JP2024518711A

JP2024518711A - 癌を処置するための組成物及び方法

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Publication number: JP2024518711A
Application number: JP2023562485A
Authority: JP
Inventors: リム，チェミン; バノグル，エルデン; カリスカン，ブルク; サヒン，オズグル; ヴェンパティ，スリダー; レンゲルリ，デニズ; イビス，クブラ; クルス，エマニュエル
Original assignee: エーツーエーファーマシューティカルズインコーポレーテッド; オンコキューブセラピューティクスエルエルシー
Priority date: 2021-04-12
Filing date: 2022-04-11
Publication date: 2024-05-02
Also published as: CN117460724A; AU2022256380A1; EP4323351A1; WO2022221194A1; KR20240005751A; CA3216541A1; TW202304895A

Abstract

ＴＡＣＣの阻害剤並びに特定の疾患及び障害（例えば、ＴＡＣＣに関連する疾患及び障害）を処置する方法が本明細書に開示される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／１７３，７９６号の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に完全に組み込まれる。

癌は、制御されない細胞分裂を特徴とする複雑な疾患である。米国では、癌タイプの中で、乳癌、肺癌及び結腸直腸癌が女性の全症例の５０％を占め、前立腺癌、肺癌、及び結腸直腸癌が男性の全新規診断症例の４６％を占める（Ｓｉｅｇｅｌら、２０２１）。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、癌処置のために現在臨床使用されているいくつかの新規薬物及び治療剤の新しい適応症を承認しているが、世界中で毎年数百万人の癌死が依然として存在する。

腫瘍生物学の理解により、患者の生存率を高めるための標的薬物療法が継続的に開発されてきた。現在利用可能な化学療法剤の副作用を考慮すると、より少ない毒性を引き起こす標的療法の開発が、近年大きな焦点となっている。癌は、身体の他の部分又は悪性腫瘍に浸潤又は拡散する可能性を有する異常かつ制御不能な細胞増殖として特徴付けられるため、腫瘍細胞の増殖及び生存に関与する特定の高分子の機能を標的とし阻害する薬物又は物質が、癌標的療法において使用される。

微小管の再組織化は、細胞分裂中の重要なステップであり、このプロセスを妨害する薬物は、癌研究の大きな焦点となっている。抗有糸分裂薬は、紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）を活性化することによって微小管の重合動態を乱し、中期から後期への移行を妨げる。その結果、細胞は分裂を停止し、これらの有糸分裂停止細胞は死滅する。有糸分裂事象の機構の継続的な検討は、癌の処置のための新しい標的タンパク質候補及び／又は経路をもたらす可能性がある。抗微小管剤、例えば、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド及びタキサンは、様々な腫瘍のための化学療法剤として広く使用されているそのような薬物の例である（Ｍａｒｚｏ＆Ｎａｖａｌ、２０１３）。しかしながら、これらの化合物は、非腫瘍形成性細胞に対して毒性であり、重篤な副作用をもたらし得る。

薬物耐性もまた、非常に予測不可能なこれらの薬物に対する患者の応答を引き起こす別の主要な問題である（Ｇａｓｃｏｉｇｎｅ＆Ｔａｙｌｏｒ、２００９）。これらの問題を克服し、化学療法応答を改善するために、有糸分裂特異的キナーゼ及び微小管運動タンパク質を標的とする抗有糸分裂癌特異的療法が同定されている（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ－ｂｒａｕｅｒら、２０１５）。重要なことに、リン酸化は細胞周期調節及び紡錘体形成における重要なステップであるので、これらのプロセスにおいて役割を有するキナーゼが潜在的な標的として同定されている。これらの中で、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）、オーロラキナーゼ及びポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）に対する特異的阻害剤が開発され、臨床試験されている（Ｓａｎｃｈｅｚ－ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ｇｅｌｂｅｒｔ、Ｌａｌｌｅｎａ、＆Ｄｅｄｉｏｓ、２０１５；Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ＆Ｕｌｌｒｉｃｈ、２００６；Ｔａｎｇら、２０１７）。抗微小管剤と比較して、またそれらの低い毒性にもかかわらず、これらの抗有糸分裂薬のいずれも良好な臨床転帰を有さない（Ｃｈａｎ、Ｋｏｈ、＆Ｌｉ、２０１２）。抗有糸分裂薬の有効性の欠如は、部分的に、臨床腫瘍中の癌細胞が主に中間期にあるという事実に起因する可能性がある（Ｏｇｄｅｎら、２０１３）。したがって、有糸分裂だけでなく、遊走又は転写リプログラミングなどの中間期特異的活性も標的とする治療戦略、及び抗腫瘍免疫を誘発する治療戦略が、微小管標的化剤に耐性の腫瘍において優れた効果を提供する可能性がある。そのような療法は、最終的に臨床転帰を改善する高いトランスレーショナルな可能性を有すると予想される。

一態様では、本開示は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
［式中、
Ｅ及びＢは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｄは、ヘテロシクリルであり、
Ａは、ヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、又はベンジルである。］

別の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

さらに別の態様では、本開示は、対象におけるＴＡＣＣ媒介疾患（ｄｉｅａｓｅｓ）又は障害を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む方法を提供する。

本開示の例示的な化合物のインビボ活性を示す図である。腫瘍増殖阻害は、特定の用量レベルで観察された。

形質転換酸性コイルドコイルタンパク質（ＴＡＣＣ）ファミリーメンバーは、微小管及び中心体に関連する機能のための重要なタンパク質として浮上している。脊椎動物は、ＴＡＣＣの３つの異なるアイソフォーム：ＴＡＣＣ１、ＴＡＣＣ２、及びＴＡＣＣ３を発現する。ＴＡＣＣは、微小管／中心体の動態に関与する異なる分子と相互作用することによって、遺伝子調節、細胞増殖及び分化、ｍＲＮＡプロセシング、転写、遊走などにおいて重要な役割を果たすことが見出されている（Ｈａら、２０１３）。メンバーは、ＴＡＣＣタンパク質が紡錘体及び中心体装置と相互作用するために必要とされるＴＡＣＣドメインと呼ばれる保存されたドメインを共有する（Ｇｅｒｇｅｌｙら、２０００）。ＴＡＣＣファミリーのメンバーは中心体タンパク質として記載されていたが、それらはまた、中間期の間に細胞全体に分布する。例えば、ＴＡＣＣ３及びＴＡＣＣ２は、転写におけるそれらの調節機能を示すｈＧＣＮ５Ｌ２及びｐＣＡＦを含む異なるヒストンアセチルトランスフェラーゼと複合体を形成する（Ｇａｎｇｉｓｅｔｔｙら、２００４）。注目すべきことに、ＴＡＣＣ３は、中間期核においてＭＢＤ２（ｍＣｐＧ結合ドメイン２）と相互作用し、そこでＭＢＤ２とヒストンアセチルトランスフェラーゼとの会合を促進して、メチル化プロモーターを再活性化する。

ＴＡＣＣタンパク質レベルは、前立腺癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌及び乳癌などを含む多くの癌タイプにおいて上昇している。ＴＡＣＣファミリーの最初のメンバーであるＴＡＣＣ１は、乳癌アンプリコン８ｐ１１として独立して発見され（Ｓｔｉｌｌら、１９９９）、後に、おそらくＲａｓ／ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の活性化を介して乳腺腫瘍形成を促進できることが見出された（Ｃｕｌｌｙら、２００５）。ＴＡＣＣ２は、前立腺癌においてアンドロゲン媒介性の増殖を促進することが見出されており、予後不良に関連している（Ｔａｋａｙａｍａら、２０１２）。さらに、ＴＡＣＣ２の過剰発現は、乳癌細胞の増殖をもたらす（Ｃｈｅｎｇら、２０１０）。ＴＡＣＣ３は、破壊されると、有糸分裂停止につながる多極紡錘体形成（Ｙａｏら、２０１２）、カスパーゼ依存性アポトーシスをもたらす染色体誤整列（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、２００７）、及び場合によっては老化（Ｓｃｈｍｉｄｔら、２０１０）を含む様々な異なる細胞結果も引き起こす。さらに、ＴＡＣＣ３のノックダウンは、腎細胞癌（ＲＣＣ）における腫瘍形成及び細胞増殖を抑制する（Ｇｕｏ＆Ｌｉｕ、２０１８）。前述の研究は、ＴＡＣＣファミリーのタンパク質が癌細胞の紡錘体形成における登録された重要な分子であることを示しており、これにより、ＴＡＣＣファミリーのタンパク質が癌標的療法の重要かつ潜在的な標的となっている。

しかしながら、現在までのところ、ＴＡＣＣ１及びＴＡＣＣ２に利用可能な阻害剤はなく、ＴＡＣＣ３を標的とする阻害剤は２つしかない。小分子ＴＡＣＣ３阻害剤であるＫＨＳ１０１は、ラットにおいてニューロン分化を促進することが最初に同定された（Ｗｕｒｄａｋら、２０１０）。神経膠芽腫（ＧＢＭ）異種移植片の腫瘍増殖は、ＫＨＳ１０１処置によって抑制されたが（Ｐｏｌｓｏｎら、２０１８）、ＫＨＳ１０１は、低い経口全身安定性及び高い作業用量などの多くの欠点を有する（Ｗｕｒｄａｋら、２０１０）。別のＴＡＣＣ３阻害剤であるＳＰＬ－Ｂは、卵巣癌細胞における中心体微小管核形成を阻害し、卵巣癌異種移植片における腫瘍増殖を抑制することが示されている（Ｙａｏら、２０１４）。しかしながら、ＫＨＳ１０１と同様に、ＳＰＬ－Ｂは癌の処置に承認されていない。

上記を考慮すると、癌及び他のＴＡＣＣ媒介疾患を処置するための新しいＴＡＣＣ阻害剤に対する明確なアンメットニーズが存在する。

特定の好ましい実施形態では、Ａはイソオキサゾールではない。

特定の実施形態では、Ａは、ピロール、フラン、セレノフェン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサチオール、イソオキサチオール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジオキサゾール、又はジチアゾールである。特定の好ましい実施形態では、Ａはピラゾールである。

特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａ又はＩｂによって表される。
［式中、
Ｅ及びＢは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｄは、ヘテロシクリルであり、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、ＮＲ^２、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｘ^２は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、又はベンジルであり、かつ
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、又はスルホンアミドである。］

