에서,
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 Vb 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 Vb
상기 식에서,
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 VIa 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 VIa
상기 식에서,
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 VIb 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.
화학식 VIb
상기 식에서,
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R6a는 할로이다. 특정 실시양태에서 R6a는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R6a는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R6a는 알킬(예를 들어, 중수소알킬)이다.
특정 실시양태에서, R6b는 알콕시(예를 들어, 중수소알킬옥시)이다. 특정 실시양태에서, R6b는 중수소알콕시, 메톡시, 또는 플루오로메톡시, 예컨대 모노플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이다. 다른 실시양태에서, R6b는 알킬(예를 들어, 중수소알킬)이다. 특정 실시양태에서, R6b는 메틸, 에틸, 플루오로알킬, 예컨대 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 디플루오로에틸이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R6b는 플루오로알킬이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, R6b는 디플루오로메틸이다. 다른 실시양태에서, R6b는 알킬설포닐이다. 특정 실시양태에서, R6b는 메틸설포닐이다.
특정 실시양태에서, R5c는 알킬(예를 들어, 중수소알킬)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R5c는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 실시양태에서, R5c는 할로이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R5c는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R5d는 수소이다. 다른 실시양태에서, R5d는 알킬(예를 들어, 중수소알킬)이다.
다른 실시양태에서, R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸.
특정 실시양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
표 1: 본 개시내용의 예시적인 화합물
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 일반적으로 또는 주로 자연에서 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H(중수소), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I가 각각 포함된다. 따라서, "수소" 또는 "H"의 언급은, 달리 명시되지 않는 한, 1H(경수소), 2H(중수소) 및 3H(삼중수소)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어, 3H 또는 14C와 같은 하나 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 이러한 변형은 또한, 예를 들어, 더욱 중질의 동위원소로 인한 진동 모드로의 변화로부터 발생하는 유리한 광학적 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 예시적인 방법과 같은 당업자에게 공지된 통상적인 절차 또는 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하는 이하의 실시예에 설명된 제조에 의해 제조될 수 있다.
다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게서 TACC 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, TACC는 TACC1이다. 다른 실시양태에서, TACC는 TACC2이다. 다른 바람직한 실시양태에서, TACC는 TACC3이다.
특정 실시양태에서, TACC 매개 질환 또는 장애는 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 흑색종암, 폐암, 중추신경계암, 난소암, 백혈병암, 신장암, 또는 전립선암이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TACC 조절장애를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, TACC는 TACC1이다. 다른 실시양태에서, TACC는 TACC2이다. 다른 바람직한 실시양태에서, TACC는 TACC3이다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 흑색종암, 폐암, 중추신경계암, 난소암, 백혈병암, 신장암 또는 전립선암이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 흑색종암, 폐암, 중추신경계암, 난소암, 백혈병암, 신장암 또는 전립선암이다.
약학적 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하는 데 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간과 같은 포유동물 또는 인간이 아닌 포유동물이다. 인간과 같은 동물에게 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 예를 들어 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수와 같은 수용액 또는 글리콜, 글리세롤, 올리브유와 같은 오일 또는 주사 가능한 유기 에스테르와 같은 기타 용매 또는 비히클을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 약학적 조성물이 인간 투여, 특히 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 주사 또는 이식과 같은 경로)를 위한 것인 경우, 수용액은 파이로젠(pyrogen) 무함유이거나 실질적으로 파이로젠 무함유이다. 부형제는, 예를 들어 제제의 지연 방출에 영향을 미치거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 정제, 캡슐제(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립제, 재구성용 동결건조제, 분말, 용액, 시럽, 좌제, 주사제 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 로션, 크림 또는 연고와 같은 국소 투여에 적합한 용액에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어 본 발명의 화합물과 같은 화합물의 안정화, 용해도 증가 또는 흡수 증가 작용을 하는 생리학적으로 허용되는 제제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 제제는 예를 들어 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 항산화제, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 제제를 포함하는 약학적으로 허용되는 담체의 선택은 예를 들어 조성물의 투여 경로에 의해 좌우된다. 제제 또는 약학적 조성물은 자가유화(selfemulsifying) 약물 전달 시스템 또는 자가미세유화(seflmicroemulsifying) 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학적 조성물(제제)은 또한 리포솜 또는 기타 중합체 매트릭스일 수 있으며, 이는 예를 들어 본 발명의 화합물이 내부에 혼입될 수 있다. 예를 들어 인지질 또는 기타 지질을 포함하는 리포솜은 제조 및 투여가 비교적 간단한, 무독성이고 생리학적으로 허용되며 대사가 가능한 담체이다.
문구 "약학적으로 허용되는"은 본원에서 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 맞는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
문구 "약학적으로 허용되는 담체"는 본원에서 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 양립가능하고 환자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용(acceptable)"되어야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 파이로젠 무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충된 용액; 및 (21) 약학적 제형에서 사용되는 기타 무독성의 양립가능한 물질을 포함한다.
약학적 조성물(제제)은 예를 들어 경구(예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액, 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립제, 혀에 적용하기 위한 페이스트 중 드렌치(drench)); 구강 점막을 통한 흡수(예를 들어, 설하); 피하; 경피(예를 들어 피부에 적용되는 패치로서); 및 국소(예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서) 경로를 포함하는 임의의 다수의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물의 세부사항은, 예를 들어, 미국 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호 및 이에 인용된 특허에서 찾을 수 있다.
제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각이 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카세제(cachet), 환제, 정제, 로젠지제(향을 가미한 기재를 사용, 일반적으로 수크로스, 아키시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조제, 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 알약(젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 사용), 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연질약(electuary), 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)을 제조하기 위해 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 활택제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대 변형된 및 비변형된 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 락트산뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
약학적 조성물의 정제 및 기타 고체 투여 형태, 예를 들어 당의정, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은 임의로 할선가공(score)되거나 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약학적 제형 분야에 공지된 기타 코팅제를 포함하는 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 원하는 방출 프로파일, 기타 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절하다면, 하나 이상의 전술한 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 재구성을 위한 동결건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 외에도 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체와 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제 및 유화제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에도, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 약학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 활성 화합물 이외에도, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활성 빛 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 활성 화합물 이외에도, 락토스, 활석, 규산, 수산화알미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상의 추진제 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물을 제어 전달할 수 있다는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유입을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 유입 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 조절할 수 있다.
