WO2012119506A1 - 吲哚酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法和用途 - Google Patents

吲哚酮类衍生物、其药物组合物、其制备方法和用途 Download PDF

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WO2012119506A1
WO2012119506A1 PCT/CN2012/071250 CN2012071250W WO2012119506A1 WO 2012119506 A1 WO2012119506 A1 WO 2012119506A1 CN 2012071250 W CN2012071250 W CN 2012071250W WO 2012119506 A1 WO2012119506 A1 WO 2012119506A1
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WO
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pyrrole
dimethylaminopropyl
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compound
dimethyl
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PCT/CN2012/071250
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Inventor
李松
郑志兵
吕凯
王莉莉
钟武
陈伟
肖军海
谢云德
周辛波
李微
李行舟
Original Assignee
中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Definitions

  • Anthrone derivative pharmaceutical composition thereof, preparation method and use thereof
  • the present invention belongs to the field of pharmaceutical and chemical engineering, and relates to an anthrone derivative, a stereoisomer thereof, a cis-trans isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the anthrone derivative, and a process for the preparation and use of the anthrone derivative. Background technique
  • Cancer is a disease that poses a serious threat to human health. Since the advent of the first anticancer drug in the 1940s, nitrogen mustard, scientists have isolated and extracted a number of natural products with potential cytotoxic activity from plants. Based on this, a variety of clear anti-tumor has been obtained through structural modification. Active compounds in which vinblastine, etoposide, paclitaxel, and the like are successively approved for clinical treatment of cancer. However, these natural product drugs have limited resources, their molecular structure is complex, chemical synthesis is difficult, and it is difficult to scale production. Therefore, it is imperative to find a small molecule anti-tumor drug with a simple structure.
  • tumor-targeted therapeutic drugs have become one of the research hotspots in the field of cancer, and their development is very rapid.
  • scientists have designed and screened a variety of small organic compounds that selectively act on these targets, including tyrosine kinases.
  • the receptor inhibitors imatinib, dasatinib, sunitinib, lapatinib and the EGFR inhibitors gefitinib, erlotinib, sorafenib have been on the market.
  • the advantages of these small organic molecular compounds in the treatment of cancer have begun to emerge.
  • VEGF Vascular endothelial growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the cells have strong mitogenic and chemotactic effects. It can promote the growth of endothelial cells in vitro and induce angiogenesis in vivo.
  • tumor cells can synthesize and secrete VEGF.
  • the expression level of VEGF in tumor tissues is higher than that in paraneoplastic tissues. In normal tissues, only a few organs such as kidney and ovary have High level of expression.
  • VEGF is an important regulator of tumor angiogenesis.
  • VEGF receptor is an important target for anti-tumor drug development.
  • sorafenib sorafenib
  • sunitinib sunitinib
  • VEGF receptor inhibitors in phase III clinical studies such as tivozanib, linifanib and so on.
  • One aspect of the invention relates to a compound of formula I, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof,
  • R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, phenyl or pyrrolyl, and groups of formula II or formula III
  • R 4 is selected from hydrogen, d-C 6 straight or branched alkyl
  • R 5 , R 6 are independently selected from d-C 6 straight or branched alkyl, C 2 -C 7 straight or branched alkenyl, and the group of formula IV: R 7
  • R 7 , R 8 are independently selected from d - C 3 straight or branched alkyl groups, or R 7 and 11 8 together form a quaternary, five-membered, or six-membered ring ⁇ or
  • R 5 and R 6 together form a quaternary, five-membered, or six-membered ring.
  • R 2 and R 3 are independently selected from pyrrolyl and phenyl
  • R 4 is a methyl group or an ethyl group
  • R 5 , R 6 together constitute tetrahydropyrrole, piperidine, morpholine, piperazine, nitromethylpyrazine or nitrogen ethylpiperazine;
  • R 7 and R 8 together constitute tetrahydropyrrole, piperidine, morpholine, piperazine, nitromethylpyrazine or nitrogen ethylpiperazine.
  • the compound of Formula I, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof wherein the compound of Formula I, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable thereof
  • Table 1 The name or structure of the salt or hydrate is shown in Table 1 below:
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I according to any one of the invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable An acceptable adjuvant or carrier.
  • the pharmaceutical composition can be prepared by methods known in the art, such as by mixing a compound of formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • a further aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I as claimed in any one of the invention,
  • the compound of the formula I is prepared by stirring the compound of the formula V and the compound of the formula VI in the presence of a solvent in the presence of a solvent and adding a suitable base for 1 to 20 hours, wherein the various substituents are as defined above.
  • a compound of the formula V in the form of a free compound, or a salt thereof formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid can be used.
  • any solvent which does not adversely influence the reaction can be used, and methanol and/or ethanol are preferable.
  • the compound of the formula V which is a starting material in the present invention is a known compound and can be produced in accordance with Chinese Patent Publication No. CN1566091A.
  • the compound of the formula VI in the present invention is also a known compound, and the starting material can be easily produced by referring to the methods shown in the following Reaction Schemes 1, 1, and 3.
  • R 2 is a d-C 3 linear or branched alkyl group; an aromatic group, preferably a phenyl group or a substituted phenyl group.
  • the synthesis method is referred to the relevant literature (Tetrahedron letters, 2002, 43: 8133-8135).
  • a further aspect of the invention relates to the use of a compound of the formula I according to any one of the invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, for the preparation of an antitumor medicament.
  • the tumor includes lung cancer, myeloma, colon cancer, gastric cancer, leukemia, breast cancer, and the like; more specifically, the lung cancer is non-small cell lung cancer; the leukemia is myeloid leukemia or acute promyelocytic leukemia.
  • a further aspect of the invention relates to a compound of the formula I according to any one of the invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, for the preparation of a tumor cell or a VEGF or bFGF-induced human umbilical vein endothelium
  • the tumor cell is a myeloma cell, a lung cancer cell, an acute promyelocytic leukemia cell, a myeloid leukemia cell, or a breast cancer cell.
  • a further aspect of the invention relates to the use of a compound of formula I according to any one of the invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, for the manufacture of a medicament for blocking VEGF receptor signaling .
  • a further aspect of the invention relates to a compound of the formula I according to any one of the invention, which is stereoscopic
  • the present inventors have found through experiments that the compound of the formula I of the present invention has significant inhibitory effects on various tumor cells, including myeloma cells (IM9), lung cancer cells (A549), acute promyelocytic leukemia cells (HL60), Myeloid leukemia cells (K562), breast cancer cells (MDA-MB-231); and the activity of VEGF or bFGF-induced human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) was significantly better than that of normal EB cells.
  • IM9 myeloma cells
  • HL60 acute promyelocytic leukemia cells
  • K562 Myeloid leukemia cells
  • MDA-MB-231 breast cancer cells
  • VEGF or bFGF-induced human umbilical vein endothelial cells was significantly better than that of normal EB cells.
  • a further aspect of the invention relates to a method of blocking VEGF receptor signaling function comprising the use of a compound of formula I according to any one of the invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof The steps of the object. It will be apparent to those skilled in the art that, based on the disclosure of the present invention, a specific amount can be determined depending on the type, amount, and the like of the tumor cells or tissues.
  • a further aspect of the invention relates to a method for inhibiting the formation of neovascularization by vascular endothelial cells, comprising the use of a compound of formula I according to any one of the invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof A step of. It will be apparent to those skilled in the art that, based on the disclosure of the present invention, a specific amount can be determined depending on the type, amount, and the like of the tumor cells or tissues.
  • a further aspect of the invention relates to a method of inhibiting tumor cells or VEGF or bFGF-induced human umbilical vein endothelial cells in vivo or in vitro, comprising using a compound of formula I according to any one of the invention, a stereoisomer thereof Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof; specifically, the tumor cell is a myeloma cell, a lung cancer cell, an acute promyelocytic leukemia cell, a myeloid leukemia cell, or a breast cancer cell.
  • a further aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing and/or adjuvant treatment of a tumor comprising administering to a subject an effective amount of a compound of the formula I according to any one of the invention, a stereoisomer thereof, or A pharmaceutically acceptable salt or hydrate step.
  • the dose of a compound of the formula I according to the invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof depends on a number of factors, such as the nature and severity of the tumor to be treated or adjuvanted, the patient or animal Gender, age, Body weight and individual response, the specific compound used, the route of administration and the number of doses.
  • the above dosages may be administered in a single dosage form or divided into several, for example two, three, four dosage forms.
