JP2013049676A - 抗ウイルス化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】第1の局面では、式で表される置換アシルグアニジン化合物、およびその薬学的に許容される塩。
式中、R1はフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル等を表す。第2の局面では第1の局面の化合物、および任意で1種類もしくは複数の薬学的に許容される担体または誘導体を含む薬学的組成物。第3の局面では、ウイルスに感染したか、またはウイルスに曝露された細胞に第1の局面の化合物を接触させる段階を含む、ウイルスの成長および/または複製を低下させるか、遅延させるか、もしくは阻害する方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、抗ウイルス活性を有する新規の化合物および組成物に関する。本発明は、ウイルスの成長および/または機能活性を遅延させるか、低下させるか、もしくは阻害する方法にも関する。
現在、ウイルス感染に対して、特に、高い罹患率および死亡率と関連しかつかなり大きな集団に影響を及ぼすウイルス感染に対して有効な、新しい治療法の開発が著しく必要とされている。現在利用可能な治療は、感染患者の大半に不適切であるか、または有効ではない。
発明者らは驚くべきことに、置換アシルグアニジンに分類される一部の化合物が、多様なウイルスの科のウイルスに対して抗ウイルス活性を有することを見出した。このような化合物のいくつかは、全体が参照により本明細書に組み入れられるPCT/AU2004/000866で論じられている。
式中、R1は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルであるか、またはR1は、
から選択され;かつ
nは、1、2、3、または4であり;
Fは独立に、
、ハロゲン、アルキル、ハロ、またはポリハロアルキルであり;
Qは独立に、水素、アルコキシ、特にメトキシ、アルキル、特にメチル、シクロアルキル、チエニル、フリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニル、ハロ、特にクロロもしくはブロモ、複素環(「het」)であるか、またはQは独立に、
から選択され、式中R2は、直鎖または分岐鎖のアルキル、
であり、式中R3は、
であり、かつ
Xは、水素またはアルコキシである。
(3-ベンゾイル)シンナモイルグアニジン、
5-メチル-2-ナフトイルグアニジン、
3(インダン-4-イル)-プロペノイルグアニジン、
5-ブロモ-6-メトキシ-2-ナフトイルグアニジン、
5-チオフェン-3-イル-2-ナフトイルグアニジン、
5-(1-メチルピラゾール-4-イル)2-ナフトイルグアニジン、
2,3-メチレンジオキシシンナモイルグアニジン、
(1-メトキシ-2-ナフトイル)グアニジン、
(3-メトキシ-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-ブロモ-2-ナフトイル)グアニジン、
(1,4-ジメトキシ-2-ナフトイル)グアニジン、
(6-(3-チエニル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(6-メチル-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-フェニル-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(チエン-2-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(3-フリル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-シクロプロピル-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-クロロ-2-ナフトイル)グアニジン、
(6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジニウムアセテート、
(5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(2-クロロフェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(4-(アセチルアミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(3-(アセチルアミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(4-((メチルスルホニル)アミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、および
薬学的に許容されるこれらの塩。