본원에서 사용된 문구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하여, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하여 및 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 야기될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해 피하 또는 근육 주사로 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의해 좌우되며, 용해 속도는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 의해 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로서 달성된다.
주사 가능한 데포 형태(injectable depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획함으로써 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분의 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)를 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 충전식 또는 생분해성 장치로도 제공될 수 있다. 최근 몇 년 동안 단백질성 바이오의약품을 포함한 약물의 제어된 전달을 위해 다양한 서방출 중합체 장치가 개발되고 생체내에서 평가되었다. 생분해성 중합체 및 비분해성 중합체 둘 모두를 포함하는 다양한 생체적합성 중합체(하이드로겔 포함)를 사용하여 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성할 수 있다.
약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 특정 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 배설 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물(들)과 함께 사용되는 기타 약물, 화합물, 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강 및 치료받는 환자의 이전 병력 및 의학 분야에 잘 알려진 유사한 요인을 포함하는 다양한 요인에 의해 좌우될 것이다.
당업계의 숙련된 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 치료적 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학적 조성물 또는 화합물의 용량을 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 유발하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 것이라는 것이 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 요인에는 환자의 병태의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 또 다른 유형의 치료제가 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 더 많은 총 용량은 제제의 다회 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다(Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본원에 참조로 포함됨).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하기에 효과적인 가장 낮은 용량의 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 전술한 요인에 의해 좌우될 것이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과의 하위 용량으로 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여될 수 있으며, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.
이러한 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간을 포함하는 도움이 필요한 임의의 동물; 및 말, 소, 돼지, 양, 고양이 및 개와 같은 기타 포유동물; 가금류; 및 일반적으로 애완동물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 다른 유형의 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 개시내용은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은, 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, l-아스코르브산, l-아스파라긴산, 벤젠설폰산, 벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카프릴산(옥탄산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, d-글루코헵톤산, d-글루콘산, d-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, l-말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, l-피로글루탐산, 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, l-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 운데실렌산 산 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 같은 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물도 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매로?是? 것, 제조 또는 결정화 용매에 고유한 것, 또는 이러한 용매에 우연적인 것일 수 있다.
나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 유화제 및 활택제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 항산화제의 예에는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.
정의
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 기술은 당업계에 공지되어 있고 일반적으로 사용되는 것이다.
본 발명의 방법 및 기술은 달리 지시되지 않는 한, 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, 문헌["Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); 및 Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)]을 참조한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 화학 용어는 문헌["The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)]에 예시된 바와 같이 당업계의 통상적인 용법에 따라 사용된다.
본 출원에서 언급된 모든 상기 및 임의의 기타 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 구체적으로 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 구체적인 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
용어 "제제(agent)"는 본원에서 화학적 화합물(예컨대, 유기 또는 무기 화합물, 화합물의 혼합물), 생물학적 거대분자(예컨대, 핵산, 항체, 이의 일부뿐만 아니라 인간화, 키메라 및 인간 항체 및 모노클로날 항체를 포함, 단백질 또는 이의 일부, 예를 들어 펩타이드, 지질, 탄수화물), 또는 박테리아, 식물, 균류 또는 동물(특히 포유동물)의 세포 또는 조직과 같은 생물학적 물질로 제조된 추출물을 나타내는 데 사용된다. 제제에는 예를 들어 구조가 알려진 제제 및 구조가 알려지지 않은 제제가 포함된다. AR을 억제하거나 AR 분해를 촉진하는 이러한 제제의 능력은 이들을 본 개시내용의 방법 및 조성물에서 "치료제"로서 적합하게 만들 수 있다.
"환자" "대상체" 또는 "개체"는 상호교환적으로 사용되며, 인간 또는 인간이 아닌 동물을 나타낸다. 이러한 용어에는 인간, 영장류, 가축 동물(소, 돼지 등 포함), 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물이 포함된다.
병태 또는 환자를 "치료하는" 것은 임상 결과를 포함하는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 조치를 취하는 것을 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 검출 가능 여부와 무관하게 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 경감(부분적이든 전체적이든)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.
용어 "예방하는"은 당업계에 인지되어 있으며, 국소 재발(예를 들어, 통증), 암과 같은 질환, 심부전과 같은 복합 증후군 또는 기타 의학적 병태와 같은 병태와 관련하여 사용될 때 당업계에서 잘 이해되고 있으며, 조성물을 투여받지 않은 대상체에 비해 대상체에서의 의학적 병태의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 암의 예방은 치료되지 않은 대조군 집단에 비해 예방적 치료를 받는 환자 집단에서 검출가능한 암 성장의 수를 감소시키는 것, 및/또는 치료된 집단에서의 검출가능한 암성 성장의 출현을 미치료된 대조군 집단에 비해, 예를 들어 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양만큼 지연시키는 것을 포함한다.
"투여" 또는 "~의 투여"는 당업자에게 알려진 다양한 방법 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 제제는 정맥내, 동맥, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 안구, 설하, 경구(섭취에 의해), 비강(흡입에 의해), 척수내, 뇌내, 및 경피(예를 들어, 피부관을 통한 흡수에 의해)로 투여될 수 있다. 화합물 또는 제제는 또한 충전식 또는 생분해성 중합체 장치 또는 기타 장치, 예를 들어 패치, 펌프, 또는 화합물 또는 제제의 연장 방출, 서방출, 또는 제어 방출을 제공하는 제형에 의해 적절하게 도입될 수 있다. 투여는 또한 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
물질, 화합물, 또는 제제를 대상체에 투여하는 적절한 방법은 또한 예를 들어 대상체의 연령 및/또는 신체 상태, 화합물 또는 제제의 화학적 및 생물학적 특성(예를 들어, 용해도, 소화율, 생체이용률, 안정성 및 독성)에 의해 좌우될 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 제제는 예를 들어 섭취에 의해 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여된 화합물 또는 제제는 연장 방출 또는 서방출 제형으로 존재하거나, 이러한 서방출 또는 연장 방출을 위한 장치를 사용하여 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "공동 투여(conjoint administration)"는 이전에 투여된 치료제가 체내에서 여전히 유효하면서 제2 치료제가 투여되도록 하는 2가지 이상의 상이한 치료제의 임의의 형태의 투여를 지칭한다(예를 들어, 2가지 제제가 환자에게 동시에 효과적이며, 2가지 제제의 상승작용 효과를 포함할 수 있음). 예를 들어, 상이한 치료 화합물들은 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 치료를 받는 개체는 다른 치료제의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