  • the tumor includes lung cancer, myeloma, colon cancer, gastric cancer, leukemia, breast cancer, and the like; more specifically, the lung cancer is non-small cell lung cancer; the leukemia is myeloid leukemia or acute promyelocytic leukemia.
  • pharmaceutically acceptable salt may be a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt.
  • a compound having a basic group in the formula I of the present invention can form a pharmaceutically acceptable salt of an inorganic acid such as a sulfate, a hydrochloride, a hydrobromide or a phosphate; a pharmaceutically acceptable salt of an organic acid such as an acetate; Oxalate, citrate, gluconate, succinate, tartrate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, benzoate, lactate, maleate, malate, and the like.
  • an inorganic acid such as a sulfate, a hydrochloride, a hydrobromide or a phosphate
  • a pharmaceutically acceptable salt of an organic acid such as an acetate
  • the compound of the formula I of the present invention having an acidic group may form an alkali metal or alkaline earth metal pharmaceutically acceptable salt, preferably, but not limited to, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt or a calcium salt.
  • stereoisomer refers to various stereoisomeric forms of the compounds of formula I. Isomer forms such as cis-trans isomers, racemic isomers, epimers, optical isomers, and the like.
  • d - C 3 alkoxy includes ( ⁇ alkoxy, c 2 alkoxy, an alkoxy group, and c 3 in the present invention, the term.
  • D - C 3 alkoxy group include ( ⁇ alkanoyl, C 2 alkanoyl, and
  • d - C 3 alkyl ester group include ( ⁇ alkyl ester group, c 2 carbalkoxy, and c 3 carbalkoxy term.
  • D - C 3 alkyl amide group include alkyl amido, C 2 alkanoylamino And ( 3 alkanoyl term "d-C 6 straight or branched alkyl” includes straight or branched alkyl, c 2 straight or branched alkyl, c 3 straight or branched alkyl, c 4 straight or branched alkyl, c 5 straight or branched alkyl, and ( 6 straight or branched alkyl).
  • c 2 - c 7 straight or branched alkenyl includes c 2 straight or branched alkenyl, c 3 straight or branched alkenyl, c 4 straight or branched alkenyl, c 5 straight Or a branched alkenyl group, a c 6 straight or branched alkenyl group, and ( 7 straight or branched alkenyl groups).
  • d-C 3 straight or branched alkyl includes straight or branched alkyl, c 2 straight or Branched alkyl, and C 3 straight or branched alkyl.
  • an effective amount refers to a dose that can effect treatment, prevention, alleviation and/or alleviation of the disease or condition described herein in a subject.
  • subject can refer to a patient or other compound of formula I, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, or a pharmaceutical composition according to any of the inventions for the treatment, prevention, amelioration And/or an animal, particularly a mammal, such as a human, a dog, a monkey, a cow, a horse, etc., which alleviates the disease or condition of the invention.
  • disease and/or condition refers to a physical condition of the subject that is associated with the disease and/or condition of the present invention.
  • the anthrone derivative of the present invention can effectively inhibit a variety of tumor cells, and can block the signaling function of the VEGF receptor, block the ability of vascular endothelial cells to form new blood vessels, inhibit the formation of tumor blood vessels, and prevent Malignant metastasis of the tumor.
  • Example 4 Synthesis of 1-(3-dimethylaminopropyl)-5-fluoro-3-diphenylindenyl-2-indanone hydrochloride Synthesis by the method of Example 1 gave a yellow solid (yield: 65.2%).
  • the compound was synthesized by the method of Example 5 to give a yellow solid, yield: 60.2%.
  • the compound was synthesized by the method of Example 7 to give a yellow solid, yield 61.5%.
  • Example 13 (Z)- 1-(3-Diaminoaminopropyl)-3-[4-(4-mercaptopiperazin-1-ylcarbonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrole- Synthesis of 2-indolyl]-5-fluoro-2-indanone dihydrochloride was synthesized by the method of Example 7 to give a yellow solid (yield: 48.2%).
  • Example 14 (Z)- 1-(3-Diaminoaminopropyl)-3-[4-(4-ethylpiperazine-1-ylcarbonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrole- Synthesis of 2-nonylidene-5-fluoro-2-indanone dihydrochloride was synthesized by the method of Example 7 to give a yellow solid, yield 66.0%.
  • the above tumor cells in the exponential growth phase were inoculated into 96-well culture plates, cultured for 24 hr, and different concentrations of the target compound were administered, and 37 cells were incubated for 72 hours. Add 5mg/mL to each well The thiazole blue (MTT) solution was 10 ⁇ and incubation continued for 4 hr. Add 100 ⁇ 10% per well
  • Inhibition rate (%) (1 - test hole 0D value / solvent control hole average 0D value) ⁇ 100% Calculate the inhibition rate, and take the logarithm of the test compound concentration as the abscissa, and the average cell inhibition rate as the ordinate The dose-response curve was used and the value of the half-cell inhibitor (IC 5 ) was determined using the Origin analysis software.
  • HUVEC cells induced by bFGF and VEGF need to be induced in advance, as follows: The HUVEC cells with better growth state were exchanged for culture, and the culture medium containing 10% FBS was replaced with the culture medium containing 1% FBS and the corresponding concentration of growth factors ( That is, 1640 + 1 % FBS + 10 ng / mL VEGF; 1640 + 1 % FBS + 0.3 ng / mL bFGF), after the cells are adapted to this condition, pass one generation, and when the cells grow to logarithmic growth phase, use 0.25% trypsin Digestion for 1 - 2 min, prepare a single cell suspension with a factor-free medium (ie 1640 + 1 % FBS), adjust the cell concentration to 5 104 / 1 ⁇ , inoculate the 96-well culture plate, 100 ⁇ / well, 5 After culture for 24 h at % C02, remove 20 ⁇ 7 well culture medium, add 10 ⁇ 7 wells containing different concentrations
  • Inhibition rate (%) (1—test hole 0D value/solvent control hole average 0D value) ⁇ 100% The inhibition rate was calculated, and the dose-response curve was plotted with the logarithm of the concentration of the test compound as the abscissa, and the average cell inhibition rate was plotted on the ordinate, and the half-cell inhibitor value (IC 5 ) was determined by Or ig in analysis software.
  • the tested compounds had different degrees of inhibition on HUVEC, as well as bFGF and VEGF-induced HUVEC; Compounds 1 and 2 were significantly superior to HUVEC cells in bFGF and VEGF-induced HUVEC cells; Compound 6 selectively acts on bFGF-induced HUVEC cells and is less active against the other two cells; Compounds 9 and 10 are significantly more active against VEGF-induced HUVEC cells than the other two cells.

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Description

吲哚酮类衍生物、 其药物组合物、 其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药化工领域， 涉及一种吲哚酮类衍生物、 其立体异构 体、 其顺反异构体、 或其药学上可接受盐。 本发明还涉及含有所述吲哚 酮类衍生物的药物组合物、 以及所述吲哚酮类衍生物的制备方法和用 途。 背景技术
癌症是严重威胁人类健康的疾病。 自上世纪 40年代第一个抗癌药物 —―氮芥问世以来 ,科学家从植物中分离提取出若干具有潜在细胞毒活性 的天然产物，在此基础上通过结构修饰获得了多种显示明确抗肿瘤活性的 化合物，其中长春碱、依托泊苷、紫杉醇等相继被批准用于临床治疗癌症。 然而， 这些天然产物药物的资源有限， 其分子结构复杂， 化学合成困难， 不易规模化生产， 故寻找结构简单的小分子抗肿瘤药物势在必行。
近年来，肿瘤靶向治疗药物已经成为癌症领域的研究热点之一，其发 展十分迅速。特别是近十余年来，科学家在成功识别肿瘤细胞中的多个生 物靶点的基础上，设计并筛选出可选择性作用于这些靶点的多种有机小分 子化合物， 其中酪氨酸激酶受体抑制剂伊马替尼、 达沙替尼、 舒尼替尼、 拉帕替尼以及 EGFR抑制剂吉非提尼、埃罗替尼， 索拉非尼等已先后上市。 这些有机小分子化合物在治疗癌症方面的优势已开始显现。
血管内皮细胞生长因子（VEGF ) , 是一种分子量为 40KD - 45KD的分 泌性糖蛋白，其两种主要受体是 f l t-1和 f lk- 1 , VEGF可高效特异性地作 用于血管内皮细胞，对其有强烈的促分裂作用和趋化作用。体外可促进内 皮细胞生长， 体内可诱导血管发生， 实验证明肿瘤细胞可以合成和分泌 VEGF, VEGF在肿瘤组织中的表达水平比瘤旁组织高， 而正常组织中仅腎、 卵巢等少数脏器有高水平表达。 在有些肿瘤中证实与恶性程度、侵袭、 转 移有关， 所以 VEGF是诱导肿瘤血管发生的重要调节因素， VEGF受体是抗 肿瘤药物研发的重要靶标。至今， 已有多个 VEGF受体抑制剂类药物上市， 如索拉非尼 ( sorafenib)、 舒尼替尼 ( sunitinib)等， 多个处于三期临 床研究的 VEGF受体抑制剂如 tivozanib、 linifanib等。
尽管如此，尚需要发现新的特别是以 VEGF为作用靶点的抗肿瘤药物。 发明内容
本发明人经过创造性的劳动和大量的试验，得到了一类新的吲哚酮 类衍生物， 并且惊奇地发现， 该吲哚酮类衍生物对多种肿瘤细胞具有明 显的抑制作用； 并且能够阻断 VEGF受体的信号传导功能， 从而达到抑 制血管内皮细胞形成新生血管的能力， 故能够抑制肿瘤新生血管的形 成， 阻止肿瘤的转移。 由此提供了下述发明： 本发明的一个方面涉及式 I化合物、 其立体异构体、 或其可药用的 盐或水合物，
Figure imgf000003_0001
其中-.
