TW202304895A - 用於治療癌症之組合物及方法 - Google Patents

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伯居 卡利司肯
奧茲葛 沙欣
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Abstract

本發明揭示TACC之抑制劑及治療某些疾病及病症(例如，與TACC相關之疾病及病症)之方法。

Description

用於治療癌症之組合物及方法
癌症為由不受控制之細胞分裂表徵之複雜疾病。在美國(USA)中，在癌症類型中，乳癌、肺癌及大腸直腸癌佔所有女性病例之50%，而前列腺癌、肺癌及大腸直腸癌佔所有新診斷之男性病例之46% (Siegel等人，2021)。儘管食品與藥物管理局(Food and Drug Administration；FDA)在當前用於癌症治療之臨床用途中授予批准若干新穎藥物及針對治療劑之新穎適應症，但全世界每年仍存在數百萬癌症死亡。
在瞭解腫瘤生物學的情況下，已持續研發靶向醫療療法以增加患者存活率。鑒於當前可用化學療法劑之副作用，研發引起較低毒性之靶向療法已成為近些年的主要焦點。由於癌症表徵為具有侵襲或擴散至身體之其他部分或惡性腫瘤之潛力的異常及不可控制的細胞生長，因此將靶向且抑制負責腫瘤細胞之增殖及存活的特定巨分子之功能的藥物或物質用於靶向之癌症療法中。
微管重組為細胞分裂期間之重要步驟且干擾此過程之藥物已成為癌症研究之主要焦點。抗有絲分裂藥物藉由活化紡錘體組裝核對點(SAC)來破壞微管之聚合動力學，從而阻止自中期過渡至後期。因此，細胞停止分裂，且此等有絲分裂停滯細胞死亡。對有絲分裂事件之機制待持續研究可產生用於治療癌症之新穎目標蛋白候選物及/或路徑。抗微管劑，諸如長春花生物鹼、類美登素及紫杉烷為廣泛用作各種腫瘤之化學治療劑的此類藥物實例(Marzo&Naval, 2013)。然而，此等化合物對於非致瘤細胞具有毒性且可引起嚴重副作用。
抗藥性亦為使得患者對此等藥物之反應高度不可預測的另一主要問題(Gascoigne & Taylor, 2009)。為解決此等難題且改善化學療法反應，已鑑別出靶向有絲分裂特異性激酶及微管運動蛋白之抗有絲分裂癌症特定療法(Dominguez-brauer等人, 2015)。重要的是，由於磷酸化為細胞循環調節及紡錘體組裝中之關鍵步驟，所以在此等過程中具有作用之激酶已鑑別為可能的目標。其中，已研發出針對週期蛋白依賴型激酶(Cdk)、極光激酶及polo樣激酶(PLK)之特異性抑制劑且進行臨床測試(Sanchez-martinez, Gelbert, Lallena, & De dios, 2015；Strebhardt & Ullrich, 2006；Tang等人, 2017)。與抗微管劑相比，且儘管其毒性降低，但此等抗有絲分裂藥物中無一者具有良好的臨床結果(Chan, Koh, & Li, 2012)。抗有絲分裂藥物之功效的缺乏可部分歸因於臨床腫瘤中之癌細胞主要處於間期的事實(Ogden等人, 2013)。因此，不僅靶向有絲分裂而且靶向間期特定活動(諸如遷移或轉錄程式化)之治療策略以及誘發抗腫瘤免疫之彼等策略可在對微管靶向劑具有抗性之腫瘤中提供優良作用。預期此類療法具有將最終改良臨床結果之高轉譯潛力。
在一個態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image003
其中， E及B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D為雜環基； A為雜芳基；及 R 1為H、烷基或苯甲基。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在又一態樣中，本發明提供治療個體之TACC介導之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案
本申請案主張2021年4月12日申請之美國臨時專利申請案第63/173,796號之優先權，該文獻之內容特此以引用之方式完全併入。
轉型酸性纏繞線圈蛋白質(TACC)家族成員作為微管及中心體相關功能之重要蛋白質而出現。脊椎動物表現TACC之3種不同異構體：TACC1、TACC2及TACC3。已發現TACC藉由與參與微管/中心體動力學之不同分子交互而在基因調節、細胞生長及分化、mRNA加工、轉錄、遷移等中起關鍵作用(Ha等人，2013)。成員共用稱作TACC域之保守域，其為TACC蛋白質與紡錘體及中心體器具相互作用所需要的(Gergely等人，2000)。儘管TACC家族之成員描述為中心體蛋白質，但其在間期期間亦分佈於整個細胞中。舉例而言，TACC3及TACC2與不同組蛋白乙醯基轉移酶(包括展示其在轉錄中之調節功能的hGCN5L2及pCAF)形成複合物(Gangisetty等人，2004)。值得注意地，TACC3與間期核中之MBD2 (mCpG-結合域2)相互作用，其中其有助於MBD2與組蛋白乙醯基轉移酶之締合以使甲基化啟動子再活化。
TACC蛋白質含量在包括前列腺癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌及乳癌等之許多癌症類型中升高。TACC家族之第一成員TACC1獨立地發現為乳癌擴增子8p11 (Still等人，1999)且後來發現能夠經由Ras/PI3K傳訊路徑之活化促進可能的乳房腫瘤形成(Cully等人，2005)。已發現TACC2會促進前列腺癌中雄激素介導之生長且與不良預後相關(Takayama等人，2012)。此外，TACC2之過度表現導致乳癌細胞增殖(Cheng等人，2010)。TACC3被破壞時亦引起一系列不同細胞結果，包括導致有絲分裂阻滯之多極性紡錘體形成(Yao等人，2012)、導致凋亡蛋白酶依賴型細胞凋亡之染色體錯配(Schneider等人，2007)及在一些情況下老化(Schmidt等人，2010)。此外，TACC3之基因表現減弱抑制腎細胞癌(RCC)中之腫瘤形成及細胞生長(Guo & Liu，2018)。前述研究展示蛋白質之TACC家族為參與癌細胞之紡錘體組裝之關鍵分子，使得其成為用於癌症靶向療法之重要及潛在目標。
然而，迄今為止，不存在TACC1及TACC2之可用抑制劑且僅存在兩種靶向TACC3之抑制劑。首先鑑別出小分子TACC3抑制劑KHS101會促進大鼠中之神經元分化(Wurdak等人，2010)。儘管神經膠質母細胞瘤(GBM)異種移植之腫瘤生長經由KHS101治療得以抑制(Polson等人，2018)，但KHS101具有許多缺點，諸如較低口服全身性穩定性及較高工作劑量(Wurdak等人，2010)。已展示另一TACC3抑制劑SPL-B會抑制卵巢癌細胞中之中心體微管成核且抑制卵巢癌異種移植中之腫瘤生長(Yao等人，2014)。然而，與KHS101類似，SPL-B尚未批准用於治療癌症。
鑒於前述內容，存在對用於治療癌症及其他TACC介導之疾病之新穎TACC抑制劑的明確未滿足之需要。
在一個態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image005
其中， E及B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D為雜環基； A為雜芳基；及 R 1為H、烷基或苯甲基。
在某些較佳實施例中，A不為異㗁唑。
在某些實施例中，A為吡咯、呋喃、硒吩、噻吩、咪唑、吡唑、㗁唑、氧硫唑(oxathiole)、異氧硫唑(isoxathiole)、噻唑、異噻唑、三唑、呋呫、㗁二唑、噻二唑、二㗁唑或二噻唑。在某些較佳實施例中，A為吡唑。
在某些實施例中，化合物係由式Ia或Ib表示：
Figure 02_image007
其中， E及B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D為雜環基； X 1係選自CH 2、NR 2、O及S； X 2係選自CH或N； X 3為CR 3或N； R 1及R 2各自獨立地為H、烷基或苯甲基；及 R 3為H、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基或磺醯胺。
在某些實施例中，化合物係由式Ia表示：
Figure 02_image009
其中， E及B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D為雜環基； X 1為C或N； X 2為CH 2、NR 2、O或S； X 3為CR 3或N； R 1及R 2各自獨立地為H、烷基或苯甲基；及 R 3為烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基或磺醯胺。
在某些實施例中，X 1為N。在其他實施例中，X 1為CH。
在某些實施例中，X 2為NR 2。在某些實施例中，R 2為H。在其他實施例中，R 2為烷基。在某些較佳實施例中，R 2為甲基。
在某些實施例中，X 2為S。在其他實施例中，X 2為O。
在某些實施例中，X 3為CR 3。在某些實施例中，R 3為H。在其他實施例中，R 3為烷基。在某些實施例中，R 3為甲基。
在某些實施例中，R 1為H。在其他實施例中，R 1為烷基。在某些實施例中，R 1為甲基或乙基。
在某些實施例中，B為雜芳基。在某些實施例中，B為吡啶基、嘧啶基或三𠯤基。在某些較佳實施例中，B為嘧啶基。
在某些實施例中，B經至少一個R 4取代且各R 4獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。在某些實施例中，B經至少一個R 4取代且各R 4獨立地選自烷基及鹵基。在某些較佳實施例中，R 4為甲基。在其他較佳實施例中，R 4為氯基或氟基。在某些實施例中，B經1或2個R 4取代。
在某些實施例中，D為N-連接之雜環基，諸如單環或雙環雜環基。在某些實施例中，D為氮丙啶基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、氮𠰢基、哌𠯤基、哌喃基、二氫哌喃基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、二氧化硫代𠰌啉基、氧雜氮雜雙環庚烷基、氮雜雙環辛烷基、氧雜氮雜雙環辛烷基、六氫呋喃并吡咯基或氮雜雙環己烷基。在某些實施例中，D為吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、二氧化硫代𠰌啉基、氮雜雙環辛烷基、氧雜氮雜雙環辛烷、六氫呋喃并吡咯基或氮雜雙環己烷基。在某些實施例中，D為氧雜氮雜雙環庚烷基、氮雜雙環辛烷基或氧雜氮雜雙環辛烷基。
在某些實施例中，D經至少一個R 5取代且各R 5獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。在某些實施例中，D經至少兩個R 5取代且該等R 5中之兩者組合以完成雙環雜環基。在某些實施例中，D經至少一個R 5取代且各R 5獨立地選自烷基、鹵基、環烷基或雜環基。在某些實施例中，R 5為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟基、環丙基、環丁基或氧呾基。在某些實施例中，D經1或2個R 5取代。在某些實施例中，D經1個R 5取代。在其他實施例中，D經2個R 5取代。
在某些實施例中，E為芳基。在某些實施例中，E為苯基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧呃基或二氫茚基。在某些實施例中，E為苯基、二氫苯并呋喃或苯并二氧呃。在某些較佳實施例中，E為苯基。在其他實施例中，E為雜芳基。在某些實施例中，E為吡啶基、吡𠯤基、吲哚基，諸如N-甲基吲哚基或苯并呋喃基。在某些實施例中，E為吡啶基或吡𠯤基。在又其它實施例中E為雜環基。在某些實施例中，E為吡咯啶基。
在某些實施例中，E經至少一個R 6取代且各R 6獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，E經至少一個R 6取代且各R 6獨立地選自烷基(例如，氘烷基)、烷氧基(例如，氘烷氧基)、烷硫基、胺基、鹵基、氰基、雜環基及羥基。在某些實施例中，R 6為甲基、乙基、丁基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、二甲胺基、氟基、氯基或吖呾基。在某些實施例中，E經1個R 6取代。在其他實施例中，E經2個R 6取代。在又其它實施例中，E經3個R 6取代。
在某些實施例中，化合物係由式Ic表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image011
其中， Y 1為N或CR 8a； Y 2為N或CR 8b； Y 3為N或CR 8c； Y 4為N或CR 8d； X 4為CR 5cR 5d、O或NR 7； R 5c及R 5d各自獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d各自獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺； R 7為H、烷基、醯基、乙醯基、羥基、烷氧基、環烷基； m為1至5；及 n為1至8。
在某些實施例中，Y 1為N。在其他實施例中，Y 1為CR 8a。在某些實施例中，R 8a為H、烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氟基或氯基)。在某些較佳實施例中，R 8a為氟基。
在某些實施例中，Y 2為N。在其他實施例中，Y 2為CR 8b。在某些實施例中，R 8b為H、烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氟基或氯基)。在某些較佳實施例中，R 8b為氟基。
在某些實施例中，Y 3為N。在其他實施例中，Y 3為CR 8c。在某些實施例中，R 8c為H、烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氟基或氯基)。在某些較佳實施例中，R 8c為氟基。
在某些實施例中，Y 4為N。在其他實施例中，Y 4為CR 8d。在某些實施例中，R 8d為H、烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氟基或氯基)。在某些較佳實施例中，R 8d為氟基。
在某些實施例中，化合物係由式II表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image013
其中， X 4為CR 5cR 5d、O或NR 7； R 5c及R 5d各自獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基； R 7為H、烷基、醯基、乙醯基、羥基、烷氧基、環烷基； m為1至5；及 n為1至8。
在某些實施例中，X 4為NR 7。在某些較佳實施例中，X 4為O。在其他較佳實施例中，X 4為CR 5cR 5d。
在某些實施例中，化合物係由式IIIa表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image015
其中， R 6a及R 6b各自獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，化合物係由式IIIb表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image017
其中， R 6a及R 6b各自獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，n為至少2且兩個或更多個R 5組合以形成環烷基或雜環基(例如，氧雜氮雜雙環庚烷基、氮雜雙環辛烷基或氧雜氮雜雙環辛烷基)。
在某些實施例中，化合物係由式IVa表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image019
其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，化合物係由式IVb表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image021
其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，化合物係由式IVc表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image023
其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，化合物係由式IVd表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image025
其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，化合物係由式IVe表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image027
其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；及 R 8a係選自氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，R 8a為鹵基(例如，氟基或氯基)。在某些較佳實施例中，R 8a為氟基。在其他實施例中，R 8a為烷基(例如，甲基)。
在某些實施例中，化合物係由式IVf表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image029
其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；及 R 8c係選自氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，R 8c為鹵基(例如，氟基或氯基)。在某些較佳實施例中，R 8c為氟。在其他實施例中，R 8c為烷基(例如，甲基)。
在某些實施例中，化合物係由式IVg表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image031
其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；及 R 8d係選自氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，R 8d為鹵基(例如，氟基或氯基)。在某些較佳實施例中，R 8d為氟基。在其他實施例中，R 8d為烷基(例如，甲基)。
在某些實施例中，化合物係由式IVh表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image033
其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，R 5a為烷基。在某些較佳實施例中，R 5a為甲基。
在某些實施例中，R 5b為烷基。在某些較佳實施例中，R 5b為甲基。
在某些實施例中，化合物係由式Va表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image035
其中， R 5c及R 5d各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基；及 R 6a及R 6b各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，化合物係由式Vb表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image037
其中， R 5c及R 5d各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基；及 R 6a及R 6b各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，化合物係由式VIa表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image039
其中， R 5c及R 5d各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基；及 R 6a及R 6b各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，化合物係由式VIb表示或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image041
其中， R 5c及R 5d各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基；及 R 6a及R 6b各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
在某些實施例中，R 6a為鹵基。在某些實施例中，R 6a為氟基、氯基或溴基。在某些較佳實施例中，R 6a為氟基。在其他實施例中，R 6a為烷基(例如，氘烷基)。
在某些實施例中，R 6b為烷氧基(例如，氘烷氧基)。在某些實施例中，R 6b為氘烷氧基、甲氧基或氟甲氧基，諸如單氟甲氧基或二氟甲氧基。在其他實施例中，R 6b為烷基(例如，氘烷基)。在某些實施例中，R 6b為甲基、乙基、氟烷基，諸如單氟甲基、二氟甲基或二氟乙基。在某些較佳實施例中，R 6b為氟烷基。在另外較佳實施例中，R 6b為二氟甲基。在其他實施例中，R 6b為烷基磺醯基。在某些實施例中，R 6b為甲基磺醯基。
在某些實施例中，R 5c為烷基(例如，氘烷基)。在某些較佳實施例中，R 5c為甲基或三氟甲基。在其他實施例中，R 5c為鹵基。在某些較佳實施例中，R 5c為氟基。
在某些實施例中，R 5d為氫。在其他實施例中，R 5d為烷基(例如，氘烷基)。
在其他實施例中，R 5c及R 5d組合以形成環烷基。在某些較佳實施例中，R 5c及R 5d組合以形成環丙基或環丁基。
在某些實施例中，化合物係選自表1中所列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 表 1 ： 本發明之例示性化合物
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本發明包括本發明之化合物的所有適合同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子經具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子置換的化合物。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如 2H (氘)、 3H (氚)、 11C、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 32P、 33P、 33S、 34S、 35S、 36S、 18F、 36Cl、 82Br、 123I、 124I、 129I及 131I。因此，除非另外說明，否則「氫」或「H」之敍述應理解為涵蓋 1H (氕)、 2H (氘)及 3H (氚)。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多種放射性同位素(諸如 3H或 14C)的彼等物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳-14 (亦即 14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。此變異體亦可具有例如因較重同位素之振動模式之變化而產生的有利光學特性。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所描述之製備)使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在又一態樣中，本發明提供治療個體之TACC介導之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，TACC為TACC1。在其他實施例中，TACC為TACC2。在其他較佳實施例中，TACC為TACC3。
在某些實施例中，TACC介導之疾病或病症為癌症。在某些實施例中，癌症為乳癌、大腸癌、黑色素瘤癌、肺癌、中樞神經系統癌、卵巢癌、白血病癌、腎癌或前列腺癌。
在又一態樣中，本發明提供治療個體之特徵為TACC失調之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，TACC為TACC1。在其他實施例中，TACC為TACC2。在其他較佳實施例中，TACC為TACC3。
在某些實施例中，疾病或病症為癌症。在某些實施例中，癌症為乳癌、大腸癌、黑色素瘤癌、肺癌、中樞神經系統癌、卵巢癌、白血病癌、腎癌或前列腺癌。
在又一態樣中，本發明提供治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，癌症為乳癌、大腸癌、黑色素瘤癌、肺癌、中樞神經系統癌、卵巢癌、白血病癌、腎癌或前列腺癌。
醫藥組合物  本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體為哺乳動物，諸如人類，或非人類哺乳動物。當向動物(諸如人類)投與時，組合物或化合物較佳以包含(例如)本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式投與。醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知，且包括例如水溶液，諸如水或生理緩衝食鹽水，或其他溶劑或媒劑，諸如二醇、丙三醇、油(諸如橄欖油)或可注射有機酯。在較佳實施例中，當此類醫藥組合物用於投與人類、尤其用於侵入性投藥途徑(亦即，避開經由上皮障壁傳輸或擴散之途徑，諸如注射或植入)時，水溶液無熱原質，或實質上無熱原質。可選擇賦形劑(例如)以實現試劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可呈單位劑型，諸如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、復原用凍乾物(lyophile for reconstitution)、粉劑、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似物。組合物亦可存在於經皮遞送系統(例如皮膚貼片)中。組合物亦可存在於諸如乳劑、乳膏或軟膏之適用於局部投與之溶液中。
醫藥學上可接受之載劑可含有生理學上可接受之試劑，其用於(例如)穩定化合物(諸如本發明之化合物)、增加其溶解性或增加其吸收。此類生理學上可接受之藥劑包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑，低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑(包括生理學上可接受之試劑)的選擇例如視組合物之投與途徑而定。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入(例如)本發明化合物。脂質體(例如，其包含磷脂或其他脂質)係生理學上可接受且可代謝之無毒載劑，其可相對簡單地製備及投與。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)用於醫藥調配物中之其他無毒相容物質。
可藉由包括例如以下之多種投藥途徑中之任一者向個體投與藥物組合物(製劑)：經口(例如，如呈水溶液或非水溶液或懸浮液形式之大劑量藥液、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、粉劑、顆粒、塗覆於舌部之糊劑)；經由口腔黏膜(例如，舌下)吸收；皮下；經皮(例如，呈塗覆於皮膚之貼片形式)；及局部(例如，呈塗覆於皮膚之乳膏、軟膏或噴霧形式)。化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投藥途徑及適用於其之組合物的細節可見於(例如)美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號中，以及其中引用之專利中。