特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉａによって表される。
［式中、
Ｅ及びＢは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｄは、ヘテロシクリルであり、
Ｘ^１は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨ_２、ＮＲ^２、Ｏ、又はＳであり、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、又はベンジルであり、かつ
Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、又はスルホンアミドである。］

特定の実施形態では、Ｘ^１はＮである。他の実施形態では、Ｘ^１はＣＨである。

特定の実施形態では、Ｘ^２はＮＲ^２である。特定の実施形態では、Ｒ^２はＨである。他の実施形態では、Ｒ^２はアルキルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^２はメチルである。

特定の実施形態では、Ｘ^２はＳである。他の実施形態では、Ｘ^２はＯである。

特定の実施形態では、Ｘ^３はＣＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^３はＨである。他の実施形態では、Ｒ^３はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^３はメチルである。

特定の実施形態では、Ｒ^１はＨである。他の実施形態では、Ｒ^１はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチル又はエチルである。

特定の実施形態では、Ｂはヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｂは、ピリジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルである。特定の好ましい実施形態では、Ｂはピリミジニルである。

特定の実施形態では、Ｂは、少なくとも１個のＲ^４で置換されており、各Ｒ^４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。特定の実施形態では、Ｂは、少なくとも１個のＲ^４で置換されており、各Ｒ^４は、独立して、アルキル及びハロから選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^４はメチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ^４はクロロ又はフルオロである。特定の実施形態では、Ｂは、１又は２個のＲ^４で置換されている。

特定の実施形態では、Ｄは、Ｎ結合ヘテロシクリル、例えば、単環式又は二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｄは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサアザビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、オキサアザビシクロオクタニル、ヘキサヒドロフロピロリル、又はアザビシクロヘキサニルである。特定の実施形態では、Ｄは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、アザビシクロオクタニル、オキサアザビシクロオクタン、ヘキサヒドロフロピロリル、又はアザビシクロヘキサニルである。特定の実施形態では、Ｄは、オキサアザビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、又はオキサアザビシクロオクタニルである。

特定の実施形態では、Ｄは、少なくとも１個のＲ^５で置換されており、各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。特定の実施形態では、Ｄは、少なくとも２個のＲ^５で置換されており、Ｒ^５のうちの２個が組み合わさって二環式ヘテロシクリルを完成させる。特定の実施形態では、Ｄは、少なくとも１個のＲ^５で置換されており、各Ｒ^５は、独立して、アルキル、ハロ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ^５は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオル（ｆｌｕｏｏｒ）、シクロプロピル、シクロブチル、又はオキセタニルである。特定の実施形態では、Ｄは、１又は２個のＲ^５で置換されている。特定の実施形態では、Ｄは、１個のＲ^５で置換されている。他の実施形態では、Ｄは、２個のＲ^５で置換されている。

特定の実施形態では、Ｅはアリールである。特定の実施形態では、Ｅは、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、又はジヒドロインデニルである。特定の実施形態では、Ｅは、フェニル、ジヒドロベンゾフラン、又はベンゾジオキソールである。特定の好ましい実施形態では、Ｅはフェニルである。他の実施形態では、Ｅはヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｅは、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、例えば、Ｎ－メチルインドリル、又はベンゾフラニルである。特定の実施形態では、Ｅは、ピリジニル又はピラジニルである。さらに他の実施形態では、Ｅはヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｅはピロリジニルである。

特定の実施形態では、Ｅは、少なくとも１個のＲ^６で置換されており、各Ｒ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホミド（ｓｕｌｆｏｍｉｄｅ）を有するアルキルから選択される。

特定の実施形態では、Ｅは、少なくとも１個のＲ^６で置換されており、各Ｒ^６は、独立して、アルキル（例えば、ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ））、アルキルオキシ（例えば、ジュウテロアルキルオキシ（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌｏｘｙ））、アルキルチオ、アミノ、ハロ、シアノ、ヘテロシクリル、及びヒドロキシルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ^６は、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチオキシ（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）、トリフルオロメチオキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）、メチルチオ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、又はアゼチジニルである。特定の実施形態では、Ｅは、１個のＲ^６で置換されている。他の実施形態では、Ｅは、２個のＲ^６で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｅは、３個のＲ^６で置換されている。

特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｉｃによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^８ａであり、
Ｙ^２は、Ｎ又はＣＲ^８ｂであり、
Ｙ^３は、Ｎ又はＣＲ^８ｃであり、
Ｙ^４は、Ｎ又はＣＲ^８ｄであり、
Ｘ^４は、ＣＲ^５ｃＲ^５ｄ、Ｏ、又はＮＲ^７であり、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、及びＲ^８ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、アシル、アセチル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルであり、
ｍは、１～５であり、かつ
ｎは、１～８である。］

特定の実施形態では、Ｙ^１はＮである。他の実施形態では、Ｙ^１はＣＲ^８ａである。特定の実施形態では、Ｒ^８ａは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）又はハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^８ａはフルオロである。

特定の実施形態では、Ｙ^２はＮである。他の実施形態では、Ｙ^２はＣＲ^８ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^８ｂは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）又はハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^８ｂはフルオロである。

特定の実施形態では、Ｙ^３はＮである。他の実施形態では、Ｙ^３はＣＲ^８ｃである。特定の実施形態では、Ｒ^８ｃは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）又はハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^８ｃはフルオロである。

特定の実施形態では、Ｙ^４はＮである。他の実施形態では、Ｙ^４はＣＲ^８ｄである。特定の実施形態では、Ｒ^８ｄは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）又はハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^８ｄはフルオロである。

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＩによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｘ^４は、ＣＲ^５ｃＲ^５ｄ、Ｏ、又はＮＲ^７であり、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、アシル、アセチル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルであり、
ｍは、１～５であり、かつ
ｎは、１～８である。］

特定の実施形態では、Ｘ^４はＮＲ^７である。特定の好ましい実施形態では、Ｘ^４はＯである。他の好ましい実施形態では、Ｘ^４はＣＲ^５ｃＲ^５ｄである。

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＩＩａによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＩＩｂによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、ｎは少なくとも２であり、２個以上のＲ^５が組み合わさってシクロアルキル又はヘテロシクリル（例えば、オキサアザビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、又はオキサアザビシクロオクタニル）を形成する。

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＶａによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＶｂによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＶｃによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＶｄによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＶｅによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、かつ
Ｒ^８ａは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、Ｒ^８ａはハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^８ａはフルオロである。他の実施形態では、Ｒ^８ａはアルキル（例えば、メチル）である。

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＶｆによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、かつ
Ｒ^８ｃは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、Ｒ^８ｃはハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^８ｃはフルオロである。他の実施形態では、Ｒ^８ｃはアルキル（例えば、メチル）である。

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＶｇによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、かつ
Ｒ^８ｄは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、Ｒ^８ｄはハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^８ｄはフルオロである。他の実施形態では、Ｒ^８ｄはアルキル（例えば、メチル）である。

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＩＶｈによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、Ｒ^５ａはアルキルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^５ａはメチルである。

特定の実施形態では、Ｒ^５ｂはアルキルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^５ｂはメチルである。

特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｖａによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、かつ
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、前記化合物は、式Ｖｂによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、かつ
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＶＩａによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、かつ
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、前記化合物は、式ＶＩｂによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である。
［式中、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、かつ
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］

特定の実施形態では、Ｒ^６ａはハロである。特定の実施形態では、Ｒ^６ａは、フルオロ、クロロ、又はブロモである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^６ａはフルオロである。他の実施形態では、Ｒ^６ａはアルキル（例えば、ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ））である。

特定の実施形態では、Ｒ^６ｂはアルコキシ（例えば、ジュウテロアルキルオキシ（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌｏｘｙ））である。特定の実施形態では、Ｒ^６ｂは、ジュウテロアルコキシ（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｏｘｙ）、メトキシ、又はフルオロメチオキシ（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）、例えば、モノフルオロメチオキシ（ｍｏｎｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）又はジフルオロメチオキシ（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）である。他の実施形態では、Ｒ^６ｂはアルキル（例えば、ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ））である。特定の実施形態では、Ｒ^６ｂは、メチル、エチル、フルオロアルキル、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はジフルオロエチルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^６ｂはフルオロアルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ^６ｂはジフルオロメチルである。他の実施形態では、Ｒ^６ｂはアルキルスルホニルである。特定の実施形態では、Ｒ^６ｂはメチルスルホニルである。

特定の実施形態では、Ｒ^５ｃはアルキル（例えば、ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ））である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^５ｃは、メチル又はトリフルオロメチルである。他の実施形態では、Ｒ^５ｃはハロである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ^５ｃはフルオロである。

特定の実施形態では、Ｒ^５ｄは水素である。他の実施形態では、Ｒ^５ｄはアルキル（例えば、ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ））である。

他の実施形態では、Ｒ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成する。特定の好ましい実施形態では、シクロプロピル又はシクロブチルである。

特定の実施形態では、前記化合物は、表１に列挙される化合物又はその薬学的に許容され得る塩から選択される。
表１：本開示の例示的な化合物

本開示は、本開示の化合物のすべての好適な同位体変種を含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、通常又は主に自然にみられる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉ及び^１３１Ｉが挙げられる。したがって、「水素」又は「Ｈ」の記載は、特に明記しない限り、^１Ｈ（プロチウム）、^２Ｈ（重水素）、及び^３Ｈ（トリチウム）を包含すると理解されるべきである。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、^３Ｈ又は^１４Ｃなどの１つ以上の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識及び炭素－１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少から生じる特定の治療上の利点を与える可能性があり、したがって、いくつかの状況では好ましい場合がある。そのような変種はまた、例えば、より重い同位体に起因する振動モードへの変化から生じる有利な光学特性を有する可能性がある。本発明の化合物の同位体変種は、一般に、当業者に公知の従来の手順によって、例えば、例示的な方法によって、又は好適な試薬の適切な同位体変種を使用した以下の例に記載される調製によって、調製することができる。

特定の実施形態では、ＴＡＣＣはＴＡＣＣ１である。他の実施形態では、ＴＡＣＣはＴＡＣＣ２である。他の好ましい実施形態では、ＴＡＣＣはＴＡＣＣ３である。

特定の実施形態では、ＴＡＣＣ媒介疾患又は障害は癌である。特定の実施形態では、癌は、乳癌、結腸癌、黒色腫癌、肺癌、中枢神経系癌、卵巣癌、白血病癌、腎臓癌又は前立腺癌である。