选自氢、 ¾素、 氰基、 亚砜基、 砜基、 硝基、 羧基、 d- C3烷氧 基、 d- C3烷酰基、 d- c3烷酯基、 和 - c3烷酰胺基；
R2、 R3独立地选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 苯基或吡咯基、 以及式 II或式 III所示的基团
Figure imgf000003_0002
其中，
R4选自氢、 d- C6直链或支链烷基；
R5, R6独立地选自 d- C6直链或支链烷基、 C2- C7直链或支链烯基、 以及式 IV所示的基团： R7
--(CH2)n-N
K8
IV
其中，
R7， R8独立地选自 d - C3直链或支链烷基， 或者 R7和 118共同构成四元、 五元、 或六元环 ^ 或者
R5和 R6共同构成四元、 五元、 或六元环。
根据上面所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或其可药用的盐或水 合物， 其满足如下的 （1) - (4) 项中的一项或者多项：
(1) R2、 R3独立地选自吡咯基和苯基；
(2) R4为甲基或乙基；
(3) R5, R6共同构成四氢吡咯、 哌啶、 吗啉、 哌嗪、 氮甲基派喙或 氮乙基哌嗪；
(4) R7、 R8共同构成四氢吡咯、 哌啶、 吗啉、 哌嗪、 氮甲基派喙或 氮乙基哌嗪。
在具体的实施方案中， 所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或其可 药用的盐或水合物， 其中， 所述式 I化合物、 其立体异构体、 或其可药 用的盐或水合物的名称或结构如下面的表 1所示：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包括本发明中任一项所 述的式 I化合物、 其立体异构体、 或其可药用的盐或水合物， 以及至少 一种药学上可接受的辅料或载体。所述药物组合物可按本领域已知方法 制备， 如将式 I中的化合物、 其立体异构体、 其药用盐或它们的水合物 或溶剂化物与药用载体或赋形剂混合。 本发明的还一方面涉及制备本发明中任一项所述的式 I化合物的方 法， 包
Figure imgf000009_0001
通过在溶剂存在下并加入适当的碱， 在- 20 到 Ι ΟΟ 下搅摔式 V 和式 VI化合物 1 - 20小时， 来制备式 I化合物，其中各种取代基的定 义如上所述。 在此反应中， 可使用游离化合物形式的式 V化合物， 或其 与盐酸、 氢溴酸、 甲磺酸或三氟乙酸所形成的盐。
作为上述反应的溶剂， 可使用对反应无不良影响的任何溶剂， 优选 甲醇和 /或乙醇。
在本发明中作为起始物的式 V化合物为已知化合物，可按中国专利 公开 CN1566091A制得。
本发明中式 VI化合物亦为已知化合物， 参照下述反应路线 1、 1和 3所示的方法， 可容易的制备该起始物。
反
Figure imgf000009_0002
4 VI-a 反应 2:
Figure imgf000010_0001
其中 115和 116如前述所定义。 反应路线 1和 2可参照抗肿瘤药物舒 尼替尼的合成方法 （J Med Chem, 2003 , 46 ( 7 ) ： 1116-1119 和中国 药物化学杂志， 2009, 19 ( 2 ) ： 116-119 ) 。
反应路线 3
Figure imgf000010_0002
其中 R2为 d - C3直链或支链烷基； 芳香基， 优选苯基或取代苯基。 其合成方法参照相关文献 （ Tetrahedron letters , 2002 , 43： 8133-8135 ) 。 本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的式 I化合物、其立体 异构体、或其可药用的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的用途。具体地， 所述肿瘤包括肺癌、 骨髓瘤、 结肠癌、 胃癌、 白血病、 乳腺癌， 等等； 更具体地， 所述肺癌为非小细胞肺癌； 所述白血病为骨髓性白血病或急 性早幼粒白血病。
本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的式 I化合物、 其立体 异构体、或其可药用的盐或水合物在制备肿瘤细胞或者 VEGF或 bFGF诱导 的人脐静脉内皮细胞的抑制剂中的用途； 具体地， 所述肿瘤细胞为骨髓 瘤细胞、 肺癌细胞、 急性早幼粒白血病细胞、 骨髓性白血病细胞、 或乳 腺癌细胞。
本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的式 I化合物、 其立体 异构体、或其可药用的盐或水合物在制备阻断 VEGF受体信号传导的药物 中的用途。
本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的式 I化合物、 其立体 异构体、或其可药用的盐或水合物在制备抑制血管内皮细胞形成新生血 管、 肿瘤新生血管形成、 或者肿瘤恶性转移的药物中的用途。
以往研究表明， 式 I的吲哚酮类的类似物能够诱导肿瘤细胞的凋亡 和抑制肿瘤新生血管的形成 ( J Pharmacol Sci, 2005， 97, 533 - 540; European Journal of Pharmacology 2004， 502， 1-10 ) 。 本发明人通过试 验发现，本发明的通式 I的化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用， 包括骨髓瘤细胞（IM9)、 肺癌细胞（A549)、 急性早幼粒白血病细胞 (HL60)、 骨髓性白血病细胞（K562)、 乳腺癌细胞（MDA- MB- 231)； 并且对 VEGF或 bFGF诱导的人脐静脉内皮细胞（ HUVEC ) 的活性明显优于正常的 丽 EC细胞。 本发明的还一方面涉及一种阻断 VEGF受体信号传导功能的方法， 包 括使用本发明中任一项所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或其可药用 的盐或水合物的步骤。对本领域技术人员而言，在本发明公开的基础上， 能够根据肿瘤细胞或组织的种类、 数量等确定具体的用量。
本发明的还一方面涉及一种抑制血管内皮细胞形成新生血管的方 法， 包括使用本发明中任一项所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或其 可药用的盐或水合物的步骤。 对本领域技术人员而言， 在本发明公开的 基础上， 能够根据肿瘤细胞或组织的种类、 数量等确定具体的用量。
本发明的还一方面涉及一种在体内或体外抑制肿瘤细胞或者 VEGF 或 bFGF诱导的人脐静脉内皮细胞的方法， 包括使用本发明中任一项所述 的式 I化合物、 其立体异构体、 或其可药用的盐或水合物的步骤； 具体 地， 所述肿瘤细胞为骨髓瘤细胞、 肺癌细胞、 急性早幼粒白血病细胞、 骨髓性白血病细胞、 或乳腺癌细胞。
本发明的还一方面涉及治疗和 /或预防和 /或辅助治疗肿瘤的方法， 包括给予受试者有效量的本发明中任一项所述的式 I化合物、其立体异 构体、 或其可药用的盐或水合物的步骤。 本发明的式 I化合物、 其立体 异构体、 或其可药用的盐或水合物的给药剂量取决于许多因素， 例如所 要治疗或辅助治疗的肿瘤的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、 体重及个体反应， 所用的具体化合物， 给药途径及给药次数等。 上述剂 量可以单一剂量形式或分成几个， 例如二、 三、 四个剂量形式给药。 具 体地， 所述肿瘤包括肺癌、 骨髓瘤、 结肠癌、 胃癌、 白血病、 乳腺癌， 等等； 更具体地， 所述肺癌为非小细胞肺癌； 所述白血病为骨髓性白血 病或急性早幼粒白血病。 在本发明中， 术语 "药用盐" 可以是药用无机或有机盐。 举例讲， 本发明结构式 I中具有碱性基团的化合物可以形成无机酸药用盐，如硫 酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、磷酸盐； 有机酸药用盐， 如醋酸盐、 草酸盐、 柠檬酸盐、 葡萄糖酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸 盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐等。 本发明结构式 I中具 有酸性基团（如 中含有游离羧基 )的化合物可以形成碱金属或碱土金 属药用盐， 优选但不限于钠盐、 钾盐， 镁盐或钙盐。
术语 "立体异构体" 指通式 I化合物存在的各种立体异构体形式。 异构体形式， 如顺反异构体、 外消旋异构体、 差向异构体、 光学异构体 等。
术语 "d - C3烷氧基" 包括（^烷氧基、 c2烷氧基、 和 c3烷氧基。 在本发明中， 术语 "d - C3烷酰基" 包括（^烷酰基、 c2烷酰基、 和
。3燒醜基。
术语 "d - C3烷酯基" 包括（^烷酯基、 c2烷酯基、 和 c3烷酯基。 术语 "d - C3烷酰胺基" 包括 烷酰胺基、 C2烷酰胺基、 和（3烷酰 术语 "d - C6直链或支链烷基" 包括 直链或支链烷基、 c2直链或 支链烷基、 c3直链或支链烷基、 c4直链或支链烷基、 c5直链或支链烷基、 和（6直链或支链烷基。
术语 "c2 - c7直链或支链烯基" 包括 c2直链或支链烯基、 c3直链或 支链烯基、 c4直链或支链烯基、 c5直链或支链烯基、 c6直链或支链烯基、 和( 7直链或支链烯基。
