JPH03106858A - ベンゾイルグアニジン、その製法およびそれを含有する医薬 - Google Patents

ベンゾイルグアニジン、その製法およびそれを含有する医薬

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JPH03106858A
JPH03106858A JP2233444A JP23344490A JPH03106858A JP H03106858 A JPH03106858 A JP H03106858A JP 2233444 A JP2233444 A JP 2233444A JP 23344490 A JP23344490 A JP 23344490A JP H03106858 A JPH03106858 A JP H03106858A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式エ のベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に許容し
うる塩に関するものである。
ここで上記式中、Ｒ（１）またはＲ（２）はそしてそれ
ぞれの場合における他の置換基Ｒ　（１）またＲ（２）
は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、Ｃ，−Ｃ．−ア
ルキル、Ｃ，−Ｃ．アルコキシ、未置換かまたはフッ素
、塩素、メチルまたはメトキシの基からの１〜３個の置
換基で置換されたあって式中、Ｒ（６）はＣ　Ｉ”　Ｃ
　＊−アルキル、Ｃ，〜Ｃ，−シクロアルキル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは未置換か
またはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシの基からの
１〜３個の置換基で置換されたフエニルであり、Ｒ（７
）およびＲ（８）では同一または異なっており、水素ま
たはＣ．〜Ｃ．−アルキルの意味を有しておりまたはＲ
（７）は７エニルー（ＣＨｚ）ｍ　　（ただし、ｍ＝１
〜４）、または未置換かまたはフッ素、塩素、メチルま
たはメトキシの基からの１〜２個の置換基で置換された
７エニルであり、モしてＲ（７）およびＲ（８）はまた
一緒になって直鎖または分枝したＣ４〜Ｃ，紳であるこ
とができ、その鎖が追加的にＯ１Ｓまｔ；はＮＲ（９）
によって中断されることも可能であり、（ただしＲ（９
）は水素またはメチルとする）、Ｒ（７）およびＲ（８
）は、それらが結合している窒素原子と共にジヒドロイ
ンドール、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイ
ンキノリン系であってもよく、Ｒ（３）、Ｒ（４）およ
びＲ（５）は水素まｔ；はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ（３）およびＲ（４）は一緒になって（ＣＺ〜Ｃ１）
一アルキレン鎖を形成することができ、そして、Ｒ（４
）およびＲ（５）は一緒になって（Ｃ４〜ｃｙ）一アル
キレン鎖を形戊することができ、そしてｎは０、１また
は２であるものとする。
若しもＲ　（１）〜Ｒ（５）の置換基が、１個またはそ
れ以上の不斉中心を含むならば、本発明はＳおよびＲの
両方の立体配置を有する化合物を包含する。この化合物
は、光学異性体、ジアステレオマー　ラセミ体またはこ
れらの品金物として存在することができる。示されたア
ルキル基は直鎖状または分枝鎖状のものの両方であるこ
とができる。
式工の好ましい化合物は、Ｒ（１）がフッ素、塩素、Ｎ
Ｒ（７）　Ｒ　（８）、Ｒ　（６）　−　ｓ　（ｏ）ｎ
−または７ｘ／キシであり、Ｒ（２）がＲ　（６）−　
ｓ　（ｏ）ｎ−およびＲ　（７）Ｒ　（８）Ｎ　−　Ｓ
ｏ，−であり、ここでｎは０、ｌまたは２であり、Ｒ（
３）、Ｒ（４）およびＲ（５）が水素であり、モしてＲ
（６）、Ｒ（７）およびＲ（８）が上記の意味を有する
もの、およびこれらの薬理学的に許容しうる塩である。
式■の特に好ましい化合物は、Ｒ　（１）がＲ（７）Ｒ
（８）Ｎ一まｔ；はＲ　（６）−　ｓ　（ｏ）ｎ−の意
味を有しており、ここでＲ（６）は炭素厚子１〜３個を
有するアルキルまたはフエニルでありＮ−０であり、Ｒ
（７）およびＲ（８）は水素または炭素原子１〜４個を
有するアルキルであるかまたはＲ（７）およびＲ（８）
は一緒になって（Ｃ４〜ａｔ）メチレン鎖を形成し、Ｒ
（２）はＣ　Ｈ　ｓ　−　Ｓ　Ｏ　！−またはＨ．Ｎ−
ＳＯ，−であり、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は
水素であるものおよびこれらの薬理学的に許容しうる塩
である。
とりわけ特に好ましい化合物は、３−メチルスルホニル
−４−（１−ピペリジニル）ペンゾイルグアニジン、４
−７エニルチオ−３−スルファモイルベンゾイルグアニ
ジンおよび３−メチルースルホニル−４−７エニルチオ
ペンゾイルグアニジンおよびそれらの薬理学に許容しう
る塩である。
化合物■は置換したアシルグアニジン類である。このア
シノレグアニジンの目立ったエステノレ代表物は、治療
法においてカリウムを残してお＜　（ｐｏｔａｓｓｉｕ
ｍ−ｓｐａｒｉｎｇ）利尿剤として使用されルヒラジン
誘導体のアミロイドである。アミロイドタイプの数多く
の他の化合物は、文献に例えば、ジメチルアミロイドま
たはエチルイソブロビルアミロドのように記述されてい
る。
／ Ｒ′ アミロイド＝Ｒ′およびＲ“一水素 ジメチルアミロイド：Ｒ′およびＲ“一メチルエチルイ
ングロビルアミロイド：Ｒ′＝エチルおよびＲ“−イソ
プロビル さらに、研究はアミロイドが抗不整脈特性（Ｃｉｒｃｕ
１ａｔｉｏｎ　７９，　１２５７〜６３（１９８９））
を示すことを開示している。然しなから、抗不整脈とし
て広い使用は、この作用がかえって弱いものだと報告さ
れていて低血圧および食塩の腎排泄作用を伴ない、これ
らの副作用が心臓の不整脈の治療に好ましくないという
理由で反対されている。
アミロイドの抗不整脈特性の指摘は、また単離した動物
の心臓での実験で得られている（Ｅｕｒ．　Ｈｅａｒｔ
　Ｊ．　９　（ｓｕｐｐｌ．　１）　　：　１６７　（
１９８８）（ｂｏｏｋ　　ｏｆ　　ａｂｓｔｒａｃｔｓ
））　　。
従って例えばラットの心臓でアミロイドによって人工的
に誘発させた心室性頻拍を完全に抑える可能性のあるこ
とが分った。このモデルにおいてアミロイドより一層の
効能のあるものは、上記のアミロイド誘導体のエチルイ
ソプロビルアミロイドである。
米国特許第３，７８０，０２７号は式工の化合物に構造
的に似ているアシルグアニジンを特許請求している。化
合物Ｉとの決定的な相違は、それらが、三置換ペンゾイ
ルグアニジンであってその置換パターンにおいて商業的
に入手しうる利尿薬、例えばブメタニド（　ｂｕｍｅｔ
ａｎｉｄｅ）および７ロセミド（　ｆｕｒｏｓｅｍｉｄ
ｅ）のようなものから誘導されたものであって、カルポ
ニルグアニジン基の２または３の位置に所望の塩排泄作
用のために重要なアミノ基の導入を行なわせたものであ
ることである。従ってこれらの化合物には強い食塩排泄
作用があることが報告されている。
それ故に、本発明の化合物が所望ではない食塩排泄作用
を持たずに大変良好な抗不整脈性を有していることは誠
に驚くべきことである。それらの薬理学的性質のために
該化合物は、梗塞予防および梗塞治療、また狭心症の治
療のための心臓保護戒分を有する抗不整脈医薬として極
めて適切なものであって、またそれらを予防的に使用す
ることもできる。
本発明はさらに式■の化合物 を式■のグアニジン誘導体 ＮＲ（４）Ｒ（５） ／ と反応させることよりなる化合物Ｉの製造法に関するも
のである。ただし式中、Ｒ　（１）〜Ｒ（５）は上で与
えられた意味を有するものであり、Ｘは容易に求核試薬
によって置換しうる離脱基である。