さらに別の態様では、本開示は、対象におけるＴＡＣＣ調節不全（ｄｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を特徴とする疾患又は障害を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む方法を提供する。

特定の実施形態では、前記疾患又は障害は癌である。特定の実施形態では、癌は、乳癌、結腸癌、黒色腫癌、肺癌、中枢神経系癌、卵巣癌、白血病癌、腎臓癌又は前立腺癌である。

さらに別の態様では、本開示は、対象における癌を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、癌は、乳癌、結腸癌、黒色腫癌、肺癌、中枢神経系癌、卵巣癌、白血病癌、腎臓癌又は前立腺癌である。

医薬組成物
本発明の組成物及び方法は、それを必要とする個体を処置するために利用されてもよい。特定の実施形態では、個体は、ヒトなどの哺乳動物、又は非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与する場合、前記組成物又は前記化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容され得る担体は当技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水若しくは生理緩衝食塩水又は他の溶媒若しくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油、又は注射用有機エステルが挙げられる。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒト投与用、特に侵襲的投与経路（すなわち、上皮バリアを通る輸送又は拡散を回避する注射又は移植などの経路）用である場合、水溶液は、発熱物質を含まない又は実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、剤の遅延放出をもたらすために、又は１つ以上の細胞、組織若しくは器官を選択的に標的とするために選択することができる。前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用凍結乾燥剤、散剤、液剤、シロップ、坐剤、注射剤などの単位剤形であり得る。前記組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚パッチ中に存在し得る。前記組成物はまた、ローション、クリーム、又は軟膏などの局所投与に好適な溶液中に存在し得る。

薬学的に許容され得る担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物を安定化する、該化合物の溶解度を増加させる、又は該化合物の吸収を増加させるように作用する生理学的に許容され得る剤を含有し得る。そのような生理学的に許容され得る剤としては、例えば、グルコース、スクロース若しくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸若しくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質又は他の安定剤若しくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容され得る剤を含む薬学的に許容され得る担体の選択は、例えば、前記組成物の投与経路に依存する。調製物又は医薬組成物は、自己乳化型薬物送達系又は自己微小乳化型薬物送達系であり得る。前記医薬組成物（調製物）はまた、リポソーム又は他のポリマーマトリックスであり得、これに、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。例えば、リン脂質又は他の脂質を含むリポソームは、非毒性で、生理学的に許容され得る代謝可能な担体であり、作製及び投与が比較的簡単である。

「薬学的に許容され得る」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。

本明細書で使用される「薬学的に許容され得る担体」という語句は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの薬学的に許容され得る材料、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。薬学的に許容され得る担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバター及び坐剤ワックス；（９）油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；（１０）グリコール類、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；並びに（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。

医薬組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水性又は非水性の液剤又は懸濁剤、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト）；口腔粘膜を介した吸収（例えば、舌下）；皮下；経皮（例えば、皮膚に貼付されるパッチとして）；及び局所（例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏又はスプレーとして）を含むいくつかの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。前記化合物はまた、吸入のために製剤化されてもよい。特定の実施形態では、化合物は、滅菌水に単に溶解又は懸濁されてもよい。適切な投与経路及びそれに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号及び同第４，１７２，８９６号、並びにそれらに引用された特許に記載されている。

前記製剤は、単位剤形で好都合に提供されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変化するであろう。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量であろう。一般に、１００％のうち、この量は、活性成分の約１％～約９９％、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の範囲であろう。

これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体及び任意に１つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、前記製剤は、本発明の化合物を液体担体、又は細かく分割された固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（フレーバーベース、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用）、凍結乾燥剤、散剤、顆粒剤の形態であってもよく、又は液剤若しくは水性若しくは非水性液体中の懸濁剤として、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップとして、又はトローチ剤（不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用）として、及び／又は洗口剤などとしてであってもよく、それぞれが所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。組成物又は化合物はまた、ボーラス剤、舐剤又はペーストとして投与されてもよい。

経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、並びに／又は（１）充填剤若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／若しくはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／若しくはアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレー；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；（１０）錯化剤、例えば、修飾及び非修飾シクロデキストリン；並びに（１１）着色剤のうちのいずれかと混合される。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤及び丸剤の場合、前記医薬組成物は、緩衝剤も含んでもよい。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用されてもよい。

錠剤は、任意に１つ以上の補助成分と共に、圧縮又は成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を使用して調製されてもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製されてもよい。

錠剤、並びに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤及び顆粒剤などの前記医薬組成物の他の固体剤形は、任意に、刻み目が付けられてもよく、又は腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の緩徐放出又は制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタによる濾過によって、又は使用直前に滅菌水若しくは何らかの他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意に乳白剤を含有してもよく、活性成分のみを、又は優先的に、胃腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、必要に応じて、１つ以上の上記の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であり得る。

経口投与に有用な液体剤形には、薬学的に許容され得るエマルジョン、再構成用凍結乾燥剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有してもよい。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤も含み得る。

懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物としての懸濁剤を含有してもよい。

局所又は経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体及び必要とされる場合がある任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合されてもよい。

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有してもよい。

散剤及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、慣用的な噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素並びに揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンをさらに含有し得る。

経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、活性化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって作製され得る。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る前記化合物の流動を増加させることもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供することによって、又は前記化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることによって制御され得る。

本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口投与された」という語句は、通常は注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与に好適な医薬組成物は、１つ以上の活性化合物を、１つ以上の薬学的に許容され得る滅菌等張水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液若しくはエマルジョン、又は使用直前に滅菌注射用溶液若しくは分散液に再構成されてもよい滅菌粉末と組み合わせて含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有してもよい。

本発明の医薬組成物に使用されてもよい好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール類（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。

これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にしてもよい。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを前記組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる剤を含めることによって、注射用医薬形態の長期吸収がもたらされる可能性がある。

場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性又は非晶質材料の液体懸濁剤の使用によって達成されてもよい。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。

注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に主題化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬物を封入することによって調製される。

本発明の方法で使用するために、活性化合物は、それ自体で、又は例えば０．１～９９．５％（より好ましくは０．５～９０％）の活性成分を薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えることができる。

導入方法はまた、充電式又は生分解性デバイスによって提供されてもよい。タンパク質性生物製剤を含む薬物の制御された送達のために、近年、様々な緩徐放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されている。生分解性ポリマー及び非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位で化合物を持続放出するためのインプラントを形成することができる。

前記医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒ではなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変化させてもよい。

選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物若しくは化合物の組合せ、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、処置期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／又は材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態及び以前の病歴、並びに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存するであろう。

当技術分野における通常の技能を有する医師又は獣医師であれば、必要とされる前記医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、前記医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで前記医薬組成物又は化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢及び病歴に応じて変化することが一般に理解される。有効量に影響を及ぼす他の因子には、患者の状態の重症度、処置される障害、化合物の安定性、及び所望であれば、本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療剤が含まれる場合があるが、これらに限定されない。剤の複数回投与によって、より大きな総用量を送達することができる。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に公知である（参照により本明細書に組み込まれるＩｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ第１３版、１８１４－１８８２）。

一般に、本発明の組成物及び方法で使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である該化合物の量であろう。そのような有効用量は、一般に、上記の因子に依存するであろう。

所望であれば、活性化合物の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６又はそれ以上のサブ用量として、任意に単位剤形で投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日に２回又は３回投与されてもよい。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与されるであろう。

この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト；ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、及びイヌなどの他の哺乳動物；家禽；並びに一般にペットを含む、必要とする任意の動物である。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用されてもよく、又は、別のタイプの治療剤と一緒に投与されてもよい。

本開示は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、アルキル、ジアルキル、トリアルキル又はテトラアルキルアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｌ－アルギニン、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ又は他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、ｌ－アスコルビン酸、ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）－カンフル酸、（＋）－カンフル－１０－スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、ｄ－グルコヘプトン酸、ｄ－グルコン酸、ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、ｌ－リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びウンデシレン酸酸塩が含まれるが、これらに限定されない。

薬学的に許容され得る酸付加塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒、調製若しくは結晶化の溶媒に固有のもの、又はそのような溶媒に付随したものであり得る。

湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も組成物中に存在し得る。

薬学的に許容され得る抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど；（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。

定義
本明細書で他に定義されない限り、本出願で使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及び癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学並びにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法及びそれらの技術は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。

本開示の方法及び技術は、特に指示がない限り、当技術分野で周知の従来の方法に従って、本明細書を通して引用及び議論される様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように、一般的に実施される。例えば、「ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＮｅｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ」、ＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＭｅｄｉｃａｌ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ、「ＩｎｔｕｉｔｉｖｅＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」、ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら、「ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ、第４版」、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．、ＮｅｗＹｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、「ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏＧｅｎｅｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ、第７版」、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．、Ｎ．Ｙ．（１９９９）；及びＧｉｌｂｅｒｔら、「ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ、第６版」、ＳｉｎａｕｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、ＭＡ（２０００）を参照されたい。

本明細書で使用される化学用語は、本明細書で他に定義されない限り、「ＴｈｅＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｒｍｓ」ＰａｒｋｅｒＳ．編、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃ．Ａ．（１９８５）に例示されているように、当技術分野における従来の使用法に従って使用される。

上記のすべて、並びに本出願で言及される他の刊行物、特許及び公開特許出願は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾する場合、その具体的な定義を含む本明細書が優先する。

「剤」という用語は、本明細書では、化学化合物（例えば、有機又は無機化合物、化学化合物の混合物）、生物学的高分子（例えば、核酸、抗体（その一部を含む）、並びにヒト化抗体、キメラ抗体及びヒト抗体及びモノクローナル抗体、タンパク質又はその一部、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、又は細菌、植物、真菌、若しくは動物（特に哺乳動物）の細胞若しくは組織などの生物学的材料から作製された抽出物を示すために使用される。剤としては、例えば、構造が既知の剤、及び構造が未知の剤が挙げられる。ＡＲを阻害する又はＡＲ分解を促進するそのような剤の能力は、それらを本開示の方法及び組成物における「治療剤」として好適にする可能性がある。

「患者」、「対象」、又は「個体」は互換的に使用され、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語には、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ科動物、ネコ科動物など）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物が含まれる。