약물 또는 제제의 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 대상체에게 투여될 때 의도된 치료 효과를 가질 수 있는 약물 또는 제제의 양이다. 완전한 치료 효과는 1회 투여로 반드시 발생하는 것이 아니며, 일련의 투여 후에만 발생할 것이다. 따라서, 치료적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대상체에게 필요한 정확한 유효량은 예를 들어, 대상체의 크기, 건강 및 연령, 암, 또는 MDS와 같이 치료 중인 병태의 특성 및 범위에 의해 좌우될 것이다. 숙련된 작업자는 일상적인 실험에 의해 소정의 상황에 대한 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의적(optional)" 또는 "임의로(optionally)"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우뿐만 아니라 그렇지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있는 경우뿐만 아니라 알킬이 치환되지 않은 경우를 지칭한다.
본 발명의 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해되고, 이는 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 당업계에 공지된 기술 및 하기에 기재된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 치환체 자체가 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 이들 다수의 기는 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 소정의 구조 내의 1 내지 6개의 수소 라디칼이 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬, 니트로, 실릴, 아실, 아실옥시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정된 치환체의 라디칼로 대체되는 것을 지칭한다. 바람직하게는, "임의로 치환된"은 소정의 구조 내의 1 내지 4개의 수소 라디칼이 상기 언급된 치환체로 대체되는 것을 지칭한다. 보다 바람직하게는, 1 내지 3개의 수소 라디칼이 상기 언급된 치환체로 대체된다. 치환체는 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 C1-C10 직쇄 알킬기 또는 C1-C10 분지쇄 알킬기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C6 직쇄 알킬기 또는 C1-C6 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 보다 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C4 직쇄 알킬기 또는 C1-C4 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "알킬"의 예에는, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 또는 4-옥틸 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. "알킬"기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아실"은 당업계에 인지되어 있으며 일반식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당업계에 인지되어 있으며 아실기로 치환된 아미노기를 지칭하고, 예를 들어 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-로 표시될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당업계에 인지되어 있으며 일반식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭하고, 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 사이클로알킬(지환족)기, 알킬-치환된 사이클로알킬기 및 사이클로알킬-치환된 알킬기를 포함하는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-30, 분지쇄의 경우에 C3-30), 더욱 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
더욱이, 명세서, 실시예, 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "알킬"은 비치환된 알킬기 및 치환된 알킬기 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬기를 포함하는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있거나 중간에 결합되어 있는 수소를 나타낸다. 예를 들어, C1-6알킬기는 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알킬티오"는 알킬기로 치환된 티올기를 지칭하며, 일반식 알킬S-로 표시될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아미드"는 기를 지칭하며, 여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기이거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 결합하여, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 비치환된 아민 및 치환된 아민 및 이들의 염 모두, 예를 들어 또는 으로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭하며, 여기서 R9, R10 및 R10'은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기이거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 결합하여, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환된 또는 비치환된 단일 고리 방향족기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 5원 내지 7원 고리, 보다 바람직하게는 6원 고리이다. 용어 "아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖고 고리 중 적어도 하나가 방향족이며, 예를 들어 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카르바메이트"는 당업계에 인지되어 있으며 또는 기를 지칭하며, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클로알킬"은 카르보사이클기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "카르보사이클"은 5 내지 7원 모노사이클릭 및 8 내지 12원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클은 1개, 2개, 또는 3개 이상의 원자가 두 고리 사이에서 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카르보사이클"은 각 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 카르보사이클을 지칭한다. 융합된 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용되는 한, 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합이 카르보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카르보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카르보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카르보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "카르보사이클알킬"은 카르보사이클기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "카르보네이트"는 당업계에 인지되어 있으며 -OCO2- 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "카르복시"는 화학식 -CO2H로 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 치환된 또는 비치환 비-방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 4원 내지 8원 고리, 보다 바람직하게는 4원 내지 6원 고리를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖고, 고리 중 적어도 하나가 사이클로알킬이고 치환체(예를 들어, R100)가 사이클로알킬 고리에 부착되어 있으며, 예를 들어 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클일 수 있는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 덴조디옥산, 테트라하이드로퀴놀린 등을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "에스테르"는 -C(O)OR9 기를 지칭하고, 여기서 R9는 하이드로카르빌기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "에스테르"는 R9가 하이드로카르빌 기를 나타내는 -C(O)OR9 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "에테르"는 산소를 통해 다른 하이드로카르빌기에 연결된 하이드로카르빌기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카르빌기의 에테르 치환체는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있는 "알콕시알킬"기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 지칭하고, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤타르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤타릴기(hetaryl group)로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 치환된 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5원 내지 7원 고리, 보다 바람직하게는 5원 내지 6원 고리를 포함하고, 이의 고리 구조는 적어도 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖고, 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴," "헤테로사이클," 및 "헤테로사이클릭"은 치환된 또는 비치환된 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3원 내지 10원 고리, 보다 바람직하게는 3원 내지 7원 고리를 지칭하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖고, 고리 중 적어도 하나가 헤테로사이클릭이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합되고, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 일차 탄소 골격을 보유하지만, 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 기를 지칭한다. 따라서, 본 출원의 목적을 위해, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 심지어 트리플루오로메틸과 같은 기는 하이드로카르빌로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소 상에 =O 치환체를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환체는 그렇지 않다. 하이드로카르빌기는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "저급"은 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 치환체 내에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 원자가 있는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 치환체는, 이들이 단독으로 나타나는 또는 하이드록시알킬 및 아르알킬(이 경우, 예를 들어, 아릴기 내의 원자는 알킬 치환체의 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않음)에서와 같이 다른 치환체와 조합하여 나타나든 관계없이, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릴," "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통이고, 예를 들어 고리가 "융합된 고리"인 2개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 폴리사이클의 각 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리에 3 내지 10개의 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 "설페이트"는 당업계에 인지되어 있으며 -OSO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 당업계에 인지되어 있으며 일반식 또는 으로 표시되는 기를 지칭하며, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기를 나타낸다.