本発明は部分的には、一部の置換アシルグアニジンが、レンチウイルス科およびフラビウイルス科のウイルスを含む多様なウイルスに対して抗ウイルス活性を有するという驚くべき観察に基づく。
式中、R1は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルであるか、またはR1は、
から選択され;かつ
nは、1、2、3、または4であり;
Fは独立に、
、ハロゲン、アルキル、ハロ、またはポリハロアルキルであり;
Qは独立に、水素、アルコキシ、特にメトキシ、アルキル、特にメチル、シクロアルキル、チエニル、フリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニル、ハロ、特にクロロもしくはブロモ、複素環(「het」)であるか、またはQは独立に、
から選択され、式中R2は、直鎖または分岐鎖のアルキル、
であり、式中R3は、
であり、かつ
Xは、水素またはアルコキシである。
以下の構造を含む(3-ベンゾイル)シンナモイルグアニジン
以下の構造を含む2,3-メチレンジオキシシンナモイルグアニジン
以下の構造を含む5-メチル-2-ナフトイルグアニジン
以下の構造を含む3(インダン-4-イル)-プロペノイルグアニジン
以下の構造を含む5-ブロモ-6-メトキシ-2-ナフトイルグアニジン
以下の構造を含む5-チオフェン-3-イル-2-ナフトイルグアニジン
以下の構造を含む5-(1-メチルピラゾール-4-イル)2-ナフトイルグアニジン
以下の構造を含む(1-メトキシ-2-ナフトイル)グアニジン
以下の構造を含む(3-メトキシ-2-ナフトイル)グアニジン
以下の構造を含む(5-ブロモ-2-ナフトイル)グアニジン
以下の構造を含む(1,4-ジメトキシ-2-ナフトイル)グアニジン
以下の構造を含む(6-(3-チエニル)-2-ナフトイル)グアニジン
以下の構造を含む(6-メチル-2-ナフトイル)グアニジン
以下の構造を含む(5-フェニル-2-ナフトイル)グアニジン
以下の構造を含む(5-(チエン-2-イル)-2-ナフトイル)グアニジン
以下の構造を含む(5-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジン
以下の構造を含む(5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジン
以下の構造を含む(5-(3-フリル)-2-ナフトイル)グアニジン
(5-シクロプロピル-2-ナフトイル)グアニジン
(5-クロロ-2-ナフトイル)グアニジン
(6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジニウムアセテート
(5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-ナフトイル)グアニジン
(5-(2-クロロフェニル)-2-ナフトイル)グアニジン
(5-(4-(アセチルアミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン
(5-(3-(アセチルアミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン
(5-(4-((メチルスルホニル)アミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン
および、薬学的に許容される、これらの塩。式Iの化合物のグアニジル部分のアミン基またはイミン基は、これらの化合物の提供に使用される任意の従来の形状で存在し得る。例えば、これらは遊離塩基、水和物、有機塩もしくは無機塩、またはこれらの組み合わせとして存在し得る。
本発明の全ての化合物の抗ウイルス活性は、本明細書に記載されたか、または全体が参照により本明細書に組み入れられるPCT/AU2004/000866に詳細に記載された方法で確認可能であり、かつ確認済みである。さらに、本明細書に記載されているか、参考文献に記載されているか、または当業者に既知である本発明の化合物の合成法(一般的な方法と特異的な方法の両方)で、本発明の全ての化合物を調製することができる。
i) Yamamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1282に例示されている、酸塩化物からの合成、
ii) 米国特許第2,734,904号に例示されている、単純なエステルからの合成、
iii) 米国特許第5,883,133号に例示されている、カルボニルジイミダゾールによるインサイチューにおける活性化を介するカルボン酸からの合成。
i) Chemical Reviews, 1944, 35, 156、および同文献に引用された参考文献に記載された、マロン酸と芳香族アルデヒドおよび基剤の反応(Doebner縮合)。
ii) Organic Reaction, 1942, 1, 210、および同文献に引用された参考文献に記載された、無水酢酸と芳香族アルデヒドおよび基剤の反応(Perkin反応)。