調配物宜以單位劑型呈遞且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之宿主、特定投藥模式而定。可與載劑材料組合以製備單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療作用之化合物的量。此量通常(以百分比計)在約1%至約99%活性成分，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(諸如本發明化合物)與載劑及視情況一或多種附屬成分締合之步驟。一般而言，藉由將本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密合併且隨後必要時使產物成形來製備調配物。
適用於經口投與之本發明之調配物可呈膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基礎，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)、凍乾物、粉劑、顆粒劑之形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液的形式，或呈水包油或油包水液體乳液的形式，或呈酏劑或糖漿的形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)的形式及/或呈口腔洗滌及其類似形式，每一者含有作為活性成分之預定量的本發明之化合物。組合物或化合物亦可以藥團、舐劑或糊劑之形式投與。
為製備固體劑型用於經口投與(膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、粉劑、顆粒劑及類似者)，將活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如丙三醇；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如季銨化合物；(7)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉以及其混合物；及(10)錯合劑，諸如經改質及未經改質之環糊精；及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組成物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造模製錠劑。
醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或製備具有包衣及殼層(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知的其他包衣)。其亦可使用(例如)不同比例之羥丙基甲基纖維素以提供所要釋放特徵、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可為視情況以延遲方式僅僅或優先將活性成分釋放於胃腸道某一部分中之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可適當時與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。
適用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、用於復原之凍乾物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇以及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除了活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍及其混合物。
用於局部或經皮投與之劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物之外，粉劑及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供本發明化合物向身體之控制傳遞之額外優勢。此類劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。此流動之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
如本文所使用，片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除腸內及表面投與以外，通常藉由注射進行之投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。適合於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、溶質(其與預期接受者之血液使調配物等張)或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用塗層物質(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保預防微生物作用。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物作用，需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現延遲吸收。
可注射積存形式係藉由以諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物形成目標化合物之微囊封基質而製造。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳劑中來製備。
為供本發明之方法使用，活性化合物可以本身或以含有(例如) 0.1%至99.5 % (更佳地，0.5%至90%)之活性成分以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式給與。
亦可藉由可再裝填或生物可降解裝置提供引入方法。近年來已研發及活體內測試用於受控藥物(包括蛋白質生物藥物)遞送之多種緩慢釋放聚合裝置。包括可生物降解及不可降解聚合物的多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)可用於形成在特定目標位點持續釋放化合物之插入物。
醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準可變化以獲得有效達成特定患者、組合物及投與模式之所要治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。
所選劑量水準將視多種因子而定，該等因子包括所採用之特定化合物或化合物組合、或其酯、鹽或醯胺之活性；投藥途徑；投藥時間；待採用之特定化合物之排泄速率；與所採用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料；接受治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史；及醫學技術中熟知之類似因素。
具有一般技術之醫師或獸醫可容易確定及規定所需醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於實現所要治療作用所需之水準開始醫藥組合物或化合物給藥，且逐漸增加劑量直至實現所要作用。「治療有效量」意謂足以引起所要治療效果之化合物濃度。一般理解化合物之有效量將根據個體之體重、性別、年齡及病史而變化。影響有效量之其他因素可包括(但不限於)患者病況之嚴重強度、待治療之病症、化合物之穩定性及必要時待與本發明之化合物投與之另一類型的治療劑。可藉由多次投與藥劑來遞送較大總劑量。確定功效及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人(1996) Harrison's Principles of Internal Medicine第13版, 1814-1882，以引用之方式併入本文中)。
一般而言，本發明之組合物及方法中所使用之活性化合物之適合日劑量將為有效產生治療效果之最低劑量的化合物量。此有效劑量將一般視上述因素而定。
需要時，活性化合物之有效日劑量可視情況以單位劑型作為全天以適當時間間隔分開投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或超過六個子劑量投與。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每日投與兩次或三次。在較佳實施例中，活性化合物將每日投與一次。
接受此治療之患者為任何有需要之動物，包括靈長類動物，尤其人類；及其他哺乳動物，諸如馬、牛、豬、綿羊、貓及狗；及一般寵物。
在某些實施例中，本發明化合物可單獨投與或與另一類型之治療劑聯合投與。
本發明包括在本發明之組合物及方法中使用本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本發明涵蓋之鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，本發明涵蓋之鹽包括(但不限於) L-精胺酸鹽、苯乙苄胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰鹽、L-離胺酸鹽、鎂鹽、4-(2-羥基乙基)𠰌啉、哌𠯤、鉀鹽、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉鹽、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅鹽。在某些實施例中，本發明涵蓋之鹽包括(但不限於) Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。在某些實施例中，本發明涵蓋之鹽包括但不限於1-羥基-2-萘甲酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、2-氧代戊二酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、L-抗壞血酸鹽、L-天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、(+)-樟腦酸鹽、(+)-樟腦-10-磺酸鹽、癸酸(capric acid/decanoic acid)鹽、己酸(caproic acid/hexanoic acid)鹽、辛酸(caprylic acid/octanoic acid)鹽、碳酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽、龍膽酸鹽、d-葡糖庚酸鹽、d-葡糖酸鹽、d-葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、順丁烯二酸鹽、l-蘋果酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、l-焦麩胺酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、l-酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸及十一碳烯酸鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以(諸如)與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物的各種溶劑合物形式存在。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑，係製備或結晶之溶劑中所固有的或外加於此類溶劑中的。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
定義  除非本文中另外定義，否則本申請案中所用之科學及技術術語應具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。一般而言，與本文所述之化學、細胞及組織培養、分子生物學、細胞及癌症生物學、神經生物學、神經化學、病毒學、免疫學、微生物學、藥理學、遺傳學及蛋白及核酸化學結合使用之命名法及其技術為此項技術中熟知且一般使用者。
除非另外指示，否則本發明之方法及技術通常根據此項技術中熟知之習知方法且如本說明書通篇所引用及論述之各種一般及更特定參考案中所描述來進行。參見例如「Principles of Neural Science」, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000)；Motulsky, 「Intuitive Biostatistics」, Oxford University Press, Inc. (1995)；Lodish等人, 「Molecular Cell Biology, 第4版」, W. H. Freeman & Co., New York (2000)；Griffiths等人, 「Introduction to Genetic Analysis, 第7版」, W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999)；及Gilbert等人, 「Developmental Biology, 第6版」, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)。
除非本文中另外定義，否則本文中所用之化學術語根據此項技術中之習知用法使用，如藉由「The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms 」, Parker, S.編, McGraw-Hill, San Francisco (1985)所例示。
本申請案中所提及之所有上述及任何其他公開案、專利及公開專利申請案特定言之係以引用之方式併入本文中。在衝突之情況下，將以本說明書(包括其特定定義)為主。
術語「藥劑」在本文中用以表示化學化合物(諸如有機或無機化合物、化合物之混合物)、生物大分子(諸如核酸、抗體(包括其部分)以及人類化抗體、嵌合抗體及人類抗體及單株抗體、蛋白或其部分，例如肽、脂質、碳水化合物)或由生物材料(諸如細菌、植物、真菌或動物(尤其哺乳動物)細胞或組織)製成之提取物。藥劑包括例如其結構已知之藥劑及其結構未知之藥劑。此類藥劑抑制AR或促進AR降解之能力可使得其適用作本發明之方法及組合物中之「治療劑」。
「患者」、「個體(subject)」或「個體(individual)」可互換使用且係指人類或非人類動物。此等術語包括哺乳動物，諸如人類、靈長類動物、家畜動物(包括牛科動物、豬科動物等)、伴侶動物(例如犬科動物、貓科動物等)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)。
「治療」病況或患者係指採取步驟獲得有益或所需結果，包括臨床結果。出於本發明之目的，有利的或所需的臨床結果包括(但不限於)緩解或改善一或多種症狀或病況、減輕疾病嚴重度、使疾病狀態穩定(亦即不惡化)、預防疾病擴散、延緩或減緩疾病進程、改良或緩和疾病狀態及緩解(無論部分或完全)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與不接受治療之預期存活期相比延長存活期。
術語「預防」為此項技術中公認的，且在關於諸如局部復發(例如疼痛)之病況、諸如癌症之疾病、諸如心臟衰竭之複雜症候群或任何其他醫學病況使用時，為此項技術中充分瞭解，且包括投與相對於未接受組合物之個體，降低個體之醫學病況之症狀的頻率或延遲其發作的組合物。因此，預防癌症包括例如相對於未經治療之對照群體，減少接受防治性治療之患者群體中可偵測癌性生長之數目；及/或相對於未經治療之對照群體，延緩經治療之群體中可偵測癌性生長之出現，例如達統計學上及/或臨床上顯著量。
可使用熟習此項技術者已知之多種方法中之一者向個體進行「投與(Administering/administration of)」物質、化合物或試劑。舉例而言，可靜脈內、動脈、皮內、肌內、腹膜內、皮下、經眼、舌下、經口(藉由攝食)、鼻內(藉由吸入)、脊椎內、顱內及經皮(藉由吸收，例如經由皮膚管道)投與化合物或藥劑。亦可藉由可再充電或可生物降解的聚合裝置或其他裝置(例如貼劑及泵或調配物，其提供化合物或藥劑之經延長、緩慢或受控釋放)適當地引入化合物或藥劑。投與亦可例如執行一次、複數次及/或經歷一或多個延長之週期。
向個體投與物質、化合物或藥劑之適當方法亦將視例如個體之年齡及/或身體病況及化合物或藥劑之化學及生物特性(例如，可溶性、可消化性、生物可用性、穩定性及毒性)而定。在一些實施例中，例如藉由攝食向個體經口投與化合物或藥劑。在一些實施例中，經口投與之化合物或藥劑為延長釋放或緩慢釋放調配物形式，或使用用於此類緩慢釋放或延長釋放之裝置投與。
如本文中所用，片語「聯合投與」係指投與兩種或更多種不同治療劑使得投與第二藥劑的同時先前已投與之治療劑在體內仍有效(例如，兩種藥劑在患者體內同時生效，此可包括兩種藥劑之協同效應)之任何形式。舉例而言，不同治療性化合物可以同一調配物或以獨立調配物形式同時或依序投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療劑的組合作用。
藥物或藥劑之「治療有效量」或「治療有效劑量」為在向個體投與時將具有預期治療作用之藥物或藥劑的量。完全治療作用在投與一個劑量時未必會發生，且可能僅在投與一系列劑量之後發生。因此，可在一或多次投藥中投與治療有效量。個體所需之精確有效量將視例如個體之體型、健康及年齡以及諸如癌症或MDS之所治療病況之性質及程度而定。熟習此項技術者可藉由常規實驗容易地測定既定情況之有效量。
如本文所使用，術語「視情況選用(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況以及不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」係指可經取代之烷基以及烷基未經取代之情況。
應理解，本發明之化合物上的取代基及取代模式可由一般熟悉此項技術者選擇以產生可易於藉由此項技術中已知之技術以及下文給出之彼等方法由容易獲得的起始物質合成的化學穩定化合物。若取代基自身經超過一個基團取代，則應瞭解，此等多個基團可在同一碳上或不同碳上，只要產生穩定結構即可。
如本文所使用，術語「視情況經取代」係指給定結構中之一至六個氫基經指定取代基之基團置換，該指定取代基包括但不限於：羥基、羥烷基、烷氧基、鹵素、烷基、硝基、矽基、醯基、醯氧基、芳基、環烷基、雜環基、胺基、胺烷基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OCO-CH 2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基) 2或-CH 2-OP(O)(O-烷基) 2。較佳地，「視情況經取代」係指給定結構中之一至四個氫基經上文所提及之取代基置換。更佳地，一至三個氫基經如上文所提及之取代基置換。應理解，取代基可進一步經取代。
如本文所使用之術語「烷基」係指包括但不限於C 1-C 10直鏈烷基或C 1-C 10分支鏈烷基之飽和脂族基團。較佳地，「烷基」係指C 1-C 6直鏈烷基或C 1-C 6分支鏈烷基。最佳地，「烷基」係指C 1-C 4直鏈烷基或C 1-C 4分支鏈烷基。「烷基」之實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基及其類似基團。「烷基」基團可視情況經取代。
術語「醯基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。
術語「醯胺基」係此項技術中公認的且係指經醯基取代之胺基，且可例如由式烴基C(O)NH-表示。
術語「醯氧基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-表示之基團。
術語「烷氧基」係指具有與其連接之氧之烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。
術語「烷基」係指飽和脂族基團，包括直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基(脂環族)基團、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。在較佳實施例中，直鏈或分支鏈烷基在其主鏈中具有30個或更少碳原子(例如直鏈C 1-C 30、分支鏈C 3-C 30)，且更佳20個或更少。
此外，如整個說明書、實例及申請專利範圍中所使用之術語「烷基」意欲包括未經取代之烷基及經取代之烷基，後者係指具有置換烴主鏈之一或多個碳上之氫之取代基的烷基部分，該等烷基部分包括諸如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基之鹵烷基等。
術語「C x-y」或「C x-C y」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時意在包括鏈中含有x至y個碳之基團。C 0烷基表示氫，其中基團處於末端位置，若在中間則為鍵。舉例而言，C 1-6烷基在鏈中含有一至六個碳原子。
如本文所使用，術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。
如本文所使用，術語「烷基硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。
如本文所使用之術語「醯胺」係指基團
Figure 02_image115
， 其中R 9及R 10各自獨立地表示氫或烴基，或R 9及R 10與其所連接之N原子一起完成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「胺」及「胺基」為此項技術中公認的且係指未經取代與經取代之胺及其鹽，例如可由
Figure 02_image117
表示之部分， 其中R 9、R 10及R 10'各自獨立地表示氫或烴基，或R 9及R 10與其所連接之N原子一起完成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所使用之術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所使用，術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
如本文所使用之術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基，其中環之各原子為碳。環較佳為5員至7員環，更佳為6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中該等環中之至少一者為芳族的，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似者。
術語「胺基甲酸酯」為此項技術中公認的且係指基團
Figure 02_image119
， 其中R 9及R 10獨立地表示氫或烴基。
如本文中所使用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳環」包括5員至7員單環及8員至12員雙環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。碳環包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或超過三個原子。術語「稠合碳環」係指雙環碳環，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合在價數准許時包括於碳環之定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠具有氫原子之任一或多個位置處經取代。
如本文中所使用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳酸酯」為此項技術中公認的，且係指基團-OCO 2-。
如本文所使用之術語「羧基」係指由式-CO 2H表示之基團。
術語「環烷基」包括經取代或未經取代之非芳族單環結構，較佳地4員至8員環，更佳地4員至6員環。術語「環烷基」亦包括具有兩個或更多個環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中該等環中之至少一者為環烷基且取代基(例如，R 100)連接至環烷基環，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、㗁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、嘧啶、苯并二㗁烷、四氫喹啉及其類似物。
如本文所使用之術語「酯」係指基團-C(O)OR 9，其中R 9表示烴基。
如本文所使用之術語「醚」係指經氧連接於另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱的。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所使用，術語「鹵基」及「鹵素」意謂鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
如本文所使用，術語「雜芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。
術語「雜芳基(heteroaryl)」及「雜芳基(hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳5至7員環，更佳5至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一個或兩個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中環中之至少一者為雜芳族，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、㗁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤及嘧啶及類似基團。
如本文所使用，術語「雜原子」意謂除碳或氫之外的任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。
如本文所使用，術語「雜環基烷基」係指經雜環基團取代之烷基。
術語「雜環基」、「雜環(heterocycle)」及「雜環(heterocyclic)」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳3至10員環，更佳3至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中至少一個環為雜環，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如哌啶、哌𠯤、吡咯啶、𠰌啉、內酯、內醯胺及類似基團。
如本文所使用之術語「烴基」係指經由碳原子鍵結之基團，該基團不具有=O或=S取代基且通常具有至少一個碳-氫鍵及主要碳主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，認為如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及甚至三氟甲基之基團為烴基，但諸如乙醯基(其在鍵聯碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經氧而非碳鍵聯)之取代基並非烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所用，術語「羥烷基」係指經羥基取代之烷基。
術語「低碳」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時，意謂包括取代基中存在十個或更少，較佳六個或更少原子之基團。「低碳烷基」例如係指含有十個或較少、較佳六個或較少碳原子的烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別為低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，不管其單獨出現或與其他取代基組合出現，諸如在所述羥烷基及芳烷基中(在該情形中，例如，當計數烷基取代基中的碳原子時不計數芳基內之原子)。