术语 "d - C3直链或支链烷基" 包括 直链或支链烷基、 c2直链或 支链烷基、 和 C3直链或支链烷基。
术语 "有效量" 是指可在受试者中实现治疗、 预防、 减轻和 /或緩 解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语 "受试者" 可以指患者或者其它接受式 I化合物、 其立体异构 体、或其可药用的盐或水合物或者本发明任一项所述的药物组合物以治 疗、 预防、 减轻和 /或緩解本发明所述疾病或病症的动物， 特别是哺乳 动物， 例如人、 狗、 猴、 牛、 马等。
术语 "疾病和 /或病症" 是指所述受试者的一种身体状态， 该身体 状态与本发明所述疾病和 /或病症有关。 发明的有益效果
本发明所涉及的吲哚酮类衍生物能够有效抑制多种肿瘤细胞，并且 能够阻断 VEGF受体的信号传导功能， 阻断血管内皮细胞形成新生血管 的能力， 抑制肿瘤新生血管的形成， 阻止肿瘤的恶性转移。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域 技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限定本 发明的范围。 实施例中未注明具体条件者， 按照常规条件或制造商建议 的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通过市购获 得的常规产品。 制备例
制备例 1 : 2-苯甲酰基-吡咯的合成
氮气保护下， 将 3. 00 g ( 44. 7 腿 ol )吡咯溶于 60 mL乙醚中， 0°C 搅拌下加入 5. 86 g ( 90. 1 腿 ol )锌粉， 緩慢滴加 5. 67 g ( 40. 3 腿 ol ) 苯甲酰氯， 滴毕反应 l hr。 过滤， 浓缩， 硅胶柱层析得黄白色固体 4. 00 g, 收率 58. 0%。 -NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 12. 08 (brs, 1H) , 7. 81-7. 79 (m, 2H) , 7. 63-7. 59 (m， 1H) , 7. 55— 7. 51 (m， 2H) , 7.23-7.21 (m, 1H), 6.78-6.77 (m, 1H), 6.27— 6.26 (m， 1H)。 制备例 2: 2-丙酰基 -吡咯的合成
参照制备例 1的方法合成，得白色固体，收率 61. Oy H- NMR (400MHz DMS0-d6) δ ppm: 11.76(brs, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.97- 6.95 (m， 1H), 6.16-6.18 (m， 1H), 2.72-2.89 (q, 2H, J=7Hz) , 1.08-1.04 (t， 3H， J=7Hz)。 制备例 3: 3， 5-二曱基 -1H-吡咯- 2， 4-二羧酸 -2-叔丁酯 -4-乙酯的 合成
在水水浴冷却下， 将 8.35 g (52.8 mmol ) 乙酰乙酸叔丁基酯溶于 15 mL水醋酸中， 搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液（ 4.50 g亚硝酸钠溶于 10mL水中） ， 控温不超过 10。C。 滴毕， 室温搅拌 3hr, 得浅黄色透明 溶液， 放置待用。
将 5.87 g (45.1 mmol ) 乙酰乙酸乙酯溶于 20 mL水醋酸中， 加热 至 65eC。 緩慢滴加入上述所制浅黄色透明溶液， 分 5 次加入 10.37 g 锌粉。 该过程放热， 控温不超过 80。 ( 。 加料完毕后， 升温至 75*€反应 1 hr。 冷却至室温， 有白色固体析出， 过滤。 石油醚重结晶， 得亮白色固 体 5.54 g, 收率 46.0%o mp 127-129。C。 NMR (400MHz, CDC 13) δ ppm:
8.73(brs, 1H), 4.29-4.27 (q, 2H, J=7Hz), 2.53 (s, 3H) , 2.50(s， 3H) , 1.57 (s, 9H), 1.37-1.33 (t， 3H, J=7Hz)。 制备例 4: 2， 4-二曱基 -1H-吡咯- 3-羧酸乙酯的合成
将 5.00 g ( 18.7 腿 ol )制备例 3中合成的化合物溶于 400 mL 乙 醇和 50 mL水中， 緩慢滴加 80 mL浓盐酸， 滴毕， 65。C反应 3 hr。 将 反应液倾入 500 g水中， 50%NaOH调 pH 14, 乙酸乙酯萃取， 饱和食盐 水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得黄色固体 2.95 g, 收率 94.4%, mp 66—68°C。 NMR (400MHz, CDC 13) δ ppm: 8.01 (brs, 1H)， 6.35 (s, 1H), 4.28-4.24 (q, 2H， J=7Hz), 2.49 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H) , 1.36-1.33 (t， 3H, J=7Hz) 制备例 5: 5-曱酰基 - 2，4-二曱基 - 1H-吡咯- 3-羧酸乙酯的合成 在水水浴和搅拌下， 将 2.36 g (15.4 mmol)三氯氧磷緩慢滴加至 2.25 g (30.8 mmol) DMF中 ， 滴毕， 室温搅拌 30 min，向反应液中加 入 40 mL 1, 2-二氯乙烷。 将溶解 2.34 g ( 14.0 腿 ol )制备例 4中合 成的化合物的 lOOmL 1, 2-二氯乙烷溶液滴加至反应液中， 滴毕， 加热 回流反应 2 hr。 冷却至室温， 緩慢滴加醋酸钠水溶液（6.30 g醋酸钠 溶于 150 mL水中） ， 滴毕， 加热回流反应 30 min。 冷却至室温， 静置 分离 1, 2-二氯乙烷层， 水层用 50%NaOH调至 pH12, 用二氯甲烷萃取， 合并 1， 2-二氯乙烷溶液和二氯甲烷溶液。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥，浓缩， 二氯甲烷重结晶， 得亮白色固体 2.46 g, 收率 90.1%, mp 165-167。C。 -NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 9.77(brs, 1H), 9.61 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.32-4.28 (q, 2H, J=7Hz) , 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.39-1.35 (t, 3H, J=7Hz)。 制备例 6: 5-曱酰基 -2, 4-二曱基 -1H-吡咯- 3-羧酸的合成
将 2.00 g ( 10.3 mmol )制备例 5 中合成的化合物溶于 5 mL甲醇 和 40 mL水中 , 搅拌下緩慢滴加 30% K0H水溶液 15 mL, 滴毕 90。C反应 3 hr, 滴毕 10%HC1调 pH 3, 有黄白色固体析出， 抽滤， 干燥得 1.63 g 黄白色固体, 收率 95.1%, mp 280-283。 ( 。 ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 12.14 (s, 1H), 12.12(brs， 1H), 9.60(s， 1H), 2.45 (s, 3H) , 2.41(s, 3H)。 实施例
实施例 1: (Z)- 1- (3-二曱氨基丙基 )-5-氟- 3- [苯基（2- 1H-吡咯基) - 曱烯基 ]-2-吲哚酮盐酸盐的合成
将 0.50 g ( 2.92 mmol ) 2 -苯甲酰基-吡咯和 0.62 g ( 2.62 mmol ) 1-（3- (二甲氨基）丙基) -5-氟-吲哚- 2-酮溶于 30 mL 乙醇中， 搅拌下加 入 3滴四氢吡咯。 加热回流反应 2 hr, 冷却至室温， 浓缩， 硅胶柱层析 得黄色固体。
将上述黄色固体溶于适量无水乙醚中，搅摔下向溶液中滴加饱和的 盐酸的乙醚溶液， 有黄色固体析出。 过滤， 得黄色固体 0.78 g, 收率 70.1%。 EI-MS [M+H]=389.1 m/e, NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm:
14.42 (s, 1H), 10.59(brs， 1H), 7.63-7.60 (m, 3H) , 7.50 (s, 1H),
7.32-7.31 (m, 2H), 7.17— 7.15 (m， 1H), 6.99— 6.96 (m， 1H)，
6.31-6.30 (m, 1H), 5.93-5.92 (m， 1H), 4.89-4.86 (m, 1H)，