iii) Organic Reaction, 1982, 28, 345、および同文献で引用された参考文献に記載された、パラジウム触媒を使用する、アクリル酸および、この単純なエステルと芳香族ハライドまたは芳香族トリフラート(triflate)の反応(Heck反応)。
iv) Organic Reaction, 1977, 25, 73、および同文献で引用された参考文献に記載された、トリアルキルホスホノ酢酸と芳香族アルデヒドおよび基剤の反応(Homer-Emmons反応)。
1.1 一般的な手順A−アリールトリフラートの調製
ピリジン(7 mL)を溶媒とするフェノール(10 mmol)の溶液に0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(11 mmol、1.1 eq)を緩やかに添加した。結果として得られた混合物を0℃でさらに5分間、攪拌後に室温に戻し、および開始時のフェノールが消費されることがTLC解析で確認されるまで攪拌した。次に混合物を水に注ぎ、および酢酸エチルで抽出した(×3)。混合した抽出物を、水、1 M塩酸水溶液、水、および鹹水で連続的に洗浄した後に乾燥し(MgSO4)、ならびに真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望のアリールトリフラートを、一般に無色の油状物質として得た。
ジメチルホルムアミド(30 mL)を溶媒とするフェニルトリフラート(10 mmol)、アクリル酸メチル(14 mmoL、1.4 eq)、トリエチルアミン(40 mmoL、4 eq)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.3 mmol、0.03 eq)の混合物を90℃で加熱した。反応はGC/MSでモニタリングし、ならびに反応を強制的に完了させるために、アクリル酸メチル(1 eq)、トリエチルアミン(2 eq)、およびパラジウム触媒(0.03 eq)の新しいバッチを必要に応じて添加した。次に混合物を水に注ぎ、およびジエチルエーテル/ヘキサン(×3)の1:1混合物で抽出した。混合した抽出物を水で、次に鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカゲルのパッドを通して濾過し、および濾液を真空中で濃縮して、油状の粗生成物を得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望のケイ皮酸メチルを、一般に無色の油状物質として得た。
臭化アリール(10 mmol)、酢酸パラジウム(0.1 mmol、0.01 eq)、およびトリ-o-トリルホスフィン(0.4 mmol、0.04 eq)を反応フラスコに添加し、および窒素でパージした。これに、次にアクリル酸メチル(12.5 mmol、1.25 eq)、トリエチルアミン(12.5 mmol、1.25 eq)、およびジメチルホルムアミド(1 mL)を添加し、および混合物を100℃で加熱した。反応をGC/MSでモニタリングし、および反応を強制的に完了するために、酢酸パラジウム(0.01 eq)、トリ-o-トリルホスフィン(0.04 eq)、アクリル酸メチル(1.25 eq)、およびトリエチルアミン(1.25 eq)の新しいバッチを必要に応じて添加した。混合物を水に注ぎ、およびジエチルエーテル/ヘキサンの1:1混合物で抽出した(×4)。混合した抽出物を水で、次に鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカゲルのパッドで濾過し、および濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望のケイ皮酸メチルを、一般に無色の油状物質として得た。
無水テトラヒドロフラン(10 mL)を溶媒とするトリエチルホスホノ酢酸(13 mmol、1.3 eq)の溶液を5分間をかけて、無水テトラヒドロフラン(10 mL)を溶媒とする水素化ナトリウム(14.3 mmol、1.4 eq)の懸濁物に0℃で窒素雰囲気中で添加した。混合物を次に0℃で20分間、攪拌した。次に、テトラヒドロフラン(15 mL)を溶媒とするベンズアルデヒド(10 mmol)の溶液を0℃で10分間をかけて添加した。混合物を0℃でさらに30分間、攪拌し、ベンズアルデヒドの出発材料が消費されたことがGC/MS解析またはTLC解析で確認されるまで室温で攪拌した。典型的には反応物を、室温で一晩、攪拌して、開始時のアルデヒドを完全に消費させるようにした。混合物を水に注ぎ、有機層を分離し、および水層を酢酸エチルで抽出した(×3)。次に、混合した有機抽出物を水で、次に鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、および真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望のケイ皮酸エチルを、一般に無色の油状物質として得た。