式■の活性化した酸誘導体、ただし式中、Ｘはアルコキ
シ基、好ましくはメトキシ基、フエノキシ基、７エニル
チオ、メチルチオまたは２一ピリジルーチオ基または窒
素へテロ環、好ましくはイミダゾイルであるものはカル
ポン酸クロライド（式■においてＸ−Ｃａ＞からこの技
術分野で自体よく知られた方法で有利に得られるのであ
り、このカルポン酸クロライドについてはカルポン酸（
式■においてＸ　−　ＯＨ）から例えばチオニルクロリ
ドを用いて合成することができる。
式Ｉ［（Ｘ−ＣＩ２）のカルポン酸クロライドに加えて
他の弐■の活性化した酸誘導体は、また良く知られ！；
方法で安息香酸誘導体（式■、Ｘ＝ＯＨ）から直接に製
造することができ、例禾ば、式■のメチルエステル、（
Ｘ＝ＯＣＨｓ）はメタノール中ガス状の塩化水素で処理
することにより、式■のイミダゾリドは、カノレポニル
ジイミダゾールで処理することにより（Ｘ−１−イミダ
ゾイル、ＳＬａａｂ，　Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉ
ｎｔ．　Ｅｄ．　Ｅｎｇｌ．　１．３５１〜３６７（１
９６２））　，混合酸無水物■は、不活性な溶剤中トリ
エチルアミン存在下、ｃＱ−ｃｏｏｃｔｕｉまたはトシ
ルクロライドで処理することにより、またジシクロへキ
シル力ルポジイミド（ＤＣＣ）を用いる安息香酸の活性
化により製造されうる。式■の活性化したカルボン酸誘
導体の製造のための数多くの適当な方法は，　Ｊ．　Ｍ
ａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，　３ｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ　
Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ．　１９８５）　，　ｐ．３
５０に出典文献と共に述べられている。式工の化合物の
製造のためのその余の方法殊に式工においてＲ（４）お
よび／またはＲ（５）は水素ではない化合物の製法は、
水酸化ナトリウム溶液の存在下、式■の酸塩化物または
他の適当な活性化した安息香酸酸誘導体を３．５−ジメ
チルビラゾール−１一カノレボキサミジンナイトレイト
（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）との反応と引き［＜Ｎ
−ペンゾイルー３．５−ジメチルピラゾールーｌ一カル
ポキサミジン誘導体のアンモニアまｌ；はアミンＨＮＲ
（４）Ｒ　（５）との処理（Ｎｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙ
ｍｏｌ．　２５ｂ，５５８（１９７２））から戒るもの
である。
式■の活性化された酸誘導体と式■のグアニジン誘導体
との反応は、プロトン性または極性非プロトン性の不活
性な有機溶媒中で自体知られＩ；方法で行なわれる。こ
れに関連して、メタノールまたはＴＨＦは２０℃および
これらの溶媒の沸点の間で安息香酸メチル（ＩＩ、Ｘ−
ＯＭｅ）とグアニジンとの反応に適していることが分っ
た。
化合物■と塩を含まないグアニジン■とのほとんどの反
応において、例えば、ＴＨＦ，ジメトキシエタンまたは
ジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒中で有利に
行なわれる。然しなから水も、また■および■の反応に
おいて溶媒として使用することができる。
若しＸがＣＱであるならば、反応は酸エントレイナー（
ａｃｉｄ　ａｎｔｒａｉｎｅｒ）の添加、例えばグアニ
ジンの過剰の形態でハロゲン化水素酸を除去して有利に
行なわれる。
使用させるいくつかの式■の塩基性安息香酸誘導体およ
び式■のグアニジンは文献で知られており記載もされて
いる。
式■の未知化合物は文献で知られる変換、例えば、４−
クロローまたは４−フルオロ−３−クロロスルホニル安
息香酸をアンモニアまたはアミンで３−アミノスルホニ
ルー４−クロローまたは−７ルオロ安息香酸（ＩＶａ）
とすることまたは例えば酸性亜硫酸ナトリウムのような
弱い還元剤および引き続くアルキル化で３−アルキルス
ルホニルー４−クロロまたは−４−クロロ安息香酸（Ｉ
Ｖｂ，ｎ＝２）とすること、および得られた該安息香酸
を上述した方法の変法の１つで処理して本発明の化合物
ｌとすることによって製造することができるのである。
然しながら、式Ｖｌａ）およびｂ）の化合物は、また他
のカルボン酸への出発化合物として使用することができ
るのであり、Ｒ（１）位にあるハロゲン（ＨａＩ２）を
数多くの求核試薬、例えばメルカプタンＲ（５）−ＳＨ
または第一アミンＲ　（７）Ｒ　（８）ＮＨで置換して
、他の安息香酸誘導体ＩＦ（Ｘ＝ＯＨ）の生成をさせて
おくことは大変便利である。同様に、他の安息香酸誘導
体（■、Ｘ−ＯＨ）も３−ニトロ−４−クロロ安息香酸
から出発して位置４（ＣＩ２による置換）における本発
明のＲ（１）基の求核反応的導入、およびニトロ基の例
えばアミノ基への還元、および引き続くアルキル化また
は置換、例えばジアゾ化およびサンドマイヤー（Ｓａｎ
ｄｍｅｙｅｒ）反応のような更なる変換によって製造し
うるのである。
一般に、ペンゾイルグアニジンＩは弱い塩基であり、塩
を生戒することにより酸と結合しうる。可能な酸付加塩
は、すべての薬理学的に許容しうる酸の塩であって、例
えば、塩化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩
、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、
ｐ−｝ルエンスルホン酸塩でアル。
化合物Ｉを含有する医薬は、疾患の特定の臨床上の所見
に基ずく好ましい投与形態、経口、非経口、静脈内、直
腸内または吸入によって投与することができる。これに
関連して、化合物■は、単独でまたは医薬的補助剤と一
緒に使用することができ、そして実際に獣医用および人
間用医薬の両方に用いることができる。所望の薬剤処方
に適している補助剤は専門的知識に基すくこの技術分野
で熟達した人々にとってよく知られたものである。例え
ば溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤賦形剤および他の活
性化合物担体に加えて、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、
消泡剤、フレーバー修正剤、保存剤、可溶化剤または着
色剤が使用しうる。
経口的用途の形態のために、活性化合物は、本発明の目
的に適した添加剤、例えば、賦形剤、安定化剤または不
活性な希釈剤と混合され、そして投与に適した形態、例
えば、慣用的方法による錠剤、被覆錠剤、固型ゼラチン
カプセル、水性、酒精性または油性溶液のような形態に
される。使用しうる不活性な担体は、例えば、アラビア
ゴム、マグキシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたはでんぷん特にコーンスタ
ーチである。この場合、調製は乾燥および湿潤した粒子
の両方で行なわれる。例えば、適当な油状賦形剤または
溶媒は、植物また動物油、ヒマワリ油、鱈肝油のような
ものである。
皮下また静脈内投与のために、該化合物は所望により本
目的のための慣用物質、例えば可溶化剤、乳化剤または
補助剤と一緒に溶液、懸濁液または乳化液にされる。可
能な溶媒は、例えば、水、生理的食塩水またはアルコー
ル類、例えばエタノール、ビロパノール、グリセロール
、また加えて糖溶液、例えば、グルコースまたはマンニ
トール溶液、または代って上述の種々の溶媒の混合物で
ある。
エアゾルまたスプレーの形態における投与に適した医薬
製剤は、例えば、式Ｉの活性化合物の薬学的に許容しう
る溶媒、例えば、特にエタノールまた水またはこのよう