3.99-3.96 (t, 2H, J=7Hz) , 3.15-3.14 (m, 2H), 2.73(s, 6H)， 2.09-2.04 (m， 2H)。 实施例 2 ： (Z)- 1- (3-二甲氨基丙基 )-5-氟- 3- [1- (2- 1H-吡咯基) - 亚丙基 ]-2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例 1 的方法合成，得黄色固体， 收率 60.1%。 EI-MS[M+H]=341.1 m/e, ^-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 14.71 (s, 1H), 9.92(brs， 1H), 7.42-7.39 (m, 2H) , 7.24-7.16 (m, 3H) , 6.44-6.43 (m, 1H)， 3.97-3.93 (t, 2H, J=7Hz) , 3.17-3.09 (m, 4H) , 2.73 (s, 6H), 2.02-2.00 (m, 2H) , 1.35-1.31 (t, 3H， J=7 Hz)。 实施例 3: (Z)- 1- (3-二甲氨基丙基）-5-氟- 3- [(2- 1H-吡咯基） -亚 乙基] -2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例 1 的方法合成，得黄色固体， 收率 65.2%。 EI-MS[M+H]=327.1 m/e, 'H-NMR (400Hz, CDC 13) δ ppm: 14.97(s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.20-7.18 (m， 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H)， 6.41-6.40 (m, 1H), 3.93-3.89 (t， 3H, J=7Hz) , 2.78 (s, 1H), 2.34-2.33 (m, 2H) , 2.24 (s, 6H), 1.88(m, 2H)。 实施例 4: 1- (3-二甲氨基丙基 )-5-氟- 3-二苯基曱叉基 -2-吲哚酮 盐酸盐的合成 参照实施例 1 的方法合成， 得黄色固体， 收率 65.2%。
EI-MS[M+H]=400.1 m/e, ^-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 9.78(brs 1H), 7.56— 7.55 (m， 3H) , 7.37— 7.31 (m， 7H) , 7.10— 7.09 (m， 2H) 5.76-5.73 (m， 1H)， 3.75-3.72 (t, 2H, J=7Hz) , 3.09-3.06 (m, 2H) 2.72 (s, 3H), 2.71(s， 3H) , 1.96—1.92 (m， 2H)。 实施例 5: (Z)- 5- [1- (3-二曱氨基丙基 )-5-氯- 2-氧代-吲哚- 3 -烯 基）曱基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯- 3-甲酸乙酯盐酸盐的合成
将 0.30 g (1.53 mmol ) 5-甲酰基 -2, 4-二甲基 -1H -吡咯 -3-羧酸 乙酯和 0.35 g (1.39 mmol) 1- (3- (二甲氨基）丙基） -5-氯-吲哚- 2 -酮 溶于 30 mL乙醇中， 搅拌下加入 3滴四氢吡咯。 加热回流反应 2 hr, 冷 却至室温， 浓缩， 硅胶柱层析得黄色固体。
将上述黄色固体溶于适量无水乙醚中，搅摔下向溶液中滴加饱和的 盐酸的乙醚溶液， 有黄色固体析出。 过滤， 得黄色固体 0.42 g, 收率 65.1%。 FAB-MS [M+H]=430.2 m/e, NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 13.75 (s, 1H), 10. ll(s， 1H), 8.12 (d, 1H, J=2Hz) , 7.88 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H) , 4.25-4.20 (q, 2H, J=7Hz) , 3.94-3.90 (t， 2H, J=7Hz), 3. ll(brs, 2H)， 2.73(s， 6H) , 2.56 (s， 3H), 2.53 (s, 3H), 2.07-2.00 (m， 2H) , 1.32-1.29 (t， 3H, J=7Hz)。 实施例 6: (Z)- 5- [1- (3-二曱氨基丙基 )-5-氟- 2-氧代-吲哚- 3 -烯 基）曱基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯- 3-甲酸乙酯盐酸盐的合成
参照实施例 5 的方法合成， 得黄色固体， 收率 60.2%。
EI-MS [M+H]=413.1 m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 13.78(s, 1H) 10.41(s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.81 (s， 1H), 7.20-7.04 (m, 2H) , 4.24-4.18 (q, 2H, J=7Hz) , 3.93—3.89 (t， 2H, J=7Hz) , 3.13-3.10 (m， 2H), 2.72 (s, 3H), 2.71 (s， 3H)， 2.59—2.50 (m， 6H) , 2.06—2.03 (m， 2H) 1.32-1.28 (t， 3H, J=7Hz)。 实施例 7: (Z)- N- [2- (二乙氨基）乙基] -5- [1- (3-二曱氨基丙 基）- 5-氟- 2-氧代-吲哚- 3-烯基）曱基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯- 3-酰胺二 盐酸盐的合成
将 0.52 g (2.99 mmol ) 5-甲酰基 -2, 4-二甲基 -1H-吡咯- 3-羧酸、 0.35 g ( 3.01 mmol ) N，N-二乙基乙二胺、 0.86 g ( 4.48 mmol ) EDC 盐酸盐、 0.60 g ( 4.51 腿 ol ) H0BT溶解于 20 mL二甲基甲酰胺中， 密 闭室温搅拌过夜。 将反应液倾入 100 mL水中， Na2C03调 pH 9, 乙酸乙 酯萃取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得黄色油状物， 直接 用于下步反应。
将上述黄色油状物和 0.73 g( 3.10 mmol )1- (3- (二甲氨基）丙基) -5- 氟-吲哚- 2-酮溶于 30 mL乙醇中， 搅拌下加入 3滴四氢吡咯。 加热回流 反应 2 hr, 冷却， 浓缩， 硅胶柱层析得红色固体。
将上所得红色固体溶于适量无水乙醚中，搅拌下向溶液中滴加饱和 的盐酸乙醚溶液， 有黄色固体析出。 过滤， 得黄色固体 1.63 g, 收率 77.0%。 FAB-MS [M+H]=484.1 m/e, 'H-NMR (400Hz, CD30D) δ ppm: 13.61 (s 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49— 7.47 (m， 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.91-6.96 (m， 1H), 3.98-3.95 (t, 2H, J=6Hz) , 3.72-3.75 (t, 2H, J=6Hz), 3.39-3.28 (m, 6H)， 3.22-3.18 (t, 2H, J=8Hz) , 2.87 (s, 6H) ,
2.51(s， 3H), 2.47 (s, 3H) , 2.16-2.13 (m， 2H) , 1.39-1.35 (t， 3H, J=7Hz)。 实施例 8: (Z)- N- [2- (二乙氨基）乙基] - 5- [1- (3-二甲氨基丙基 )-5- 氟- 2-氧代-吲哚- 3-烯基）曱基] -2， 4-二曱基 -1H-吡咯- 3-酰胺二盐酸盐 的合成
参照实施例 7 的方法合成， 得黄色固体， 收率 58.2%。
FAB-MS[M+H]=500.1 m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 13.55 (s, 1H), 7.43-7.42 (d, 1H, J=2Hz) , 7.35 (s, 1H)， 7.15-7.13 (dd, 1H, Jl=2Hz, J2=8Hz), 6.89-6.87 (d, 1H, J=8Hz) , 6.59(brs， 1H),
3.89-3.87 (t, 2H, J=7Hz) , 3.52-3.49 (q, 2H, J=5Hz)， 2.71-2.68 (t, 2H, J=6Hz), 2.64-2.58 (m, 7H), 2.51 (s， 3H) , 2.35-2.31 (t， 2H, J=7Hz), 2.23(s， 6H), 1.91-1.86 (m, 2H) , 1.08-1.04 (t， 6H, J=7Hz)。 实施例 9: (Z)-[l- (3-二曱氨基丙基 )-5-氟- 2-氧代-吲哚- 3-烯基) 曱基] - N， N， 2， 4-四甲基- 1H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例 7 的方法合成，得黄色固体， 收率 55.2%。
FAB-MS [M+H]=413.2 m/e, ^-NMR (400Hz, DMS0-d6+D20) δ ppm: 13.46 (s IH), 7.77-7.73 (m， 2H) , 7.14-7.05 (m, 2H) , 3.92-3.90 (t， 2H, J=7Hz) 3.16-3.1 Km, 2H), 2.99-2.92 (m， 6H) , 2.77 (s, 6H)， 2.30 (s, 3H) ,