術語「多環基」、「多環(polycycle/polycyclic)」係指兩個或更多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接環所共用，例如該等環為「稠環」。多環之各環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之各環在環中含有3至10個，較佳5至7個原子。
術語「硫酸酯基」為此項技術中公認的且係指基團-OSO 3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「磺醯胺」為此項技術中公認的且係指由以下通式表示之基團
Figure 02_image121
， 其中R 9及R 10獨立地表示氫或烴基。
術語「亞碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)-。
術語「磺酸酯」為此項技術中公認的且係指基團SO 3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O) 2-。
術語「經取代」係指部分具有置換主鏈之一或多個碳上之氫的取代基。應瞭解「取代」或「經取代」包括隱含限制條件，即此類取代與經取代原子及取代基之允許價態一致，且取代產生穩定化合物，例如其不會自發地諸如藉由重排、環化、消除等進行轉化。如本文所使用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於合適之有機化合物，可容許取代基可為一或多個及相同或不同的。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何可容許取代基。取代基可包括本文所述之任何取代基，(例如)鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯基、硫乙酸酯基或硫甲酸酯基)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應瞭解，烴鏈上取代之部分本身在適當時可經取代。
如本文所用，術語「硫烷基」係指經硫醇基取代之烷基。
如本文中所使用，術語「硫酯」係指基團-C(O)SR 9或-SC(O)R 9， 其中R 9表示烴基。
如本文所使用，術語「硫醚」等於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲」係此項技術中公認的且可由以下通式表示
Figure 02_image123
， 其中R 9及R 10獨立地表示氫或烴基。
如本文中所使用之術語「調節」包括抑制或遏制功能或活性(諸如細胞增殖)以及增強功能或活性。
片語「醫藥學上可接受」為此項技術中公認的。在某些實施例中，該術語包括合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的組合物、賦形劑、佐劑、聚合物及其他材料及/或劑型。
「醫藥學上可接受之鹽」或「鹽」在本文中用於指酸加成鹽或鹼加成鹽，其適用於治療患者或與該治療相容。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」意謂由式I表示之任何鹼化合物之任何無毒的有機或無機鹽。形成適合的鹽之說明性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及諸如正磷酸一氫鈉及硫酸氫鉀之金屬鹽。形成適合的鹽之說明性有機酸包括單羧酸、二羧酸及三羧酸，諸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸及柳酸，以及磺酸，諸如對甲苯磺酸及甲磺酸。可形成單酸鹽或二酸鹽，且此類鹽可以水合、溶合或實質上無水形式存在。一般而言，式I化合物之酸加成鹽更可溶於水及各種親水性有機溶劑中，且通常展現與其游離鹼形式相比更高的熔點。適當鹽之選擇為熟習此項技術者所已知。其他非醫藥學上可接受之鹽，例如乙二酸鹽，可用於例如分離式I化合物以供實驗室使用，或用於隨後轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」意謂由式I表示之任何酸化合物或其任一中間物之任何無毒的有機或無機鹼加成鹽。形成適合的鹽之說明性無機鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成適合的鹽之說明性有機鹼包括脂族、脂環或芳族有機胺，諸如甲胺、三甲胺及甲吡啶或氨。適當鹽之選擇為熟習此項技術者所已知。
許多適用於本發明方法及組合物之化合物在其結構中具有至少一個立體對稱中心。此立體對稱中心可以R或S構形存在，該R及S符號與Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30中所描述之規則一致地使用。本發明涵蓋諸如化合物、鹽、前驅藥或其混合物之對映異構形式及非對映異構形式的所有立體異構形式(包括立體異構體之所有可能性混合物)。參加例如WO 01/062726。
此外，含有烯基的某些化合物可以Z (同側)或E (異側)異構體之形式存在。在各情況下，本發明包括混合物及單獨的個別異構體兩者。
一些化合物亦可以互變異構形式存在。儘管本文中所描述之式中未明確指示，但此類形式意欲包括於本發明之範疇內。
「前驅藥」或「醫藥學上可接受之前驅藥」係指在投與之後在宿主中代謝，例如水解或氧化以形成本發明化合物(例如式I化合物)之化合物。前藥之典型實例包括在活性化合物之官能性部分上具有生物學不穩定或可裂解(保護)基團的化合物。前藥包括可經氧化、還原、胺化、脫胺、羥基化、脫羥基化、水解、脫水解、烷基化、脫烷基化、醯化、脫醯化、磷酸化或脫磷酸化以產生活性化合物之化合物。使用酯或胺基磷酸酯作為生物學不穩定或可裂解(保護)基團之前藥之實例揭示於美國專利6,875 751、7,585,851及7,964,580中，該等專利之揭示內容以引用的方式併入本文中。本發明之前驅藥經代謝以產生式I化合物。本發明在其範疇內包括本文所描述之化合物之前藥。用於選擇及製備適合前藥之習知程序描述於例如「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中。
如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂諸如適用於調配用於醫學或治療用途之藥物之液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑。
如本文中所使用之術語「溶解度之Log」、「LogS」或「logS」在此項技術中用於定量化合物之水溶解度。化合物之水溶解度顯著影響其吸收及分佈特徵。低溶解度通常與不良吸收相關聯。LogS值為以莫耳/公升為單位所量測之溶解度之單位剝離對數(基數10)。
實例  現已大體描述本發明，參考以下實例將更容易理解本發明，該等實例僅為了說明本發明之某些態樣及實施例而包括，且不意欲限制本發明。
實例 1 ： 本發明之例示性化合物之合成 製備化合物 5 至 41 之通用程序
Figure 02_image125
流程 1.合成化合物5至41。試劑及條件：(A) SOCl 2、EtOH，回流，3h；(B) NaH、MeCN、甲苯，回流，2h；(C) NH 2NH 2.H 2O、EtOH:HCl，回流，4h；(D) 2,4-二氯嘧啶、DMSO，60℃，24h；(E)𠰌啉、n-BuOH，回流，4h。
化合物5至41之合成方法展示於流程1中，其包含以下製程步驟： i)  適當酸衍生物藉由在EtOH (乙醇)中在存在SOCl 2(亞硫醯氯)的情況下酯化以產生化合物1aa-bn， ii)         使化合物1aa-bn於甲苯中之溶液與乙腈在存在NaH (氫化鈉；60%於礦物油中之分散液)的情況下回流，以獲得β-酮腈衍生物2aa-bn， iii)       在95℃下使化合物2aa-bn與NH 2NH 2.H 2O (肼單水合物)在EtOH:濃HCl (8:1)溶液中反應，以獲得1 H-吡唑-5-胺類似物3aa-bn， iv)        在60℃下使化合物3aa-bn與2,4-二氯嘧啶在DMSO (二甲亞碸)中在存在DIEA (N,N-二異丙基乙胺)的情況下反應，以獲得化合物4aa-bn， 使含化合物4aa-bn之n-BuOH (丁醇)與𠰌啉回流以產生化合物5-41。對於化合物137及138，使含中間物4aj及4bn之n-BuOH (丁醇)與2,6-二甲基𠰌啉而非𠰌啉回流，以產生最終化合物。製備化合物43。
Figure 02_image127
流程 2.合成化合物43。試劑及條件：(A) BBr 3、DCM、0℃、24h；(B)𠰌啉、n-BuOH，回流，5h。
化合物43之合成方法展示於流程2中，其包含以下製程步驟： i)  在0℃下使化合物4aa在DCM (二氯甲烷)中在存在BBr 3(三溴化硼)的情況下進行脫甲基化以獲得化合物42， ii)         使含化合物42之n-BuOH與𠰌啉回流以獲得化合物43。
製備化合物 56 至 58 之通用程序
Figure 02_image129
流程 3.合成化合物56至58。試劑及條件：(A) TBAB、MeCN，室溫，24h；(B) KCN、EtOH:H 2O，室溫，5h ；(C) NH 2NH 2.H 2O、EtOH:HCl，回流，4h；(D) 2,4-二氯嘧啶、DMSO，60℃，24h；(E)𠰌啉、n-BuOH，回流，4h。
化合物56至58之合成方法展示於流程1中，其包含以下製程步驟： i)  將適當苯乙酮衍生物於乙腈中之溶液用TBAB (四丁基溴化銨)溴化以產生化合物44至46， ii)         使化合物44至46 (0.2 M)於EtOH:H 2O中之溶液與KCN (氰化鉀)反應以獲得β-酮腈衍生物47至49， iii)       在95℃下使化合物47至49與NH 2NH 2.H 2O在EtOH:濃HCl (8:1)溶液中反應，以獲得1 H-吡唑-5-胺類似物50至52， iv)        在60℃下使化合物50至52與2,4-二氯嘧啶在DMSO中在存在DIEA的情況下反應以獲得化合物53至55， v) 使含化合物53至55之n-BuOH與𠰌啉回流以產生化合物56至58。
製備化合物 59 至 73 之通用程序。
Figure 02_image131
流程 4.合成化合物59至73。試劑及條件：(A)適當胺衍生物、n-BuOH，回流，5h；(B)適當胺衍生物、DIPEA、n-BuOH，回流，5h。
對於合成具有R 5修飾之衍生物，利用展示於流程4中之合成程序。化合物4aa用作起始中間物且接著藉由方法A或B與各種胺反應以獲得最終化合物(59至73)。若胺衍生物係呈HCl鹽形式，則使用方法B (對於60至65)。化合物59至73之合成方法展示於流程4中，其包含以下製程步驟： i)  化合物4aa及並非呈HCl (鹽酸)鹽形式之適當胺衍生物在BuOH中回流以獲得化合物59、66至73 (方法A)。對於化合物72，使用經N-Boc保護之哌𠯤且接著用TFA (三氟乙酸)在DCM中水解保護基以獲得最終化合物。 ii)         若胺衍生物係呈鹽形式，則將胺之適當HCl鹽在存在DIPEA的情況下溶解於BuOH中以獲得游離胺，接著使其在回流下與化合物4aa反應一獲得最終化合物60至65 (方法B)。
製備化合物 77 至 83 之通用程序對於具有B環修飾之衍生物，利用概述於流程5及6中之合成程序。化合物3aa用作起始物質，使其經歷與各種嘧啶衍生物(諸如2,4,5-三氯嘧啶、2,4-二氯-5-氟嘧啶、2,4-二氯-6-甲基嘧啶)之親核芳族取代反應(77至79)。另外，最終化合物81至83藉由與化合物3aa及N-𠰌啉基吡啶或N-𠰌啉基吡𠯤衍生物(諸如4-(4-溴吡啶-2-基)𠰌啉、4-(6-溴吡啶-2-基)𠰌啉、4-(6-溴吡𠯤-2-基)𠰌啉)之偶合反應來獲得(81至83)。
Figure 02_image133
流程 5.合成化合物77至80。試劑及條件：(A)適當嘧啶或4-(4-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)𠰌啉衍生物、DIEA、DMSO，60℃ 24h；(B)𠰌啉、n-BuOH，回流，5h。
化合物77至80之合成方法展示於流程5中，其包含以下製程步驟： i)  在60℃下使化合物3aa與適當嘧啶衍生物(對於化合物80，使用4-(4-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)𠰌啉衍生物代替嘧啶衍生物)在DMSO中在存在DIEA的情況下反應，獲得化合物74至76、80。 ii)         化合物74至76與𠰌啉回流以產生化合物77至79。
Figure 02_image135
流程 6.合成化合物81至83。試劑及條件：(A)適當N-𠰌啉基吡啶或N-𠰌啉基吡𠯤衍生物 t-BuONa及[PdXanthPos]Cl 2Me-THF，75℃，24h。
化合物81至83之合成方法展示於流程6中，其包含以下製程步驟： i)  在75℃下使化合物3aa與適當N-𠰌啉基吡啶或N-𠰌啉基吡𠯤衍生物在Me-THF (甲基-四氫呋喃)中在存在 t-BuONa(三級丁醇鈉)及[PdXanthPos]Cl 2的情況下反應，獲得化合物81至83。
製備化合物 84 至 85 之通用程序。
Figure 02_image137
流程 7.合成化合物84至85。試劑及條件：(A) CH 3I或C 2H 5I、Cs 2CO 3、DMF、，室溫，3h。
對於合成化合物84至85，利用概述於流程7中之合成程序。化合物5用作起始物質，其經烷基化以獲得N-甲基化及N-乙基化衍生物84至85。
化合物84至85之合成方法展示於流程7中，其包含以下製程步驟： i)  將化合物5溶解於DMF (N,N-二甲基甲醯胺)中且在室溫下使其與CH 3I (碘甲烷)或C 2H 5I (碘乙烷)在存在Cs 2CO 3(碳酸銫)的情況下反應以獲得化合物84至85。
製備化合物 86 至 123 、 165 至 212 之通用程序。
Figure 02_image139
流程 8.合成化合物86至128、129至171。試劑及條件：(A)適當胺衍生物、n-BuOH，回流，5h；(B)適當胺衍生物、DIPEA、n-BuOH，回流，5h。
對於合成具有R 5修飾之衍生物，利用展示於流程8中之合成程序。因此，化合物4av或化合物53用作起始中間物且接著藉由方法A或B用各種胺衍生物處理，得到最終化合物。若胺衍生物係呈鹽形式，則使用方法B。
化合物86至171之合成方法展示於流程8中，其包含以下製程步驟： i)  化合物4av或化合物53及適當胺衍生物(其並非呈鹽形式)在BuOH中回流以獲得最終化合物(方法A)。 ii)         若胺衍生物係呈鹽形式，則將胺之適當鹽在存在DIPEA的情況下溶解於BuOH中以獲得游離胺，接著使其與在回流下與𠰌啉反應之化合物4av或化合物53反應以獲得最終化合物(方法B)。
製備化合物 174 。
Figure 02_image141
流程 9.合成化合物174。試劑及條件：(A)硫脲、EtOH，回流，95℃，2h；(B) 2,4-二氯嘧啶、Na 2CO 3、XantPhos、Pd 2(dba) 3、甲苯:H 2O，密封管，油槽，100℃，24h；(C)𠰌啉、n-BuOH，回流，5h。
對於合成具有噻唑環修飾而非1 H-吡唑之衍生物，利用展示於流程9中之合成程序。2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮用作起始物質且接著使其與硫脲反應以獲得噻唑-2-胺環。藉由偶合反應用2,4-二氯嘧啶處理胺衍生物以獲得起始中間物。最後，使中間物與𠰌啉在回流下反應以獲得最終化合物174。
化合物174之合成方法展示於流程9中，其包含以下製程步驟： i)  使2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮於EtOH中之溶液與硫脲反應以產生化合物172， ii)         將化合物172於甲苯:H 2O (4:1)中之溶液在氮氣氛圍下脫氣且接著與2,4-二氯嘧啶在存在Na 2CO 3、XantPhos、Pd 2(dba) 3的情況下反應以獲得化合物173， iii)       化合物173在回流下用𠰌啉處理以得到最終化合物174。
製備化合物 177 。
Figure 02_image143
流程 10.合成化合物177。試劑及條件：(A)脲、DMF、MW，120℃，3 min；(B) 2,4-二氯嘧啶、Na 2CO 3、XantPhos、Pd 2(dba) 3、甲苯:H 2O，密封管，油槽，100℃，24h；(C)𠰌啉、n-BuOH，回流，5h。
對於合成具有㗁唑環修飾而非1 H-吡唑之衍生物，利用展示於流程10中之合成程序。2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮用作起始物質且接著使其與脲在MW (微波)條件下反應以獲得㗁唑-2-胺環。藉由偶合反應使胺衍生物與2,4-二氯嘧啶反應以獲得起始中間物。最後，使中間物與𠰌啉在回流下反應以獲得最終化合物177。
化合物177之合成方法展示於流程10中，其包含以下製程步驟： i)  使2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮於DMF中之溶液與脲在MW條件下反應以產生化合物175， ii)         將㗁唑-2-胺衍生物(化合物175)於甲苯:H 2O (4:1)中之溶液在氮氣氛圍下脫氣且接著與2,4-二氯嘧啶在存在Na 2CO 3、XantPhos、Pd 2(dba) 3的情況下反應以獲得化合物176， iii)       化合物176在回流下用𠰌啉處理以得到最終化合物177。
製備化合物 181 。
Figure 02_image145
流程 11.合成化合物181.試劑及條件：(A) CH 3I、DMF，室溫，24 h；(B) NH 2NH 2.H 2O、EtOH:HCl，回流，4h；(C) 2,4-二氯嘧啶，DMSO，60℃ 24h；(D)𠰌啉、n-BuOH，回流，4h。
對於合成具有4-甲基- 1H-吡唑環修飾而非1 H-吡唑之衍生物，利用展示於流程11中之合成程序。化合物2aa用作起始物質，用CH 3I處理，得到甲基化β-酮腈衍生物，且接著與肼單水合物反應以獲得4-甲基- 1H-吡唑-5-胺衍生物(化合物179)。化合物179用作起始物質，其經歷與2,4-二氯嘧啶之親核芳族取代反應，得到中間化合物180。最後，使中間物與𠰌啉在回流下反應以獲得最終化合物181。
化合物181之合成方法展示於流程11中，其包含以下製程步驟： i)  使化合物2aa於DMF中之溶液與CH 3I在存在NaH的情況下反應以產生化合物178， ii)         化合物178於EtOH:HCl (8:1)中之溶液用NH 2NH 2.H 2O處理以獲得胺衍生物化合物179， iii)       將化合物179溶解於DMSO中且接著與2,4-二氯嘧啶在存在DIEA的情況下反應以得到化合物180， iv)        使化合物180於n-BuOH中之溶液與𠰌啉在回流下反應，得到最終化合物181。
製備化合物 184 、 187 及 190 。
Figure 02_image147
流程 12.合成 化合物 184 、 187 及 190。試劑及條件：(A) CH 3NH 2NH 2、EtOH:HCl，回流，4h；(B) 2,4-二氯嘧啶、DMSO，60℃，24h；(C)𠰌啉或(2 S,6 R)-2,4,6-三甲基𠰌啉、n-BuOH，回流，4h。
對於合成具有1-甲基-1 H-吡唑環修飾而非1 H-吡唑之衍生物，利用展示於流程12中之合成程序。化合物2aa用作起始物質，與甲基肼反應以獲得1-甲基-1H-吡唑-5-胺衍生物(化合物134)。化合物134用作起始物質，其經歷與2,4-二氯嘧啶之親核芳族取代反應，得到中間化合物135。最後，使中間物與𠰌啉在回流下反應以獲得最終化合物136。
化合物184、187及190之合成方法展示於流程12中，其包含以下製程步驟： i)  化合物2aa或47於EtOH:HCl (8:1)中之溶液用甲基肼處理以獲得胺衍生化合物182、185、188 (次要異構體)， ii)         將化合物182、185、188 (次要異構體)溶解於DMSO中且接著與2,4-二氯嘧啶在存在DIEA的情況下反應，得到化合物183、186、189， iii)       使化合物183、186、189於n-BuOH中之溶液與𠰌啉或(2 S,6 R)-2,4,6-三甲基𠰌啉在回流下反應，得到最終化合物184、187及190。
本發明之實施例包括原始中間化合物之化學結構，其與本文所描述(但不限於)之胺衍生物反應以合成通式(I)之化合物，且可選自表1中列舉之化合物。
製備化合物 191 至 218 之通用程序。
Figure 02_image149
流程 13.合成化合物191至219。試劑及條件：(A) ( 2R,6S)-2,6-二甲基𠰌啉、n-BuOH，回流，4h。
化合物191至219之合成方法展示於流程13中。遵循流程1中所示之程序獲得化合物4ac-bs。含化合物4ac-cd、55之n-BuOH (丁醇)與( 2R,6S)-2,6-二甲基𠰌啉回流以產生化合物191至219。
製備化合物 220 至 264 及製備化合物 265 之通用程序。
Figure 02_image151
流程 14.合成化合物220至264。試劑及條件：(A)適當胺衍生物、n-BuOH，回流，5h；(B)適當胺衍生物、DIPEA (或IPA)、n-BuOH，回流，5h。
化合物220至264之合成方法展示於流程14中，其包含以下製程步驟： iii)       化合物4al及適當胺衍生物(其並非呈HCl (鹽酸)鹽形式)在BuOH中回流以獲得最終化合物(方法A)。 iv)        若胺衍生物係呈鹽形式，則將胺之適當HCl鹽在存在DIPEA或IPA的情況下溶解於BuOH中以獲得游離胺，接著使其與化合物4al在回流下反應以獲得最終化合物(方法B)。
Figure 02_image153
流程 15.合成化合物265。試劑及條件：NMP、DIEA，230℃，微波，2 h。
化合物265之合成方法為流程15，其包含以下製程步驟： i)  使化合物4al與1-氟-2-甲基-2-丙胺鹽酸鹽在DMSO中在存在DIEA的情況下反應，在微波下在230℃下反應以獲得化合物265。
製備化合物 274 至 277 之通用程序
Figure 02_image155
流程 16.合成化合物274至277。試劑及條件：(A) Boc 2O、KOH、DCM，室溫，3h；(B) MeI、Cs 2CO 3、DMF、室溫、16h；(C) TFA、DCM，室溫，3h
化合物274至277之合成方法為流程16，其包含以下製程步驟： i)  化合物86b、129b、201或210於DCM中之溶液用Boc 2O及KOH處理以獲得經Boc保護之衍生物， ii)         將經Boc保護之化合物溶解於DMF中且與Cs 2CO 3及MeI在室溫下反應16h以得到甲基化甲基化， iii)       所獲得之化合物用含TFA之DCM處理且在室溫下攪拌3h，得到最終化合物274至277。
製備化合物 281 至 283 及 286 至 295 之通用程序
Figure 02_image157
流程 17.合成化合物281至283及286至295。試劑及條件：(A)適當嘧啶衍生物、DIEA、DMSO，60℃，24h；(B)適當胺衍生物、n-BuOH，回流，5h。
化合物281至283及286至295之合成方法展示於流程17中，其包含以下製程步驟： i)  在60℃下使化合物3al或52與適當嘧啶衍生物在DMSO中在存在DIEA的情況下反應一獲得化合物278至280、284至285。 ii)         化合物278至280、284至285與適當胺衍生物回流以產生化合物281至283、286至295。
製備化合物 298 之通用程序
Figure 02_image159
流程 18.合成化合物298。試劑及條件:(A)苯甲基肼.HCl、EtOH:HCl，回流，4h；(B) 2-溴-6-N-𠰌啉基吡啶、Xanthphos、Pd 2(dba) 3、t-BuOK、1,4-二㗁烷，100℃，24h；(C) Pd/C (10%)、MeOH:HCl，室溫，24h。
化合物298之合成方法展示於流程18中，其包含以下製程步驟： i)  在95℃下使化合物47與苯甲基肼.HCl在EtOH:濃HCl (8:1)溶液中反應以獲得化合物296， ii)         使化合物296於二㗁烷中之溶液與2-溴-6-N-𠰌啉基吡啶在存在Xanthphos、Pd 2(dba) 3、t-BuOK的情況下反應以產生化合物297， iii)       藉由對化合物297於甲醇中之溶液進行酸催化之脫苯甲基化來獲得化合物298。
化合物299至304遵循流程18中之通用程序。
製備化合物 308 至 311 、 315 至 316 之通用程序
Figure 02_image161
流程 19.合成化合物308至311、315至316。試劑及條件：(A)苯甲基肼.HCl、EtOH:HCl，回流，4h；(B) (2 R,6 S)-4-(4-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉或(2 R,6 S)-4-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉或(2R,6S)-4-(6-溴吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉、[PdXanthphos]Cl 2、t-BuONa、Me-THF，100℃，24h；(C) Pd/C (10%)、MeOH:HCl，rt，24h；(D) (2 R,6 S)-4-(4-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉、DIEA、DMSO，60℃，24h；(E) Boc 2O、TEA、TFA，40℃ 6 h；(F) (2 R,6 S)-4-(6-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉或(2 R,6 S)-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉、Xantphos、Pd 2(dba) 3、Cs 2CO 3、甲苯，110℃，24h；(G) HCl，二㗁烷，40℃，1h。
化合物308至311、315至316之合成方法展示於流程19中，其包含以下製程步驟： i)  在95℃下使化合物2al與苯甲基肼.HCl在EtOH:濃HCl (8:1)溶液中反應以獲得化合物305， ii)         使化合物305於Me-THF中之溶液與(2 R,6 S)-4-(6-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉或(2 R,6 S)-4-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉或(2R,6S)-4-(6-溴吡𠯤-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉在存在[PdXanthphos]Cl 2、t-BuONa的情況下反應以產生化合物306、307及311， iii)       藉由對化合物306及307於甲醇中之溶液進行酸催化之脫苯甲基化來獲得化合物308及309。 iv)        在60℃下使化合物3al與(2 R,6 S)-4-(4-氯-1,3,5-三𠯤-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉在DMSO中在存在DIEA的情況下反應以獲得化合物310。 v) 在40℃下使化合物3al與Boc 2O在存在TEA及TFA的情況下反應以獲得化合物312。 vi)        使含化合物312之甲苯與(2 R,6 S)-4-(6-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉或(2 R,6 S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2,6-二甲基𠰌啉在存在Xanthphos、Cs 2CO 3的情況下反應以產生化合物313及314， vii)      化合物313及314用含HCl之二㗁烷進行去保護以獲得化合物315及316。
製備化合物 317 至 318 之通用程序
Figure 02_image163
流程 20.合成化合物317至318。試劑及條件：(A) 3,6-二氫-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)- 2H-哌喃、PdCl 2(dppf)、K 2CO 3、異丙醇:H 2O，100℃，24h；(B) Pd/C (10%)、MeOH:HCl，室溫，24h。