용어 "설폭사이드"는 당업계에 인지되어 있으며 -S(O)- 기를 지칭한다.
용어 "설포네이트"는 당업계에 인지되어 있으며 SO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰"은 당업계에 인지되어 있으며 -S(O)2- 기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환체를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은, 이러한 치환이 치환되는 원자 및 치환체의 허용 원자가에 부합하고, 상기 치환이 예를 들어 재배열(rearrangement), 폐환(cyclization), 제거(elimination) 등에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 함축적 단서를 포함한다는 것이 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양상에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 어사이클릭(acyclic) 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 적절한 유기 화합물의 경우 허용 가능한 치환체는 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 본원에 기재된 임의의 치환체, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 카르보닐(예를 들어, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐(티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트와 같은), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모이어티는, 적절한 경우, 그 자체로 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "티오알킬"은 티올기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티오에스테르"는 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9 기를 지칭하고, 여기서 R9는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 동등하다.
용어 "우레아"는 당업계에 인지되어 있으며, 일반식 으로 표시될 수 있고, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "조정하다(modulate)"는 기능 또는 활성(예컨대, 세포 증식)의 억제 또는 억제뿐만 아니라 기능 또는 활성의 향상을 포함한다.
문구 "약학적으로 허용되는"은 당업계에 인지되어 있다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율로 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 부형제, 보조제, 중합제 및 기타 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 본원에서 환자의 치료에 적합하거나 환자의 치료와 양립가능한 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 화학식 I로 표시되는 임의의 염기 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라, 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 금속 염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산뿐만 아니라 설폰산, 예컨대 p-톨루엔 설폰산 및 메탄설폰산을 포함한다. 일산 또는 이산 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에서 더욱 가용성이고, 일반적으로 이의 유리 염기 형태와 비교하여 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다. 다른 비-약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 옥살산염은, 예를 들어 실험실 사용을 위한 화학식 I의 화합물의 단리에 사용될 수 있거나, 약학적으로 허용되는 산부가염으로의 후속 전환을 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염기 부가염"은 화학식 I로 표시되는 임의의 산 화합물 또는 이들의 임의의 중간체의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 수산화물을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아와 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민을 포함한다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 유용한 많은 화합물은 그 구조 내에 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 입체배치(configuration)로 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 표기법은 문헌[Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30]에 설명된 규칙에 따라 사용된다. 본 개시내용은 화합물, 염, 프로드럭 또는 이들의 혼합물(입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태와 같은 모든 입체이성질체 형태를 고려한다. 예를 들어, 국제공개 WO 01/062726호를 참조한다.
또한, 알케닐기를 포함하는 특정 화합물은 Z(주삼멘)(zusammen) 또는 E(엔트게겐(entgegen) 이성질체로 존재할 수 있다. 각각의 경우에, 본 개시내용은 혼합물 및 분리된 개별 이성질체 둘 모두를 포함한다.
일부 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 본원에 기재된 식에 명시적으로 표시되지 않았지만, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
"프로드럭" 또는 "약학적으로 허용되는 프로드럭"은 투여 후 숙주에서 대사, 예를 들어 가수분해 또는 산화되어 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 형성하는 화합물을 지칭한다. 프로드럭의 전형적인 예에는 활성 화합물의 기능적 모이어티 상에 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한(보호) 기를 갖는 화합물이 포함된다. 프로드럭은 활성 화합물을 생성하기 위해 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 또는 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함한다. 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한(보호) 기로서 에스테르 또는 포스포르아미데이트를 사용하는 프로드럭의 예는 미국 특허 제6,875,751호, 제7,585,851호 및 제7,964,580호에 개시되어 있으며, 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 프로드럭은 대사되어 화학식 I의 화합물을 생성한다. 본 개시내용은 이의 범위 내에 본원에 기재된 화합물의 프로드럭을 포함한다. 적합한 프로드럭의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 문구 "약학적으로 허용되는 담체"는 의약 또는 치료용 약물을 제형화화하는 데 유용한 액체 또는 고체 필터, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "용해도 로그", "LogS" 또는 "logS"는 당업계에서 화합물의 수용해도를 정량화하는 데 사용된다. 화합물의 수용해도는 흡수 및 분포 특성에 유의한 영향을 미친다. 낮은 용해도는 종종 불량한 흡수와 함께 나타난다. LogS 값은 몰/리터로 측정된 용해도의 단위 제거 로그(밑수 10)이다.
실시예
본 발명은 일반적으로 설명하였으며, 하기의 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있으며 이러한 실시예는 단지 본 발명의 특정 양상 및 실시양태를 예시하기 위한 목적으로 포함되며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성
화합물 5 내지 41의 일반적인 제조 절차
반응식 1. 화합물 5 내지 41의 합성. 시약 및 조건: (A) SOCl2, EtOH, 환류, 3h; (B) NaH, MeCN, 톨루엔, 환류, 2h; (C) NH2NH2.H2O, EtOH:HCl, 환류, 4h; (D) , 2,4-디클로로피리미딘, DMSO, 60℃, 24h; (E) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 4h.
화합물 5 내지 41에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 1에 나타낸다:
i) 적절한 산 유도체를 SOCl2(티오닐 클로라이드)의 존재 하에 EtOH(에탄올) 중에서 환류시켜 화합물 1aa-bn를 생성하였고,
ii) 톨루엔 중의 화합물 1aa-bn의 용액을 NaH(수소화나트륨; 광유 중 60% 분산액)의 존재 하에 아세토니트릴과 함께 환류시켜 β-케토니트릴 유도체 2aa-bn를 얻었고,
iii) 화합물 2aa-bn을 95℃에서 EtOH:농축 HCl(8:1) 용액 중에서 NH2NH2.H2O(히드라진 1수화물)과 반응시켜 1H-피라졸-5-아민 유사체 3aa-bn을 얻었고,
iv) 화합물 3aa-bn을 60℃에서 DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 DMSO(디메틸 설폭사이드) 중에서 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 4aa-bn을 얻었고,
n-BuOH(부탄올) 중의 화합물 4aa-bn을 모르폴린과 함께 환류시켜 화합물 5-41을 생성하였다. 화합물 137 및 138의 경우, n-BuOH(부탄올) 중의 중간체 4aj 및 4bn을 모르폴린 대신에 2,6-디메틸모르폴린과 함께 환류시켜 최종 화합물을 생성하였다. 화합물 43의 제조.
반응식 2. 화합물 43의 합성. 시약 및 조건: (A) BBr3, DCM, 0℃, 24h; (B) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 5h.
화합물 43에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 2에 나타낸다:
i) 0℃에서 BBr3(삼브롬화붕소)의 존재 하에 DCM(디클로로메탄) 중의 화합물 4aa의 탈메틸화를 수행하여 화합물 42를 얻었고,
ii) n-BuOH 중의 화합물 42를 모르폴린과 함께 환류시켜 화합물 43을 얻었다.
화합물 56 내지 58의 일반적인 제조 절차
반응식 3. 화합물 58의 합성. 시약 및 조건: (A) TBAB, MeCN, rt., 24h; (B) KCN, EtOH:H2O, rt., 5h; (C) NH2NH2.H2O, EtOH:HCl, 환류, 4h; (D) , 2,4-디클로로피리미딘, DMSO, 60℃, 24h; (E) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 4h.
화합물 56 내지 58에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 1에 나타낸다:
i) 아세토니트릴 중의 적절한 아세토페논 유도체의 용액을 TBAB(테트라부틸암모늄 브로마이드)로 브롬화하여 화합물 44 내지 46을 생성하였고,
ii) EtOH:H2O 중의 화합물 44 내지 46(0.2M)의 용액을 KCN(칼륨 시아나이드)과 반응시켜 β-케토 니트릴 유도체 47 내지 49를 얻었고,
iii) 화합물 47 내지 49를 95℃에서 EtOH:농축 HCl(8:1) 용액 중의 NH2NH2·H2O와 반응시켜 1H-피라졸-5-아민 유사체 50 내지 52를 얻었고,
iv) 화합물 50 내지 52를 60℃에서 DIEA의 존재 하에 DMSO 중의 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 53 내지 55를 얻었고,
v) n-BuOH 중의 화합물 53 내지 55를 모르폴린과 함께 환류시켜 화합물 56 내지 58을 생성하였다.