な溶媒混合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。若し
必要なら、製剤は、また他の薬学的補助剤、例えば、表
面活性剤、乳化剤および安定化剤および推進ガスを含有
することができる。このような製剤は慣例上、活性化合
物を約０．１〜ｌＯ重量％、特に約０．３〜約３．０重
量％含有する。
投与されるべき式工の活性化合物の用量および投与回数
は、使用されるべき、化合物の活性および作用期間に依
存する；加えて治療されるベき疾患の性状および重症さ
および治療される啼乳動物の性、年令、体重および個体
の感受性にも依存する。
概して、式Ｉの化合物の１日の用量は、体重約７５ｋ９
の患者に少なくとも０．００１ｍｇ、好ましくは０　．
　Ｏ　ｌ＋ｇから多くてもｌｏｍｇ、好ましくはせいぜ
いｌｍｇである。病気の急な発生、例えば、心筋梗塞に
かかった直後において、さらに多くの、就中、より頻繁
の投与が必要ならば例えば（日当り４単位用量にまで上
げることができる。特に、静脈内使用では、例えば梗塞
患者に集中治療単位として１日当り１００ｍｇまで必要
であるかもしれない。
本発明による下に示した式■の化合物またはそれらの生
理学に許容しうる塩は、実施例において示された操作と
同様にして製造することができる。
４−メトキシー３−メチルスルホニルベンゾイルグアニ
ジン、 ４−インブチロキシー３−メチルスルホニルペンゾイル
グアニジン、 ４−ペンゾイロキシ−３−メチルスルホニルペンゾイル
グアニジン、 ４−（１−ブチルチオ）−３−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン、 ４−（１−プチルスルフイニル）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−（１−プチルスルホニル）一スルファモイルベンゾ
イノレグアニジン、 ４−（１−プチルスルホニル）−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（２−クロロフエニルチオ）−３−メチルスノレホ
ニノレベンゾイノレグアニジン、４−７エノキシー３−
メチルスルホニルペンゾイルグアニジン、 ４−シクロヘキシルチオ−３−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン、 ４−シクロヘキシルスル７イニル−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−シクロヘキシルスルホニル−３−）チルスルホニル
ペンゾイルグアニジン、 ４−（１−ピペリジノ）−３−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン、 ４−メトキシー３−スルファモイルベンゾイルグアニジ
ン、 ４−インプチロキシ−３−スルファモイルベンゾイルグ
アニジン、 ４−ペンジルオキシ−３−スル７７モイルベンゾイルグ
アニジン、 ４−（ｌ−プチルチオ）−３−スル７アモイルベンゾイ
ルグアニジン、 ４−　（１−プチルスルフィニル）−３−スルファモイ
ルベンゾイルグアニジン、 ４−（２−クロロ７エニルチオ）−３−スル７アモイル
ベンゾイノレグアニジン、 ４−シクロヘキシルチオ−３−スル７アそイルベンゾイ
ルグアニジン、 ４−シクロヘキシルスルホニル−３−スルフアモイルベ
ンゾイルグアニジン、 ３−イソプロビルスル７アモイル−４−（１ーピペリジ
ノ）一ペンゾイルグアニジン、３−（ｌ−プチルスルフ
ァモイル）−４−（１−ビベリジノ）一ペンゾイルグア
ニジン、３−（Ｎ，Ｎ−ジーｌ−プチルスル７アモイル
）４−（１−ピペリジノ）一べ冫ゾイルグアニジン、 ３−（３−メトキシプ口ビルスルファモイル）−４−　
（１−ピペリジノ）一ペンゾイルグアニシン、 ３　−　（３．５−ジメチルピペリジノーＮ−スルホニ
ル）−４−（１−ビペリジノ）一ベンゾイルグアニジン
、 ３−シクロペンチルスル７アモイル−４一（１−ピペリ
ジノ）一ベンゾイルグアニジン、４−（３−メトキシー
ｌ−プロピルアミン）−３−メチルスルホニルベンゾイ
ルグアニジン、４−（３−メトキシ−１−プロビルアミ
ノ）−３−スル７アモイルベンゾイルグアニジン、４　
−　（Ｎ，Ｎ−ジーｌ−プチルアミノ）−３−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジン、４　−　（Ｎ，Ｎ−ジ
ー１−プチルアミノ）−３−スル７アモイルベンゾイル
グアニジン、 ４−Ｎ−ペンタメチレンアミノ−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジン、 ４−Ｎ−ヘンタメチレンアミノ−３−スルファモイルペ
ンゾイルグアニジン、 ４−シクロペンチルアミノ−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン、 ４−シクロペンチルアミノ−３−スルファモイルベンゾ
イルグアニジン、 ４−（２−クロロフエニルアミノ）−３−メチルスルホ
ニノレベンゾイノレグアニジン、４−（２−１ロロフエ
ニルアミノ）−３−スルファモイルベンゾイルグアニジ
ン、 ４−（４−メトキシフエニルアミノ）−３−メチルスル
ホニルペンゾイルグアニジン、４−（４−メトキシフエ
ニルアミノ）−３−スルファモイルベンゾイルグアニジ
ン、４−（Ｎ−メチルーＮ−フエニルアミノ）３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン、４−（Ｎ−メチル
ーＮ−７エニルアミノ）３−スルファモイルベンゾイル
グアニジン、４　−　（２．４−ジメチルアミノ）−３
−メチルスルホニルペンゾイルグアニジン、 ４−（２．４−ジメチルアミノ）−３−スル７アモイル
ベンゾイルグアニジン、 ４−（３−メチル７エニルアミノ）−３−メチルスルホ
ニルベンゾイルグアニジン、４−（３−メチル７エニル
アミノ）−３−スル７アモイルペンゾイルグアニジン、 ４−（４−メチル７エニルチオ）−３−スルファモイノ
レベンゾイノレグアニジン、４−（４−クロロフェニル
チオ）−３−スルフ７モイノレベンゾイノレグアニジン
、４−（４−メトキシフェニルチオ）−３−スノレファ
モイノレベンゾイノレグアニジン、４−メチル−３−メ
チルスルホニルベンゾイルグアニジン、 ４−メチル−３−スルフ７モイルベンゾイルグアニジン 実験の部 実施例　１ ４−クロロ−３−スル７′アモイルベンソイルグアニジ
ン塩酸塩 グアニジン塩酸塩８．５ｇおよび次いでメチル４−クロ
ロ−３−スルファモイルベンゾエート５９をメタノール
９０ｍｆｆ中に金属ナトリウム１．９ｇから調製したメ
タノール性ナトリウムメトキサイド溶液に加えた。この
混合物を不活性ガス（窒素またはアルゴン）存在下、３
０時間にわたり５０〜６０℃に加熱した後、溶媒を蒸留
で回収し、残留物をｎ酢酸で処理した後溶液をｐＨ６に
調整し酢酸エチルで抽出する。乾燥した抽出物（硫酸マ
グネシウム上で乾燥）をエーテル性塩酸を用いて酸性と
した後、表題の化合物を炉過して得た。無色の結晶、融
点３０５〜３０８゜Ｃ０実施例　２ ３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル−４−クロロベン
ゾイルグアニジン塩酸塩は実施例ｌの操作と類似した方
法で、グアニジン塩酸塩１０．７９および等モルのメタ
ノール７０ｒａＱ中のナトリウムメトキサイドから調製
したグアニジン０．１１２モルの反応で得られた。無色
の結晶、融点２０２〜２０５°Ｃ０ 実施例　３ ４−クロロー３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩は、実施例ｌの操作と類似した方法でグアニジ
ン塩酸塩４．０３９およびナトリウムビス（トリメチル
シリルアミド）　７．７９をメタノール中５０℃に６時