化合物317至318之合成方法展示於流程20中，其包含以下製程步驟： i)  在100℃下使化合物53與3,6-二氫-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)- 2H-哌喃於密封管中之異丙醇:水 (5:1)溶液中在存在PdCl 2(dppf)及K 2CO 3的情況下反應，獲得化合物317， ii)         藉由對化合物317之溶液進行酸催化之脫苯甲基化來獲得化合物318。 表 1 ： 本發明之中間化合物
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
本發明包括但不限於表2中所揭示之化合物。 表 2 ： 本發明之化合物之概述
化合物編號 名稱 質量及 1H/ 13C NMR
5 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 353.1719 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ3.67 (8H, bs); 3.79 (3H, s); 6.38 (1H, s); 6.68 (1H, bs); 7.02 (2H, d, J= 8.0 Hz); 7.63 (2H, d, J= 8.0 Hz); 7.94 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.57 (1H, s); 12.60 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ44.10; 55.21; 66.09; 92.85; 96.52; 114.45; 122.14; 126.37; 141.81; 149.08; 156.16; 159.13; 159.79; 161.42。
6 N-(3-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
7 N-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
8 N-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
9 2-(N-𠰌啉基)-N-(3-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
10 N-(3-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
11 2-(N-𠰌啉基)-N-(3-(4-丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
12 N-(3-(4-異丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
13 2-(N-𠰌啉基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
14 4-(5-((2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈 -
15 N-(3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
16 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
17 2-(N-𠰌啉基)-N-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
18 N-(3-(4-(氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
19 N-(3-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
20 N-(3-(4-(氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
21 N-(3-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
22 N-(3-(4-(二甲基胺基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
23 N-(3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
24 N-(3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
25 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
26 N-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
27 N-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 387.1309 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ3.64-3.68 (8H, m); 3.83 (3H, s); 6.30 (1H, bs); 6.95 (1H, bs); 7.06 (1H, dd, J= 8.7; 2.3 Hz); 7.18 (1H, d, J= 2.3 Hz); 7.59 (1H, d, J= 8.7 Hz); 7.93 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.67 (1H, s); 12.57 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ44.56; 56.24; 66.49; 97.12; 97.70; 114.35; 116.10; 121.43; 131.04; 131.95; 138.82; 149.01; 156.43; 160.09; 160.16; 161.86 。
28 N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
29 2-(N-𠰌啉基)-N-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
30 N-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
31 N-(3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
32 N-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
33 N-(3-(5-甲氧基吡𠯤-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
34 N-(3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
35 N-(3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
36 N-(3-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
37 N-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧呃-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
38 N-(3-(苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
39 N-(3-(4-(吖呾-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
40 N-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
41 N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
43 4-(5-((2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)苯酚 -
56 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 371.1526 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ3.65-3.66 (8H, m); 3.81 (3H, s); 6.32 (1H, s); 6.84-6.93 (3H, m); 7.11 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.93 (1H, d, J= 5.2 Hz); 9.65 (1H, s); 12.62 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ44.56; 56.25; 66.50; 96.30; 97.09; 102.78 (d, 2J C-F = 25.0 Hz); 110.32 (d, 2J C-F = 14.0 Hz); 111.59; 128.28; 136.14; 149.57; 156.50; 159.58 (d, 1J C-F = 233.0 Hz); 160.11; 160.87; 161.84。
57 N-(3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
58 N-(3-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
59a 2-(2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
59b 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 381.1860 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.15 (6H, d, J= 6.4 Hz); 2.46-2.48 (2H, m); 3.54-3.58 (2H, m); 3.78 (3H, s); 4.49 (2H, m); 6.33 (1H, s); 6.72 (1H, bs); 7.01 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.61 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.91 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.58 (1H, s); 12.59 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ19.26; 49.67; 55.70; 71.46; 93.46; 96.81; 114.87; 112.60; 126.66; 142.16; 149.55; 156.62; 159.61; 160.17; 161.47。
60 2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
61 2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
62 2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
63 2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
64 2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
65 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
66 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-硫代(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
67 4-(4-((3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-2-基)硫代𠰌啉1,1-二氧化物 -
68 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
69 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 365.1944 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ0.91 (3H, d, J= 6.0 Hz); 1.01-1.10 (2H, m); 1.58-1.66 (3H, m); 2.82 (2H, d, J= 11.8 Hz); 3.78 (3H, s); 4.63 (2H, d, J= 13.2 Hz); 6.27 (1H, s); 6.70 (1H, s); 7.02 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.60 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.89 (1H, d, J= 5.2 Hz); 9.47 (1H, s); 12.56 (1H, s).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ22.32; 31.25; 34.06; 44.25; 55.71; 93.31; 96.03; 114.95; 122.77; 126.74; 142.38; 149.80; 156.54; 159.51; 160.32; 161.72。
70 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 419.1658 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.32-1.43 (2H, m), 1.87 (2H, d, J= 10.8 Hz);  2.58-2.63 (1H, m); 2.87 (2H, t, J= 12.0 Hz); 3.78 (3H, s); 4.77 (2H, d, J= 12.8 Hz); 6.35 (1H, s); 6.68 (1H, s); 7.02 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.62 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.92 (1H, d, J= 5.2 Hz); 9.55 (1H, s); 12.59 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ24.24; 42.68; 55.67; 93.18; 96.68; 114.93; 122.58; 126.76; 129,60; 142.24; 149.57; 156.61; 159.59; 160.29; 161.51。
71 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-4-胺 -
72 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-4-胺 -
73 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
77 5-氯-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
78 5-氟-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
79 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
80 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-(N-𠰌啉基)-1,3,5-三𠯤-2-胺 -
81 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)吡啶-4-胺 -
82 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-6-(N-𠰌啉基)吡啶-2-胺 -
83 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-6-(N-𠰌啉基)吡𠯤-2-胺 -
84 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
85 N-乙基-N-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
86a 2-(2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
86b 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 399.1791 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.14 (6H, d, J= 6.4 Hz); 2.45-2.51 (2H, m); 3.54-3.58 (2H, m); 3.86 (3H, s); 4.47 (2H, d, J= 11.6 Hz); 6.31 (1H, s); 6.79 (1H, s); 7.24 (1H, t, J= 8.4 Hz); 7.46-7.55 (2H, m); 7.91 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.60 (1H, s); 12.66 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.26; 49.65; 56.57; 71.46; 94.11; 96.82; 112.91 (d, 2J C-F = 20.0 Hz); 114.73; 121.67; 122.98; (d, 3J C-F = 14.0 Hz); 141.08; 147.41; 149.62; 152.05 (d, 1J C-F = 242.0 Hz); 156.62; 160.15; 161.48。
87 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 383.1895 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ0.90 (3H, d, J= 6.0 Hz); 1.01-1.09 (2H, m); 1.59-1.65 (3H, m); 2.81 (2H, t, J= 11.6 Hz); 3.86 (3H, s); 4.62 (2H, d, J= 12.8 Hz); 6.26 (1H, s); 6.74 (1H, s); 7.25 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.44-7.55 (2H, m); 7.89 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.50 (1H, s); 12.64 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ22.32; 31.23; 34.06; 44.24; 56.66; 95.94; 112.91 (d, 2J C-F = 20.0 Hz); 115.04; 121.83; 152.15 (d, 1J C-F = 242.0 Hz); 156.80; 160.32; 161.70。
88 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
89 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 437.1614 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.33-1.43 (2H, m); 1.86 (2H, d, J= 11.2 Hz); 2.56-2.61 (1H, m); 2.87 (2H, t, J= 12.0 Hz); 3.87 (3H, s); 4,76 (2H, d, J= 13.6 Hz), 6.35 (1H, s); 6.71 (1H, s); 7.25 (1H, t, J= 8.6 Hz); 7.47 (1H, d, J= 7.6 Hz); 7.55 (1H, d, J= 12.8 Hz); 7.92 (1H, d, J= 5.2 Hz); 9.49 (1H, s); 12.62 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ23.80; 42.20; 56.07; 93.40; 96.15; 112.46 (d, 2J C-F = 19.9 Hz); 114.44; 121.44; 122.52; 127.70 (q, 1J C-F = 276.5 Hz); 140.75; 146.92 (d, 2J C-F = 12.8 Hz); 149.18; 150.36; 152.78; 156.29; 159.85; 161.04。
90 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2,2,6,6-四甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 427.2160 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1,17 (12H, s); 3.61 (4H, s); 3.86 (3H, s); 6.27 (1H, bs); 6.81 (1H, bs); 7.26 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.44 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.51 (1H, d, J= 12.0 Hz); 7.90 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.61 (1H, s); 12.66 (1H, s)。
91 2-(3,3-二甲基(N-𠰌啉基))-N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
92 2-(2,2-二甲基(N-𠰌啉基))-N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 399.1919 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.16 (6H, s); 3.56 (2H, s); 3.66 (4H, s); 3.86 (3H, s); 6.28 (1H, bs); 6.70 (1H, bs); 7.25 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.46 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.53 (1H, d, J= 12.8 Hz); 7.90 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.57 (1H, bs); 12.65 (1H, s)。
93 2-(3,5-二甲基(N-𠰌啉基))-N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
94 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 385.1769 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.14 (3H, d, J= 6.4 Hz); 2.49-2.60 (1H, m); 2.85-2.93 (1H, m); 3.45-3.53 (2H, m); 3.86-3.89 (4H, m); 4.35-4.48 (2H, m); 6.34 (1H, s); 6.76 (1H, s); 7.24 (1H, t, J= 8.6 Hz); 7.47 (1H, d, J= 8.0 Hz); 7.56 (1H, dd, J= 12.4 Hz, J= 2.0 Hz); 7.92 (1H, d, J= 5.2 Hz); 9.58 (1H, s); 12.66 (1H, s). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ19.26; 43.80; 50.40; 56.59; 66.31; 71.50; 94.06; 96.87; 112.97 (d, 2J C-F = 20.0 Hz); 114.88; 121.85; 123.04 (d, 3J C-F = 8.0 Hz); 141.17; 147.41 (d, 2J C-F = 10.0 Hz); 149.63; 152.06 (d, 1J C-F = 242.0 Hz); 156.66; 160.23; 161.70。
95 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
96 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2-(三氟甲基)N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 439.1515 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ2.99-3.08 (2H, m); 3.61-3.67 (1H, m); 3.87 (3H, s); 4.03-4.06 (1H, m); 4.26-4.28 (1H, m); 4.40-4.44 (1H, m); 4.68-4.71 (1H, m); 6.36 (1H, s); 6.76 (1H, bs); 7.23 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.46 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.52 (1H, d, J= 12.4 Hz); 7.96 (1H, d, J= 6.0 Hz); 9.72 (1H, s); 12.69 (1H, s). ). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ42.34; 43.50; 56.59; 66.35; 72.24 (q, 2J C-F = 30.0 Hz); 93.95; 97.61; 112.97 (d, 1J C-F = 19.0 Hz); 114.78; 121.76; 122.97 (d, 3J C-F = 7.0 Hz); 124.24 (q, 1J C-F = 279.0 Hz); 141.22; 147.45 (d, 2J C-F = 11.0 Hz); 149.45; 152.06 (d, 1J C-F = 242.0 Hz); 156.58; 160.25; 161.52。
97 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)嘧啶-4-胺 -
98 2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
99 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺 -
100 2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
101 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-4-胺 -