状態又は患者を「処置する」とは、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのステップを行うことを指す。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不能であろうと、１つ以上の症状又は状態の軽減又は改善、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の拡大の防止、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分寛解であろうと完全寛解であろうと）が含まれ得るが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。

「予防する」という用語は、当技術分野で認識されており、局所再発（例えば、疼痛）、癌などの疾患、心不全などの症候群複合体又は任意の他の医学的状態などの状態に関連して使用される場合、当技術分野で十分理解されており、組成物の投与を受けていない対象と比較して、対象における医学的状態の症状の頻度を減少させるか、又はその発症を遅延させる組成物の投与を含む。したがって、癌の予防には、例えば、未処置対照集団と比較して予防的処置を受けている患者の集団における検出可能な癌性増殖の数を減少させること、並びに／又は未処置対照集団と比較して、例えば、統計学的及び／若しくは臨床的に有意な量だけ、処置集団における検出可能な癌性増殖の出現を遅延させることが含まれる。

対象への物質、化合物又は剤を「投与する」又はそれの「投与」は、当業者に公知の様々な方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物又は剤は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼内、舌下、経口（摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、及び経皮（例えば、皮膚管を介した吸収による）投与することができる。化合物又は剤はまた、該化合物又は剤の持続放出、緩徐放出又は制御放出を提供する、充電式若しくは生分解性ポリマーデバイス又は他のデバイス、例えば、パッチ及びポンプ、又は製剤によって適切に導入することができる。投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１回以上の長期間にわたって行うこともできる。

物質、化合物又は剤を対象に投与する適切な方法はまた、例えば、該対象の年齢及び／又は体調並びに該化合物又は剤の化学的及び生物学的特性（例えば、溶解度、消化性、バイオアベイラビリティ、安定性及び毒性）に依存するであろう。いくつかの実施形態では、化合物又は剤は、経口的に、例えば、摂取によって対象に投与される。いくつかの実施形態では、経口投与される化合物又は剤は、持続放出若しくは緩徐放出製剤であるか、又はそのような緩徐放出若しくは持続放出のためのデバイスを使用して投与される。

本明細書で使用される場合、「共同投与」という語句は、以前に投与された治療剤が依然として体内で有効である間に第２の剤が投与されるような２つ以上の異なる治療剤の任意の投与形態を指す（例えば、２つの剤が患者において同時に有効であり、これは該２つの剤の相乗効果を含む場合がある）。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤又は別個の製剤のいずれかで、同時に又は逐次的、のいずれかで投与することができる。したがって、そのような処置を受ける個体は、異なる治療剤の複合効果から利益を得ることができる。

薬物又は剤の「治療有効量」又は「治療有効用量」は、対象に投与された場合に意図された治療効果を有する薬物又は剤の量である。完全な治療効果は、必ずしも１用量の投与によって生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じる場合がある。したがって、治療有効量を１回以上の投与で投与してもよい。対象に必要な正確な有効量は、例えば、対象の大きさ、健康状態及び年齢、並びに癌又はＭＤＳなどの処置されている状態の性質及び程度に依存するであろう。当業者は、日常的な実験によって所与の状況に対する有効量を容易に決定することができる。

本明細書で使用される場合、「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、続いて記載される事象又は状況が発生しても発生しなくてもよいこと、及びその記載が、該事象又は状況が発生する場合と発生しない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」は、アルキルが置換されていてもよいこと、及びアルキルが置換されていない場合を指す。

本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、当業者によって選択されて、容易に利用可能な出発物質から、当技術分野で公知の技術、及び以下に示す方法によって容易に合成することができる化学的に安定な化合物をもたらすことができることが理解される。置換基自体が２つ以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が得られる限り、同じ炭素上又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。

本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という用語は、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シリル、アシル、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＯＣＯ－ＣＨ_２－Ｏ－アルキル、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）_２又は－ＣＨ_２－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－アルキル）_２を含むがこれらに限定されない特定の置換基のラジカルによる所与の構造中の１～６個の水素ラジカルの置換を指す。好ましくは、「任意に置換された」とは、上記の置換基による所与の構造中の１～４個の水素ラジカルの置換を指す。より好ましくは、１～３個の水素ラジカルが上記の置換基によって置き換えられる。置換基はさらに置換され得ることが理解される。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、Ｃ_１－Ｃ_１０直鎖アルキル基又はＣ_１－Ｃ_１０分岐鎖アルキル基を含むがこれらに限定されない飽和脂肪族基を指す。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ_１－Ｃ_６直鎖アルキル基又はＣ_１－Ｃ_６分岐鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ_１－Ｃ_４直鎖アルキル基又はＣ_１－Ｃ_４分岐鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオ－ペンチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、１－ヘプチル、２－ヘプチル、３－ヘプチル、４－ヘプチル、１－オクチル、２－オクチル、３－オクチル又は４－オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」基は、任意に置換されていてもよい。

「アシル」という用語は当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。

「アシルアミノ」という用語は当技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表される場合がある。

「アシルオキシ」という用語は当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。

「アルコキシ」という用語は、酸素が結合しているアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。

「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表される場合がある。

「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を指す。好ましい実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格中に３０個以下（例えば、直鎖の場合はＣ_１－３０、分岐鎖の場合はＣ_３－３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。

さらに、本明細書、例、及び特許請求の範囲を通して使用される「アルキル」という用語は、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を含むことが意図され、後者は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。

「Ｃ_ｘ－ｙ」又は「Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。Ｃ_０アルキルは、基が末端位（ｔｅｒｍｉｌｐｏｓｉｔｉｏｎ）にある水素、内部（ｉｎｔｅｒｌ）にある場合は結合を示す。Ｃ_１－６アルキル基は、例えば、鎖中に１～６個の炭素原子を含有する。

本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。

本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－によって表される場合がある。

本明細書で使用される「アミド」という用語は、基
を指し、式中、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して、水素若しくはヒドロカルビル基を表すか、又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。

「アミン」及び「アミノ」という用語は当技術分野で認識されており、非置換アミン及び置換アミンの両方並びにそれらの塩、例えば、
によって表され得る部分を指し、式中、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１０’は、それぞれ独立して、水素若しくはヒドロカルビル基を表すか、又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。

本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である置換又は非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は５～７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。

「カルバマート」という用語は当技術分野で認識されており、基
を指し、式中、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して、水素又はヒドロカルビル基を表す。

本明細書で使用される「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。

「炭素環」という用語は、５～７員の単環式環及び８～１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択されてもよい。炭素環は、１個、２個又は３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、各環が２個の隣接する原子を他の環と共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択されてもよい。例示的な実施形態では、芳香環、例えばフェニルは、飽和環又は不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンに縮合していてもよい。飽和環、不飽和環及び芳香族二環式環の任意の組合せは、原子価が許す限り、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレン及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１つ以上の位置で置換されていてもよい。

「カルボナート」という用語は当技術分野で認識されており、基－ＯＣＯ_２－を指す。

本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、式－ＣＯ_２Ｈによって表される基を指す。

「シクロアルキル」という用語は、置換又は非置換の非芳香族単環構造、好ましくは４～８員環、より好ましくは４～６員環を含む。「シクロアルキル」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環の少なくとも１つはシクロアルキルであり、置換基（例えば、Ｒ^１００）はシクロアルキル環に結合しており、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、デンゾジオキサン（ｄｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロキノリンなどが挙げられる。

本明細書で使用される「エステル」という用語は、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を指し、式中、Ｒ^９はヒドロカルビル基を表す。

本明細書で使用される「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合したヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であってもよい。エーテルは、対称又は非対称のいずれであってもよい。エーテルの例としては、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルには、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表される場合がある「アルコキシアルキル」基が含まれる。

本明細書で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。

本明細書で使用される「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。

「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換又は非置換の芳香族単環構造、好ましくは５～７員環、より好ましくは５～６員環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環の少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。

本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。

本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。

「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換又は非置換の非芳香環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を指し、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環の少なくとも１つは複素環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。

本明細書で使用される「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏ又は＝Ｓ置換基を有さず、典型的には少なくとも１つの炭素－水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意にヘテロ原子を含んでいてもよい炭素原子を介して結合している基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、さらにはトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的のためにヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合している）などの置換基はヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。

アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合の「低級」という用語は、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ置換基は、単独で、又は、例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキル（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子をカウントするとき、アリール基内の原子はカウントされない）の記載における他の置換基と組み合わせて出現するかどうかにかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシである。

「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリル）を指し、例えば、環は「縮合環」である。多環の各環は、置換又は非置換であり得る。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３～１０個、好ましくは５～７個の原子を含有する。

「スルファート」という用語は当技術分野で認識されており、基－ＯＳＯ_３Ｈ、又はその薬学的に許容され得る塩を指す。

「スルホンアミド」という用語は当技術分野で認識されており、一般式
によって表される基を指し、式中、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素又はヒドロカルビルを表す。

「スルホキシド」という用語は当技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－を指す。

「スルホナート」という用語は当技術分野で認識されており、基ＳＯ_３Ｈ、又はその薬学的に許容され得る塩を指す。

「スルホン」という用語は当技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）_２－を指す。

「置換された」という用語は、骨格の１つ以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」又は「で置換された」は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容される原子価に従う、及び該置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが企図される。広い態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上の同一又は異なるものであり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容可能な置換基を有してもよい。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセタート、又はチオホルマート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分を含み得る。炭化水素鎖上で置換された部分は、必要に応じてそれ自体置換され得ることが当業者によって理解されるであろう。

本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「チオエステル」という用語は、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ９又は－ＳＣ（Ｏ）Ｒ９を指し、

式中、Ｒ９はヒドロカルビルを表す。

本明細書で使用される「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置き換えられているエーテルと等価である。

「尿素」という用語は当技術分野で認識されており、一般式
によって表される場合があり、式中、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、水素又はヒドロカルビルを表す。

本明細書で使用される「調節する」という用語は、機能又は活性（例えば、細胞増殖）の阻害又は抑制、及び機能又は活性の増強を含む。

「薬学的に許容され得る」という語句は、当技術分野で認識されている。特定の実施形態では、この用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った組成物、賦形剤、アジュバント、ポリマー並びに他の材料及び／又は剤形を含む。