화합물 59 내지 73의 일반적인 제조 절차.
반응식 4. 화합물 59 내지 73의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 아민 유도체, n-BuOH, 환류, 5h; (B) 적절한 아민 유도체, DIPEA, n-BuOH, 환류, 5h.
R5 변형을 갖는 유도체의 합성을 위해, 반응식 4에 나타낸 합성 절차를 이용하였다. 화합물 4aa를 출발 중간체로서 사용한 다음, 다양한 아민과 반응시켜 방법 A 또는 B를 사용하여 최종 화합물(59 내지 73)을 얻었다. 아민 유도체가 HCl 염의 형태인 경우, 방법 B를 사용하였다(60 내지 65의 경우). 화합물 59 내지 73에 대한 합성 방법은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 4에 나타낸다:
i) 화합물 4aa 및 HCl(염화수소) 염 형태가 아닌 적절한 아민 유도체를 BuOH중에서 환류시켜 화합물 59, 66 내지 73(방법 A)을 얻었다. 화합물 72의 경우, N-Boc 보호된 피페라진을 사용한 다음, 보호기를 DCM 중에서 TFA(트리플루오로아세트산)로 가수분해시켜 최종 화합물을 얻었다.
ii) 아민 유도체가 염 형태인 경우, 아민의 적절한 HCl 염을 DIPEA의 존재 하에 BuOH에 용해시켜 유리 아민을 얻은 다음, 이를 환류 하에 화합물 4aa와 반응시켜 최종 화합물 60 내지 65를 얻었다(방법 B).
화합물 77 내지 83의 일반적인 제조 절차
B 고리 변형을 갖는 유도체의 경우, 반응식 5 및 6에 요약된 합성 절차를 이용하였다. 화합물 3aa를 출발 물질로서 사용하여, 2,4,5-트리클로로피리미딘, 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘, 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘과 같은 다양한 피리미딘 유도체와의 친핵성 방향족 치환 반응을 진행시켰다(77 내지 79). 또한, 화합물 3aa와 모르폴리노 피리딘 또는 모르폴리노 피라진 유도체, 예컨대 4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린, 4-(6-브로모피리딘-2-일)모르폴린, 4-(6-브로모피라진-2-일)모르폴린을 커플링 반응시켜 최종 화합물 81 내지 83을 얻었다(81 내지 83).
반응식 5. 화합물 77 내지 80의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 피리미딘 또는 4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 유도체, DIEA, DMSO, 60℃ 24h; (B) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 5h.
화합물 77 내지 80에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 5에 나타낸다:
i) 화합물 3aa를 적절한 피리미딘 유도체(화합물 80의 경우, 피리미딘 유도체 대신에 4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 유도체를 사용하였다)와 반응시켜 화합물 74-76, 80을 얻었다.
ii) 화합물 74 내지 76을 모르폴린과 함께 환류시켜 화합물 77 내지 79를 생성하였다.
반응식 6. 화합물 81 내지 83의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 모르폴리노피리딘 또는 모르폴리노피리다진 유도체 t-BuONa, 및 [PdXanthPos]Cl2 Me-THF, 75℃, 24h.
화합물 81 내지 83에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 6에 나타낸다:
i) 화합물 3aa를 75℃에서 t-BuONa(나트륨 tert-부톡사이드) 및 [PdXanthPos]Cl2의 존재 하에 Me-THF(메틸-테트라하이드로푸란) 중의 적절한 모르폴리노피리딘 또는 모르폴리노피라진 유도체와 반응시켜 화합물 81 내지 83을 얻었다.
화합물 84 내지 85의 일반적인 제조 절차
반응식 7. 화합물 84 내지 85의 합성. 시약 및 조건: (A) CH3I 또는 C2H5I, Cs2CO3, DMF, rt., 3h.
화합물 84-85의 합성의 경우, 반응식 7에 요약된 합성 절차를 이용하였다. 화합물 5를 출발 물질로서 사용하였고, 이를 알킬화하여 N-메틸화 및 N-에틸화 유도체 84 내지 85를 얻었다.
화합물 84 내지 85에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 7에 나타낸다:
i) 화합물 5를 DMF(N,N-디메틸 포름아미드)에 용해시키고 실온에서 Cs2CO3(탄산세슘)의 존재 하에 CH3I(요오도메탄) 또는 C2H5I(요오도에탄)과 반응시켜 화합물 84 내지 85를 얻었다.
화합물 86 내지 123, 165 내지 212의 일반적인 제조 절차
반응식 8. 화합물 86 내지 128, 129 내지 171의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 아민 유도체, n-BuOH, 환류, 5h; (B) 적절한 아민 유도체, DIPEA, n-BuOH, 환류, 5h.
R5 변형을 갖는 유도체의 합성의 경우, 반응식 8에 요약된 절차를 이용하였다. 따라서, 화합물 4av 또는 화합물 53을 출발 중간체로서 사용한 다음, 다양한 아민 유도체로 처리하여 방법 A 또는 B를 이용하여 최종 화합물을 얻었다. 아민 유도체가 염 형태인 경우, 방법 B를 사용하였다.
화합물 86 내지 171의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 8에 나타낸다:
i) 화합물 4av 또는 화합물 53 및 염 형태가 아닌 적절한 아민 유도체를 BuOH 중에서 환류시켜 최종 화합물을 얻었다(방법 A).
ii) 아민 유도체가 염 형태인 경우, 아민의 적절한 염을 DIPEA의 존재 하에 BuOH에 용해시켜 유리 아민을 얻은 다음, 이를 환류 하에 화합물 4av 또는 화합물 53과 반응시키고 모르폴린과 반응시켜 최종 화합물을 얻었다(방법 B).
화합물 174의 제조.
반응식 9. 화합물 174의 합성. 시약 및 조건: (A) 티오우레아, EtOH, 환류, 95℃, 2h; (B) 2,4-디클로로피리미딘, Na2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3, 톨루엔:H2O, 밀봉된 튜브, 오일 바스(oil bath), 100℃ , 24h; (C) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 5h.
1H-피라졸 대신에 티아졸 고리 변형을 갖는 유도체의 합성의 경우, 반응식 9에 나타낸 합성 과정을 이용하였다. 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용한 다음, 티오우레아와 반응시켜 티아졸-2-아민 고리를 얻었다. 아민 유도체를 커플링 반응에 의해 2,4-디클로로피리미딘으로 처리하여 출발 중간체를 얻었다. 마지막으로, 중간체를 환류 하에 모르폴린과 반응시켜 최종 화합물 174를 얻었다.
화합물 174의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 9에 나타낸다:
i) EtOH 중의 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온 용액을 티오우레아와 반응시켜 화합물 172를 생성하였고,
ii) 톨루엔:H2O(4:1) 중의 화합물 172의 용액을 질소 분위기 하에 탈기시킨 다음, Na2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 173을 얻었고,
iii) 화합물 173을 환류 하에 모르폴린으로 처리하여 최종 화합물 174을 얻었다.
화합물 177의 제조.
반응식 10. 화합물 177의 합성. 시약 및 조건: (A) 우레아, DMF, MW, 120℃, 3 min; (B) 2,4-디클로로피리미딘, Na2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3, 톨루엔:H2O, 밀봉된 튜브, 오일 바스(oil bath), 100℃ , 24h; (C) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 5h.
1H-피라졸 대신에 옥사졸 고리 변형을 갖는 유도체의 합성의 경우, 반응식 10에 나타낸 합성 절차를 이용하였다. 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용한 다음, MW(마이크로파) 조건 하에 우레아와 반응시켜 옥사졸-2-아민 고리를 얻었다. 아민 유도체를 커플링 반응에 의해 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 출발 중간체를 얻었다. 마지막으로, 중간체를 환류 하에 모르폴린과 반응시켜 최종 화합물 177을 얻었다.
화합물 177의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 10에 나타낸다:
i) DMF 중의 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온의 용액을 MW 조건 하에 우레아와 반응시켜 화합물 175를 생성하였고,
ii) 톨루엔:H2O(4:1) 중의 옥사졸-2-아민 유도체(화합물 175)의 용액을 질소 대기 하에 탈기시킨 다음, Na2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 176을 얻었고,
iii) 화합물 176을 환류 하에 모르폴린으로 처리하여 최종 화합물 177을 얻었다.
화합물 181의 제조.
반응식 11. 화합물 181의 합성. 시약 및 조건: (A) CH3I, DMF, rt, 24 h; (B) NH2NH2.H2O, EtOH:HCl, 환류, 4h; (C) 2,4-디클로로피리미딘, DMSO, 60℃, 24h; (D) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 4h.
1H-피라졸 대신에 4-메틸-1H-피라졸 고리 변형을 갖는 유도체의 합성의 경우, 반응식 11에 나타낸 합성 절차를 이용하였다. 화합물 2aa를 출발 물질로서 사용하여 CH3I로 처리하여 메틸화된 β-케토 니트릴 유도체를 얻은 다음, 히드라진 1수화물과 반응시켜 4-메틸-1H-피라졸-5-아민 유도체(화합물 179)를 얻었다. 화합물 179를 출발 물질로서 사용하여, 2,4-디클로로피리미딘과의 친핵성 방향족 치환 반응을 진행시켜 중간체 화합물 180을 얻었다. 마지막으로, 중간체를 환류 하에 모르폴린과 반응시켜 화합물 181을 얻었다.
화합물 181의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 11에 나타낸다:
i) DMF 중의 화합물 2aa의 용액을 NaH의 존재 하에 CH3I와 반응시켜 화합물 178을 생성하였고,
ii) EtOH:HCl(8:1) 중의 화합물 178의 용액을 NH2NH2.H2O로 처리하여 아민 유도체 화합물 179를 얻었고,
iii) 화합물 179를 DMSO에 용해시킨 다음, DIEA의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 180을 얻었고,
iv) n-BuOH 중의 화합물 180의 용액을 환류 하에 모르폴린과 반응시켜 최종 화합물 181을 얻었다.
화합물 184, 187 및 190의 제조.
반응식 12. 화합물 184, 187 및 190의 합성. 시약 및 조건: (A) CH3NH2NH2, EtOH:HCl, 환류, 4h; (B) 2,4-디클로로피리미딘, DMSO, 60℃, 24h; (C) 모르폴린 또는 (2S,6R)-2,4,6-tri메틸모르폴린, n-BuOH, 환류, 4h.
1H-피라졸 대신에 1-메틸-1H-피라졸 고리 변형을 갖는 유도체의 합성의 경우, 반응식 12에 나타낸 합성 절차를 이용하였다. 화합물 2aa를 출발 물질로서 사용하여 메틸히드라진과 반응시켜 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 유도체(화합물 134)를 얻었다. 화합물 134를 출발 물질로서 사용하여, 2,4-디클로로피리미딘과의 친핵성 방향족 치환 반응을 진행시켜 중간체 화합물 135를 얻었다. 마지막으로, 중간체를 환류 하에 모르폴린과 반응시켜 화합물 136을 얻었다.
화합물 184, 187 및 190의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 12에 나타낸다:
i) EtOH:HCl(8:1) 중의 화합물 2aa 또는 47의 용액을 메틸히드라진으로 처리하여 아민 유도체 화합물 182, 185, 188(소수의 이성질체)를 얻었고,
ii) 화합물 화합물 182, 185, 188 (소수의 이성질체)을 DMSO에 용해시키고 DIEA의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 화합물 183, 186, 189를 얻었고,
iii) n-BuOH 중의 화합물 183, 186, 189의 용액을 환류 하에 모르폴린 또는 (2S,6R)-2,4,6-트리메틸모르폴린과 반응시켜 최종 화합물 184, 187 및 190을 얻었다.
본 개시내용의 실시양태는 일반식 I의 화합물의 합성을 위해 본원에 기재된 아민 유도체와 반응되는 원래의 중간체 화합물의 화학 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 표 1에 열거된 화합물로부터 선택될 수 있다.