間にわたって加熱し類似した処理をすることによって調
製されたグアニジン４２．２ミリモルの反応によって得
られた。
無色の結晶、融点２２０℃（分解）。
実施例　４ ３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジル）ペンゾ
イルグアニジン ａ）ジナトリウム５−カルボキシ−２−クロロベンゼン
スルフィネートは、５−カルボキシ−２−クロロベンゼ
ンスルホニルクロリト２６ｌｇヲ水７００ｒｘＱ中の亜
硫酸ナトリウム１５７９と７０℃、ｐＨ９〜ｌＯで還元
および次の塩酸を用いる酸性化で調製した５−カルポキ
シ−２−クロロベンゼンスルフィン酸１８６９から２１
２の水に苛性ソーダ６７．６９を溶した溶液で中和し、
水を蒸留して除去し残留物をアセトンで結晶化して得ら
れる。
白色結晶粉末、融点〉３４０℃。
ｂ）　　メチル４−クロロ−３メチルスルホニルベンゾ
エート ４ａ）で調製したジナトリウム塩５２．９９を無水ジメ
チルホルムアミド４００ｔｉ（ｌ中で沃化メチル９９．
３９と５５〜６０６０で５時間にわたって撹拌し、溶媒
を蒸留で除去し、残留物を水と数回撹拌、洗浄した後、
この物質を枦過して得た。白色結晶粉末、融点１５０〜
１５３℃。
ｃ）　　４−クロロー３−メチルスルホニル安息香酸 ４ｂ）で調製されたメチルベンゾエート誘導体１３．４
９を、メタノール１２０＋ａＩｌおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液５０ｍＱ中で室温で６時間にわたって撹拌し
、溶媒を蒸留によって除去し残留物を水に溶解した後溶
液を２Ｎ塩酸でｐＨＯ−１に調整して、この物質を炉過
して得た。白色結晶粉末、融点２２０〜２２４゜Ｃ． ｄ）３−メチルスルホニル−４−（１−ビベリジノ）安
息香酸 ４−クロロー３−メチルスルホニル安息香酸９２ｇをピ
ペリジン４６０ｍｌｌ中で還流冷却器をつけて１１時間
にわたって沸騰させ、ついで水８００ｒｘＱで希釈し濃
塩酸でｐＨ２に調製した。水浴中で結晶化後、固形物を
枦過して得た。エタノールから無色の結晶、融点２３４
〜２３８℃。
ｅ）３−メチルスルホニル−４−（１−ビペリジノ）ペ
ンゾイルクロリドはチオニルクロリド４００ｍｒｔ中で
３−メチルスルホニル−４−（ｌ−ピベリジノ）安息香
酸５０９を４時間還流させ減圧下、蒸留によって溶媒を
注意深く除去して残留物をジメチルエーテルで結晶化し
て得られた。
『）　３−メチルスルホニル−４−（１−ビペリジノ）
ペンゾイルグアニジン ３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）ペンゾ
イルクロリド２１．８ｇを１．２−ジメトキシエタン２
００＋ｆｆ中のグアニジン３１．４９と不活性ガス下、
２時間５〜１０゜０で撹拌し、水２００ｌｌＩＱを冷却
しつつ加えて混合物を２Ｎ塩酸を用いてｐｉ｛６〜７に
調整した。溶液の容積の半分を蒸留で除去した後、結晶
を枦過して取り出しメタノールから再結晶した。無色結
晶、融点２１０〜２１３℃（分解）。
実施例　５ ３−メチルスルホニル−４−（１−ビペリジノ）ペンゾ
イルグアニジンジヒドロクロリドは、３−メチルスルホ
ニル−４−（１−ピペリジノ）一ベンゾイルグアニジン
を、過剰のエーテル性塩化水素を加えたメタノール１０
倍重量中で反応させ、ついで水浴中で冷却しつつ沈殿を
撹拌して得られた。白色結晶粉末、融点２１０〜２１４
℃（分解）。
実施例　６ ３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジノ）ペンゾ
イルグアニジン塩酸塩は、ジヒドロクロリド（５！施例
５）の２００９を水１．３〜１．４Ｑ中の一価の塩基（
ＮａＯＨ，　ＮａＨＣＯｓ．　Ｎ（ＣｚＨｓ）ｓ等）の
当量で処理し、得られた物質を１．３〜１．４Ｑの水か
らの単純な再結晶によって得られた。無色の結晶、融点
２３５　〜２３７’Ｃ！． 実施例　７ ４−クロロ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルペン
ゾイルグアニジン塩酸塩は、実施例１と類似した操作で
、メチル４−クロロー３−ジメチルスル７アモイルベン
ゾエート（融点、９５〜９６℃）　２．７７９（０．０
１モル）をメタノール中でグアニジンの０．０４モルと
反応させ、ついで類似の処理を行なって得られた。白色
結晶粉末、融点２２４〜２２６℃（分解）。
実施例　８ ４−クロロ−３−（１−ビベリジルスルホニル）ペンゾ
イルグアニジン塩酸塩は、実施例ｌと類似した操作でメ
チル４−クロロー３−（ｌ−ピペリジルスルホニル）一
ベンゾエート（融点、１ｌＯ〜１１２℃）とグアニジン
とから溶媒としてのメタノール中での反応で得られた。
白色結晶粉末、融点２３２〜２３４℃。
実施例　９ ３−Ｎ−ペンジルスル７アモイル−４−クロロペンゾイ
ルグアニジン塩酸塩は、実施例ｌと類似した操作でメチ
ル３−Ｎ−ペンジルスルファモイル−４−クロロベンゾ
エート（融点、９３〜９５℃）とグアニジンとを反応媒
質としてのメタノール中で反応させて得られた。白色結
晶粉末、融点２２４〜２２５℃。
実施例　１０ ４−スルフ７モイルベンゾイルグアニジンは、実施例ｌ
と類似した操作で４−スル７アモイルベンゾイルクロリ
ドとペンタフルオロ７エノールとからビリジン１モルの
存在において調製されたペンタフルオロ７エニル４−ス
ルファモイルベンゾエートから反応媒質としてのメタノ
ール中でグアニジンと反応させて得られた。白色結晶粉
末、融点２００’Ｏ　（分解）。
実施例　１１ ４−スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩は、実
施例ＩＯで調製された化合物を酢酸エチル中でエーテル
性塩化水素で処理することによって得られた。無色結晶
粉末、融点　２８２℃。
実施例　ｌ２ ４−Ｎ，Ｎ−ジエチルスル７アモイルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩は、実施例１と類似した操作で４−Ｎ，Ｎ−
ジエチルスルファモイル安息香酸、ペンタ７ルオロフェ
ノール（融点１１３〜１ｌ４゜Ｃ）およびビリジンから
調製されたペンタフルオロフェニル４−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルスルファモイルヘンゾエートを溶媒としてメタノール
中でグアニジンと反応させ、ついで類似の処理を行なっ
て得られた。白色結晶粉末、融点　２１６〜２１８℃。
実施例　１３ ４−（１−ビベリジルスルホニル）ベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩は、実施例Ｉと類似した操作で反応媒質として
のメタノール中でメチル４−（１−ビペリジルスルホニ
ル）ペンゾエートとグアニジンとから得られた。白色結
晶、融点２８１℃。
実施例　ｌ４ ４−メチルチオペンゾイルグアニジン塩酸塩は、実施例
ｌと類似した操作で溶媒としてのメタノール中でメチル
４−メチルチオベンゾエートとグアニジンとから得られ
た。白色結晶粉末、融点２２５〜２２９℃。
実施例　ｌ５ ４−７ェニルチオ−３−スルファモイルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩は、 ａ）実施例ｌと類似した操作で溶媒としてのメタノール
中でメチル４−７エニルチオ−３一スルファモイルベン
ゾエートとグアニジンとから得られた。白色結晶粉末、
融点　２７５〜２８３℃。
ｂ）使用されたメチル４−７ェニルチオー３−スルファ
モイルベンゾエートは、４−７ルオロー３−メチルース
ルファモイル安息香酸とチオニルクロリドの反応と引き
続いてのメタノールの処理から調製されたメチル４−フ
ル才ロー３−スルファモイルベンゾエート（融点、１２
７〜１２９℃）の４．４ｇと、チオフェノール２．２ｇ
および無水で粉状の炭酸カリウム１．３８９の無水ジメ