「薬学的に許容され得る塩」又は「塩」は、本明細書では、患者の処置に好適であるか又は患者の処置に適合する酸付加塩又は塩基付加塩を指すために使用される。

本明細書で使用される「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、式Ｉによって表される任意の塩基化合物の任意の非毒性有機又は無機塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びに金属塩、例えば、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ－、ジ－、及びトリカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸（ｃｉｎｍｉｃａｃｉｄ）及びサリチル酸、並びにスルホン酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。一酸塩又は二酸塩のいずれかが形成され得、そのような塩は、水和形態、溶媒和形態又は実質的に無水形態のいずれかで存在してもよい。一般に、式Ｉの化合物の酸付加塩は、水及び様々な親水性有機溶媒により可溶性であり、一般に、それらの遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者に公知であろう。他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば、実験室での使用のための、又はその後の薬学的に許容され得る酸付加塩への変換のための式Ｉの化合物の単離において使用されてもよい。

本明細書で使用される「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、式Ｉによって表される任意の酸化合物又はそれらの中間体のいずれかの任意の非毒性有機又は無機塩基付加塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、又は水酸化バリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリン又はアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、当業者に公知であろう。

本開示の方法及び組成物に有用な化合物の多くは、その構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ又はＳ配置で存在してもよく、前記Ｒ及びＳ表記は、ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）、４５、１１－３０に記載されている規則に従って使用される。本開示は、化合物、塩、プロドラッグ又はそれらの混合物（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）のすべての立体異性体形態、例えば、エンチオマー（ｅｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）及びジアステレオマー形態を企図している。例えば、国際公開第０１／０６２７２６号を参照されたい。

さらに、アルケニル基を含有する特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）又はＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在してもよい。各例において、本開示は、混合物及び別個の個々の異性体の両方を含む。

前記化合物のいくつかは、互変異性形態で存在してもよい。そのような形態は、本明細書に記載の式に明示的に示されていないが、本開示の範囲内に含まれることが意図される。

「プロドラッグ」又は「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、投与後に宿主において代謝、例えば、加水分解又は酸化されて本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能性部分に生物学的に不安定な又は切断可能な（保護）基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、活性化合物を生成するために酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、又は脱リン酸化され得る化合物が含まれる。生物学的に不安定な又は切断可能な（保護）基としてエステル又はホスホルアミダートを使用するプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号、同第７，５８５，８５１号、及び同第７，９６４，５８０号に開示されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。本開示のプロドラッグは、式Ｉの化合物を生成するために代謝される。本開示は、その範囲内に、本明細書に記載される化合物のプロドラッグを含む。好適なプロドラッグの選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

本明細書で使用される「薬学的に許容され得る担体」という語句は、医薬又は治療用途の薬物を製剤化するのに有用な液体又は固体のフィルタ、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの薬学的に許容され得る材料、組成物又はビヒクルを意味する。

本明細書で使用される「溶解度の対数（Ｌｏｇｏｆｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）」、「ＬｏｇＳ」又は「ｌｏｇＳ」という用語は、化合物の水溶解度を定量化するために当技術分野で使用される。化合物の水溶解度は、その吸収及び分布特性に大きく影響する。低い溶解度は、吸収不良を伴うことが多い。ＬｏｇＳ値は、モル／リットルで測定された溶解度の単位除去対数（ｕｎｉｔｓｔｒｉｐｐｅｄｌｏｇａｒｉｔｈｍ）（底１０）である。

例
ここで本発明を一般的に説明するが、本発明の特定の態様及び実施形態の例示の目的のみで含まれ、本発明を限定することを意図しない以下の例を参照することによって、本発明はより容易に理解されるであろう。

例１：本開示の例示的な化合物の合成
化合物５～４１の調製のための一般的手順
スキーム１。化合物５～４１の合成。試薬及び条件：（Ａ）ＳＯＣｌ_２、ＥｔＯＨ、還流、３時間；（Ｂ）ＮａＨ、ＭｅＣＮ、トルエン、還流、２時間；（Ｃ）ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ：ＨＣｌ、還流、４時間；（Ｄ）、２，４－ジクロロピリミジン、ＤＭＳＯ、６０℃、２４時間；（Ｅ）モルホリン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、４時間。
化合物５～４１の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム１に示す：
ｉ）適切な酸誘導体を、ＳＯＣｌ_２（塩化チオニル）の存在下、ＥｔＯＨ（エタノール）中で還流することによってエステル化して、化合物１ａａ－ｂｎを得た。
ｉｉ）トルエン中の化合物１ａａ－ｂｎの溶液を、ＮａＨ（水素化ナトリウム；鉱油中６０％分散液）の存在下、アセトニトリルで還流して、β－ケトニトリル誘導体２ａａ－ｂｎを得た。
ｉｉｉ）化合物２ａａ－ｂｎを、９５℃でＥｔＯＨ：濃ＨＣｌ（８：１）溶液中のＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（ヒドラジン一水和物）と反応させて、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン類似体３ａａ－ｂｎを得た。
ｉｖ）化合物３ａａ－ｂｎを、６０℃でＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の２，４－ジクロロピリミジンと反応させて、化合物４ａａ－ｂｎを得た。
ｎ－ＢｕＯＨ（ブタノール）中の化合物４ａａ－ｂｎをモルホリンで還流して、化合物５～４１を得た。化合物１３７及び１３８については、ｎ－ＢｕＯＨ（ブタノール）中の中間体４ａｊ及び４ｂｎをモルホリンの代わりに２，６－ジメチルモルホリンで還流して、最終化合物を得た。化合物４３の調製。

スキーム２。化合物４３の合成。試薬及び条件：（Ａ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ、０℃、２４時間；（Ｂ）モルホリン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間。
化合物４３の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム２に示す：
ｉ）０℃でＢＢｒ_３（三臭化ホウ素）の存在下、ＤＣＭ（ジクロロメタン）中の化合物４ａａの脱メチル化を行い、化合物４２を得た。
ｉｉ）ｎ－ＢｕＯＨ中の化合物４２をモルホリンで還流して、化合物４３を得た。

化合物５６～５８の調製のための一般的手順。
スキーム３。化合物５６～５８の合成。試薬及び条件：（Ａ）ＴＢＡＢ、ＭｅＣＮ、室温、２４時間；（Ｂ）ＫＣＮ、ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ、室温、５時間；（Ｃ）ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ：ＨＣｌ、還流、４時間；（Ｄ）、２，４－ジクロロピリミジン、ＤＭＳＯ、６０℃、２４時間；（Ｅ）モルホリン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、４時間。
化合物５６～５８の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム１に示す：
ｉ）アセトニトリル中の適切なアセトフェノン誘導体の溶液をＴＢＡＢ（テトラブチルアンモニウムブロミド）で臭素化して、化合物４４～４６を得た。
ｉｉ）ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ中の化合物４４～４６（０，２Ｍ）の溶液をＫＣＮ（シアン化カリウム）と反応させて、β－ケトニトリル誘導体４７～４９を得た。
ｉｉｉ）化合物４７～４９を、９５℃でＥｔＯＨ：濃ＨＣｌ（８：１）溶液中のＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏと反応させて、１Ｈ－ピラゾール－５－アミン類似体５０～５２を得た。
ｉｖ）化合物５０～５２を、６０℃でＤＩＥＡの存在下、ＤＭＳＯ中の２，４－ジクロロピリミジンと反応させて、化合物５３～５５を得た。
ｖ）ｎ－ＢｕＯＨ中の化合物５３～５５をモルホリンで還流して、化合物５６～５８を得た。

化合物５９～７３の調製のための一般的手順。
スキーム４。化合物５９～７３の合成。試薬及び条件：（Ａ）適切なアミン誘導体、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間；（Ｂ）適切なアミン誘導体、ＤＩＰＥＡ、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間。
Ｒ_５修飾を有する誘導体の合成のために、スキーム４に示す合成手順を利用した。化合物４ａａを出発中間体として使用し、次いで様々なアミンと反応させて、方法Ａ又はＢで最終化合物を得た（５９～７３）。アミン誘導体がＨＣｌ塩の形態であった場合、方法Ｂを使用した（６０～６５について）。化合物５９～７３の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム４に示す：
ｉ）化合物４ａａ及びＨＣｌ（塩化水素）塩形態ではない適切なアミン誘導体をＢｕＯＨ中で還流して、化合物５９、６６～７３を得た（方法Ａ）。化合物７２については、Ｎ－Ｂｏｃ保護ピペラジンを使用し、次いで、保護基をＤＣＭ中のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）で加水分解して、最終化合物を得た。
ｉｉ）アミン誘導体が塩形態である場合、アミンの適切なＨＣｌ塩をＤＩＰＥＡの存在下でＢｕＯＨに溶解して遊離アミンを得、次いで、これを還流下で化合物４ａａと反応させて、最終化合物６０～６５を得た（方法Ｂ）。

化合物７７～８３の調製のための一般的手順
Ｂ環修飾を有する誘導体については、スキーム５及び６に概説される合成手順を利用した。化合物３ａａを出発物質として使用し、これを２，４，５－トリクロロピリミジン、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン、２，４－ジクロロ－６－メチルピリミジン（７７～７９）などの様々なピリミジン誘導体との求核芳香族置換反応に供した。また、最終化合物８１～８３を、化合物３ａａ及びモルホリノピリジン又はモルホリノピラジン誘導体、例えば、４－（４－ブロモピリジン－２－イル）モルホリン、４－（６－ブロモピリジン－２－イル）モルホリン、４－（６－ブロモピラジン－２－イル）モルホリンとのカップリング反応によって得た（８１～８３）。
スキーム５。化合物７７～８０の合成。試薬及び条件：（Ａ）適切なピリミジン又は４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン誘導体、ＤＩＥＡ、ＤＭＳＯ、６０℃、２４時間；（Ｂ）モルホリン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間。
化合物７７～８０の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム５に示す：
ｉ）化合物３ａａを、ＤＩＥＡ６０℃の存在下、ＤＭＳＯ中の適切なピリミジン誘導体（化合物８０については、ピリミジン誘導体の代わりに４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン誘導体を使用した）と反応させて、化合物７４～７６、８０を得た。
ｉｉ）化合物７４～７６をモルホリンで還流して、化合物７７～７９を得た。