無水テトラヒドロフラン(10 mL)を溶媒とする4-ホスホノクロトン酸トリエチル(26 mmol、1.3 eq)の溶液を5分間かけて、無水テトラヒドロフラン(15 mL)を溶媒とする水素化ナトリウム(28 mmol、1.4 eq、オイル中に60%の懸濁物)の懸濁物に、0℃で窒素雰囲気中で添加した。次に混合物を0℃で20分間、攪拌した。次に、テトラヒドロフラン(10 mL)を溶媒とするベンズアルデヒド(20 mmol)の溶液を、0℃で10分間かけて添加した。混合物を0℃でさらに30分間、攪拌後に、開始時のアルデヒドが消費されたことがGC/MS解析で確認されるまで室温で攪拌した。同反応混合物を水に注ぎ、有機層を分離し、および水層を酢酸エチルで抽出した(×3)。次に、混合した有機抽出物を水で、次に鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、および真空中で濃縮して、粗エチルエステルを油状物質として得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望のエチルエステルを無色の油状物質として得た。
メタノール(50 mL)および水(5 mL)を溶媒とするエステル(10 mmol)の溶液を、6 M水酸化カリウム(20 mmol、2 eq)の水溶液で処理し、および混合物を、出発材料が存在しなくなることがTLC解析で確認されるまで(通常2〜3時間)、還流させながら加熱した。次に、混合物を水(50〜200 mL)中に注ぎ、および濃塩酸で約pH 2に酸性化させた。結果として得られたカルボン酸を濾過して回収し、水で洗浄し、および高真空下で一晩かけて乾燥した。
ブロモ-2-ナフトエ酸(2 mmol)、適切なボロン酸(またはボロン酸エステル)(2.2 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1 mmol)、および固体炭酸ナトリウム(6.8 mmol)を反応フラスコに添加後に、窒素でパージした。アセトニトリル(6 mL)および水(2.5 mL)を添加し、ならびに混合物を、激しく攪拌しつつ還流させながら、開始時のブロモ-2-ナフトエ酸が消費されるまで加熱した。次に同反応混合物を、トルエン(50 mL)と0.5 M水酸化ナトリウム溶液(100 mL)の間に分配した。水層をトルエンで洗浄し(残存するトリフェニルホスフィンを除去するため、3×20 mL)、濃塩酸でpH 1に酸性化させた。ナフトエ酸誘導体を酢酸エチル中に抽出した(4×20 mL)。混合した酢酸エチル抽出物を水(3×20 mL)および鹹水(10 mL)で洗浄後に乾燥し(MgSO4)、濾過して濃縮した。残渣を対象に1H NMRで解析し、およびクロマトグラムをシリカゲル上で得た(必要時)。
一滴のジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン(30 mL)を溶媒とするカルボン酸(10 mmol、1.0 eq)の懸濁液/溶液に、塩化オキサリル(12 mmol、1.2 eq)を添加して溶液を泡立たせた。2時間の攪拌後に、結果として得られた溶液を蒸発させ、減圧下で乾燥した。残渣を乾燥テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、および2 M水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を溶媒とする塩酸グアニジン溶液(50 mmol、5.0 eq)に添加した。反応物を室温で1時間、攪拌後に、テトラヒドロフラン層を分離した。水層をクロロホルム(100 mL)で抽出後に、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、および混合した有機層を減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣を、クロロホルム(200 mL)と2 M水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)の間に分配し、および有機層を分離して乾燥した(Na2SO4)。同溶液を濾過し、および固体が沈殿し始める点まで減圧下で蒸発させた。この時点でヘキサンを添加し、生成物の沈殿を生じさせ、これを濾過して回収して高真空下で乾燥した。
実施例1:4-ヒドロキシインダン
