CN110950853A - 一种恩格列净水合物化合物 - Google Patents
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Abstract
恩格列净在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，恩格列净制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。本发明在大量实验的基础上得到的恩格列净水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及恩格列净水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗精神分裂症的应用。
背景技术
II型糖尿病成为日益流行的疾病，其高频率的并发症(如糖尿病足，目盲，肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。
恩格列净（empagliflozin）片是一种口服的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）的抑制剂。SGLT-2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑制SGLT-2，恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加了尿糖的排泄。本品用于II型糖尿病成人患者的血糖控制，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发，已于2014年6月获得欧盟批准，2014年8月获得美国FDA批准。
恩格列净的化学名称为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。 恩格列净是一种在研化合物，属于SGLT2抑制剂类药物，直接针对葡萄糖发挥靶向作用，其作用机制不依赖于B细胞功能和胰岛素抵抗。
恩格列净在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，恩格列净制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。本发明在大量实验的基础上得到的恩格列净水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种恩格列净水合物。
本发明的另一个目的，公开了恩格列净水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含恩格列净水合物的药物组合物。
本发明还公开了恩格列净水合物在制备治疗糖尿病的药物中应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种恩格列净水合物（式Ⅰ所示），
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。
经10个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在3.16%-4.53%(重量百分比)之间。恩格列净水合物中水的理论含量为3.84%，可以认定发明化合物为半水合物。
该恩格列净水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了恩格列净水合物晶体的制备方法，通过将恩格列净在丁酮—DMSO—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：恩格列净加入10-13倍重量—体积比的丁酮—DMSO—水=1.7-3.5：2.8-5.1：3.3-6.7的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至15℃-20℃，再静置保温18-24小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
大量的实验证明：DMSO的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明恩格列净水合物晶体至关重要。
本发明的又一个目的，提供了包含恩格列净水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的恩格列净水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。
该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了恩格列净水合物在治疗糖尿病的中应用。
稳定性试验 发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃ ±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10 天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式：下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 在装有搅拌、温度计、冷凝器的1L反应釜中，加入8克恩格列净和224ml丁酮，256mlDMSO，280ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至15℃-20℃，再静置保温18小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到恩格列净水合物白色结晶7.1克, 含量99.91%，单一杂质小于0.05%。经热重分析法测定，含有3.67%(重量百分比)的水分。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例2 含有恩格列净水合物的片剂 处方：恩格列净水合物 4克，微晶纤维素80g，乳糖120g，羧甲淀粉钠10g， 2.8克PEG-4000，硬脂酸镁1克，交联羧甲基纤维素钠17克，蒸馏水适量，制成1000片。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示恩格列净的水合物，
用热重法测定，所述水合物含有重量百分比3.16%-4.53%的水分； 所述恩格列净水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I0），
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述恩格列净水合物晶体的制备方法，通过将恩格列净在丁酮—DMSO—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：恩格列净水合物加入10-13倍重量—体积比的丁酮—DMSO—水=1.7-3.5：2.8-5.1：3.3-6.7的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至15℃-20℃，再静置保温18-24小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的恩格列净水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成恩格列净水合物的组合物。
5.权利要求4所述的恩格列净水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述恩格列净水合物在治疗糖尿病的中应用。
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