チルホルムアミド２ＯｍＱ中で８０℃、２時間の反応と
引き続く水約１００ｍ（２添加による沈殿生戊によって
得られた。メタノールから再結晶した白色結晶、融点１
５４〜１５７℃。
実施例　ｌ６ ３−メチルスルホニル−４−７エニルチオベンゾイルグ
アニジン塩酸塩は、 ａ）実施例ｌと類似した操作で、反応媒質としてのメタ
ノール中でメチル３−メチルスルホニル−４−７エニル
チオベンゾエートとグアニジンからの反応および類似し
たあ理で得られた。
無色の結晶、融点２７９〜２　８　１　”Ｏ。
ｂ）使用されたメチル３−メチルスルホニル−４−７エ
ニルチオベンゾエートは、メチル４一クロｃｔ−３−メ
チルスルホニルベンゾエートから実施例１５ｂ）の操作
で調製された。白色結晶、融点１５５〜１５６゜Ｃ０ 実施例　ｌ７ ４−７エノキシー３−スル７アモイルペンゾイルグアニ
ジンは、 ａ）実施例１と類似した操作で（ただし塩酸処理なし）
メタノール中においてメチル−４−フェノキシ−３−ス
ルファモイルベンゾエートとグアニジンとから得られた
。白色結晶粉末、融点１７８〜ｌ　８　１　’Ｏ。
ｂ）使用されたメチル４−フエノキシ−３−スルファモ
イルベンゾエートは実施例１５ｂ）と類似した操作で４
−７ルオロー３−スルファモイル安息香酸を７ェノール
とＤＭＦ中で炭酸カワウムの存在下に、８０゜Ｃで６時
間、撹拌することによる反応で得られた。白色結晶性固
形物、融点１４８〜１５１　”Ｃ。
実施例　ｌ８ ３−メチルスルホニル−４−Ｎ−モルホリノベンゾイル
グアニジンは実施例４ｆ）で示した操作と同様にして３
−メチルスルホニル−４一Ｎ−モルホリノペンゾイルク
ロリドを無水テトラヒドロフラン中でグアニジンと反応
させて得られた。白色結晶粉末、融点２６０℃（分解）
。
３−メチルスルホニル−４−Ｎ−モルホリノベンゾイル
クロリドは数工程を経て得られた。
ａ）４−クロロー３−メチルスルホニル安息香酸を出発
原料とし、これをモルホリノの２倍重量中でｌ　Ｉ　Ｏ
　’Ｏで５時間、撹拌し、その後反応混合物を水中で処
理した後、そこから塩酸を用い酸性化して３−メチルス
ルホニル−４一Ｎ−モルホリノ安息香酸（メタノールか
ら再結晶、融点２５２〜２５５゜Ｃ）を得た。
ｂ）　　ａ）で述べた３−メチルスルホニル−４一Ｎ一
モルホリノ安息香酸５ｇをチオニルクロリド５０ｍｌ２
中で２時間、還流冷却器をつけて沸騰させ、蒸留で液体
部分を除去した後、得られた所望のべ冫ゾイルクロリド
誘導体はジイソプロビルエーテル／石油エーテル混合物
中で結晶化された。融点９８〜１０２℃。
実施例　ｌ９ ３−メチルスルホニル−４一Ｎ−ピロリジノベンゾイル
グアニジンは実施例４ｆ）と類似した操作で３−メチル
スルホニル−４−Ｎ−ピロリジノベンゾイルクロリド５
ｇを無水テトラヒド口フラン中でグアニジン３．４ｇと
室温において反応させ、ついで２００＋＋＋Ｉ２の水中
に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出することによって得られた
。蒸留によって抽出溶剤を除去した後、固形物をメタノ
ールで結晶化し、酢酸エチルに溶解しシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフイー（展開剤、酢酸エチル）で精製
した。展開剤を蒸発させた後、残留物をジイソブロビル
エーテルで結晶化した。
無色の結晶性化合物、融点　１２８〜１３５℃（分解）
。
使用された３−メチルスルホニル−４−Ｎーピロリジノ
ペンゾイノレクロリドは次のものから出発して数工程で
得られた。
ａ）実施例１８ａ）と類似した操作で４−クロロー３−
メチルスルホニル安息香酸をビロリジン中で１００℃に
５時間加熱し、生威した３−メチルスルホニル−４−ピ
ロリジノ安息香酸を類似した単離法で単離する。エタノ
ールから再結晶して融点２２８〜２３０’Ｏ． ｂ）　　ａ）で調製された安息香酸を実施例１８ｂ）と
類似した操作で所望の３−メチルスルホニル−４−Ｎ−
ビロリジノベンゾイルクロリド（融点１３７〜１３９℃
）に変換した。
実施例　２０ ４−Ｎ−モルホリノー３−スルファモイルベンゾイルグ
アニジンは実施例ｌと類似した操作で、メチル４−Ｎ−
モルホリノー３−スルファモイルペンゾエートとグアニ
ジンとをメタノール中、４時間沸騰させ、表題化合物を
酢酸エチルで抽出して単離しシリカゲル上のカラムクロ
マトグラ７イーで展開剤としての酢酸エチルを用いて精
製して得られた。（ただし引き続いての塩化水素による
塩酸塩への変換はない）。白色結晶粉末、融点２３９〜
２４１’Ｏ。
出発物質として使用されたメチル４−Ｎ−モノレホリノ
−３−スノレ７アモイノレベンゾエートは、ジメチルア
セトアミド８ｍＱ中でメチル４−フルオロー３−スルフ
ァモイルペンゾエート２ｇをモルホリン１．５９とｌＯ
Ｏ℃で５時間加熱し、次いで水を加えて該物質を沈殿さ
せ、水でその無定形エステル沈殿を結晶化させて得られ
る。融点６１〜６４℃。
実施例　２ｌ ３−メチルスルホニル−４−（１−メチルー４−ビペラ
ジノ）一ベンゾイルグアニジンは、実施例ｌと類似の操
作で、反応媒質としてのメタノール２Ｓｍｆｆ中で３−
メチルスルホニル−４（ｌ−メチル−４−ビペラジノ）
ペンゾエート１９をモルホリン１ｇと６０゜Ｃで６時間
反応させることにより得られた。該化合物は、一晩静置
させると沈殿し枦過して取り出した。薄黄色の結晶性固
形物、融点、２４８〜２５０°Ｃ０出発物質として使用
されたメチル３−メチルスルホニル−４−（１−メチル
−４−ピペラジノ）一ベンゾエートは、次のものから出
発し幾つかの工程を経て得られた。
ａ）ジメチルアセトアミド１５ｌｌＩＱ中で４−クロロ
−３−メチルスルホニル安息香’６１　４．７ｇヲＮ　
−メチルピペラジン５．２ｇと１２０゜Ｃで５時間反応
させ、溶媒を蒸発し去り、残留物を水中に取込み２Ｎ塩
酸で酸性化しついで沈殿を枦過して得た．結晶性固形物
、融点、３００℃以上。
ｂ）　　ａ）工程で調製した安息香酸誘導体をチオニル
クロリド中で還流加熱し、それから液体を蒸留し残査を
メタノールおよびトリエチルアミンと反応させた。再び
溶媒を蒸留し去った後、残留物を水で処理して所望のメ
チルエステルが沈殿した。ジイソプロビルエーテルで結
晶化させて白色結晶性固形物とした、融点　１３８〜１
４５℃。
実施例　２２ ４−Ｎ−ベンジルーＮ−メチルアミノー３ーメチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩は、実施例４ｆ）と
類似した操作で、４−Ｎ−べ冫ジノレーＮ−メチノレア
ミノ−３−メチノレスノレホニノレベンゾイノレクロリ
ドの４．３ｇをグアニジンの５．２ｇと無水のテトラヒ
ドロ７ラン３０ｍＱ中で５〜１０℃で反応させて得た。
メタノール性塩酸で塩に変換させる前に、表記化合物の
遊離ペンゾイルグアニジンをシリカ上のカラムクロマト
グラフィーで酢酸エチル（１０容）＋シクロヘキサン（
５　容）＋クロロホルム（５容）＋メタノール（５容）
＋アンモニア水（１容）の混合物を展開溶剤として用い
て精製した。無色の結晶性粉末、融点２３４〜２４０゜
Ｃ０ 前記の４−Ｎ−ペンジルーＮ−メチルアミノー３−メチ
ルスルホニルベンゾイルクロリド（精製工程を経ずに使
用された油状無定形生戊物）は、４−クロロ−３−メチ
ルスルホニル安息香酸から数工程を経て、実施例２１ａ
）と類似したｆｆｌｆＦでＮ−ベンジルーＮ−メチルア
ミンと反応させて４−Ｎ−ベンジルーＮ−メチルアミノ
ー３−メチルスルホニル安息香酸（融点１９６〜２０２
゜Ｃ）を得、引き続いてのチオニルクロリドとの反応で
得られた。
実施例　２３ ４−ペンジルアミノ−３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジンアセテートは、実施例４ｆ）の方法と類似し
た方法で無水テトラヒド口７ラン中で４−ベンジルー３