4-アミノインダン(3.0 g)を、水(15 mL)を溶媒とする濃硫酸(2.4 mL)の溶液に添加した。さらに水(15 mL)を添加し、および混合物を5℃に冷却した。水(4.5 mL)を溶媒とする亜硝酸ナトリウム(1.71 g)の溶液を混合物に、温度を5℃以下に維持しながら少量ずつ添加した。添加の完了後に、混合物を室温になるまで加温し、および尿素(0.29 g)を添加した。混合物をさらに5分間、攪拌後に45℃で30分間、加熱した。次に混合物を室温に冷却し、および酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を2 M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×100 mL)、およびこの水性抽出物を次に塩酸で酸性化させ、ならびに酢酸エチルで抽出した(3×100 mL)。次に、混合した有機抽出物を鹹水で洗浄して乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。結果として得られた粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:7)で溶出し、4-ヒドロキシインダンを橙色の油状物質(1.0 g)として得た。
ピリジン(5 mL)を溶媒とする4-ヒドロキシインダン(1.2 g、8.9 mmol)の溶液に0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.6 mL、9.8 mmol)を緩やかに添加した。結果として得られた混合物を0℃で5分間、攪拌後に、室温になるまで加温した後に45分間、攪拌した。次に混合物を水に注ぎ、および酢酸エチルで抽出した(3×25 mL)。混合した抽出物を水、1 M塩酸水溶液、水、および鹹水で連続的に洗浄後に乾燥し(Na2SO4)、ならびに真空中で濃縮して、粗トリフラートを橙色の油状物質(2.13 g、89%)として得た。
ジメチルホルムアミド(15 mL)を溶媒とする粗4-インダニルトリフラート(2.13 g、8.0 mmol)、アクリル酸メチル(1.01 mL、11.2 mmol)、トリエチルアミン(4.4 mL、32 mmol、4 eq)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(170 mg、0.24 mmol)の混合物を85℃で71時間、加熱した。少量のアリコートを除去してGC/MS解析を行ったところ、有意な量の出発材料が未だ存在することが判明した。追加のアクリル酸メチル(0.7 mL)、トリエチルアミン(2 mL)、およびパラジウム触媒(170 mg)を添加し、ならびに混合物をさらに24 時間加熱した。次に混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、および有機抽出物を水で、次に鹹水で洗浄して乾燥し(Na2SO4)、ならびに真空中で濃縮して、粗生成物を油状物質(2.4 g)として得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:19)で溶出し、開始時のトリフラート(812 mg、38%)を無色の油状物質として、次に所望のアクリル酸メチル3-(インダン-4-イル)を茶色の油状物質として得た(880 mg、54%)。
3-ブロモベンゾフェノン(5.0 g、19 mmol)、酢酸パラジウム(215 mg、0.958 mmol)、およびトリ-o-トリルホスフィン(290 mg、0.953 mmol)の混合物に、トリエチルアミン(3.3 mL、45 mmol)、トルエン(4 mL)、およびアクリル酸メチル(2.2 mL、27 mmol)を添加した。混合物を100℃で18時間加熱し、時間-TLC解析で、反応が未だ不完全であることが確認された。追加分の酢酸パラジウム(215 mg、0.958 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(290 mg、0.953 mmol)、トリエチルアミン(3.3 mL、45 mmol)、およびアクリル酸メチル(2.2 mL、27 mmol)を添加し、ならびに混合物を110℃で、さらに18時間加熱した。室温に冷却後に混合物を水に注ぎ、および酢酸エチルで抽出した(3×100 mL)。混合した有機抽出物を、水および鹹水で連続的に洗浄して乾燥し(MgSO4)、ならびに茶色の油状物質(5.3 g)に濃縮した。この油状物質のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:9)で溶出し、ケイ皮酸メチル3-ベンゾイル(4.6 g、91%)を黄色固体として得た。
5 M水酸化物カリウム水溶液(10 mL、50 mmol)を、メタノール(20 mL)を溶媒とするケイ皮酸メチル3-ベンゾイル(2.5 g、9.4 mmol)の溶液に添加し、および混合物を室温で18時間、攪拌した。混合物を濃縮し、および1 M塩酸水溶液でpH 1に酸性化させた。結果として得られた沈殿物を濾過して回収し、および真空下で乾燥して、ケイ皮酸3-ベンゾイル(2.2 g、93%)を黄色固体として得た。