2.27(s， 3H), 2.05-2.02 (m， 2H)。 实施例 10: (Z)-[l- (3-二曱氨基丙基 )-5-氟- 2-氧代-吲哚- 3-烯基) 曱基] - N， N-二乙基 - 2，4-二曱基 - 1H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例 7 的方法合成，得黄色固体， 收率 66.2%。
FAB-MS [M+H]=441.2m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6+ D20) δ ppm: 13.09 (s IH), 10.79 (s, IH), 7.45-7.42 (m, 2H) , 7.02-7.01 (m, 2H) ,
3.86-3.83 (t, 2H, J=7Hz), 3.55-3.53 (m, 2H) , 3.32-3.31 (m, 2H) , 3.17-3.13 (t, 2H， J=8Hz), 2.82 (s， 6H)， 2.31 (s， 3H) , 2.22 (s, 3H) ,
2.10-2.02 (m， 2H) , 1.24-1.21 (t, 3H, J=7Hz) , 1.07-1.03 (t， 3H, J=7Hz)。 实施例 11: (Z)- N- [2- (二甲氨基）乙基] -5- [1- (3-二曱氨基丙 基）- 5-氟- 2-氧代-吲哚- 3-烯基）曱基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯- 3-酰胺二 盐酸盐的合成
参照实施例 7 的方法合成， 得黄色固体， 收率 61.5%。
FAB-MS [M+H] =456.2 m/e 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6+D20) δ ppm: 13.40(s, IH), 7.65-7.63 (m， 2H) , 7.11-7.06 (m， 2H) , 3.93-3.89 (t, 2H, J=7Hz)
3.68-3.65 (t, 2H, J=6Hz) , 3.32-3.29 (t, 2H, J=6Hz) , 3.17— 3.13 (m， 2H), 2.90(s， 6H), 2.80 (s, 6H) , 2.48 (s, 3H) , 2.43(s, 3H) , 2.08-2.04 (m， 2H)。 实施例 12: (Z)-[l- (3-二曱氨基丙基 )-5-氯- 2-氧代-吲哚- 3-烯基) 曱基] - N， N， 2， 4-四甲基- 1H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例 7 的方法合成， 得黄色固体， 收率 64.2%。 FAB-MS [M+H]=429.1 m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6+D20) δ ppm: 13.43 (s IH), 8.00-7.99 (d, IH, J=2Hz), 7.77 (s， IH), 7.24-7.19 (m, 2H) ,
3.94-3.90 (t, 2H, J=7Hz) , 3.13—3.15 (m， 2H), 3.11-2.93 (brs, 6H) , 2.77 (s, 6H), 2.30 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H), 2.02 -2.06 (m, 2H)。 实施例 13: (Z)- 1- (3-二曱氨基丙基）-3- [4- (4-曱基哌嗪- 1 -羰 基)- 3, 5-二甲基 -1H-吡咯- 2-曱叉基 ]-5-氟- 2-吲哚酮二盐酸盐的合成 参照实施例 7 的方法合成， 得黄色固体， 收率 48.2%。 FAB-MS[M+H]=468.2 m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 13.57 (s, IH), 11.60 (brs, IH), 10.82 (brs, IH), 7.88-7.85 (m, 1H)， 7.79 (s, IH), 7.22-7.19 (m， IH), 7.07— 7.02 (m， IH), 3.95-3.92 (t， 2H, J=7Hz) 3.46-3.37 (brs, 6H) , 3.14-3.09 (m, 2H), 3.01-2.99 (brs, 2H) , 2.77-2.76 (brs, 3H) , 2.72 (s， 3H) , 2.70(s， 3H) , 2.35-2.32 (brs, 6H) 2.10-2.02 (m， 2H)。 实施例 14: (Z)- 1- (3-二曱氨基丙基）-3- [4- (4-乙基哌嗪- 1 -羰 基)- 3, 5-二甲基 -1H-吡咯- 2-曱叉基 ]-5-氟- 2-吲哚酮二盐酸盐的合成 参照实施例 7 的方法合成， 得黄色固体， 收率 66.0%。 FAB-MS[M+H]=482.2 m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 13.58 (s, IH), 11.27 (brs, IH), 10.47 (brs, IH), 7.87 (m, IH), 7.79 (s, IH), 7.21-7.18 (m, 1H)， 7.08-7.03 (m, IH), 3.95-3.91 (t, 2H, J=7Hz) , 3.56-3.41 (brs, 6H) , 3.15—3.10 (m， 4H) , 2.95—2.92 (m， 2H)， 2.73(s, 3H), 2.71(s， 3H), 2.35-2.32 (brs, 6H) , 2.09-2.03 (m, 2H) , 1.18-1.25 (t， 3H, J=7Hz)。 ' e- ( ) -H -e- -T- (z) :8i [^ ^
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Cf^-e-^^- ¾-3-t-s-Cf ^f i^-e)-i]-(z)： ST
OSZl.0/ZTOZN3/X3d 90S6ll/ZT0Z OAV 参照实施例 7 的方法合成， 得黄色固体， 收率 66.9%。 FAB-MS [M+H]=455.10 m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 13.54 (s, 1H), 10.41(s, 1H), 7.88—7.86 (m， 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 3.94-3.91 (t, 2H, J=7Hz) , 3.58-3.50 (brs， 8H), 3.13-3.09 (m， 2H) , 2.72 (s， 6H), 2.32 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) ,
2.06-2.02 (m， 2H)。 实施例 19: (Z)- N- [2- (二甲氨基）乙基] -5- [1- (3-二曱氨基丙 基)- 5-氯- 2-氧代-吲哚- 3-烯基）曱基] -2， 4-二甲基 -1H-吡咯- 3-酰胺二 盐酸盐的合成
参照实施例 5 的方法合成， 得黄色固体， 收率 56.3%。 FAB-MS[M+H]=472.2 m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 13.57 (s, 1H), 10.67(brs, 2H) , 8.09 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.84 (s, 1H)， 7.26-7.21 (m， 2H)， 3.95-3.91 (t, 2H, J=7Hz) , 3.63-3.61 (m, 2H) ,
3.25-3.23 (m, 2H), 3.12-3.10 (m， 2H) , 2.82 (s, 3H)， 2.81 (s, 3H) ,
2.71(s， 3H), 2.70 (s, 3H) , 2.49 (s, 6H) , 2.07-2.04 (m, 2H)。 实施例 20: (Z)- 1- (3-二曱氨基丙基 )- 3- [4- (吗啉 - 4-叛基 )-3, 5 -二曱基- 1H-吡咯- 2-曱叉基 ]-5-氯- 2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例 7 的方法合成， 得黄色固体， 收率 58.2%。 FAB-MS[M+H]=471.1 m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 13.50(s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.08-8.07 (d, 1H, J=2Hz) , 7.83(s, 1H), 7.27-7.22 (m， 2H) , 3.93-3.91 (t, 2H, J=7Hz), 3.58-3.38 (brs, 8H) ,
3.13-3.09 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.71 (s， 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H), 2.28-2.32 (m, 2H)。 实施例 21: (Z)- 5-氯- 1- (3-二甲氨基丙基）-3- [4- (哌啶 -1 -羰 基）- 3, 5-二甲基 -1H-吡咯- 2-曱叉基 ]-2-吲哚酮盐酸盐的合成