102 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-胺 -
103 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-胺 -
104 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺 -
105 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-4-胺 -
106 2-((2 R,6 R)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ1.23 (6H, d, J= 6.0 Hz); 3.48 (2H, dd, J= 12.8; 6.4 Hz); 3.85-3.91 (5H, m); 4.07-4.11 (2H, m); 6.09 (1H, dd, J= 4.0 Hz); 6.36 (1H, s); 6.97 (1H, t, J= 8.4 Hz); 7.34-7.36 (2H, m); 7.46 (1H, s); 8.01 (1H, d, J= 5.2 Hz)。
107 2-((2 S,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
108 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
109 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
110 2-(吖呾-1-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
111 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吖呾-1-基)嘧啶-4-胺 -
112 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-氟吖呾-1-基)嘧啶-4-胺 -
113 2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
114 2-(3-氟-3-甲基吖呾-1-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
115 2-(3,3-二氟吖呾-1-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
116 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
117 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
118 2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
119 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
120 2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
121 N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)嘧啶-4-胺 -
122 ( R)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
123 ( S)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
124 2-(氮𠰢-1-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
125 2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
126 2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
127 2-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
128 2-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
129a 2-(2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
129b 2-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 399.1956 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.15 (6H, d, J= 6.4 Hz); 3.53-3.57 (2H, m); 3.81 (3H, s); 2.45-2.48 (2H, m); 4.48 (2H, m); 6.25 (1H, s); 6.88-6.98 (3H, m); 7.72 (1H, t, J= 9.0 Hz); 7.90 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.70 (1H, s); 12.64 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ19.20; 49.64; 56.27; 71.47; 96.31; 96.99; 102.67 (d, 2J C-F =25.0 Hz); 110.30 (d, 2J C-F = 13.0 Hz); 111.66; 128.09; 136.05; 149.62; 156.38; 159.57 (d, 1J C-F = 236.0 Hz); 160.02; 160.86; 161.48。
130 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 383.1913 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.92 (3H, d, J= 6.4 Hz); 1.01-2.00 (2H, m); 1.59-1.66 (3H, m); 2.80-2.85 (2H, m); 3.81 (3H, s); 4.62-4.65 (2H, m); 6.22 (1H, s); 6.90-7.00 (1H, t, J= 8.4 Hz); 7.89 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.54 (1H, s); 12.58 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ22.40; 31.29; 34.06; 44.25; 56.26; 96.18; 96.35; 102.81 (d, 2J C-F = 27.0 Hz); 110.41 (d, 2J C-F = 12.0 Hz); 111.58; 128.16; 136.05; 149.76; 156.55; 159.57 ( 1J C-F = 232.0 Hz); 160.10; 160.87; 161.65。
131 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 387.1773 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.62-1.71 (2H, m); 1.84-1.95 (2H, m); 3.63-3.69 (2H, m); 3.80 (3H, s); 3.92-3.97 (2H, m); 4.81-4.97 (1H, m); 6.28 (1H, s); 6.85-6.98 (3H, m); 7.71 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.91 (1H, d, J= 5.6 Hz), 9.57 (1H, s); 12.58 (1H, s)。
132 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 437.1719 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.32-1.42 (2H, m); 1.93-1.95 (2H, m); 2.61-2.63 (1H, m); 2.84-2.90 (2H, m); 3.80 (3H, s); 4.75 (2H, m); 6.27 (1H, s); 6.89-7.00 (3H, m); 7.72 (1H, t, J= 8.6 Hz); 7.92 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.67 (1H, s); 12.64 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ24.24; 42.63; 52.26; 96.35; 96.78; 102.80 (d, 2J C-F = 26.0 Hz); 110.36 (d, 2J C-F = 10.0 Hz); 111.61; 128.18; 128.20 (q, 1J C-F = 276.0 Hz); 136.12; 149.63; 156.62; 159.59 (d, 1JC-F= 232.0 Hz); 160.18; 160.87; 16151。
133 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2,2,6,6-四甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 427.2208 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.17 (12H, s); 3.61 (4H, s); 3.80 (3H, s); 6.18 (1H, bs); 6.88-6.98 (3H, m); 7.73 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.88 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.71 (1H, s); 12.65 (1H, s)。
134 2-(3,3-二甲基(N-𠰌啉基))-N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
135 2-(2,2-二甲基(N-𠰌啉基))-N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 399.1908 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.17 (6H, s); 3.57 (2H, s); 3.66 (4H, s); 3.80 (3H, s); 6.24 (1H, bs); 6.88-6.98 (3H, m); 7.72 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.89 (1H, d, J= 5.2 Hz); 9.65 (1H, s); 12.63 (1H, s)。
136 2-(3,5-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 399.10 [M+1] +
137 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 385.1804 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15 (3H, d, J= 6.4 Hz); 2.55-2.61 (1H, m); 2.86-2.92 (1H, m); 3.45-3.53 (1H, m); 3.80 (3H, s); 3.84-3.88 (1H, m); 4.36-4.39 (1H, m); 4.45-4.48 (1H, m); 6.29 (1H, s); 6.88-6.98 (3H, m); 7.12 (1H, t, J= 9.0 Hz); 7.91 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.66 (1H, s); 12.62 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ19.19; 43.80; 50.39; 56.27; 66.26; 71.53; 96.37 (d, 3J C-F = 9.0 Hz); 97.04; 102.73 (d, 2J C-F = 26.0 Hz); 110.34 (d, 2J C-F = 13 Hz); 111.63; 128.20; 136.09; 149.61; 156.46; 159.59 (d, 1J C-F = 235.0 Hz); 160.10; 160.87; 161.69。
138 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 385.1773 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.19 (3H, d, J= 6.8 Hz); 3.08-3.15 (1H, m); 3.38-3.45 (1H, m); 3.56-3.59 (1H, m); 3.67-3.70 (1H, m); 3.81 (3H, s); 3.86-3.90 (1H, m); 4.22-4.24 (1H, m); 4.58-4.61 (1H, m); 6.28 (1H, s); 6.88-6.98 (3H, m); 7.70 (1H, t, J= 8.6 Hz); 7.92 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.58 (1H, s); 12.57 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ13.84; 39.17; 46.53; 56.26; 66.80; 70.91; 96.23 (d, 3J C-F = 9.0 Hz); 96.89; 102.78 ( 2J C-F = 26.0 Hz); 110.38 (d, 2J C-F = 14.0 Hz); 111.60; 128.19; 136.11; 149.64; 156.54; 159.64 (d, 1J C-F = 246.0 Hz); 160.80 (d, 3J C-F = 12.0 Hz); 161.27。
139 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2-(三氟甲基)N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 439.1563 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ2.98-3.08 (2H, m); 3.62-3.67 (1H, m); 3.81 (3H, s); 4.02-4.04 (1H, m); 4.23-4.26 (1H, m); 4.41-4.44 (1H, m); 4.66-4.69 (1H, m); 6.36 (1H, s); 6.80 (1H, bs); 6.89 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J= 13.6 Hz); 7.69 (1H, t, J= 5.6 Hz); 9.77 (1H, s); 12.65 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ42.31; 43.52; 56.28; 66.26; 74.24 (q, 2J C-F = 30.0 Hz); 96.20 (d, 3J C-F = 8.0 Hz); 97.70; 102.67 (d, 2J C-F = 26.0 Hz); 110.30 (d, 2J C-F = 13.0 Hz); 111.52; (124.16 (q, 1J C-F = 278.0 Hz); 128.39 (d, 3J C-F = 5.0 Hz); 130.29 (d, 4J C-F = 3.0 Hz); 149.39; 156.54; 159.66 (d, 1J C-F = 247.0 Hz); 160.22; 160.88 (d, 3J C-F = 12.0 Hz), 161.52。
149 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 397.1707 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ2.97-2.98 (2H, m); 3.44-3.48 (2H, m); 3.53-3.56 (2H, m); 3.65-3.70 (2H, m); 3.80 (3H, s); 3.82-3.85 (2H, m); 6.25 (1H, bs); 6.88-6.99 (3H, m); 7.70 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.86 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.54 (1H, s); 12.53 (1H, s)。
141 2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 367.1680 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.13-0.16 (1H, m); 0.69-0.74 (1H, m); 1.61-1.63 (2H, m); 3.43-3.45 (2H, m); 3.76-3.79 (2H, m); 3.81 (3H, s); 6.21 (1H, s); 6.89-7.00 (3H, m); 7.71 (1H, t, J= 8.2 Hz); 7.84 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.53 (1H, s); 12.53 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ10.58; 16.05; 49.05; 56.25; 96.39; 102.85 (d, 2J C-F = 25.0 Hz); 110.51 (d, 2J C-F = 14.0 Hz); 111.54; 128.25; 135.98; 149.86; 156.29; 159.61 (d, 1J C-F = 246.0 Hz); 159.82; 160.75 (d, 3J C-F = 12.0 Hz); 161.21。
142 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 409.1991 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.53 (4H, t, J= 5.2 Hz); 1.75-1.90 (6H, m); 3.65 (4H, t, J= 5.2 Hz); 3.81 (3H, s); 6.22 (1H, bs); 6.88-7.00 (3H, m); 7.71 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.87 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.50 (1H, s); 12.55 (1H, s)。
143 2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 397.2127 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.96 (6H, s); 1.31 (4H, t, J= 5.6 Hz); 3.73 (4H, t, J= 5.6 Hz); 3.80 (3H, s); 6.21 (1H, bs); 6.88-6.99 (3H, m); 7.70 (1H, t, J= 8.8 Hz); 7.88 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.51 (1H, s); 12.56 (1H, s)。
144 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 395.1862 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.34 (4H, bs); 1.32-1.35 (4H, m); 3.78-3.81 (4H, m); 3.80 (3H, s); 6.23 (1H, s); 6.87-6.97 (3H, m); 7.70 (1H, t, J= 8.6 Hz); 7.89 (1H, d, J= 5.2 Hz); 9.51 (1H, s); 12.55 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ11.68; 18.56; 34.90; 44.07; 56.24; 96.21; 102.77 (d, 2J C-F = 26.0 Hz); 110.40 (d, 2J C-F = 12.0 Hz); 111.57; 128.15; 136.05; 149.76; 156.57; 159.64 (d, 1J C-F = 245.0 Hz), 160.12; 160.76 (d, 3J C-F = 11.0 Hz); 161.69。
145 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 409.1933 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ0.76-2.25 (12H, m), 3.80 (3H, s), 4.58 (2H, bs); 6.19 (1H, bs); 6.89 (1H, d, J= 8.6 Hz); 6.96-6.99 (1H, m); 7.71 (1H, t, J= 8.6 Hz); 7.86-7.88 (1H, m); 9.53 (1H, s); 12.54 (1H, s)。
146 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + / 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ3.82 (3H, s); 4.72-4.73 (4H, m); 6.34 (1H, s); 6.91-7.04 (3H, m); 7.73 (1H, t, J= 7.5 Hz); 7.89 (1H, d, J= 5.3 Hz); 9.72 (1H, s); 12.60 (1H, s)。
147 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺 -
148 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ2.19 (3H, s); 2.32 (4H, t, J= 4.8 Hz); 3.69 (4H, t, J= 4.8 Hz); 3.79 (3H, s); 6.25 (1H, s); 6.87-6.98 (3H, m); 7.71 (1H, t, J= 8.2 Hz); 7.89 (1H, d, J= 5.2 Hz); 9.60 (1H, s); 12.59 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ43.91; 46.37; 54.97; 56.25; 96.35; 96.70; 102.78 (d, 2J C-F = 25.3 Hz); 110.40; 111.60; 128.20; 136.08; 149.65; 156.54; 159.66 (d, 1J C-F = 246.0 Hz); 160.72; 161.77。
149 2-((2 R,6 R)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ1,25 (6H, d, J= 6.4 Hz); 3.51 (2H, dd, J= 12.8; 6.0 Hz); 3.84 (3H, s); 3.90 (2H, dd, J= 12.8; 3.2 Hz); 4.08-4.12 (2H, m); 6.18 (1H, d, J= 4.8 Hz); 6.68 (1H, s); 6.72 (1H, dd, J= 13.2; 2.4 Hz); 6.78 (1H, dd, J= 8.8; 2.4 Hz); 7.36 (1H, s); 7.52-7.57 (1H, m); 8.02 (1H, d, J= 5.6 Hz)。
150 2-((2 S,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 399,1933 / 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ1.25 (6H, d, J= 6.0 Hz); 3.51 (2H, dd, J= 12.8; 6.0 Hz); 3.84 (3H, s); 3.90 (2H, dd, J= 12.8; 3.6 Hz); 4.08-4.12 (2H, m); 6.18 (1H, d, J= 5.2 Hz); 6.67 (1H, s); 6.72 (1H, dd, J= 13.2; 2.8 Hz); 6.77 (1H, dd, J= 8.4; 2.8 Hz); 7.37 (1H, s); 7.52-7.57 (1H, m); 8.02 (1H, d, J= 6.0 Hz)。
151 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 355.30 [M+1] +  
152 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 369.30 [M+1] +
153 2-(吖呾-1-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 341.30 [M+1] +
154 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吖呾-1-基)嘧啶-4-胺 -
155 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-氟吖呾-1-基)嘧啶-4-胺 -
156 2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
157 2-(3-氟-3-甲基吖呾-1-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
158 2-(3,3-二氟吖呾-1-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
159 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 369.30 [M+1] +
160 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 369.30 [M+1] +
161 2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
162 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
163 2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
164 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)嘧啶-4-胺 -
165 ( R)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
166 ( S)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