화합물 191 내지 218의 일반적인 제조 절차.
반응식 13. 화합물 191 내지 219의 합성. 시약 및 조건: (A) (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린, n-BuOH, 환류, 4h.
화합물 191 내지 219의 합성 방법론은 반응식 13에 나타낸다. 화합물 4ac-bs는 반응식 1에 나타낸 절차 후에 얻어진다. n-BuOH(부탄올) 중의 화합물 4ac-cd, 55를 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린과 함께 환류시켜 화합물 191 내지 219를 생성하였다.
화합물 220 내지 264의 일반적인 제조 절차 및 화합물 265의 제조.
반응식 14. 화합물 220 내지 264의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 아민 유도체, n-BuOH, 환류, 5h; (B) 적절한 아민 유도체, DIPEA(또는 IPA), n-BuOH, 환류, 5h.
화합물 220-264의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 14에 나타낸다:
iii) 화합물 4al 및 HCl(염화수소) 염 형태가 아닌 적절한 아민 유도체를 BuOH 중에서 환류시켜 최종 화합물을 얻었다(방법 A).
iv) 아민 유도체가 염 형태인 경우, 아민의 적절한 HCl 염을 DIPEA 또는 IPA의 존재 하에 BuOH에 용해시켜 유리 아민을 얻은 다음, 이를 환류 하에 화합물 4al과 반응시켜 최종 화합물을 얻었다(방법 B).
반응식 15. 화합물 265의 합성. 시약 및 조건: NMP, DIEA, 230℃, 마이크로파, 2 h.
화합물 265의 합성 방법은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 15이다:
i) 화합물 4a1을 DIEA의 존재 하에 DMSO 중의 1-플루오로-2-메틸-2-프로판아민 하이드로클로라이드와 반응시키고, 마이크로파 230℃ 하에 반응시켜 화합물 265를 얻었다.
화합물 274 내지 277의 일반적인 제조 절차
반응식 16. 화합물 274 내지 277의 합성. 시약 및 조건: (A) Boc2O, KOH, DCM, rt, 3h; (B) MeI, Cs2CO3, DMF, rt, 16h; (C) TFA, DCM, rt, 3h
화합물 274 내지 277의 합성 방법은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 16이다:
i) DCM 중의 화합물 86b, 129b, 201, 또는 210의 용액을 Boc2O 및 KOH로 처리하여 Boc 보호된 유도체를 얻었고,
ii) Boc 보호된 화합물을 DMF에 용해시키고 rt 하에 16h 동안 Cs2CO3 및 MeI과 반응시켜 메틸화된 생성물을 얻었고,
iii) 얻은 화합물을 DCM 중의 TFA로 처리하고 rt 하에 3h 동안 교반하여 최종 화합물 274 내지 277을 얻었다.
화합물 281 내지 283 및 286 내지 295의 일반적인 제조 절차
반응식 17. 화합물 281 내지 283 및 286 내지 295의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 피리미딘 유도체, DIEA, DMSO, 60°C, 24h; (B) 적절한 아민 유도체, n-BuOH, 환류, 5h.
화합물 281 내지 283 및 286 내지 295의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 17에 나타낸다:
i) 화합물 3al 또는 52를 DIEA 60℃의 존재 하에 DMSO 중의 적절한 피리미딘 유도체와 반응시켜 화합물 278 내지 280, 284 내지 285를 얻었다.
ii) 화합물 278 내지 280, 284 내지 285를 적절한 아민 유도체와 함께 환류시켜 화합물 281 내지 283, 286 내지 295를 생성하였다.
화합물 298의 일반적인 제조 절차
반응식 18. 화합물 298의 합성. 시약 및 조건: (A) 벤질히드라진.HCl, EtOH:HCl, 환류, 4h; (B) 2-브로모-6-모르폴리노피리딘, Xanthphos, Pd2(dba)3, t-BuOK, 1,4-디옥산, 100℃, 24h; (C) Pd/C (10%), MeOH:HCl, rt, 24h.
화합물 298의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 18에 나타낸다:
i) 화합물 47을 95℃에서 EtOH:농축 HCl(8:1) 용액 중의 벤질히드라진.HCl과 반응시켜 화합물 296을 얻었고,
ii) 디옥산 중의 화합물 296의 용액을 Xanthphos, Pd2(dba)3, t-BuOK의 존재 하에 2-브로모-6-모르폴리노피리딘과 반응시켜 화합물 297을 생성하였고,
iii) 메탄올 중의 화합물 297의 용액을 산 촉매된 탈벤질화하여 화합물 298을 얻었다.
화합물 299 내지 304는 반응식 18의 일반적인 절차를 따른다.
화합물 308 내지 311, 315 내지 316의 일반적인 제조 절차
반응식 19. 화합물 308 내지 311, 315 내지 316의 합성. 시약 및 조건: (A) 벤질히드라진.HCl, EtOH:HCl, 환류, 4h; (B) (2R,6S)-4-(4-브로모피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(6-브로모피라진-2-일)-2,6-디메틸모르폴린, [PdXanthphos]Cl2, t-BuONa, Me-THF, 100℃, 24h; (C) Pd/C (10%), MeOH:HCl, rt, 24h; (D) (2R,6S)-4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디메틸모르폴린, DIEA, DMSO, 60℃, 24h; (E) Boc2O, TEA, TFA, 40℃, 6 h; (F) (2R,6S)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린, Xanthphos, Pd2(dba)3, Cs2CO3, 톨루엔, 110℃, 24h; (G) HCl, 디옥산, 40℃, 1h
화합물 308 내지 311, 315 내지 316의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 19에 나타낸다:
i) 화합물 2al을 95℃에서 EtOH:농축 HCl(8:1) 용액 중의 벤질히드라진.HCl과 반응시켜 화합물 305를 얻었고,
ii) Me-THF 중의 화합물 305의 용액을 [PdXanthphos]Cl2, t-BuONa의 존재 하에 (2R,6S)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(6-브로모피라진-2-일)-2,6-디메틸모르폴린과 반응시켜 화합물 306, 307 및 311을 생성하였고,
iii) 메탄올 중의 화합물 306 및 307의 용액을 산 촉매된 탈벤질화하여 화합물 308 및 309를 얻었다.
iv) 화합물 3al을 DIEA 60℃의 존재 하에 DMSO 중의 (2R,6S)-4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디메틸모르폴린과 반응시켜 화합물 310을 얻었다.
v) 화합물 3al을 TEA 및 TFA 40℃의 존재 하에 Boc2O와 반응시켜 화합물 312를 얻었다.
vi) 톨루엔 중의 화합물 312를 Xanthphos, Cs2CO3의 존재 하에 (2R,6S)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린과 반응시켜 화합물 313 및 314를 생성하였고,
vii) 화합물 313 및 314를 디옥산 중의 HCl로 탈보호하여 화합물 315 및 316을 얻었다.
화합물 317 내지 318의 일반적인 제조 절차
반응식 20. 화합물 317 내지 318의 합성. 시약 및 조건: (A) 3,6-디하이드로-4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피란, PdCl2(dppf), K2CO3, 이소프로판올:H2O, 100℃, 24h; (B) Pd/C (10%), MeOH:HCl, rt, 24h.
화합물 317 내지 318의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 20에 나타낸다:
i) 화합물 53을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 PdCl2(dppf) 및 K2CO3의 존재 하에 이소프로판올:물(5:1) 용액 중의 3,6-디하이드로-4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피란과 반응시켜 화합물 317을 얻었고,
ii) 화합물 317의 용액을 산 촉매된 탈벤질화하여 화합물 318을 얻었다.
표 1: 본 개시내용의 중간체 화합물
본 개시내용은 화합물들을 포함하지만, 표 2에 개시된 화합물로 제한되지 않는다.
표 2: 본 개시내용의 화합물의 요약
실시예 2: 본 개시내용의 화합물의 예시적인 생물학적 활성
세포 배양 및 시약
인간 결장 암종 세포주 HCT-116은 미국 컬럼비아 사우스 캐롤라이나 대학교의 이고르 로닌슨(Igor Ronninson)이 친절하게 기증한 것이었다. 인간 유방암 세포주인 JIMT-1은 터키 앙카라 빌켄트 대학의 알리 오스메이 구레(Ali Osmay Gure)가 친절하게 제공하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS, Lonza), 1% 비필수 아미노산(NEAA), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich, 미국 미주리주) 및 50 U/ml 페니실린/스트렙토마이신(P/S)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium )(Lonza, 미국 뉴저지주)에서 배양하였다. HCT-116 세포를 FBS, NEAA, L-글루타민 및 P/S가 보충된 맥코이(McCoy's) 5A(변형)(Gibco) 배지에서 배양하였다. 모든 세포주는 MycoAlert Mycoplasma 검출 키트(Lonza)를 사용하여 정기적으로 시험하였다. 해동과 실험에서의 사용 간의 세포의 누적 길이는 20회 계대 미만이었다.
세포 생존력 분석
새로 합성된 분자를 100% DMSO에 용해시켜 10 mM의 스톡 농도를 생성하였다. 세포 생존력 분석을 위해, JIMT-1(3x103개 세포/웰) 및 HCT-116(4x103개 세포)을 96웰 플레이트에 시딩(seed)하고, 세포를 시딩한지 24시간 후에 억제제 처리를 상이한 농도에서 수행하였다. 세포 생존력은 제조업체가 권장하는 설포로다민 B(SRB, Sigma Aldrich) 분석으로 처리한지 72시간 후에 측정하였다.
표 3. JIMT1 및 HCT116에서의 세포 생존력 데이터
실시예 3: 본 개시내용의 화합물의 추가의 예시적인 생물학적 활성
6 내지 8주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 온도 제어 및 12시간 명/12시간 암주기 환경에서 사육하였다. 생체내 결장암 종양 성장을 위해, 1x106개 RKO 세포를 100 μL의 DMEM에서 준비하고 암컷 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 주사하였다. 마우스 체중 및 종양 체적을 주 2회 측정하였다. 종양 체적은 길이 x 너비2 x 0.5로 계산하였다. 종양 체적이 약 100mm3에 도달하면, 이종이식편을 그룹(그룹당 5마리)으로 무작위 분류하였다. 동물을 비히클 및 화합물 129b로 처리하였다. 비히클 및 화합물 129b의 제형은 아세테이트 완충액, PH=4 중의 최종 50% PEG400 및 20% 크레모포어(Cremophor) RH40(40% 크레모포어의 50%)이었다. 4주 후 또는 종양이 2500 mm3의 소정의 종양 체적 컷오프에 도달한 경우, 마우스를 희생시켰다. 화합물 129b는 RKO 이종이식편에서 강력한 종양 성장 억제를 나타냈다. 예를 들어, 가장 높은 용량에서, 적어도 80%의 TGI가 관찰되었다(도 1).
표 4. 예시적인 생체내 연구를 위한 투여 일정
화합물 129b를 CT-26 마우스 결장 이종이식편 모델에서도 시험하였다. CT-26 이종이식편의 경우, 100 μL 중 5x105개 CT-26 세포를 6주 내지 8주령 암컷 Balb/c 마우스의 오른쪽 옆구리에 주사하였다. 종양 체적이 평균 약 100mm3에 도달하면, 마우스를 5마리의 그룹으로 무작위 분류하고, 비히클, 15 mpk QD, 25 mpk QD, 50 mpk QD, 5 mpk IV BIW 및 5 mpk IP QD의 화합물 129b로 처리를 개시하였다. 강력하고 통계적으로 유의한 종양 성장 억제 또는 퇴행이 본 모델에서 나타났다.
참조에 의한 포함
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 우선할 것이다.
균등물
본 개시내용의 특정 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위와 균등물의 전체 범위, 및 명세서와 이러한 변형을 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (95)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 I