参照实施例 7 的方法合成， 得黄色固体， 收率 58.2%。 's)t7S *ei ： § (9P-0SWa 'zHOOt ™-HT
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[H+W] SW-I3
OSZl.0/ZTOZN3/X3d 90S6II Z OAV 1H), 11.45(brs, 1H), 10.66(brs, 1H), 8.09-8.08 (d, 1H, J=2Hz) , 7.84(s, 1H), 7.25— 7.23 (m， 2H) , 3.95-3.94 (t, 2H， J=7Hz) , 3.88-3.82 (brs, 4H) , 3.48-3.40 (brs, 2H) , 3.13-3.09 (m， 4H),
2.95-2.92 (m， 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H), 2.35 (s， 3H)， 2.33 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H) , 1.29-1.25 (t, 3H, J=7Hz)。 实施例 25: (Z)- 5- [1- (3-二曱氨基丙基 )-5-氯- 2-氧代-吲哚- 3 -烯 基）曱基] -N-乙基- 2， 4-三曱基 - 1 H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例 7 的方法合成， 得黄色固体， 收率 58.2%。 FAB-MS[M+H]=429.2 m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 13.52 (s, 1H), 10.63 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H)， 7.24-7.22 (m, 2H), 3.93— 3.91 (m， 2H) , 3.26-3.24 (m, 2H) ,
3.13-3.09 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H), 2.35 (s， 3H)， 2.33 (s, 3H), 2.07-2.05 (m, 2H) , 1.13-1.10 (t， 3H, J=7Hz)。 实施例 26: (Z)- 5- [1- (3-二曱氨基丙基 )-5-氯- 2-氧代-吲哚- 3 -烯 基）曱基] -N-乙基- 2， 4-三曱基 - 1 H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐的合成
参照实施例 7 的方法合成， 得黄色固体， 收率 58.2%。 FAB-MS[M+H]=413.2 m/e, 'H-NMR (400Hz, DMS0-d6) δ ppm: 13.56 (s, 1H), 10.66 (brs, 1H), 7.86-7.85 (d， 1H, J=2Hz), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H) , 7.18-7.17 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 2H) , 3.26-3.24 (m, 2H) , 3.13-3.09 (m， 2H) , 2.72 (s, 3H), 2.70(s， 3H), 2.35 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.06-2.04 (m, 2H) , 1.12-1.09 (t， 3H, J=7Hz)。 实施例 27: 吲哚酮类化合物对 IM- 9细胞、 A549细胞、 HL60细胞， K562细胞以及 MDA- MB- 231细胞的抑制作用实验
取指数生长期的上述肿瘤细胞分别接种于 96孔培养板，培养 24 hr 后， 给予不同浓度的目标化合物， 37 孵育 72小时。 每孔加入 5mg/mL 的噻唑蓝（MTT)溶液 10 μΐ, 继续孵育 4 hr。 每孔加入 100 μΐ 10%的
SDS裂解液， 作用 24 hr, 使蓝紫色结晶物充分溶解。 酶联免疫检测仪 于 570 nm处测定各孔吸收度， 按公式：
抑制率 （％) = (1-受试孔 0D值 /溶剂对照孔平均 0D值） χ100% 计算抑制率， 并以受试化合物浓度的对数为横坐标， 细胞抑制率平 均值为纵坐标绘制剂量效应曲线， 并用 Origin分析软件求半数细胞抑 制剂量值（IC5。） 。
表 2: 吲哚酮类化合物对 IM- 9细胞、 A549细胞、 HL60细胞、 K562 细胞以及 MDA- MB- 231细胞的抑制作用
Figure imgf000025_0001
18 61.48 21.65 13.24 57.03 14.71
19 0.45 3.52 1.17 0.53 2.44
20 7.65 8.60 4.64 5.46 9.69
21 9.36 14.03 7.82 6.58 11.46
22 4.49 7.33 3.99 2.14 5.68
23 1.47 6.78 3.56 1.41 5.06
24 2.25 8.88 2.62 2.45 3.46
Sunitnib 1.35 6.61 3.53 2.41 4.51 由表 2中可以看出， 所试化合物对 5种肿瘤细胞均有不同程度的抑 制作用， 化合物 7、 8和 19对以上 5种肿瘤细胞的抑制活性明显优于或 相当于对照药舒尼替尼（Sunitnib) ， 其中化合物 8的活性最强。 实施例 28: 吲哚酮类化合物抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC) ， 及 对 bFGF 和 VEGF诱导的 HUVEC细胞的选择性抑制作用实验
由 bFGF和 VEGF诱导的 HUVEC细胞需要提前诱导， 具体如下： 将生 长状态较好的 HUVEC细胞换液培养， 由含 10 % FBS的培养液换成含 1 % FBS 和相应浓度生长因子的培养液 （即 1640 + 1 % FBS +10ng/mL VEGF; 1640 + 1 % FBS +0.3ng/mL bFGF) ， 待细胞适应此条件后再传一 代， 到细胞长至对数生长期时， 用 0.25 %胰蛋白酶消化 1- 2 min， 用无 因子的培养液（即 1640 + 1 % FBS )制备单细胞悬液， 调整细胞浓度至 5 104个/1^， 接种于 96孔培养板， 100 μΐ/孔， 5 % C02下培养 24 h后先取出 20μΐ7孔培养液， 再加入含不同浓度受试化合物的培养基 10μΐ7孔（化合物用无因子培养液稀释） ， 最后加入浓于正常因子浓度 10倍的含因子培养液 10μΐ7孔， 每种处理设 4 个重复， 5 % C02 下继续培养 72h后， 每孔加入 5mg/mL的噻唑蓝（MTT)溶液 ΙΟμΙ^, 37"Ό 继续孵育 4h， 最后每孔加入 ΙΟΟμΙ^ 10%的 SDS， VTC 5 % C02 下孵育 24 h, 使 MTT结晶完全溶解。 酶联免疫检测仪 570nm波长测定每孔吸光 度。 按公式：
抑制率 （％) = ( 1—受试孔 0D值 /溶剂对照孔平均 0D值） χ100% 计算抑制率， 并以受试化合物浓度的对数为横坐标， 细胞抑制率平 均值为纵坐标绘制剂量效应曲线， 并用 Or ig in分析软件求半数细胞抑 制剂量值（IC5。） 。
表 3:吲哚酮类化合物对 HUVEC细胞，及对 bFGF和 VEGF诱导的 HUVEC
的选择性抑制作用实验
Figure imgf000027_0001
22 7. 59 2. 04 1. 31
23 7. 48 2. 00 1. 34
24 6. 86 1. 77 1. 02
Suni tnib 3. 90 4. 04 2. 75
由表 3中可以看出， 所试化合物对 HUVEC, 以及 bFGF和 VEGF诱导 的 HUVEC均有不同程度的抑制作用；其中化合物 1和 2对 bFGF和 VEGF 诱导的 HUVEC细胞的活性明显优于 HUVEC细胞；化合物 6可选择性作用 于 bFGF诱导的 HUVEC细胞， 对其它两种细胞的活性较差； 化合物 9和 10对 VEGF诱导的 HUVEC细胞的活性明显强于其它两种细胞。 尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员 将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进行各种修改和 替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发明的全部范围由所附 权利要求及其任何等同物给出。

Claims

权 利 要 求
1. 式 I化合物、 其立 药用的盐或水合物,
Figure imgf000029_0001
其中-.
选自氢、 ¾素、 氰基、 亚砜基、 砜基、 硝基、 羧基、 d- c3烷氧 基、 d- C3烷酰基、 d- c3烷酯基、 和 - c3烷酰胺基；
R2、 R3独立地选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 苯基或吡咯基、 以及式 II或式 III所示的基团
Figure imgf000029_0002
其中，
R4选自氢、 d- C6直链或支链烷基；
R5, R6独立地选自 d- C6直链或支链烷基、 C2- C7直链或支链烯基、 以及式 IV所示的基团：
R7
(CH2)n-N.