スキーム６。化合物８１～８３の合成。試薬及び条件：（Ａ）適切なモルホリノピリジン又はモルホリノピリダジン誘導体ｔ－ＢｕＯＮａ、及び［ＰｄＸａｎｔｈＰｏｓ］Ｃｌ_２Ｍｅ－ＴＨＦ、７５℃、２４時間。
化合物８１～８３の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム６に示す：
ｉ）化合物３ａａを、７５℃でｔ－ＢｕＯＮａ（ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム）及び［ＰｄＸａｎｔｈＰｏｓ］Ｃｌ_２の存在下、Ｍｅ－ＴＨＦ（メチル－テトラヒドロフラン）中の適切なモルホリノピリジン又はモルホリノピラジン誘導体と反応させて、化合物８１～８３を得た。

化合物８４～８５の調製のための一般的手順。

スキーム７。化合物８４～８５の合成。試薬及び条件：（Ａ）ＣＨ_３Ｉ又はＣ_２Ｈ_５Ｉ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温、３時間。
化合物８４～８５の合成のために、スキーム７に概説される合成手順を利用した。化合物５を出発物質として使用し、これをアルキル化して、Ｎ－メチル化及びＮ－エチル化誘導体８４～８５を得た。

化合物８４～８５の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム７に示す：
ｉ）化合物５をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）に溶解し、室温でＣｓ_２ＣＯ_３（炭酸セシウム）の存在下、ＣＨ_３Ｉ（ヨードメタン）又はＣ_２Ｈ_５Ｉ（ヨードエタン）と反応させ、化合物８４～８５を得た。

化合物８６～１２３、１６５～２１２の調製のための一般的手順。
スキーム８。化合物８６～１２８、１２９～１７１の合成。試薬及び条件：（Ａ）適切なアミン誘導体、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間；（Ｂ）適切なアミン誘導体、ＤＩＰＥＡ、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間。
Ｒ_５修飾を有する誘導体の合成のために、スキーム８に概説される合成手順を利用した。したがって、化合物４ａｖ又は化合物５３を出発中間体として使用し、次いで様々なアミン誘導体で処理して、方法Ａ又はＢで最終化合物を得た。アミン誘導体が塩形態の形態であった場合、方法Ｂを使用した。

化合物８６～１７１の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム８に示す：
ｉ）化合物４ａｖ又は化合物５３及び塩形態ではない適切なアミン誘導体をＢｕＯＨ中で還流して、最終化合物を得た（方法Ａ）。
ｉｉ）アミン誘導体が塩形態である場合、アミンの適切な塩をＤＩＰＥＡの存在下でＢｕＯＨに溶解して遊離アミンを得、次いで、これを還流下で化合物４ａｖ又はモルホリンと反応させた化合物５３と反応させて、最終化合物を得た（方法Ｂ）。

化合物１７４の調製。
スキーム９。化合物１７４の合成。試薬及び条件：（Ａ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、還流、９５℃、２時間；（Ｂ）２，４－ジクロロピリミジン、Ｎａ_２ＣＯ_３、キサントホス、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、トルエン：Ｈ_２Ｏ、密閉管、油浴、１００℃、２４時間；（Ｃ）モルホリン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間。
１Ｈ－ピラゾールの代わりにチアゾール環修飾を有する誘導体の合成のために、スキーム９に示す合成手順を利用した。２－ブロモ－１－（４－メトキシフェニル）エタン－１－オンを出発物質として使用し、次いでチオ尿素と反応させて、チアゾール－２－アミン環を得た。アミン誘導体をカップリング反応によって２，４－ジクロロピリミジン（２，４－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）で処理して、出発中間体を得た。最後に、中間体を還流下でモルホリンと反応させて、最終化合物１７４を得た。

化合物１７４の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム９に示す：
ｉ）ＥｔＯＨ中の２－ブロモ－１－（４－メトキシフェニル）エタン－１－オンの溶液をチオ尿素と反応させて、化合物１７２を得た。
ｉｉ）トルエン：Ｈ_２Ｏ（４：１）中の化合物１７２の溶液を窒素雰囲気下で脱気し、次いで、Ｎａ_２ＣＯ_３、キサントホス、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３の存在下で２，４－ジクロロピリミジンと反応させて、化合物１７３を得た。
ｉｉｉ）化合物１７３を還流下でモルホリンで処理して、最終化合物１７４を得た。

化合物１７７の調製。
スキーム１０。化合物１７７の合成。試薬及び条件：（Ａ）尿素、ＤＭＦ、ＭＷ、１２０℃、３分；（Ｂ）２，４－ジクロロピリミジン、Ｎａ_２ＣＯ_３、キサントホス、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、トルエン：Ｈ_２Ｏ、密閉管、油浴、１００℃、２４時間；（Ｃ）モルホリン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間。
１Ｈ－ピラゾールの代わりにオキサゾール環修飾を有する誘導体の合成のために、スキーム１０に示す合成手順を利用した。２－ブロモ－１－（４－メトキシフェニル）エタン－１－オンを出発物質として使用し、次いで、ＭＷ（マイクロ波）条件下で尿素と反応させて、オキサゾール－２－アミン環を得た。アミン誘導体をカップリング反応によって２，４－ジクロロピリミジン（２，４－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）と反応させて、出発中間体を得た。最後に、中間体を還流下でモルホリンと反応させて、最終化合物１７７を得た。

化合物１７７の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム１０に示す：
ｉ）ＤＭＦ中の２－ブロモ－１－（４－メトキシフェニル）エタン－１－オンの溶液をＭＷ条件下で尿素と反応させて、化合物１７５を得た。
ｉｉ）トルエン：Ｈ_２Ｏ（４：１）中のオキサゾール－２－アミン誘導体（化合物１７５）の溶液を窒素雰囲気下で脱気し、次いで、Ｎａ_２ＣＯ_３、キサントホス、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３の存在下で２，４－ジクロロピリミジンと反応させて、化合物１７６を得た。
ｉｉｉ）化合物１７６を還流下でモルホリンで処理して、最終化合物１７７を得た。

化合物１８１の調製。
スキーム１１。化合物１８１の合成。試薬及び条件：（Ａ）ＣＨ_３Ｉ、ＤＭＦ、室温、２４時間；（Ｂ）ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ：ＨＣｌ、還流、４時間；（Ｃ）２，４－ジクロロピリミジン、ＤＭＳＯ、６０℃、２４時間；（Ｄ）モルホリン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、４時間。
１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－メチル－１Ｈ－ピラゾール環修飾を有する誘導体の合成のために、スキーム１１に示す合成手順を利用した。化合物２ａａを、ＣＨ_３Ｉで処理した出発物質として使用してメチル化β－ケトニトリル誘導体を得、次いで、ヒドラジン一水和物と反応させて、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン誘導体（化合物１７９）を得た。化合物１７９を出発物質として使用し、これを２，４－ジクロロピリミジンとの求核芳香族置換反応に供して、中間体化合物１８０を得た。最後に、中間体を還流下でモルホリンと反応させて、化合物１８１を得た。

化合物１８１の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム１１に示す：
ｉ）ＤＭＦ中の化合物２ａａの溶液をＮａＨの存在下でＣＨ_３Ｉと反応させて、化合物１７８を得た。
ｉｉ）ＥｔＯＨ：ＨＣｌ（８：１）中の化合物１７８の溶液をＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏで処理して、アミン（ａｍｉｎ）誘導体化合物１７９を得た。
ｉｉｉ）化合物１７９をＤＭＳＯに溶解し、次いで、ＤＩＥＡの存在下で２，４－ジクロロピリミジンと反応させて、化合物１８０を得た。
ｉｖ）ｎ－ＢｕＯＨ中の化合物１８０の溶液を還流下でモルホリンと反応させて、最終化合物１８１を得た。

化合物１８４、１８７及び１９０の調製。
スキーム１２。化合物１８４、１８７及び１９０の合成。試薬及び条件：（Ａ）ＣＨ_３ＮＨ_２ＮＨ_２、ＥｔＯＨ：ＨＣｌ、還流、４時間；（Ｂ）２，４－ジクロロピリミジン、ＤＭＳＯ、６０℃、２４時間；（Ｃ）モルホリン又は（２Ｓ，６Ｒ）－２，４，６－トリメチルモルホリン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、４時間。
１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－メチル－１Ｈ－ピラゾール環修飾を有する誘導体の合成のために、スキーム１２に示す合成手順を利用した。化合物２ａａを、メチルヒドラジンと反応させた出発物質として使用して、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン誘導体（化合物１３４）を得た。化合物１３４を出発物質として使用し、これを２，４－ジクロロピリミジンとの求核芳香族置換反応に供して、中間体化合物１３５を得た。最後に、中間体を還流下でモルホリンと反応させて、化合物１３６を得た。

化合物１８４、１８７及び１９０の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム１２に示す：
ｉ）ＥｔＯＨ：ＨＣｌ（８：１）中の化合物２ａａ又は４７の溶液をメチルヒドラジンで処理して、アミン（ａｍｉｎ）誘導体化合物１８２、１８５、１８８（マイナー異性体）を得た。
ｉｉ）化合物化合物１８２、１８５、１８８（マイナー異性体）をＤＭＳＯに溶解し、次いで、ＤＩＥＡの存在下で２，４－ジクロロピリミジンと反応させて、化合物化合物１８３、１８６、１８９を得た。
ｉｉｉ）ｎ－ＢｕＯＨ中の化合物１８３、１８６、１８９の溶液を、還流下でモルホリン又は（２Ｓ，６Ｒ）－２，４，６－トリメチルモルホリンと反応させて、最終化合物１８４、１８７及び１９０を得た。

本発明の実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物の合成のためのであるが、これに限定されない、本明細書に記載のアミン誘導体と反応し、かつ表１に列挙される化合物から選択され得る元の中間体化合物の化学構造を含む。

化合物１９１～２１８の調製のための一般的手順。
スキーム１３。化合物１９１～２１９の合成。試薬及び条件：（Ａ）（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、４時間。
化合物１９１～２１９の合成方法をスキーム１３に示す。化合物４ａｃ－ｂｓをスキーム１に示す手順に従って得た。ｎ－ＢｕＯＨ（ブタノール）中の化合物４ａｃ－ｃｄ、５５を（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリンで還流して、化合物１９１～２１９を得た。