    상기 식에서,
    E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    D는 헤테로사이클릴이고;
    A는 헤테로아릴이고;
    R1은 H, 알킬, 또는 벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 이속사졸이 아닌 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 피롤, 푸란, 셀레노펜, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 옥사티올, 이속사티올, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 디옥사졸, 또는 디티아졸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피라졸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물.
    화학식 Ia

    화학식 Ib

    상기 식에서,
    E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    D는 헤테로사이클릴이고;
    X1은 CH2, NR2, O, 및 S로부터 선택되고;
    X2는 CH 또는 N로부터 선택되고;
    X3은 CR3 또는 N이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 벤질이고;
    R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 또는 설폰아미드이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia로 표시되는 화합물.
    화학식 Ia

    상기 식에서,
    E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    D는 헤테로사이클릴이고;
    X1은 C 또는 N이고;
    X2는 CH2, NR2, O, 또는 S이고;
    X3은 CR3 또는 N이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 벤질이고;
    R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 또는 설폰아미드이다.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, X1이 N인 화합물.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, X1이 CH인 화합물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 NR2인 화합물.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  11. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 S인 화합물.
  13. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 O인 화합물.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CR3인 화합물.
  15. 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  16. 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.
  17. 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 N인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, B가 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 트리아지닐)인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, B가 피리미디닐인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, B가 적어도 하나의 R4로 치환되고 각각의 R4가 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되는 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, B가 적어도 하나의 R4로 치환되고 각각의 R4가 독립적으로 알킬(예를 들어, 메틸) 및 할로(예를 들어, 클로로 또는 플루오로)로부터 선택되는 화합물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, B가 1 또는 2개의 R4로 치환되는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, D가 N-연결된 헤테로사이클릴(예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사이드티오모르폴리닐, 옥사아자바이사이클로헵타닐, 아자바이사이클로옥타닐, 옥사아자바이사이클로옥타닐, 헥사하이드로푸로피롤릴, 또는 아자바이사이클로헥사닐)인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, D가 적어도 하나의 R5로 치환되고 각각의 R5가 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; D가 적어도 2개의 R5로 치환되고 2개의 R5가 조합되어 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 완성하는 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, D가 적어도 하나의 R5로 치환되고 각각의 R5가 독립적으로 알킬(예를 들어, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸), 할로(예를 들어, 플루오로), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), 또는 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐)로부터 선택되는 화합물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, D가 1 또는 2개의 R5로 치환되는 화합물.
  29. 제26항 또는 제27항에 있어서, D가 1개의 R5로 치환되는 화합물.
  30. 제26항 또는 제27항에 있어서, D가 2개의 R5로 치환되는 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, E가 아릴(예를 들어, 페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 또는 디하이드로인데닐)인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, E가 페닐인 화합물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, E가 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 예컨대 N-메틸 인돌릴, 또는 벤조푸라닐)인 화합물.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, E가 헤테로사이클릴(예를 들어, 피롤리디닐)인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, E가 적어도 하나의 R6으로 치환되고 각각의 R6이 독립적으로 알킬과 함께 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되는 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, E가 적어도 하나의 R6으로 치환되고 각각의 R6이 독립적으로 알킬(예를 들어, 중수소알킬, 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로에틸), 알킬옥시(예를 들어, 중수소알킬옥시, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시), 알킬티오(예를 들어, 메틸티오), 아미노(예를 들어, 디메틸아미노), 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로), 시아노, 헤테로사이클릴(예를 들어, 아제티디닐), 및 하이드록실로부터 선택되는 화합물.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, E가 1개의 R6으로 치환되는 화합물.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서, E가 2개의 R6으로 치환되는 화합물.
  39. 제35항 또는 제36항에 있어서, E가 3개의 R6으로 치환되는 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ic로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ic

    상기 식에서,
    Y1은 N 또는 CR8a이고;
    Y2는 N 또는 CR8b이고;
    Y3은 N 또는 CR8c이고;
    Y4는 N 또는 CR8d이고;
    X4는 CR5cR5d, O, 또는 NR7이고;
    R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
    R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
    R7은 H, 알킬, 아실, 아세틸, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬이고;
    m은 1 내지 5이고;
    n은 1 내지 8이다.
  41. 제40항에 있어서, Y1이 N인 화합물.
  42. 제40항에 있어서, Y1이 CR8a인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R8a가 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 N인 화합물.
  45. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 CR8b인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R8b가 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.
  47. 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 N인 화합물.
  48. 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 CR8c인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R8c가 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.
  50. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 N인 화합물.
  51. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 CR8d인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R8d가 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.
  53. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 II