−メチルスルホニルベンゾイルクロリドをグアニジンと
反応させることによって得られた。処理は酢酸で酸性化
しｐＨ４に調整し、一部溶媒を蒸留し去り（特にＴＨＦ
成分を）、４−ペンジルアミノ−３−メチルスルホニル
ベンゾイルグアニジンアセテートを結晶形の形で沈殿さ
せた。薄い黄色結晶性固形物で２つの融点を有する。融
点．ｌ６３〜１６８℃、融点，２３０〜２３２℃。
ブリカーサーとして使用された４−ペンジルアミノー３
−メチルスルホニル安息香酸（融点２３０〜２３５℃）
は、実施例２ｌの反応操作と類似した方法で、４−クロ
ロ−３−メチルスルホニル安息香酸とペンジルアミンの
反応で得られ、チオニルクロリドで上と類似した方法で
処理して所望の４−ペンジルアミノ−３−メチルスルホ
ニルペンゾイルクロリド（融点１００〜１０４゜Ｃ）が
得られｔ；。
式Ｉの次の化合物またはそれらの塩は、実施例４ｆ）と
類似した操作で無水テトラヒドロフラン中で式■の相当
するべ冫ゾイルクロリドおよびグアニジンから得られた
。
実施例　２４ ３−（３−メチル−１−プチルスルホニル−４一Ｎ−ピ
ベリジノーペンゾイルグアニジニン塩酸塩（融点１５５
℃で分解） 出発物質としてのジナトリウム２−クロロー５一カノレ
ポキシベンゼンスルフィネート力１ら、３−メチルーｌ
−ブチル４−クロロー３−（３一メチル−１−プチルス
ルホニル）ペンゾエート（無定形化合物）、４−クロロ
−３−（３−メチルーｌ−プチルスルホニル）安息香酸
（融点１４０〜１４４゜Ｃ）、３−（３−メチル−１−
プチルスルホニル）−４−ピペリジノー安息香酸（融点
１６１〜１６５℃）および３−（３−メチル−１−プチ
ルスルホニル）−４−Ｎ−ピペリジノベンゾイルクロリ
ド（油状）を経由して得られる。
実施例　２５ ３−（ｌ−プチルスルホニル）−４−Ｎ−ピペリジノベ
ンゾイルグアニジンジ塩酸塩（融点１８４℃、分解） 出発物質としてのジナトリウム２−クロロー５−ベンゾ
キシベンゼンスルフィネートかラ１−ブチル３−（１−
プチルスルホニル）−４−クロロベンゾエート（油状）
、３−　（１−プチルスルホニル）−４−クロロ安息！
酸（融点１４２〜１４６℃）、３−（ｌ−プチルスルホ
ニル）−４一Ｎ−ピペリジノ安息香酸（融点１５６゜Ｃ
）および３−（１−プチルスルホニル）−，４−Ｎ−ピ
ペリジノペンゾイルクロリド（油状）を経由して得られ
る。
実施例　２６ ４−Ｎ−　（１−へキシルアミノ）−３−メチルスノレ
ホニルベンゾイルグアニジン 無水テトラヒドロフラン４０ｍａ中の４−Ｎ一（１−へ
キシルアミノ）−３−メチルスルホニル安息香酸２．９
９９の溶液にカルポニルジイミダゾール１．７８ｇを加
え、混合物を室温で２時間撹拌して、４５゜Ｃでｌ時間
撹拌し、次いでグアニジン４　．　１３ｇを２０゜Ｃで
混合物に加えた。混合物は室温で１２時間撹拌し、溶媒
を蒸留し去り、残留物を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６〜７に
調整し、混合物を水浴中で１時間撹拌した。
固形物を枦過して取り、水で洗浄した後、エタノールに
溶解しエタノールから再結晶させた。
無色の固形物、融点１３４〜１４５℃。
実施例２６のプレカーサーは、４−クロロ−３一メチル
スルホニル安息香酸から出発して４ーＮ−（１−へキシ
ルアミノ）−３−メチルスルホニル安息香酸（無色結晶
、融点１６９℃）を経由して得られた。
実施例　２７ ３−Ｎ一エチルーＮ−イソプロビルスルファモイル−４
−（１−ピペリジノ）ペンゾイルグアニジンは、実施例
２６の操作と類似した方法で３−Ｎ一エチルーＮ−イソ
ブロビルスル７アモイル−４−（ｌ−ビペリジノ）安息
香酸、カルポニルジイミダゾールおよびグアニジンの反
応で得られる。無色結晶、融点２１２゜ｃ０実施例２７
のプレカーサーは、３−クロロスルホニル−４＝フルオ
ロ安息香厳から３−Ｎ−エチル−　Ｎ　−インブロビル
スルファモイル−４−フルオロ安息香酸（融点１０８〜
１１５゜Ｃ）および３−Ｎ一エチルーＮ−インプロビル
スル７７モイル安息香酸を経由して得られた（融点　１
３８〜１４０’（：！）。
実施例　２８ ４−アミノー３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩は、実施例１と類似した操作でメチル４−アミ
ノー３−メチルスルホニルベンゾエートおよびグアニジ
ンのメタノール中での反応によって得られた。白色結晶
粉末、融点２４５〜２４８°Ｃ０ 実施例２８のプレカーサーは、４−クロロ−３−メチル
スルホニル安息香酸がら、４−Ｎ−ヒドラジノ−３−メ
チルスルホニル安息香酸（融点２４３〜２４５°Ｃ）お
よびそのメタノール／アンモニア水中におけるラネーニ
ッケル触媒による常圧、室温での水素化分解的なＮ−Ｎ
解裂によって４−アミノー３−メチルスルホニル安息香
酸（融点２５８〜２６２℃）を生成させ、次いでチオニ
ルクロリドおよびメタノールの順に反応させてメチル４
−アミノー３−メチルスルホニルベンゾエート（融点　
１４６℃）とすることで得られた。
実施例　２９ １．１−ジメチル−３−（３−メチルスルホニル−４−
Ｎ−ピベリジノベンジル）一グアニジンＮ一（３−メチ
ルスルホニル−４−（ｌ−ビペリジノ）ベンゾイル）一
カルポキザミドー３，５−ジメチルピラゾール−１−カ
ルポン酸３．６ｇヲオートクレープ中で４０％濃度の水
溶性ジメチルアミン溶液の３０ｍＱと８０℃で４時間加
熱し、生戊した結晶性沈殿を枦過し取ってエタノールか
ら再結晶した。無色の結晶、融点２０７℃。
実施例２９のプレカーサーは、３−メチルスルホニル−
４−Ｎ−ピペリジノベンゾイルクロリドの２．９２９の
酢酸エチルｌ　ＯｍＱ中の溶液から出発し、それを１０
−１５゜Ｃでの１０％濃度の水酸化ナトリウム溶液１２
．８ｍＱ中の３．５−ジメチルピラゾール−ｌ一カルポ
キザミジン硝酸塩（９７％、アルドリッチ）溶液に滴下
的に添加し２時間室温で撹拌し、溶媒を蒸留し去り、残
留物を酢酸エチルから再結晶して得られた。（無色結晶
性固体、融点２０１〜２０２℃）。
実施例　３０ １−メチル−３−（３−メチルスルホニル−４−Ｎ−ビ
ペリジノベンゾイル）一グアニジンは、実施例２９と類
似した操作でオートクレープ中で４０％濃度の水性メチ
ルアミン溶液と反応させることにより得られた。無色の
結晶性固形物、融点２０２〜２０３°Ｃ（エタノールか
ら）。
実施例　３！ ４−クロロー３−（３−フエニル−１−プロビルスルホ
ニル）ペンゾイルグアニジン塩酸塩は、実施例２６と類
似した操作で、４−クロロ−３−（３−７ェニルー１−
プロビルスルホニル）安息香酸をグアニジンおよびカル
ポニルジイミダゾールと反応させて得られた。無色の結
晶、融点１７８〜１８２゜Ｃ（分解）。
実施例３ｌのグレカーサーは、２−クロロー５−カルボ
キシベンゼンスルフイン酸から３−フェニルー１−プロ
ビル４−クロロー３−（３−７エニルーｌ−プロビルス
ルホニル）ペンゾエート（粘稠な油）を経由して４−ク
ロロ−３−（３−７ェニルー１−プロビルスルホニル）
安息香酸（無色の結晶、融点１２６〜１３０°Ｃ）が得
られた。
実施例　３２ ４　−　（２．３−ジヒドローｌ−インドリル）−３−
メチルスルホニルベンゾイルーグアニジンは、実施例２
６と類似の操作で４　−　（２．３−ジヒドロ−１−イ
ンドリル）−３−メチルスルホニル安息香酸、カルポニ
ルジイミダゾールおよびグアニジンから得られた．（融
点１３６゜Ｃ／分解）。
実施例３２のグレカーサーは、４−クロロ−３−メチル
スルホニル安息香酸から４−（２３−ジヒドローｌ−イ
ンドリル）−３−メチルスルホニル安息香酸（融点１５
８゜Ｃ）を経由して得られＩこ　。
実施例　３３ ３−（３−７ェニル−１−プロビルスルホニル）−４−
　（１−ピペリジノ）一ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩
は、実施例２６と類似した操作で３−（３−７エニルー