化合物２２０～２６４の調製及び化合物２６５の調製のための一般的手順。
スキーム１４。化合物２２０～２６４の合成。試薬及び条件：（Ａ）適切なアミン誘導体、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間；（Ｂ）適切なアミン誘導体、ＤＩＰＥＡ（又はＩＰＡ）、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間。
化合物２２０～２６４の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム１４に示す：
ｉｉｉ）化合物４ａｌ及びＨＣｌ（塩化水素）塩形態ではない適切なアミン誘導体をＢｕＯＨ中で還流して、最終化合物を得た（方法Ａ）。
ｉｖ）アミン誘導体が塩形態である場合、アミンの適切なＨＣｌ塩をＤＩＰＥＡ又はＩＰＡの存在下でＢｕＯＨに溶解して遊離アミンを得、次いで、これを還流下で化合物４ａｌと反応させて、最終化合物を得た（方法Ｂ）。

スキーム１５。化合物２６５の合成。試薬及び条件：ＮＭＰ、ＤＩＥＡ、２３０℃、マイクロ波、２時間。
化合物２６５の合成方法は、以下の方法ステップを含むスキーム１５である：
ｉ）化合物４ａｌを、ＤＩＥＡの存在下、ＤＭＳＯ中の１－フルオロ－２－メチル－２－プロパンアミン塩酸塩と反応させ、マイクロ波２３０℃下で反応させて、化合物２６５を得た。

化合物２７４～２７７の調製のための一般的手順
スキーム１６。化合物２７４～２７７の合成。試薬及び条件：（Ａ）Ｂｏｃ_２Ｏ、ＫＯＨ、ＤＣＭ、室温、３時間；（Ｂ）ＭｅＩ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温、１６時間；（Ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、３時間
化合物２７４～２７７の合成方法は、以下の方法ステップを含むスキーム１６である：
ｉ）ＤＣＭ中の化合物８６ｂ、１２９ｂ、２０１、又は２１０の溶液をＢｏｃ_２Ｏ及びＫＯＨで処理して、Ｂｏｃ保護誘導体を得た。
ｉｉ）Ｂｏｃ保護化合物をＤＭＦに溶解し、室温下でＣｓ_２ＣＯ_３及びＭｅＩと１６時間反応させて、メチル化生成物を得た。
ｉｉｉ）得られた化合物をＤＣＭ中のＴＦＡで処理し、室温下で３時間撹拌して、最終化合物２７４～２７７を得た。

化合物２８１～２８３及び２８６～２９５の調製のための一般的手順
スキーム１７。化合物２８１～２８３及び２８６～２９５の合成。試薬及び条件：（Ａ）適切なピリミジン誘導体、ＤＩＥＡ、ＤＭＳＯ、６０℃、２４時間；（Ｂ）適切なアミン誘導体、ｎ－ＢｕＯＨ、還流、５時間。
化合物２８１～２８３及び２８６～２９５の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム１７に示す：
ｉ）化合物３ａｌ又は５２を、ＤＩＥＡ６０℃の存在下、ＤＭＳＯ中の適切なピリミジン誘導体と反応させて、化合物２７８～２８０、２８４～２８５を得た。
ｉｉ）化合物２７８～２８０、２８４～２８５を適切なアミン誘導体と共に還流して、化合物２８１～２８３、２８６～２９５を得た。

化合物２９８の調製のための一般的手順
スキーム１８。化合物２９８の合成。試薬及び条件：（Ａ）ベンジルヒドラジン・ＨＣｌ、ＥｔＯＨ：ＨＣｌ、還流、４時間；（Ｂ）２－ブロモ－６－モルホリノピリジン、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ｔ－ＢｕＯＫ、１，４－ジオキサン、１００℃、２４時間；（Ｃ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、ＭｅＯＨ：ＨＣｌ、室温、２４時間。
化合物２９８の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム１８に示す：
ｉ）化合物４７を、９５℃でＥｔＯＨ：濃ＨＣｌ（８：１）溶液中のベンジルヒドラジン・ＨＣｌと反応させて、化合物２９６を得た。
ｉｉ）ジオキサン中の化合物２９６の溶液を、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ｔ－ＢｕＯＫの存在下、２－ブロモ－６－モルホリノピリジンと反応させて、化合物２９７を得た。
ｉｉｉ）化合物２９８を、メタノール中の化合物２９７の溶液の酸触媒脱ベンジル化によって得た。
化合物２９９～３０４は、スキーム１８の一般的手順に従う。

化合物３０８～３１１、３１５～３１６の調製のための一般的手順
スキーム１９。化合物３０８～３１１、３１５～３１６の合成。試薬及び条件：（Ａ）ベンジルヒドラジン・ＨＣｌ、ＥｔＯＨ：ＨＣｌ、還流、４時間；（Ｂ）（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－ブロモピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン又は（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン又は（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－ブロモピラジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン、［Ｐｄキサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）］Ｃｌ_２、ｔ－ＢｕＯＮａ、Ｍｅ－ＴＨＦ、１００℃、２４時間；（Ｃ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、ＭｅＯＨ：ＨＣｌ、室温、２４時間；（Ｄ）（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン、ＤＩＥＡ、ＤＭＳＯ、６０℃、２４時間；（Ｅ）Ｂｏｃ_２Ｏ、ＴＥＡ、ＴＦＡ、４０℃、６時間；（Ｆ）（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン又は（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン、キサントホス、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トルエン、１１０℃、２４時間；（Ｇ）ＨＣｌ、ジオキサン、４０℃、１時間
化合物３０８～３１１、３１５～３１６の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム１９に示す：
ｉ）化合物２ａｌを、９５℃でＥｔＯＨ：濃ＨＣｌ（８：１）溶液中のベンジルヒドラジン・ＨＣｌと反応させて、化合物３０５を得た。
ｉｉ）Ｍｅ－ＴＨＦ中の化合物３０５の溶液を、［Ｐｄキサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）］Ｃｌ_２、ｔ－ＢｕＯＮａの存在下、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン又は（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン又は（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－ブロモピラジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリンと反応させて、化合物３０６、３０７及び３１１を得た。
ｉｉｉ）化合物３０８及び３０９を、メタノール中の化合物３０６及び３０７の溶液の酸触媒脱ベンジル化によって得た。
ｉｖ）化合物３ａｌを、ＤＩＥＡ６０℃の存在下、ＤＭＳＯ中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリンと反応させて、化合物３１０を得た。
ｖ）化合物３ａｌを、ＴＥＡ及びＴＦＡ４０℃の存在下、Ｂｏｃ_２Ｏと反応させて、化合物３１２を得た。
ｖｉ）トルエン中の化合物３１２を、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３の存在下、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン又は（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリンと反応させて、化合物３１３及び３１４を得た。
ｖｉｉ）化合物３１３及び３１４をジオキサン中のＨＣｌで脱保護して、化合物３１５及び３１６を得た。

化合物３１７～３１８の調製のための一般的手順
スキーム２０。化合物３１７～３１８の合成。試薬及び条件：（Ａ）３，６－ジヒドロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－ピラン、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｋ_２ＣＯ_３、イソプロパノール：Ｈ_２Ｏ、１００℃、２４時間；（Ｂ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、ＭｅＯＨ：ＨＣｌ、室温、２４時間。
化合物３１７～３１８の合成方法を、以下の方法ステップを含むスキーム２０に示す：
ｉ）化合物５３を、密閉管中１００℃でＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）及びＫ_２ＣＯ_３の存在下、イソプロパノール：水（５：１）溶液中の３，６－ジヒドロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－ピランと反応させて、化合物３１７を得た。
ｉｉ）化合物３１８を、化合物３１７の溶液の酸触媒脱ベンジル化によって得た。
表１：本開示の中間体化合物

本開示は、表２に開示される化合物であるが、これらに限定されない化合物を含む。
表２：本開示の化合物の概要

例２：本開示の化合物の例示的な生物学的活性
細胞培養及び試薬
ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ－１１６は、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｏｕｔｈＣａｒｏｌｉ、コロンビア、米国のＩｇｏｒＲｏｎｎｉｎｓｏｎからの厚意による寄贈であった。ヒト乳癌細胞株ＪＩＭＴ－１は、ＢｉｌｋｅｎｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、アンカラ、トルコのＡｌｉＯｓｍａｙＧｕｒｅの厚意により提供された。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｌｏｎｚａ）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、２ｍＭＬ－グルタミン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州、米国）及び５０Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｌｏｎｚａ、ニュージャージー州、米国）で細胞を培養した。ＨＣＴ－１１６細胞を、ＦＢＳ、ＮＥＡＡ、Ｌ－グルタミン及びＰ／Ｓを補充したＭｃＣｏｙの５Ａ（改変）（Ｇｉｂｃｏ）培地で培養した。すべての細胞株を、ＭｙｃｏＡｌｅｒｔＭｙｃｏｐｌａｓｍａＤｅｔｅｃｔｉｏｎＫｉｔ（Ｌｏｎｚａ）を使用して定期的に試験した。解凍と実験での使用との間の細胞の累積長は、２０継代未満であった。

細胞生存率アッセイ
新たに合成した分子を１００％ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック濃度を得た。細胞生存率アッセイのために、ＪＩＭＴ－１（３×１０^３細胞／ウェル）及びＨＣＴ－１１６（４×１０^３）、細胞を９６ウェルプレートに播種し、細胞播種の２４時間後に阻害剤処理を異なる濃度で行った。製造業者によって推奨されるように、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）アッセイで処理した７２時間後に、細胞生存率を測定した。

例３：本開示の化合物のさらなる例示的な生物学的活性
６～８週齢の雌性無胸腺ヌードマウスを、温度制御された１２時間明／１２時間暗サイクルの環境で飼育した。インビボ結腸癌腫瘍増殖のために、１×１０^６個のＲＫＯ細胞を１００μＬのＤＭＥＭ中で調製し、雌ヌードマウスの右側腹部に注射した。マウスの体重及び腫瘍体積を週に２回測定した。腫瘍体積を長さ×幅^２×０．５として計算した。腫瘍体積が約１００ｍｍ^３に達したら、異種移植片を群に無作為化した（群あたり５匹のマウス）。動物をビヒクル及び化合物１２９ｂで処置した。ビヒクル及び化合物１２９ｂの製剤は、酢酸緩衝液（ＰＨ＝４）中５０％ＰＥＧ４００及び２０％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０最終（４０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒの５０％）であった。４週間後、又は腫瘍が２５００ｍｍ^３の所定の腫瘍体積カットオフに達した場合、マウスを屠殺した。化合物１２９ｂは、ＲＫＯ異種移植片において強い腫瘍増殖阻害を示した。例えば、最高用量において、少なくとも８０％のＴＧＩが観察された（図１）。
表４．例示的なインビボ研究のための投与スケジュール