167 2-(氮𠰢-1-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 383.30 [M+1] +
168 2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
169 2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
170 2-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
171 2-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
174 4-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-基)噻唑-2-胺 [M+H] + 370.1331 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ3.68-3.70 (4H, m); 3.78-3.80 (7H, m); 6.30 (1H, d, J= 9.0 Hz); 6.98 (2H, d, J= 5.4 Hz); 7.38 (1H, s); 7.83 (2H, d, J= 5.4 Hz); 7.38 (1H, s); 7.83 (2H, d, J= 9.0 Hz); 8.08 (1H, d, J= 5.4 Hz); 11.57 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ44.42; 55.13; 66.00; 96.93; 105.49; 114.04; 126.98; 127.32; 148.84; 156.85; 157.36; 157.90; 158.90; 160.90。
177 4-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-基)㗁唑-2-胺 [M+H] + 357.1529 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ3.64-3.70 (8H, m); 3.78 (3H, s); 6.99 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.34 (1H, d, J= 5.8 Hz); 7.69 (2H, d, J= 8.8 Hz); 8.14 (1H, s); 8.25 (1H, d, J= 5.8 Hz); 10.84 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ43.83; 55.13; 65.98; 96.62; 114.12; 123.55; 126.31; 128.14; 138.88; 154.92; 158.12; 158.54; 158.94; 161.03。
181 N-(3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 367.1745 / 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ2.00 (3H, s); 3.62 (8H, bs); 3.81 (3H, s); 6.16 (1H, d, J= 5.4 Hz); 7.06 (2H, d, J= 8.6 Hz); 7.33 (2H, d, J= 8.6 Hz); 7.91 (1H, d, J= 5.4 Hz); 8.65 (1H, s); 12.51 (1H, s); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ9.20; 44.38; 55.68; 66.57; 95.61; 105.45; 114.80; 123.26; 128.48; 139.74; 147.49; 156.93; 159.36; 161.76; 162.26。
184 N-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 367.1782 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.63 (8H, s); 3.70 (3H, s); 3.77 (8H, s); 6.12 (1H, d, J= 5.6 Hz); 6.59 (1H, s); 6.95 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.68 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.99 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.35 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ36.02; 44.53; 55.61; 66.40; 96.11; 96.31; 114.53; 126.52; 126.80; 138.90; 148.65; 159.27; 161.39。
187 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 413.35 [M+1] +
190 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 413.35 [M+1] +
191a 4-(5-((2-(2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)苯甲腈   
191b 4-(5-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-3-基)苯甲腈 [M+H] + 376.1772 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.13 (6H, d, J= 6.4 Hz); 2.45-2.50 (2H, m); 3.53-3.57 (2H, m); 4.47 (2H, d, J= 12.8 Hz); 6.06 (1H, bs); 6.34 (1H, s); 6.63 (1H, bs); 6.97 (1H, s); 7.85-7.94 (5H, m); 9.63 (1H, s); 10.15 (1H, s); 13.00 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.28; 49.68; 71.46. 95.77; 96.82; 110.73; 119.15; 125.81; 133.54; 134.03; 140.48; 149.98; 156.78; 160.17; 161.50。
192a N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
192b N-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1,14 (6H, d, J = 6.4 Hz); 2.44-2.52 (2H, m); 3.53-3.57 (2H, m); 4.45-4.48 (2H, m); 6.31 (1H, s); 6.94 (1H, s); 7.58-7.99 (4H, m); 9.67 (1H, s); 12.92 (1H, s)。
193 2-(2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-(氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
194 2-(2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-(氟甲基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
195 N-(3-(4-(二氟甲基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
196 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(5-(4-氟苯基)-1 H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.13 (6H, d, J= 6.0 Hz); 2.45-2.51 (2H, m); 3.53-3.57 (2H, m); 4.46-4.49 (2H, m); 6.34 (1H, s); 6.80 (1H, s); 7.30 (2H, t, J= 8.8 Hz); 7.72 (2H, dd, J= 8.0; 5.6 Hz); 7.92 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.62 (1H, s); 12.75 (1H, s)。
197 N-(3-(4-氯苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 385,1548 / 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.15 (6H, d, J= 6.2 Hz); 2.47-2.52 (2H, m); 3.55-3.59 (2H, m); 4.48-4.50 (2H, m); 6.36 (1H, s); 6.86 (1H, s); 7.53 (2H, d, J= 8.0 Hz); 7.83 (2H, d, J= 8.0 Hz); 7.94 (1H, d, J= 5.3 Hz); 9.64 (1H, s); 12.83 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.27; 49.68; 71.46; 94.67; 96.81; 126.98; 128.80; 129.53; 133.04; 141.06; 149.77; 156.70; 160.18; 161.49。
198 2-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-N-(3-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] +  365,2089 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.14 (6H, d, J= 6.0 Hz); 2.31 (3H, s); 2.45-2.51 (2H, m); 3.53-3.57 (2H, m); 4.46-4.48 (2H, m); 6.31(1H, s); 6.80 (1H, s); 7.24 (2H, d, J= 7.8 Hz); 7.56 (2H, d, J= 7.8 Hz); 7.91 (1H, d, J= 6.0 Hz); 9.62 (1H, s); 12.67 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.26; 21.26; 49.68; 71.46; 93.92; 96.85; 125.17; 127.20; 130.02; 138.06; 142.21; 149.58, 156.58; 160.15; 161.49。
199 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-乙基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 379,2253 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.13-1.19 (9H, m); 2.45-2.51 (2H, m); 2.61 (2H, q, J= 7.6 Hz); 3.54-3.57 (2H, m); 4.46-4.49 (2H, m); 6.32 (1H, s); 6.80 (1H, s); 7.27 (2H, d, J= 7.8 Hz); 7.59 (2H, d, J= 7.8Hz); 7.91 (2H, d, J= 6.0 Hz); 9.62 (1H, s); 12.68 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ15.95; 19.26; 28.36; 49.68; 71.46; 93.91; 96.85; 125.27; 127.46; 128.84; 142.24; 144.24; 144.36; 149.59; 156.60; 160.15; 161.49。
200 N-(3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] +  415,2047 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1,15 (6H, d, J= 6,4 Hz); 1,98 (3H, t, J= 18,8 Hz); 2,46-2,53 (2H, m); 3,54-3,58 (2H, m); 4,47-4,50 (2H, m); 6,34 (1H, s), 6,91 (1H, s); 7,64 (2H, d, J= 8,2 Hz); 7,79 (2H, d, J= 8,2 Hz); 7,92 (1H, d, J= 5,2 Hz); 9,67 (1H, s); 12,89 (1H, s)。
201 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] +  417,1845 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.13 (6H, d, J= 6.0 Hz); 2.44-2.51 (2H, m); 3.52-3.57 (2H, m); 4.45-4.48 (2H, m); 6.33 (1H, s); 6.80 (1H, s); 7.25 (2H, d, J= 8.6 Hz); 7.27 (1H, t, J= 74.0 Hz); 7.72 (2H, d, J= 8.6 Hz); 7.91 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.60 (1H, s), 12.74 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.27; 49.66; 71.46; 94.34; 96.82; 116.75 (t, 1J C-F = 256.0 Hz); 119.65; 126.96; 127.03; 141.28; 149.71; 151.10; 156.66; 160.16; 161.48。
202 N-(3-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 401,1895 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.16 (6H, d, J= 6.0 Hz); 2.47-2.54 (2H, m); 3.55-3.60 (2H, m); 4.47-4.51 (2H, m); 6.35 (1H, s); 6.92 (1H, s); 7.05 (1H, t, J= 56.0 Hz); 7.65 (2H, d, J= 7.4 Hz); 7.83 (2H, d, J= 7.4 Hz); 7.94 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.62 (1H, s); 12.88 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.26; 49.70; 71.47; 115.18 (t, 1J C-F = 234.0 Hz); 95.04; 96.84; 125.56; 126.93 (t, 3J C-F = 6.0 Hz); 132.27; 133.91 (t, 2J C-F = 22.0 Hz); 141.24; 149.80; 156.70; 160.18; 161.51。
203 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 441,2266 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.14 (6H, d J= 6.0 Hz); 2.47-2.53 (2H, m); 3.55-3.59 (2H, m); 3.69 (3H, s); 3.84 (6H, s); 4.49-4.52 (2H, m); 6.30 (1H, s); 6.83 (1H, s); 7.02 (2H, s); 7.92 (1H, d, J= 5.6 Hz); 9.57 (1H, s); 12.65 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.25; 49.62; 56.46; 60.59; 71.47; 94.06; 96.87; 102.97; 125.55; 137.91; 142.36; 149.53; 153.77; 156.47; 160.22; 161.52。
204 N-(3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 393,2043 / 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.16 (6H, d, J= 6.2 Hz); 2.48-2.51 (2H, m); 3.21 (2H, t, J= 8.7 Hz); 3.56-3.59 (2H, m); 4.48-4.51 (2H, m); 4.57 (2H, t, J= 8.7 Hz); 6.35 (1H, s);  6.73 (1H, s); 6.84 (1H, d, J= 8.2 Hz); 7.44 (1H, d, J= 8.2 Hz); 7.93 (1H, d, J= 5.5 Hz); 9.58 (1H, s);  12.53 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.23; 29.33; 49.68; 71.47; 71.67; 93.40; 96.34; 109.72; 122.35; 122.58; 125.22; 128.71; 142.53; 149.51; 156.53; 160.15; 161.49。
205 N-(3-(苯并呋喃-5-基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 391,1896 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.14 (6H, d, J= 6.0 Hz); 2.46-2.52 (2H, m); 3.54-3.56 (2H, m); 4.47-4.50 (2H, m); 6.36 (1H, s); 6.83 (1H, s); 6.97 (1H, s); 7.61-7.68 (2H, m); 7.91-8.03 (3H, m); 9.59 (1H, s); 12.71 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.25; 49.69; 71.48; 94.24; 96.85; 107.29; 112.34; 118.09; 122.16; 125.26; 128.27; 142.56; 147.59; 149.65; 154.47; 156.63; 160.19; 161.50。
206 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 429,1725 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.14 (6H, d, J= 6.4 Hz); 2.46-2.52 (2H, m); 3.24 (3H, s); 3.54-3.57 (2H, m); 4.46-4.49 (2H, m); 6.33 (1H, s); 6.99 (1H, s); 7.92-7.99 (5H, m); 9.72 (1H, s); 13.05 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.30; 43.92; 49.68; 71.47; 95.69; 96.84; 125.81; 128.31; 134.45; 140.27; 140.54; 149.95; 156.75; 160.18; 161.51。
207 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 449,1921 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.13 (6H, d, J= 6.0 Hz); 2.45-2.50 (2H, m); 3.53-3.57 (2H, m); 4.45-4.48 (2H, m); 6.28 (1H, s); 6.84 (1H, s); 7.36 (1H, d, J= 8.4 Hz); 7.89-7.94 (3H, m); 9.63 (1H, s); 12.77 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.18; 49.66; 56.86; 71.45; 93.98; 96.89; 114.14; 117.87 (q, 2J C-F =31.0 Hz); 122.39; 123.63; 123.99 (q, 1J C-F = 271.0 Hz); 130.85; 140.81; 149.72; 156.57; 157.13; 160.13; 161.50。
208 N-(3-(4-溴苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 429,1050 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.15 (6H, d, J= 8.2 Hz); 2.45-2.53 (2H, m); 3.51-3.59 (2H, m); 4.45-4.50 (2H, m); 6.35 (1H, s); 6.85 (1H, s); 7.65-7.70 (4H, m); 7.93 (1H, d, J= 7.6 Hz); 9.63 (1H, s); 12.83 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.27; 49.69; 71.45; 94.67; 96.80; 121.59; 127.26; 129.15; 132.43; 141.10; 149.78; 156.72; 160.19; 161.50。
209 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.14 (6H, d, J= 6.4 Hz); 1.92-1.95 (4H, m); 2.45-2.51 (2H, m); 3.22-3.25 (4H, m); 3.53-3.57 (2H, m); 4.47-4.50 (2H, m); 6.32 (1H, s); 6.55 (2H, d, J= 8.6 Hz); 6.62 (1H, s); 7.47 (2H, d, J= 8.6 Hz); 7.89 (1H, d, J= 6.0 Hz); 9.54 (1H, s); 12.38 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.27; 25.42; 47.74; 49.72; 71.46; 92.27; 96.82; 112.16; 116.97; 126.29; 143.15; 147.90; 149.44; 156.51; 160.21; 161.50。
210 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-(氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 399.30 [M+1] +
211 N-(5-(2,3-二氫-1 H-茚-5-基)-1 H-吡唑-3-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 LCMS: 391.35 [M+1] +
212 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-(氟甲基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
213 N-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
214 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
215 N-(3-(2,4-二甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
216 N-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
217 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(1-甲基-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 404.30 [M+1] +
218 N-(3-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 417,1869 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):  δ1.17 (6H, d, J= 6.0 Hz); 2.46-2.52 (2H, m); 3.54-3.59 (2H, m); 3.90 (3H, s); 4.48-4.51 (2H, m); 6.26 (1H, s); 6.97 (1H, s); 7.27 (1H, dd, J= 12.4; 7.2 Hz); 7.72 (1H, dd, J= 12.4; 7.2 Hz); 7.92 (1H, d, J= 4.8 Hz); 9.68 (1H, s); 12.65 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.21; 49.66; 57.14; 71.47; 96.81; 97.02; 103.56 (t, 2J C-F = 28.5 Hz); 109.44 (t, 2J C-F = 21.5 Hz); 113.45 (t, 2J C-F =22.1 Hz); 135.15; 148.11; 148.37 (t, 1J C-F = 238.0 Hz); 149.78; 155.07 (t, 1J C-F = 242.0 Hz); 156.41; 160.02; 161.50。
219 N-(3-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 LCMS: 435.20 [M+1] +; 1 H NMR(400 MHz, CD 3CN-d 3) δ = 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.67 (m, 2H), 6.23 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 1.6, 13.1 Hz, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 2.56 (dd, J= 10.7, 13.1 Hz, 2H), 1.22 (d, J= 6.1 Hz, 6H)
220a N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
220b N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
221 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