１−プロビルスルホニル）−４−　（１−ピベリジノ）
安息香酸、カルポニルジイミダゾールおよびグアニジン
の反応で得られた。無色の固形物、融点　１６０゜Ｃ（
分解）。
プレカーサー＝４−クロロ−３−（３−フエニルーｌ−
ブロビルスルホニル）安息香酸（実施例３２参照）から
３−（３−７エニルーｌ−プロビルスルホニル）−４−
　（１−ピベリジノ）安息香酸（融点１７０℃）を経由
して得た。
実施例　３４ ４−（Ｎ−２．４−ジクロ口ベンジルーＮ−メチルアミ
ノ）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸
塩は、実施例ｌと類似した操作でメチル４−（Ｎ−２．
４−ジクロロベンシル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチ
ルスルホニルベンゾエートとグアニジンとを溶媒として
のメタノール中で反応させて得られた。（融点　１８０
℃）。
実施例　３５ ４−（１−ビペリジノ）−３−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩は、実施例２６と類似した操作で、
４−（１−ビペリジノ）−３ースル７アモイル安息香酸
、カルポニルジイミダゾールおよびグアニジンからの反
応で得られた。無色の結晶性の固形物、融点　２３６゜
Ｃ（分解）。
プレカーサーは、４−７ルオロー３−スルファモイル安
息香酸から出発し４−（ｌ−ピペリジノ）−３−スルフ
ァモイル安息香酸（融点２４６〜２４７゜Ｃ）を経由し
て得られた。
式Ｉの次に示した化合物は、実施例２６，と類似した操
作で式■の安息香酸誘導体（ここでＸ−ＯＨである）の
反応、そのカルポニルジイミダゾールによる活性化およ
び引き続いてのグアニジンとの反応で得られた。
実施例　３６ ４−（３−メトキシー１−プロピルアミノ）３−メチル
スルホニルペンゾイルーグアニジン塩酸塩 無色の結晶、融点１６７〜１６９℃。
（プレカーサーは、４−クロロ−３−メチルスルホニル
安息香酸から４−（３−メトキシー１一プロピルアミノ
）−３−メチルスルホニル安息香酸を経由して得られた
。融点１９０℃／エタノールから）。
実施例　３７ ４−（３−７ェニル−１−プロビルアミノ）３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン白色結晶粉末、融点１
７７〜１７８゜Ｃ０（プレカーサーは、４−クロロ−３
−メチルスルホ＝　ル安息香酸から４−（３−フエニル
ー１−プロビルアミノ）−３−メチルスルホニル安息香
酸を経由して得られた。融点１７２℃）。
実施例　３８ ４−インブチルアミノ−３−メチルスルホニルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩 白色結晶粉末、融点１６３〜１６６゜Ｃ０（フレカーサ
ーは、４−クロロー３−メチルスルホニル安息香酸から
４−イソプロビルアミノー３−メチルスルホニル安息香
酸、融点１８０゜Ｃを経由して得られる）。
実施例　３９ ３−（３−メトキシー１−７’口ピルスルファモイル）
−４−　（１−ビペリジノ）ペンゾイルグアニジン塩酸
塩 白色結晶粉末、融点２０９〜２　１　１　”Ｏ。
（プレカーサーは、４−クロロー３−クロロスルホニル
安息香厳から、４−クロロー３−（３一メトキシー１−
プロビルスルファモイル）安息香酸（融点１４９〜１５
０℃）および３−（３−メトキシーｌ−プロピルースル
ファモイル）４−（１−ビベリジノ）安息香酸（融点１
３８〜１４０゜Ｃ）を経由して得られた）。
実施例　４０ ３−イソプロビルスルファモイル−４−（１−ピペリジ
ノ）ペンゾイルグアニジン塩酸塩白色結晶粉末、融点２
０９〜２１１°Ｃ０プレカーサーは、４−クロロ−３−
イソプロビルスルファモイル安息香酸から３−イソブロ
ビルスルファモイル−４−（１−ピベリジノ）一安息香
酸（融点１８６〜１８８゜Ｃ）を経由して得られ　／こ
　。
実施例　４ｌ ３−（１−７”口ピルスルファモイル）−４−（１−ピ
ペリジノ）ペンゾイルグアニジン塩酸白色結晶、融点１
７６゜Ｃ（分解）。
プレカーサーは、４−クロロー３−（ｌ−プロビルスル
ファモイル）一安息香酸かラ３−　（１−プロビルスル
ファモイル）−４−　（１−ピペリジノ）一安息香酸（
融点１３８〜１３９℃）を経由して得られた。
実施例　４２ ３　−　（３．５−ジメチル−１−ビペリジノスルホニ
ル）−４−（１−ピペリジノ）一ベンゾイルグアニジン 白色結晶粉末、融点２０２〜２０４゜Ｃ０プレカーサー
は、３−クロロスノレホニノレ−４−７ルオロ安息香酸
から３　−　（３．５−ジメチル−１−ピペリジノスル
ホニル）−４−フルオロ安息香酸（融点、２０７゜Ｃ）
および３−（３．５−ジメチル−１−ピペリジノスルホ
ニル）−４−　（１−ピペリジノ）安息香酸（融点１９
８℃）を経由して得られた。
実施例　４３ ３−メチルースルホニルー（Ｎ，Ｎ−ジー１−プロピル
アミノ）ペンゾイルグアニジン塩酸塩白色結晶粉末、融
点１５７〜１５９℃。
プレカーサーは、３−メチルスルホニル−４ークロロ安
息香９から３−メチルスルホニル−４−（Ｎ，Ｎ−ジー
■−プロピルアミノ）安息香酸（融点１２２〜１２４°
Ｃ）を経由して得られた。
実施例　４４ ４−シクロペンチノレアミノ−３−メチノレスノレホニ
ルベンゾイルグアニジン 白色結晶粉末、融点２３８〜４０℃。
プレカーサーは、４−クロロ−３−メチルスルホニル安
息香酸かも４−シクロベンチルアミノ−３−メチルスル
ホニル安息香酸（融点２１９〜２２２゜Ｃ）を経由して
得られた。
実施例　４５ ４−エチルスルホニル−３一Ｎ−ピロリジノベンゾイル
グアニジン塩酸塩 実施例２に類似した操作でメチル４−エチルスルホニル
−３一Ｎ−ピロリジノペンゾエートおよびグアニジンか
ら得られた。融点　１８０〜１８２℃。
実施例　４６ ４−フェニルスルホニル−３一Ｎ−ビロリジノベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩 実施例２に類似した操作でメチル４−７ェニルスルホニ
ル−３−ピロリジノペンゾエートオよびグアニジンから
得られる。融点２２６〜２２８℃。
実施例　４７ ４−シクロヘキシルスルホニル−３−Ｎ−ピロリジノベ
ンゾイルグアニジン 実施例２に類似した操作でメチル６−シクロヘキシルス
ルホニル−３−Ｎ−ビロリジノベンゾエートおよびグア
ニジンから得られた。表記化合物の最初に得られた塩酸
塩を水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて遊
離塩基として沈殿させ吸引枦過して得た。融点　２３４
〜３６゜Ｃ０ 実施例　４８ ４−メチルスルホニル−３一Ｎ−ビロリジノベンゾイル
グアニジン 実施例２に類似した操作でメチル４−メチルスルホニル
−３−Ｎ−ピロリジノベンゾエートおよびグアニジンか
ら得られた。融点　１６５〜１６８℃。
実施例４５〜４８のグレカーサーの製法二メチル４−ク
ロロ−３−二トロペンゾエートは実施例４５〜４８の相
当するメチルベンゾエー，トの製造のための出発物質と
して使用される。
ＤＭＦ中Ｋ，Ｃｏ，のような標準条件下での、エチルメ
ルカグタン（４５）、チオフエノーノレ（４６）、シク
ロヘキシルサルフィド（４７）、またはメチルメルカブ
タン（４８）との反応で対応するメチル４−チオー３−
二トロベンゾエートに導き、これを氷酢酸中でＨｚＯｘ
で酸化して相応する４−スルホニル−３一二トロ安息香
酸エステルを得た。３−ニトロ基の還元後、ピロリジン
基を無水コハク酸で導入し、ＮａＢＨ　４　／　ＢＦ　
３、Ｅｔ　，０で還元した。
メチル３−アミノー４−メチルスルホニルベンゾエート
ｌｏｇを無水コハク酸８．７ｇと共に１６０℃で溶融状
態で５時間撹拌した。固形残留物をメタノールに溶解し
、水中に撹拌して移した。沈殿した固形物を吸引枦過し
て得た。融点　２１８〜２２０℃。