    상기 식에서,
    X4는 CR5cR5d, O, 또는 NR7이고;
    R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d가 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
    R7은 H, 알킬, 아실, 아세틸, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬이고;
    m은 1 내지 5이고;
    n은 1 내지 8이다.
  54. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIIa로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIIa

    상기 식에서,
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  55. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIIb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 IIIb

    상기 식에서,
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  56. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, n이 적어도 2이고 R5의 2개 이상의 경우가 조합되어 바이사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥사아자바이사이클로헵타닐, 아자바이사이클로옥타닐, 또는 옥사아자바이사이클로옥타닐)을 형성하는 화합물.
  57. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVa로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 IVa

    상기 식에서,
    R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  58. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 IVb

    상기 식에서,
    R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  59. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVc로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 IVc

    상기 식에서,
    R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  60. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVd로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 IVd

    상기 식에서,
    R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  61. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVe로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 IVe

    상기 식에서,
    R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
    R8a는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  62. 제61항에 있어서, R8a가 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.
  63. 제61항에 있어서, R8a가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.
  64. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVf로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 IVf

    상기 식에서,
    R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
    R8c는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  65. 제64항에 있어서, R8c가 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.
  66. 제64항에 있어서, R8c가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.
  67. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVg로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 IVg

    상기 식에서,
    R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
    R8d는 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  68. 제67항에 있어서, R8d가 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.
  69. 제67항에 있어서, R8d가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.
  70. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVh로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 IVh

    상기 식에서,
    R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  71. 제57항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.
  72. 제57항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R5b가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.
  73. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Va로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 Va

    상기 식에서,
    R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  74. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Vb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 Vb

    상기 식에서,
    R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  75. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIa로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 VIa

    상기 식에서,
    R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  76. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 VIb

    상기 식에서,
    R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
    R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.
  77. 제54항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R6a가 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모)인 화합물.
  78. 제54항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R6b가 알콕시(예를 들어, 중수소알콕시, 메톡시, 또는 플루오로메톡시, 예컨대 모노플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시)인 화합물.
  79. 제54항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R6b가 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 플루오로알킬, 예컨대 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 디플루오로에틸)인 화합물.
  80. 제54항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R6b가 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐)인 화합물.
  81. 제72항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R5c가 알킬(예를 들어, 메틸 또는 트리플루오로메틸)인 화합물.
  82. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R5c가 할로(예를 들어, 플루오로)인 화합물.
  83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R5d가 수소인 화합물.
  84. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R5c 및 R5d가 조합되어 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)을 형성하는 화합물.
  85. 제1항에 있어서, 상기 화합물이


















    및 로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  87. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TACC 조절장애를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  88. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TACC 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  89. 제87항 또는 제88항에 있어서, TACC가 TACC1인 방법.
  90. 제87항 또는 제88항에 있어서, TACC가 TACC2인 방법.
  91. 제87항 또는 제88항에 있어서, TACC가 TACC3인 방법.
  92. 제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, TACC 매개 질환 또는 장애가 암인 방법.
  93. 제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 암인 방법.
  94. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 결장암, 흑색종암, 폐암, 중추신경계암, 난소암, 백혈병암, 신장암 또는 전립선암인 방법.
KR1020237038832A 2021-04-12 2022-04-11 암 치료를 위한 조성물 및 방법 KR20240005751A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163173796P 2021-04-12 2021-04-12
US63/173,796 2021-04-12
PCT/US2022/024263 WO2022221194A1 (en) 2021-04-12 2022-04-11 Compositions and methods for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240005751A true KR20240005751A (ko) 2024-01-12

Family

ID=83640959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237038832A KR20240005751A (ko) 2021-04-12 2022-04-11 암 치료를 위한 조성물 및 방법

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4323351A1 (ko)
JP (1) JP2024518711A (ko)
KR (1) KR20240005751A (ko)
CN (1) CN117460724A (ko)
AU (1) AU2022256380A1 (ko)
CA (1) CA3216541A1 (ko)
TW (1) TW202304895A (ko)
WO (1) WO2022221194A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023183520A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 A2A Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2929918C (en) * 2013-12-05 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
CN105916848B (zh) * 2013-12-31 2018-01-09 山东轩竹医药科技有限公司 激酶抑制剂及其用途
EP3070084A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-21 Rottapharm Biotech S.r.l. New fyn kinase inhibitors
CN106083823A (zh) * 2015-04-30 2016-11-09 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
CN107709315A (zh) * 2015-06-02 2018-02-16 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
TWI620748B (zh) * 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
KR102517352B1 (ko) * 2016-06-30 2023-03-31 잔센파마슈티카엔.브이. Nik 억제제로서의 헤테로방향족 유도체
CN109963842B (zh) * 2016-09-07 2020-11-03 江苏豪森药业集团有限公司 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用
JP7076741B2 (ja) * 2016-12-27 2022-05-30 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物
CN107089968B (zh) * 2017-04-12 2019-06-18 南方医科大学 1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-哌啶甲酰胺衍生物及其合成方法和应用
TWI667236B (zh) * 2017-06-13 2019-08-01 財團法人國家衛生研究院 作為蛋白激酶抑制劑的胺基噻唑化合物
RU2020115534A (ru) * 2017-11-23 2021-11-08 Биомед Икс Гмбх ИНГИБИТОРЫ ТРОПОМИОЗИН-РЕЦЕПТОРНОЙ КИНАЗЫ A (TrkA) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ И РАКА
MA51846A (fr) * 2018-02-15 2021-04-21 Nuvation Bio Inc Composés hétérocycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de kinases
WO2019177374A1 (ko) * 2018-03-13 2019-09-19 포로노이바이오 주식회사 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3150689A1 (en) * 2019-08-14 2021-02-18 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA3216541A1 (en) 2022-10-20
EP4323351A1 (en) 2024-02-21
AU2022256380A1 (en) 2023-11-30
WO2022221194A1 (en) 2022-10-20
CN117460724A (zh) 2024-01-26
TW202304895A (zh) 2023-02-01
JP2024518711A (ja) 2024-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102642823B1 (ko) 모발 성장을 조절하기 위한 조성물 및 방법
AU2016391377B2 (en) 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (Chk1) inhibitors, and their preparations and applications
KR20180129783A (ko) Ｒｓｋ 억제제로서 유용한 카르복사미드 유도체
CA3115749A1 (en) Sting agonistic compound
MXPA05005150A (es) Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular.
AU2019316858B2 (en) Smad3 inhibitors
TW201733580A (zh) Ｔｒｋ抑制劑抵抗性的癌治療劑
MX2014010395A (es) Compuesto de piperidina novedoso o sal del mismo.
AU2007311480A1 (en) Pyrido [2, 3-d] pyrimidines and their use as kinase inhibitors
EA019534B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(3-ПИРИМИДИН-2-ИЛБЕНЗИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Met КИНАЗЫ
US20220267294A1 (en) Small molecule inhibitors of src tyrosine kinase
US11986475B1 (en) Compositions and methods for treating cancer
KR20240005751A (ko) 암 치료를 위한 조성물 및 방법
CN115279754A (zh) 靶向tacc3的异恶唑衍生物作为抗癌剂
EP3759079A1 (en) Amyloid protein-selective bace inhibitors (asbis) for alzheimer&#39;s disease
US20230399304A1 (en) Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
US20230096160A1 (en) Compounds, compositions, and methods for protein degradation
WO2023225311A1 (en) 1,4,5-trisubstituted-1,2,3-triazoles and uses thereof