化合物１２９ｂはまた、ＣＴ－２６マウス結腸異種移植片モデルにおいても試験した。ＣＴ－２６異種移植片のために、１００μＬ中の５×１０^５個のＣＴ－２６細胞を、６～８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの右側腹部に注射した。腫瘍体積が平均約１００ｍｍ^３に達したら、マウスを５匹の群に無作為化し、ビヒクル、１５ｍｐｋＱＤ、２５ｍｐｋＱＤ、５０ｍｐｋＱＤ、５ｍｐｋＩＶＢＩＷ、及び５ｍｐｋＩＰＱＤの化合物１２９ｂで処置を開始した。このモデルでは、強い統計学的に有意な腫瘍増殖阻害又は退縮がみられた。

参照による組込み
本明細書で言及されるすべての刊行物及び特許は、あたかも各個々の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先する。

均等物
本発明の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討することによって当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲及びその均等物の全範囲、並びに明細書及びそのような変形形態を参照することによって決定されるべきである。

Claims

式Ｉによって表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［式中、
Ｅ及びＢは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｄは、ヘテロシクリルであり、
Ａは、ヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、又はベンジルである。］
Ａがイソオキサゾールではない、請求項１に記載の化合物。
Ａが、ピロール、フラン、セレノフェン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサチオール、イソオキサチオール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジオキサゾール、又はジチアゾールである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ａがピラゾールである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、式Ｉａ又はＩｂによって表される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｅ及びＢは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｄは、ヘテロシクリルであり、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、ＮＲ^２、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｘ^２は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、又はベンジルであり、かつ
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、又はスルホンアミドである。］
化合物が、式Ｉａによって表される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｅ及びＢは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ｄは、ヘテロシクリルであり、
Ｘ^１は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨ_２、ＮＲ^２、Ｏ、又はＳであり、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、又はベンジルであり、かつ
Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、又はスルホンアミドである。］
Ｘ^１がＮである、請求項５又は６に記載の化合物。
Ｘ^１がＣＨである、請求項５又は６に記載の化合物。
Ｘ^２がＮＲ^２である、請求項５から８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がＨである、請求項５から９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がアルキル（例えば、メチル）である、請求項５から９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ^２がＳである、請求項５から１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ^２がＯである、請求項５から１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ^３がＣＲ^３である、請求項５から１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３がＨである、請求項５から１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３がアルキル（例えば、メチル）である、請求項５から１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ^３がＮである、請求項５から１６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１がＨである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１がアルキル（例えば、メチル又はエチル）である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂがヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジニル）である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂがピリミジニルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂが、少なくとも１個のＲ^４で置換されており、各Ｒ^４が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂが、少なくとも１個のＲ^４で置換されており、各Ｒ^４が、独立して、アルキル（例えば、メチル）及びハロ（例えば、クロロ又はフルオロ）から選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂが、１又は２個のＲ^４で置換されている、請求項２２又は２３に記載の化合物。
Ｄが、Ｎ結合ヘテロシクリル（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサアザビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、オキサアザビシクロオクタニル、ヘキサヒドロフロピロリル、又はアザビシクロヘキサニル）である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｄが、少なくとも１個のＲ^５で置換されており、各Ｒ^５が、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又は、Ｄが、少なくとも２個のＲ^５で置換されており、Ｒ^５のうちの２個が組み合わさって二環式ヘテロシクリルを完成させる、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｄが、少なくとも１個のＲ^５で置換されており、各Ｒ^５が、独立して、アルキル（例えば、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル）、ハロ（例えば、フルオロ）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロブチル）又はヘテロシクリル（例えば、オキセタニル）から選択される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｄが、１又は２個のＲ^５で置換されている、請求項２６又は２７に記載の化合物。
Ｄが、１個のＲ^５で置換されている、請求項２６又は２７に記載の化合物。
Ｄが、２個のＲ^５で置換されている、請求項２６又は２７に記載の化合物。
Ｅがアリール（例えば、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、又はジヒドロインデニル）である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅがフェニルである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅがヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、例えば、Ｎ－メチルインドリル、又はベンゾフラニル）である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅがヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅが、少なくとも１個のＲ^６で置換されており、各Ｒ^６が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドを有するアルキルから選択される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅが、少なくとも１個のＲ^６で置換されており、各Ｒ^６が、独立して、アルキル（例えば、ジュウテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はジフルオロエチル）、アルキルオキシ（例えば、ジュウテロアルキルオキシ（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌｏｘｙ）、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチオキシ（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）、又はトリフルオロメチオキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ））、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、アミノ（例えば、ジメチルアミノ）、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）、シアノ、ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）、及びヒドロキシルから選択される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｅが、１個のＲ^６で置換されている、請求項３５又は３６に記載の化合物。
Ｅが、２個のＲ^６で置換されている、請求項３５又は３６に記載の化合物。
Ｅが、３個のＲ^６で置換されている、請求項３５又は３６に記載の化合物。
化合物が、式Ｉｃによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^８ａであり、
Ｙ^２は、Ｎ又はＣＲ^８ｂであり、
Ｙ^３は、Ｎ又はＣＲ^８ｃであり、
Ｙ^４は、Ｎ又はＣＲ^８ｄであり、
Ｘ^４は、ＣＲ^５ｃＲ^５ｄ、Ｏ、又はＮＲ^７であり、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、及びＲ^８ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、アシル、アセチル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルであり、
ｍは、１～５であり、かつ
ｎは、１～８である。］
Ｙ^１がＮである、請求項４０に記載の化合物。
Ｙ^１がＣＲ^８ａである、請求項４０に記載の化合物。
Ｒ^８ａが、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）又はハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である、請求項４２に記載の化合物。
Ｙ^２がＮである、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙ^２がＣＲ^８ｂである、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８ｂが、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）又はハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である、請求項４５に記載の化合物。
Ｙ^３がＮである、請求項４０から４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙ^３がＣＲ^８ｃである、請求項４０から４６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８ｃが、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）又はハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である、請求項４８に記載の化合物。
Ｙ^４がＮである、請求項４０から４９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙ^４がＣＲ^８ｄである、請求項４０から４９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８ｄが、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）又はハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である、請求項５１に記載の化合物。
化合物が、式ＩＩによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｘ^４は、ＣＲ^５ｃＲ^５ｄ、Ｏ、又はＮＲ^７であり、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、アシル、アセチル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルであり、
ｍは、１～５であり、かつ
ｎは、１～８である。］
化合物が、式ＩＩＩａによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
化合物が、式ＩＩＩｂによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
ｎが少なくとも２であり、Ｒ^５のうちの２個以上の例が組み合わさって二環式ヘテロシクリル（例えば、オキサアザビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、又はオキサアザビシクロオクタニル）を完成させる、請求項５３から５６のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、式ＩＶａによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
化合物が、式ＩＶｂによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
化合物が、式ＩＶｃによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
化合物が、式ＩＶｄによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
化合物が、式ＩＶｅによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、かつ
Ｒ^８ａは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
Ｒ^８ａがハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である、請求項６１に記載の化合物。
Ｒ^８ａがアルキル（例えば、メチル）である、請求項６１に記載の化合物。
化合物が、式ＩＶｆによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、かつ
Ｒ^８ｃは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
Ｒ^８ｃがハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である、請求項６４に記載の化合物。
Ｒ^８ｃがアルキル（例えば、メチル）である、請求項６４に記載の化合物。
化合物が、式ＩＶｇによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、かつ
Ｒ^８ｄは、Ｈ、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
Ｒ^８ｄがハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）である、請求項６７に記載の化合物。
Ｒ^８ｄがアルキル（例えば、メチル）である、請求項６７に記載の化合物。
化合物が、式ＩＶｈによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
Ｒ^５ａがアルキル（例えば、メチル）である、請求項５７から７０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５ｂがアルキル（例えば、メチル）である、請求項５７から７１のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、式Ｖａによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、かつ
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
化合物が、式Ｖｂによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、かつ
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
化合物が、式ＶＩａによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキルを形成し、かつ
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
化合物が、式ＶＩｂによって表されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物。
［式中、
Ｒ^５ｃ及びＲ^５ｄは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択され、又はＲ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアクリル（ｃｙｃｌｏａｋｌｙｌ）を形成し、かつ
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アセチル、エステル、チオエステル、アルコキシ、ホスホリル、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、及びスルホンアミドから選択される。］
Ｒ^６ａがハロ（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ）である、請求項５４から７６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６ｂがアルコキシ（例えば、ジュウテロアルコキシ（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｏｘｙ）、メトキシ、又はフルオロメチオキシ（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）、例えば、モノフルオロメチオキシ（ｍｏｎｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）又はジフルオロメチオキシ（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ））である、請求項５４から７７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６ｂがアルキル（例えば、メチル、エチル、フルオロアルキル、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はジフルオロエチル）である、請求項５４から７８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６ｂがアルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）である、請求項５４から７７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５ｃがアルキル（例えば、メチル又はトリフルオロメチル）である、請求項７２から８０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５ｃがハロ（例えば、フルオロ）である、請求項７３から８０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５ｄが水素である、請求項７３から８２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５ｃとＲ^５ｄとが組み合わさってシクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロブチル）を形成する、請求項７３から８０のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、

から選択されるか、又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
対象におけるＴＡＣＣ調節不全（ｄｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を特徴とする疾患又は障害を処置する方法であって、請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む、方法。
対象におけるＴＡＣＣ媒介疾患（ｄｉｅａｓｅ）又は障害を処置する方法であって、請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む、方法。
ＴＡＣＣがＴＡＣＣ１である、請求項８７又は８８に記載の方法。
ＴＡＣＣがＴＡＣＣ２である、請求項８７又は８８に記載の方法。
ＴＡＣＣがＴＡＣＣ３である、請求項８７又は８８に記載の方法。
ＴＡＣＣ媒介疾患又は障害が癌である、請求項８７から９１のいずれか一項に記載の方法。
疾患又は障害が癌である、請求項８７から９１のいずれか一項に記載の方法。
対象における癌を処置する方法であって、請求項１から８５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記対象に投与することを含む、方法。
癌が、乳癌、結腸癌、黒色腫癌、肺癌、中枢神経系癌、卵巣癌、白血病癌、腎臓癌又は前立腺癌である、請求項９２から９４のいずれか一項に記載の方法。