このようにして調製されたメチルチオーメチルスルホニ
ル−３　−　Ｎ−（２．５−　シオキソビロリジノ）ペ
ンゾエートをジグリムの１００＋＋Ｉ２に溶解しＢＦ，
エーテラート１４．５＋ｘｆｆを添加した後、２℃に冷
却した。次いでＮａＢＨ．　４．４９を加えてこの温度
で５時間、撹拌した。その後で混合物を氷水中に注ぎ入
れ、沈殿したメチル４−メチルスルホニル−３−Ｎ−ビ
ロリジノベンゾエート（融点９６〜９８゜Ｃ）を吸引が
遇して得た。実施例４５、４６および４７のための相当
する安息香酸エステルは、これに類似した方法で得られ
た。
実施例　４９ ４−シクロヘキシルチオ−３−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン 実施例１と類似した方法だが、出発物質としてメチル４
−シクロへキシルチオ−３−メチルスルホニルベンゾエ
ートを使用して合成した。
融点２０１〜２０４°Ｃ０ 薬理学データー 犬のＫストロファンチジン（Ｋ　Ｓｔｒｏｐｈａｎ−ｔ
ｉｄｉｎ）で誘発された心室頻拍 方法： ベントバルビトン（　ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔｏｎｅ）
で麻酔をかけたビーグル大において、ウアバイン（ｏｕ
ａｂｉｎａ）の３μｇ／ｋｇ・分の静脈内注入は、永続
する心室頻拍（　ＶＴ）を４０〜６０分内にひき起す。
ＶＴが始まったらすぐにウアバインの注入を止めるがＶ
Ｔはさらに約２時間続くので連続的な心電図チェックに
よってモニターする。
試験される物質は、ウアバイン注入の完了後１０分を経
て静脈内に投与される。
結果： 犬５匹の内４匹において、実施例３４の化合物の１０ｍ
ｇｌｂｇの投与は６〜１１分間の心電図の正常化をもた
らす結果となった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I のペンゾールグアニジン ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） およびそれらの薬学的に許容しうる塩。 ここで上記式中、Ｒ（１）またはＲ（２）はＲ（６）−
    Ｓ（０）＿ｎ−であるかまたは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてそれ
    ぞれの場 合における他の置換基Ｒ（１）またはＲ（２）は、水素
    、フッ素、塩素、臭素、沃素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
    ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、未置換かまたはフッ素
    、塩素、メチルまたはメトキシの基からの１〜３個の置
    換基で置換されたフェノキシ、Ｒ（６）−Ｓ（０）＿ｎ
    または▲数式、化学式、表等があります▼であって式中
    、Ｒ（６）はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿５〜Ｃ＿
    ７−シクロアルキル、シクロペンチルメチル、シクロヘ
    キシルメチルまたは未置換かまたはフッ素、塩素、メチ
    ルまたはメトキシの基からの１〜３個の置換基で置換さ
    れたフェニルであり、Ｒ（７）およびＲ（８）は同一ま
    たは異なり、水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルの意
    味を有しておりまたはＲ（７）はフェニル−（ＣＨ＿２
    ）＿ｍ−（ただし、ｍ＝１〜４）、または未置換かまた
    はフッ素、塩素、メチルまたはメトキシの基からの１〜
    ２個の置換基で置換されたフェニルであり、そしてＲ（
    ７）およびＲ（８）は一緒になって直鎖または分枝した
    Ｃ＿４〜Ｃ＿７鎖であることができ、その鎖が追加的に
    Ｏ、ＳまたはＮＲ（９）によって中断されることも可能
    であり、（ただしＲ（９）は水素またはメチルとする）
    、Ｒ（７）およびＲ（８）はそれらが結合している窒素
    原子と共にジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン
    またはテトラヒドロイソキノリン系であってもよく、Ｒ
    （３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は水素またはＣ＿１〜
    Ｃ＿２アルキルであり、Ｒ（３）およびＲ（４）は一緒
    になって（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルキレン鎖を形成する
    ことができそして、Ｒ（４）およびＲ（５）は一緒にな
    って（Ｃ＿４〜Ｃ＿７）−アルキレン鎖を形成すること
    ができ、そしてｎは０、１または２であるものとする。 ２）Ｒ（１）はフッ素、塩素、ＮＲ（７）Ｒ（８）、Ｒ
    （６）−Ｓ（０）＿ｎ−またはフェノキシであり、Ｒ（
    ２）はＲ（６）−Ｓ（０）ｎ−およびＲ（７）Ｒ（８）
    Ｎ−ＳＯ＿２−であり、ここでｎは０、１また２であり
    、 Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は水素であり、そし
    てＲ（６）、Ｒ（７）およびＲ（８）は上記の意味を有
    するものである、請求項１記載の化合物 I およびそれ
    らの薬学的に許容しうる塩。 ３）Ｒ（１）はＲ（７）Ｒ（８）Ｎ−またはＲ（６）−
    Ｓ（０）＿ｎ−であり、ここでＲ（６）は炭素原子１〜
    ３個を有するアルキルまたはフェニルであり、ｎ＝０で
    あり、Ｒ（７）およびＲ（８）は水素または炭素原子１
    〜４個を有するアルキルまたはＲ（７）およびＲ（８）
    は一緒になって（Ｃ＿４〜Ｃ＿７）−メチレン鎖を形成
    し、Ｒ（２）はＣＨ＿３−ＳＯ＿２−またはＨ＿２Ｎ−
    ＳＯ＿２−であり、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）
    は水素である、請求項１記載の化合物 I およびそれら
    の薬学的に許容しうる塩。 ４）３−メチルスルホニル−４−（１−ピペリジニル）
    ベンゾイルグアニジン、４−フェニルチオ−３−スルフ
    ァモイルベンゾイルグアニジンまたは３−メチル−スル
    ホニル−４−フェニルチオベンゾイルグアニジンまたは
    薬学的に許容しうる塩からなることを特徴とする請求項
    １記載の化合物 I 。 ５）式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を式IIIのグアニジン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） と反応させることよりなる請求項１記載の化合物 I の
    製造法。 ここで上記式中、Ｒ（１）〜Ｒ（５）は請求項１に記載
    された意味を有しており、Ｘは求核試薬によって容易に
    置換しうる離脱基であるものとする。 ６）不整脈の治療に用いる医薬を製造するための請求項
    １記載の化合物 I の使用。 ７）請求項１記載の化合物 I の有効量に慣用の添加剤
    を加えて投与に適した形態で用いることからなる不整脈
    治療のための方法。 ８）心筋梗塞の治療または予防のための請求項１記載の
    化合物 I の使用。 ９）狭心症の治療または予防のための請求項１記載の化
    合物 I の使用。 １０）心臓の虚血性症状の治療または予防のための請求
    項１記載の化合物 I の使用。
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