250 mLの丸底フラスコ内の5-ブロモ-2-ナフトエ酸(2.12 g、8.44 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.84 g、8.86 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウム)(0)(502 mg、0.435 mmol)の混合物を排除し、および窒素でパージした(3回のサイクル)。アセトニトリル(40 mL)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)をシリンジを介して混合物に添加し、ならびに混合物を、還流させながら窒素雰囲気中で22時間、加熱した。反応混合物を冷却した後に1 M塩酸水溶液(30 mL)を添加後に酢酸エチルで抽出した(3×50 mL)。混合した有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、および真空中で濃縮して、粗生成物を得た(風乾後に2.98 g)。この粗材料を熱エタノール(150 mL)に溶解し、および加熱して黄色の不純物(120 mg)を除去しながら濾過した。濾液を真空中で濃縮し、および残渣をジクロロメタン(30 mL)から再結晶して、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ナフトエ酸を白色固体(724 mg、34%)として得た。第2の生成物である5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ナフトエ酸(527 mg、25%)を、濃縮された母液から、ジクロロメタン(20 mL)からの再結晶によって得た。
塩化オキサリル(1.1 mL、13 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2滴)を含む無水ジクロロメタン(200 mL(反応物を溶解させる際に少量ずつ添加されたもの))を溶媒とする5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ナフトエ酸(1.19 g、4.71 mmol)の溶液に、窒素雰囲気中で添加し、および混合物を室温で4.25時間、攪拌した。次に反応混合物を、40℃で1時間、加熱し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗酸塩化物を無水テトラヒドロフラン(50 mL)中に懸濁し、およびこの混合物を、2 M水酸化ナトリウム水溶液(15 mL、30 mmol)を溶媒とする塩酸グアニジン(2.09 g、21.9 mmol)の溶液に滴下し、ならびに次に反応混合物を30分間、攪拌した。有機層を分離し、および水層をクロロホルムで抽出後に(3×30 mL)、酢酸エチルで抽出した(3×30 mL)。混合した有機抽出物を、1 M 水酸化ナトリウム水溶液(60 mL)および水(40 mL)で連続的に洗浄して乾燥し(Na2SO4)、ならびに真空中で濃縮してガラス状固体(高真空下での乾燥後の重量は1.45 g)を得た。この固体をジクロロメタンに溶解し、次に緩やかに蒸発させることで、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ナフトイルグアニジンを黄色固体(1.15 g、83%)として得た。
トリエチルホスホノ酢酸(4.05 mL、20.2 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(20 mL)を溶媒とする水素化ナトリウム(0.80 g、20 mmol)の攪拌後の懸濁物に、0℃で窒素雰囲気中で滴下した。混合物を0℃で20分間、攪拌した。テトラヒドロフラン(10 mL)を溶媒とする2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒド(2.50 g、16.7 mmol)の溶液を0℃で摘下した。混合物を2時間、攪拌し、この間に室温に戻した。混合物を水(250 mL)中に注ぎ、および酢酸エチルで抽出した(3×250 mL)。次に、混合した有機抽出液を鹹水で洗浄して乾燥し(MgSO4)、および真空中で濃縮した。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:10)による溶出で、エチル2,3-メチレンジオキシケイ皮酸を無色固体(3.50 g、92%)として得た。
メタノール(25 mL)および水(5 mL)を溶媒とするエチル2,3-メチレンジオキシケイ皮酸(3.40 g)の溶液を水酸化カリウム(4.3 g)の水溶液(25 mL)で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮して、当初の容量の半分とした。次に同濃縮物を濃塩酸で酸性化後に、2,3-メチレンジオキシケイ皮酸を、濾過して回収して一晩真空下で乾燥することで無色固体(2.81g、95%)として得た。