222 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
223 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
224 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2,2,6,6-四甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
225 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3,3-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
226 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2,2-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
227 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 LCMS: 417.10 [M+1] +
228 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
229 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 403,1703 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.35 (3H, d, J= 6.4 Hz); 3.44-3.56 (2H, m); 3.65-3.82 (2H, m); 4.00-4.04 (2H, m); 4.42-4.44 (1H, m); 6.46 (1H, s); 6.93 (1H, s); 7.25 (1H, t, J= 73.8 Hz); 7.28 (2H, d, J= 8.6  Hz); 7.77 (2H, d, J= 8.6 Hz); 7.89-7.91 (1H, m)。
230 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-(三氟甲基)N-𠰌啉基)嘧啶-4-胺 -
231 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)嘧啶-4-胺 -
232 2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
233 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-胺 -
234 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
235 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)嘧啶-4-胺 -
236 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-胺 -
237 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-胺 -
238 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-胺 -
239 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-4-胺 -
240 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 R)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 417,1865 / 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.16 (6H, d, J= 6.4 Hz); 3.47-3.48 (2H, m); 3.82-3.85 (2H, m); 4.11-4.12 (2H, m); 6.43 (1H, d, J= 6.5 Hz); 6.92 (1H, s); 7.15 (1H, t, J= 73.9 Hz); 7.24 (2H, d, J= 7.7 Hz); 7.74 (2H, d, J= 7.7 Hz); 7.81-7.83 (1H, m)。
241 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 S,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 [M+H] + 417,1842 / 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.17 (6H, d, J= 6.4 Hz); 3.48-3.49 (2H, m); 3.83-3.85 (2H, m); 4.12-4.14 (2H, m); 6.44 (1H, d, J= 5.9 Hz); 6.94 (1H, s); 7.21 (1H, t, J= 73.8 Hz); 7.27 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.75-7.86 (3H, m)。
242 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 373.10 [M+1] +
243 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 387.20 [M+1] +
244 2-(吖呾-1-基)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 359.10 [M+1] +
245 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吖呾-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 373.05 [M+1] +
246 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-氟吖呾-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 377.00 [M+1] +
247 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3,3-二甲基吖呾-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 387.05 [M+1] +
248 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-氟-3-甲基吖呾-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 391.20 [M+1] +
249 2-(3,3-二氟吖呾-1-基)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 395.20 [M+1] +
250 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
251 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 -
252 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 409.00 [M+1] +
253 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 423.10 [M+1] +
254 2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
255 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 403,1683 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.95-1.96 (2H, m); 3.60-3.84 (10H, m); 6.45 (1H, d, J= 6.8 Hz); 6.92 (1H, s); 7.21 (1H, t, J= 74.0 Hz); 7.27 (2H, d, J= 7.8 Hz); 7.74 (2H, d, J= 7.8 Hz); 7.84 (1H, d, J= 6.8 Hz); 11.27 (1H, s)。
256 ( R)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
257 ( S)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 -
258 2-(氮𠰢-1-基)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 -
259 2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.99-2.10 (4H, m); 3.68-3.75 (4H, m); 4.64-4.66 (2H, m); 6.42 (1H, d, J= 7.1 Hz); 6.88 (1H, s); 7.20 (1H, t, J= 73.8 Hz); 7.26 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.75 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.87 (1H, d, J= 7.1 Hz)。
260 2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 415,1708 / 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ1.82-1.84 (2H, m); 1.95-1.98 (2H, m); 3.25-3.39 (2H, m); 4.14-4.17 (2H, m); 4.48-4.50 (2H, m); 6.11 (1H, d, J= 5.8 Hz); 6.28 (1H, s); 6.55 (1H, t, J= 73.6 Hz); 7.02 (1H, s); 7.19 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.69 (2H, d, J= 8.4 Hz); 8.06 (1H, d, J= 5.8 Hz)；
261 2-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 401,1550 / 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.99-2.04 (2H, m); 3.46-3.88 (4H, m); 4.79-5.02 (2H, m); 6.42 (1H, d, J= 7.0 Hz); 6.97-7.01 (1H, m); 7.22 (1H, t, J= 73.8 Hz); 7.27 (2H, d, J= 8.6 Hz); 7.79 (2H, d, J= 8.6 Hz); 7.84-7.86 (1H, m)。
262 2-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 401,1542 / 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ2.00-2.02 (2H, m); 3.46-3.87 (4H, m); 4.78-5.02 (2H, m); 6.42 (1H, d, J= 7.0 Hz); 7.02-7.35 (4H, m); 7.78-7.83 (3H, m)。
263 ( S)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 LCMS: 403.30 [M+1] +
264 ( R)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 LCMS: 403.25 [M+1] +
265 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(2,2-二甲基氮丙啶-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 373.15 [M+1] +
274 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)- N-甲基嘧啶-4-胺 -
275 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)- N-甲基嘧啶-4-胺 LCMS: 413.35 [M+1] +
276 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-甲基嘧啶-4-胺 -
277 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(4-(氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)- N-甲基嘧啶-4-胺 LCMS: 413.35 [M+1] +
281 5-氯-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 433,1535 / 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.14 (6H, d, J= 6.2 Hz); 2.50-2.52 (2H, m); 3.54-3.58 (2H, m); 3.82 (3H, s); 4.40-4.42 (2H, m); 6.78-6.99 (3H, m); 7.73-8.04 (2H, m); 8.92 (1H, s), 12.85 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.11; 49.80; 56.31; 71.36; 97.86 (d, 3J C-F = 10.1 Hz); 102.68 (d, 2J C-F = 25.8 Hz); 110.20 (d, 2J C-F = 12.5 Hz); 111.67; 128.17; 136.20; 148.13; 154.78; 155.23; 159.65 (d, 1J C-F = 245.6 Hz); 159.67; 160.97。
282 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-5-氟- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 417,1850 / 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.15 (6H, d, J= 6.2 Hz); 2.47-2.50 (2H, m); 3.54-3.59 (2H, m); 3.82 (3H, s); 4.36-4.39 (2H, m); 6.71-7.03 (3H, m); 7.73-7.77 (1H, m); 7.97 (1H, d, J= 2.5 Hz); 9.79 (1H, s);  12.78 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ19.16; 50.20; 56.31; 71.38; 97.28; 102.68 (d, 2J C-F = 25.5 Hz); 110.25 (d, 2J C-F = 13.2 Hz); 111.69; 128.12; 136.07; 140.03 (d, 1J C-F = 244.4 Hz); 140.80 (d, 2J C-F = 19.3 Hz); 148.40; 149.29 (d, 3J C-F = 11.0 Hz); 157.77; 159.62 (d, 1J C-F = 241.0 Hz)。
283 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-5-甲基嘧啶-4-胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.15 (3H, d, J= 6.2 Hz); 1.18 (3H, d, J= 7.1 Hz); 2.05 (3H, s); 2.43-2.48 (2H, m); 3.54-3.58 (2H, m); 3.82 (3H, s); 4.41-4.43 (2H, m); 6.90-7.05 (3H, m); 7.76-7.77 (2H, m); 8.73 (1H, s); 12.70 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ13.73; 19.20; 49.98; 56.28; 71.43; 97.66 (d, 3J C-F = 9.9 Hz); 102.65 (d, 2J C-F = 26.3 Hz); 104.12; 110.41 (d, 2J C-F = 12.6 Hz); 111.64; 128.03; 135.83; 149.47; 155.87; 158.62; 159.61 (d, 1J C-F = 247.0 Hz); 160.64; 160.71。
286 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基(N-𠰌啉基))-5-氟嘧啶-4-胺 LCMS: 435.10 [M+1] +；
287 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-5-氟嘧啶-4-胺 LCMS: 435.10 [M+1] +；
288 5-氯- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 LCMS: 451.10 [M+1] +；
289 2-(吖呾-1-基)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-胺 LCMS: 377.00 [M+1] +
290 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-5-氟-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺 LCMS: 405.20 [M+1] +
291 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-5-氟-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 LCMS: 421.10 [M+1] +
292 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 R)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-5-氟嘧啶-4-胺 LCMS: 435.20 [M+1] +
293 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 S,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-5-氟嘧啶-4-胺 LCMS: 435.20 [M+1] +
294 ( S)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-5-氟-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 LCMS: 421.10 [M+1] +
295 ( R)- N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-5-氟-2-(3-甲基(N-𠰌啉基))嘧啶-4-胺 LCMS: 421.25 [M+1] +
298 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-6-(N-𠰌啉基)吡啶-2-胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ3.41-3.43 (4H, m); 3.70-3.72 (4H, m); 3.82 (3H, s); 6.11 (1H, d, J= 7.8 Hz); 6.47 (1H, d, J= 6.0 Hz); 6.81-6.99 (3H, m); 7.34 (1H, t, J= 7.8 Hz); 7.70-7.73 (1H, m); 9.01 (1H, s); 12.41 (1H, s)。
299 6-(2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)吡𠯤-2-胺 -
300 6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)吡𠯤-2-胺 -
301 6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺 -
302 4-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-1,3,5-三𠯤-2-胺 -
303 6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-5-氟- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺 -
304 2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-3-氟- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)吡啶-4-胺 -
308 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))吡啶-4-胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ1.16 (6H, d, J= 6.2 Hz); 2.31-2.36 (2H, m); 3.61-3.64 (2H, m); 3.98-4.00 (2H, m); 6.29 (1H, s); 6.57 (1H, s); 6.88 (1H, s); 7.26 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.30 (1H, t, J= 74.0 Hz); 7.80-7.82 (2H, m); 8.90 (1H, s); 12.72 (1H, s)。
309 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-3-氟吡啶-4-胺 LCMS: 434.15 [M+1] +
310 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-4-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-1,3,5-三𠯤-2-胺 [M+H] + 418,1802 / 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ1.31-1.33 (6H, m); 2.84-2.89 (2H, m); 3.67-3.75 (2H, m); 4.71-4.87 (2H, m); 6.60 (1H, t, J= 73.2 Hz); 6.63 (1H, s); 7.27 (2H, d, J= 8.6 Hz); 7.75 (2H, d, J= 8.6 Hz); 8.43 (1H, s); 10.45 (1H, s)。
311 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))吡𠯤-2-胺 -
315 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))吡啶-2-胺 LCMS: 416.20 [M+1] +
316 N-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1 H-吡唑-5-基)-6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基(N-𠰌啉基))-5-氟吡啶-2-胺 LCMS: 434.20 [M+1] +
317 2-(3,6-二氫-2 H-哌喃-4-基)- N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 368,1513 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ2.56-2.58 (2H, m); 3.79-3.82 (5H, m); 4.28-4.29 (2H, m); 6.89-7.01 (3H, m); 7.11 (1H, s); 7.73 (1H, t, J= 8.8 Hz); 8.26 (1H, d, J= 5.6 Hz), 9.96 (1H, s); 12.68 (1H, s)。
318 N-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1 H-吡唑-5-基)-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺 [M+H] + 370,1672 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ1.80-1.90 (5H, m); 2.86-2.91 (1H, m); 3.32-3.48 (3H, m); 3.83 (3H, s), 3.93-3.95 (2H, m); 6.91-7.02 (4H, m); 7.73 (1H, t, J= 8.8 Hz); 8.23 (1H, d, J= 5.2 Hz); 9.93 (1H, s); 12.68 (1H, s)。
實例 2 ： 本發明之化合物之例示性生物活性 細胞培養及試劑
人類大腸癌細胞株HCT-116為來自美國南卡羅來納州哥倫比亞大學(University of South Caroli,Columbia,USA)之Igor Ronninson的一種禮物。人類乳癌細胞株JIMT-1係由土爾其安卡拉比爾肯大學(Bilkent University, Ankara, Turkey)之Ali Osmay Güre友情提供。細胞經培養在補充有10%胎牛血清(FBS，Lonza)、1%非必需胺基酸(NEAA)、2 mM L-麩醯胺酸(Sigma Aldrich，MO，USA)及50 U/ml青黴素/鏈黴素(P/S)之達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium) (Lonza，NJ，USA)中。HCT-116細胞經培養在補充有FBS、NEAA、L-麩醯胺酸及P/S之McCoy's 5A (改良) (Gibco)培養基中。所有細胞株均使用MycoAlert黴漿菌偵測套組(Lonza)進行有規律地測試。在實驗中，細胞於解凍與使用之間的累積時長少於20次繼代。
細胞存活率分析將新合成之分子溶解於100% DMSO中，得到10 mM之儲備液濃度。對於細胞存活率分析，將JIMT-1 (3 × 10 3個細胞/孔)及HCT-116 (4 × 10 3)細胞接種於96孔盤中，且在細胞接種後24小時，以不同濃度進行抑制劑處理。在用如製造商建議之磺醯羅丹明B (SRB，Sigma Aldrich)分析處理後72小時，量測細胞存活率。 表 3. JIMT1 及 HCT116 中之 細胞存活率資料
實例 JIMT1 IC 50 HCT116 IC 50
5 0.005 0.047
27 0.367 0.321
56 0.023 0.036
59b 0.017 0.003
69 0.025 0.005