其中，
- C3直链或支链烷基， 或者 R7和 118共同构成四元、
Figure imgf000029_0003
R5和 R6共同构成四元、 五元、 或六元环。
2. 根据权利要求 1所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或其可 药用的盐或水合物， 其满足如下的 （1) - (4)项中的一项或者多项：
(1) R2、 R3独立地选自吡咯基和苯基；
(2) R4为甲基或乙基； (3) R5, R6共同构成四氢吡咯、 哌啶、 吗啉、 哌嗪、 氮甲基哌嗪或 氮乙基哌嗪；
(4) R7、 R8共同构成四氢吡咯、 哌啶、 吗啉、 哌嗪、 氮甲基哌嗪或 氮乙基哌嗪。
3. 根据权利要求 1或 2所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或 其可药用的盐或水合物， 其选自：
N- [2- (二乙氨基）乙基〗 -5- [ (Z) -1- (3-二甲氨基丙基） -5-氟- 2 -氧 代-吲哚- 3-烯基）甲基] -2， 4-二甲基 - 1 H-吡咯- 3-酰胺二盐酸盐
N- [2- (二甲氨基）乙基〗 -5- [ (Z) -1- (3-二甲氨基丙基） -5-氟- 2 -氧 代-吲哚- 3-烯基）甲基] -2， 4-二甲基 - 1 H-吡咯- 3-酰胺二盐酸盐
N- (2-二甲氨基） - 5- [(Z)-l- (3-二甲氨基丙基 )-5-氯- 2-氧代-吲 哚- 3-烯基）甲基] -2， 4-二甲基 - 1 H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐
5-[(Z)- 1- (3-二甲氨基丙基）- 5-氯- 2-氧代-吲哚- 3-烯基)甲 基]- 2,4-二甲基 -1 H-吡咯- 3-甲酸乙酯盐酸盐
(Z) -5-氟- 1- (3-二甲氨基丙基) -3- [4- (4-甲基哌嗪- 1-羰基) -3, 5- 二甲基 - 1 H-吡咯- 2-甲叉基 ]-2-吲哚酮二盐酸盐
(Z) -5—氟— 1— (3—二甲氨基丙基) -3- [4- (4-乙基哌嗪— 1—羰基)—3, 5- 二甲基 - 1 H-吡咯- 2-甲叉基 ]-2-吲哚酮二盐酸盐
N- (2-二乙氨基） - 5- [(Z)-l- (3-二甲氨基丙基 )-5-氯- 2-氧代-吲 哚- 3-烯基）甲基] -2， 4-二甲基 - 1 H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐
(Z)-5-氟- 1- (3-二甲氨基丙基 )- 3- [4- (哌啶 -1-叛基) -3, 5-二甲 基- 1 H-吡咯- 2-甲叉基 ]-2-吲哚酮盐酸盐
(Z)-5-氟- 1- (3-二甲氨基丙基 )- 3- [4- (吡咯烷- 1-叛基) -3, 5 -二 甲基- 1 H-吡咯- 2-甲叉基 ]-2-吲哚酮盐酸盐
N- (2-二乙氨基） - 5- [(Z)-l- (3-二甲氨基丙基 )-5-氟- 2-氧代-吲 哚- 3-烯基）甲基] -2， 4-二甲基 - 1 H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐
N- (2-二甲氨基） - 5- [(Z)-l- (3-二甲氨基丙基 )-5-氟- 2-氧代-吲 哚- 3-烯基）甲基] -2， 4-二甲基 - 1 H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐
(Z)-5-氟- 1- (3-二甲氨基丙基 )- 3- [4- (吗啉 -4-叛基) -3, 5-二甲 基- 1 H-吡咯- 2-甲叉基 ] -2-吲哚酮盐酸盐
5- [ (Z) -1- (3 -二甲氨基丙基） -5-氟- 2-氧代-吲哚- 3-烯基)甲 基] - 2, 4-二甲基 -1 H-吡咯- 3-甲酸乙酯盐酸盐
N- [2- (二乙氨基）乙基] -5- [ (Z) -1- (3-二甲氨基丙基） -5-氯 -2 -氧 代-吲哚- 3-烯基）甲基] -2， 4-二甲基 - 1 H-吡咯- 3-酰胺
N- [2- (二甲氨基）乙基] -5- [ (Z) -1- (3-二甲氨基丙基） -5-氯 -2 -氧 代-吲哚- 3-烯基）甲基] -2， 4-二甲基 - 1 H-吡咯- 3-酰胺二盐酸盐
吗啉- 4- 5- [ (Z) -1- (3-二甲氨基丙基) -5-氯- 2-氧代-吲哚- 3-烯基） 甲基] - 2, 4-二甲基 -1 H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐
(Z) -5-氯- 1- (3-二甲氨基丙基 ) -3- [4- (吡咯烷- 1-叛基) -3, 5 -二 甲基- 1 H-吡咯- 2-甲叉基 ] -2-吲哚酮盐酸盐
(Z) -5-氯- 1- (3-二甲氨基丙基 ) -3- [4- (哌啶 -1-叛基) -3 , 5-二甲 基- 1 H-吡咯- 2-甲叉基 ] -2-吲哚酮盐酸盐
(Z) -5-氯- 1- (3-二甲氨基丙基) -3- [4- (4-甲基哌嗪- 1-羰基) -3， 5- 二甲基 - 1 H-吡咯- 2-甲叉基 ] -2-吲哚酮二盐酸盐
(Z) -5-氯- 1- (3-二乙氨基丙基) -3- [4- (4-乙基哌嗪- 1-羰基) -3, 5- 二甲基 - 1 H-吡咯- 2-甲叉基 ] -2-吲哚酮二盐酸盐
(Z) -l- (3 -二甲氨基丙基）- 5-氟- 3- [ (1 H-吡咯- 2) -亚乙基] -2- 吲哚酮盐酸盐
(Z) -l- (3-二甲氨基丙基 ) - 5-氟- 3- [1- (1 H-吡咯- 2) -亚丙基] -2- 吲哚綱盐酸盐
(Z) - 1- (3-二甲氨基丙基） -5-氟- 3- [苯基（1 H-吡咯- 2) -甲叉基] -2-吲哚酮盐酸盐
1-（3-二甲氨基丙基) -5-氟- 3-二苯基甲叉基- 2-吲哚酮盐酸盐
(Z) -5- [1- (3-二甲氨基丙基）- 5-氯- 2-氧代-吲哚- 3-烯基)甲 基] - N-乙基- 2， 4-二甲基 -1 H-吡咯 -3-酰胺盐酸盐， 以及
(Z) -5- [1- (3-二甲氨基丙基）- 5-氟- 2-氧代-吲哚- 3-烯基)甲 基] - N-乙基- 2， 4-二甲基 -1 H-吡咯- 3-酰胺盐酸盐。
4. 一种药物组合物， 其包括权利要求 1至 3中任一项所述的式 I化 合物、 其立体异构体、 或其可药用的盐或水合物， 以及至少一种药学上 可接受的辅料或载体。
5. 制备权利要求 1至 3中任一项所述的式 I化合物的方法，包括下 述步骤：
Figure imgf000032_0001
通过在溶剂存在下并加入适当的碱， 在 -20 到 ΙΟΟ 下搅拌式 V和 式 VI化合物 1 - 20小时，来制备式 I化合物，其中各种取代基的定义同权 利要求 1。
6. 权利要求 1至 3中任一项所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或 其可药用的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的用途； 具体地， 所述肿瘤 为肺癌、 骨髓瘤、 结肠癌、 胃癌、 白血病、 或乳腺癌； 具体地， 所述肺 癌为非小细胞肺癌， 所述白血病为骨髓性白血病或急性早幼粒白血病。
7. 权利要求 1至 3中任一项所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或 其可药用的盐或水合物在制备肿瘤细胞或者 VEGF或 bFGF诱导的人脐静 脉内皮细胞的抑制剂中的用途； 具体地， 所述肿瘤细胞为骨髓瘤细胞、 肺癌细胞、急性早幼粒白血病细胞、骨髓性白血病细胞、或乳腺癌细胞。
8. 权利要求 1至 3中任一项所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或 其可药用的盐或水合物在制备阻断 VEGF受体信号传导的药物中的用途。
9. 权利要求 1至 3中任一项所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或 其可药用的盐或水合物在制备抑制血管内皮细胞形成新生血管、肿瘤新 生血管形成、 或者肿瘤恶性转移的药物中的用途。
10. 一种治疗和 /或预防和 /或辅助治疗肿瘤的方法， 包括给予受试 者有效量的权利要求 1至 3中任一项所述的式 I化合物、其立体异构体、 或其可药用的盐或水合物的步驟； 具体地，所述肿瘤包括肺癌、骨髓瘤、 结肠癌、 胃癌、 白血病、 或乳腺癌； 更具体地， 所述肺癌为非小细胞肺 癌； 所述白血病为骨髓性白血病或急性早幼粒白血病。
11. 一种在体内或体外抑制肿瘤细胞或者 VEGF或 bFGF诱导的人脐 静脉内皮细胞的方法， 包括使用权利要求 1至 3中任一项所述的式 I化 合物、 其立体异构体、 或其可药用的盐或水合物的步骤； 具体地， 所述 肿瘤细胞为骨髓瘤细胞、 肺癌细胞、 急性早幼粒白血病细胞、 骨髓性白 血病细胞、 或乳腺癌细胞。
12. —种阻断 VEGF受体信号传导功能的方法， 包括使用权利要求 1 至 3中任一项所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或其可药用的盐或水 合物的步骤。
13. 一种抑制血管内皮细胞形成新生血管的方法， 包括使用权利要 求 1至 3中任一项所述的式 I化合物、 其立体异构体、 或其可药用的盐 或水合物的步骤。
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