70 0.026 0.028
86b 0.007 0.005
87 0.025 0.025
89 0.031 0.009
90 0.365 0.733
92 0.245 0.488
94 0.029 0.046
96 0.047 0.089
106 0.062 0.091
129b 0.003 0.034
130 0.018 0.007
131 0.053 0.047
132 0.018 0.038
133 0.606 6.56
135 0.23 0.88
136 0.895 1.299
137 0.024 0.059
138 0.015 0.052
139 0.091 0.146
140 0.107 0.457
141 0.041 0.163
142 0.266 1.21
143 0.426 1.01
144 0.119 0.33
145 0.101 0.279
146 0.479 0.534
148 0.213 0.986
149 0.065 0.115
150 0.016 0.023
151 0.018 0.052
152 0.005 0.011
153 0.006 0.01
159 0.047 0.076
160 0.039 0.147
167 0.041 0.089
174 10 NA
177 10 NA
181 2.63 4.48
184 8.79 20.03
187 0.158 0.228
190 0.251 0.484
191b 1.57 1.52
192b 4.64 8.97
196 0.383 0.619
197 NA 0.255
198 NA 0.08
199 NA 0.09
200 0.143 0.386
201 0.076 0.091
202 0.187 0.722
203 1.7 2.49
205 0.027 0.096
206 NA 4.64
207 0.974 5.53
208 0.212 0.448
209 NA 0.108
210 0.03 0.031
211 0.043 0.039
217 0.006 0.005
218 0.013 0.020
227 1.433 2.257
229 0.096 0.062
240 0.103 1.058
241 0.046 1.81
242 0.11 1.487
243 0.017 0.053
244 0.046 1.12
245 0.047 10
246 0.071 10
247 0.142 10
248 1.558 10
249 0.305 10
252 0.122 1.26
253 0.148 1.56
255 0.279 0.312
259 0.065 10
260 0.648 8.98
261 0.4 7.2
262 0.329 10
263 0.03 0.079
264 0.127 0.302
275 0.013 0.046
277 0.204 0.269
281 0.131 0.436
282 0.045 0.046
283 0.212 NA
286 1.685 5.217
287 0.049 0.091
288 0.443 0.456
289 0.18 0.371
290 0.278 0.337
291 0.777 1.713
292 0.659 0.996
293 0.255 0.332
294 0.636 1.139
295 10 7.508
298 0.034 NA
308 0.053 NA
310 2.35 2.96
317 0.012 0.024
318 0.319 0.293
實例 3 ： 本發明之化合物之其他例示性生物活性將六至八週齡雌性無胸腺裸鼠圈養在溫度受控且12-小時光照/12-小時暗循環環境中。對於活體內大腸癌腫瘤生長，在100 μL之DMEM中製備1 × 10 6個RKO細胞且將其注射至雌性裸鼠之右側腹中。一週量測小鼠體重及腫瘤體積兩次。腫瘤體積經計算為長度×寬度 2×0.5。一旦腫瘤體積達至約100 mm 3，則將異種移植隨機分成各組(5隻小鼠/組)。動物用媒劑及化合物129b治療。媒劑及化合物129b之調配物為於乙酸酯緩衝液中之50% PEG400及20%十六醇聚氧乙烯醚(Cremophor) RH40最終物(50%/40%十六醇聚氧乙烯醚)，PH=4。在4週之後或在腫瘤達至2500 mm 3之預定腫瘤體積截止值時殺死小鼠。化合物129b展示RKO異種移植之較強腫瘤生長抑制。舉例而言，在最高劑量下，觀測到至少80%之TGI ( 圖 1)。 表 4. 例示性活體內研究之給藥排程
   組 # 化合物 小鼠/組 劑量 (mg/kg) 劑量體積 (μl/g) 途徑 方案 給藥時程
   1 媒劑 5 - 5 PO TID 28天
   2 129b 5 100 5 PO QD 28天
   3 129b 5 100 5 PO BID 28天
   4 129b 5 100 5 PO TID 28天
亦在CT-26小鼠大腸異種移植模型中測試化合物129b。對於CT-26異種移植，將100 μL中之5 × 10 5個CT-26細胞注射於六至八週齡雌性Balb/c小鼠之右側腹。當腫瘤體積達至平均約100mm 3時，將小鼠隨機分為5隻一組且用媒劑、15 mpk QD、25 mpk QD、50 mpk QD、5 mpk IV BIW及5 mpk IP QD之化合物129b開始治療。在此模型中見到較強且統計學上顯著的腫瘤生長抑制或消退。
參考文獻併入  本文所引用之所有公開案及專利均以引用的方式併入本文中，其引用的程度就如同已特定或個別地將各個別公開案或專利以引用的方式併入本文中一般。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為凖。
等效物  儘管已論述本發明之特定實施例，但以上說明為說明性而非限制性。在回顧本說明書及以下申請專利範圍後，本發明之多種變化將對於熟習此項技術者變得顯而易見。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書，以及此類變化形式，應參照申請專利範圍確定。
圖 1展示本發明之例示性化合物之活體內活性。在某些劑量下觀測到腫瘤生長抑制。
Figure 111113780-A0101-11-0001-1

Claims (95)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物係由式I表示：
    Figure 03_image001
    其中， E及B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D為雜環基； A為雜芳基；及 R 1為H、烷基或苯甲基。
  2. 如請求項1之化合物，其中A不為異㗁唑。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A為吡咯、呋喃、硒吩、噻吩、咪唑、吡唑、㗁唑、氧硫唑(oxathiole)、異氧硫唑(isoxathiole)、噻唑、異噻唑、三唑、呋呫、㗁二唑、噻二唑、二㗁唑或二噻唑。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A為吡唑。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該化合物係由式Ia或Ib表示：
    Figure 03_image180
    Figure 03_image182
    其中， E及B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D為雜環基； X 1係選自CH 2、NR 2、O及S； X 2係選自CH或N； X 3為CR 3或N； R 1及R 2各自獨立地為H、烷基或苯甲基；及 R 3為H、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基或磺醯胺。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物係由式Ia表示：
    Figure 03_image184
    其中， E及B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D為雜環基； X 1為C或N； X 2為CH 2、NR 2、O或S； X 3為CR 3或N； R 1及R 2各自獨立地為H、烷基或苯甲基；及 R 3為烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基或磺醯胺。
  7. 如請求項5或6之化合物，其中X 1為N。
  8. 如請求項5或6之化合物，其中X 1為CH。
  9. 如請求項5至8中任一項之化合物，其中X 2為NR 2。
  10. 如請求項5至9中任一項之化合物，其中R 2為H。
  11. 如請求項5至9中任一項之化合物，其中R 2為烷基(例如，甲基)。
  12. 如請求項5至11中任一項之化合物，其中X 2為S。
  13. 如請求項5至11中任一項之化合物，其中X 2為O。
  14. 如請求項5至13中任一項之化合物，其中X 3為CR 3。
  15. 如請求項5至14中任一項之化合物，其中R 3為H。
  16. 如請求項5至14中任一項之化合物，其中R 3為烷基(例如，甲基)。
  17. 如請求項5至16中任一項之化合物，其中X 3為N。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 1為H。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 1為烷基(例如，甲基或乙基)。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中B為雜芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或三𠯤基)。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中B為嘧啶基。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中B經至少一個R 4取代且各R 4獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中B經至少一個R 4取代且各R 4獨立地選自烷基(例如，甲基)及鹵基(例如，氯基或氟基)。
  24. 如請求項22或23之化合物，其中B經1或2個R 4取代。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中D為N-連接之雜環基(例如，氮丙啶基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、氮𠰢基、哌𠯤基、哌喃基、二氫哌喃基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、二氧化硫代𠰌啉基、氧雜氮雜雙環庚烷基、氮雜雙環辛烷基、氧雜氮雜雙環辛烷基、六氫呋喃并吡咯基或氮雜雙環己烷基)。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中D經至少一個R 5取代且各R 5獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或D經至少兩個R 5取代且該等R 5中之兩者組合以完成雙環雜環基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中D經至少一個R 5取代且各R 5獨立地選自烷基(例如，甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、鹵基(例如，氟基)、環烷基(例如，環丙基或環丁基)或雜環基(例如，氧呾基)。
  28. 如請求項26或27之化合物，其中D經1或2個R 5取代。
  29. 如請求項26或27之化合物，其中D經1個R 5取代。
  30. 如請求項26或27之化合物，其中D經2個R 5取代。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中E為芳基(例如，苯基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧呃基或二氫茚基)。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中E為苯基。
  33. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中E為雜芳基(例如，吡啶基、吡𠯤基、諸如N-甲基吲哚基之吲哚基或苯并呋喃基)。
  34. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中E為雜環基(例如，吡咯啶基)。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中E經至少一個R 6取代且各R 6獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中E經至少一個R 6取代且各R 6獨立地選自烷基(例如，氘烷基、甲基、乙基、丁基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基或二氟乙基)、烷氧基(例如，氘烷氧基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)、烷硫基(例如，甲硫基)、胺基(例如，二甲胺基)、鹵基(例如，氟基或氯基)、氰基、雜環基(例如，吖呾基)及羥基。
  37. 如請求項35或36之化合物，其中E經1個R 6取代。
  38. 如請求項35或36之化合物，其中E經2個R 6取代。
  39. 如請求項35或36之化合物，其中E經3個R 6取代。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中該化合物係由式Ic表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image186
    其中， Y 1為N或CR 8a； Y 2為N或CR 8b； Y 3為N或CR 8c； Y 4為N或CR 8d； X 4為CR 5cR 5d、O或NR 7； R 5c及R 5d各自獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d各自獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺； R 7為H、烷基、醯基、乙醯基、羥基、烷氧基、環烷基； m為1至5；及 n為1至8。
  41. 如請求項40之化合物，其中Y 1為N。
  42. 如請求項40之化合物，其中Y 1為CR 8a。
  43. 如請求項42之化合物，其中R 8a為H、烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氟基或氯基)。
  44. 如請求項40至43中任一項之化合物，其中Y 2為N。
  45. 如請求項40至43中任一項之化合物，其中Y 2為CR 8b。
  46. 如請求項45之化合物，其中R 8b為H、烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氟基或氯基)。
  47. 如請求項40至46中任一項之化合物，其中Y 3為N。
  48. 如請求項40至46中任一項之化合物，其中Y 3為CR 8c。
  49. 如請求項48之化合物，其中R 8c為H、烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氟基或氯基)。
  50. 如請求項40至49中任一項之化合物，其中Y 4為N。
  51. 如請求項40至49中任一項之化合物，其中Y 4為CR 8d。
  52. 如請求項51之化合物，其中R 8d為H、烷基(例如，甲基)或鹵基(例如，氟基或氯基)。
  53. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式II表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image188
    其中， X 4為CR 5cR 5d、O或NR 7； R 5c及R 5d各自獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基； R 7為H、烷基、醯基、乙醯基、羥基、烷氧基、環烷基； m為1至5；及 n為1至8。
  54. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式IIIa表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image190
    其中， R 6a及R 6b各自獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  55. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式IIIb表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image192
    其中， R 6a及R 6b各自獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  56. 如請求項53至56中任一項之化合物，其中n為至少2且兩個或更多個R 5之實例組合以完成雙環雜環基(例如，氧雜氮雜雙環庚烷基、氮雜雙環辛烷基或氧雜氮雜雙環辛烷基)。
  57. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式IVa表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image194
    其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  58. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式IVb表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image196
    其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  59. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式IVc表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image198
    其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  60. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式IVd表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image200
    其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  61. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式IVe表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image202
    其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；及 R 8a係選自氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  62. 如請求項61之化合物，其中R 8a為鹵基(例如，氟基或氯基)。
  63. 如請求項61之化合物，其中R 8a為烷基(例如，甲基)。
  64. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式IVf表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image204
    其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；及 R 8c係選自氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  65. 如請求項64之化合物，其中R 8c為鹵基(例如，氟基或氯基)。
  66. 如請求項64之化合物，其中R 8c為烷基(例如，甲基)。
  67. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式IVg表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image206
    其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；及 R 8d係選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  68. 如請求項67之化合物，其中R 8d為鹵基(例如，氟基或氯基)。
  69. 如請求項67之化合物，其中R 8d為烷基(例如，甲基)。
  70. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式IVh表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image208
    其中， R 5a、R 5b、R 6a及R 6b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  71. 如請求項57至70中任一項之化合物，其中R 5a為烷基(例如，甲基)。
  72. 如請求項57至71中任一項之化合物，其中R 5b為烷基(例如，甲基)。
  73. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式Va表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image210
    其中， R 5c及R 5d各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基；及 R 6a及R 6b各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  74. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物係由式Vb表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image212
    其中， R 5c及R 5d各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基；及 R 6a及R 6b各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  75. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中該化合物係由式VIa表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image214
    其中， R 5c及R 5d各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基；及 R 6a及R 6b各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  76. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中該化合物係由式VIb表示或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image216
    其中， R 5c及R 5d各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺；或R 5c及R 5d組合以形成環烷基；及 R 6a及R 6b各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵基、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷醯基、胺基、醯胺、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基磺醯基及磺醯胺。
  77. 如請求項54至76中任一項之化合物，其中R 6a為鹵基(例如，氟基、氯基或溴基)。
  78. 如請求項54至77中任一項之化合物，其中R 6b為烷氧基(例如，氘烷氧基、甲氧基或氟甲氧基，諸如單氟甲氧基或二氟甲氧基)。
  79. 如請求項54至78中任一項之化合物，其中R 6b為烷基(例如，甲基、乙基、氟烷基，諸如單氟甲基、二氟甲基或二氟乙基)。
  80. 如請求項54至77中任一項之化合物，其中R 6b為烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基)。
  81. 如請求項72至80中任一項之化合物，其中R 5c為烷基(例如，甲基或三氟甲基)。
  82. 如請求項73至80中任一項之化合物，其中R 5c為鹵基(例如，氟基)。
  83. 如請求項73至82中任一項之化合物，其中R 5d為氫。
  84. 如請求項73至80中任一項之化合物，其中R 5c及R 5d組合以形成環烷基(例如，環丙基或環丁基)。
  85. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image218
    Figure 03_image220
    Figure 03_image222
    Figure 03_image224
    Figure 03_image226
    Figure 03_image228
    Figure 03_image230
    Figure 03_image232
    Figure 03_image234
    Figure 03_image236
    Figure 03_image238
    Figure 03_image240
    Figure 03_image242
    Figure 03_image244
    Figure 03_image246
    Figure 03_image248
    Figure 03_image250
    Figure 03_image252
    Figure 03_image254
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  86. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至85中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  87. 一種治療個體之特徵為TACC失調之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  88. 一種治療個體之TACC介導之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  89. 如請求項87或88之方法，其中該TACC為TACC1。
  90. 如請求項87或88之方法，其中該TACC為TACC2。
  91. 如請求項87或88之方法，其中該TACC為TACC3。
  92. 如請求項87至91中任一項之方法，其中該TACC介導之疾病或病症為癌症。
  93. 如請求項87至91中任一項之方法，其中該疾病或病症為癌症。
  94. 一種治療個體之癌症之方法，其包含向該個體投與如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  95. 如請求項92至94中任一項之方法，其中該癌症為乳癌、大腸癌、黑色素瘤癌、肺癌、中樞神經系統癌、卵巢癌、白血病癌、腎癌或前列腺癌。
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