塩化オキサリル(0.68 mL、7.8 mmol)を、一滴のジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン(5 mL)を溶媒とする2,3-メチレンジオキシケイ皮酸(500 mg、2.6 mmol)の懸濁物に添加した。混合物を2.5時間、攪拌し、および結果として得られた溶液を、減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣を乾燥テトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、および2 M水酸化ナトリウム水溶液(8 mL)を溶媒とする塩酸グアニジン溶液(1.24 g、13 mmol)に溶解した。反応物を室温で1時間、攪拌後にクロロホルムを添加した。結果として得られた粗生成物(100 mg)の沈殿物を濾過して回収した。濾液をクロロホルム(3×30 mL)および酢酸エチル(20 mL)で抽出した。混合した有機抽出物を2 M水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)、水(20 mL)で洗浄して乾燥し(Na2SO4)、および減圧下で濃縮して、さらなる量の粗生成物(400 mg)を得た。粗生成物の2つの生成物を統合し、クロロホルム(10 mL)に懸濁し、および20分間、激しく攪拌した。結果として得られた2,3-メチレンジオキシシンナモイルグアニジン(420 mg)を濾過して回収し、および真空下で乾燥した。
先に説明したように、本発明の化合物の抗ウイルス活性のスクリーニングに使用される方法は、全体が参照として組み入れられるPCT/AU2004/000866に詳述されている。
末梢血単核球細胞(PBMC)を健康なドナーから、オーストラリア赤十字血液サービス(ARCBS)から入手したバフィーコートパックを使用して調製した。血液は献血の翌日に入手し、ならびに血清および血小板を除去して、少量(100 mL未満)の濃縮白血球を得た。
マクロファージを14日間かけて、必要に応じて培地を交換することで分化させた。14日目に、0〜10μMの範囲でBIT化合物の濃度を低めながら細胞に感染させた。7日目に、各ウェルから25μLの培養上清の試料を除去し、および新しい培地+化合物希釈液を添加した。
7日後に、化合物を添加した試料、および化合物を添加しなかった化合物を解析して、p24 ELISA(Innotest)で、ウェル中に存在するウイルスのレベルを評価した。試料中のウイルスレベルを、(化合物を含まない)対照を元に、「対照ウイルス成長のパーセンテージ」値に変換した。用量反応曲線(例は図1)からIC50を計算し、および化合物の抗HIV活性の尺度として使用した。
ウイルス阻害アッセイ法による、細胞に対する試験化合物の毒性をMTTアッセイ法(Pauwels R, et al., (1988);D'Cruz OJ et al., (1999);Joo H. (2003))を用いて測定した。この方法では、チアゾリルブルー(MTT)を使用する。MTTを細胞培養物(100μg/ウェル)に添加し、および4〜5時間インキュベートすると、生きている代謝的に活性のある細胞はMMTをその紫色の代謝物(細胞内結晶を形成する)に変換する。この紫色は、細胞が透過状態になると、10% triton X-100を含む酸性イソプロパノールを使用する比色分析(570〜590 nm)で測定される。最も強い発色は、代謝能をもつ細胞の数が最も多いウェルで見られる。
各化合物のIC50値を、実施された個々の実験から計算し、ならびに図1および図2に示した。
AI = TC50/IC50
さまざまなウイルス標的に対する化合物の抗ウイルス活性を検討するために、この実施例で使用される細菌バイオアッセイ法は、全体が本明細書に参照として組み入れられるPCT/2004/000866に詳細に説明されている。細菌バイオアッセイ法試験の結果を、以下の表3にまとめた。表中のVpu、p7、およびMは、ウイルスの成長および/または複製を支持する機能活性を有する、HIV、HCV、およびデングウイルスにそれぞれコードされた小型の膜タンパク質である。
Claims (19)
- 式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩:
式中、R1はフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルであるか、またはR1は、
から選択され;かつ
nは、1、2、3、または4であり;
Fは独立に、
、ハロゲン、アルキル、ハロ、またはポリハロアルキルであり;
Qは独立に、水素、アルコキシ、特にメトキシ、アルキル、特にメチル、シクロアルキル、チエニル、フリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニル、ハロ、特にクロロもしくはブロモ、複素環(「het」)であるか、またはQは独立に、
から選択され、式中R2は、直鎖または分岐鎖のアルキル、
であり、式中R3は、
であり、かつ
Xは、水素もしくはアルコキシである。 - (3-ベンゾイル)シンナモイルグアニジン、
5-メチル-2-ナフトイルグアニジン、
3(インダン-4-イル)-プロペノイルグアニジン、
5-ブロモ-6-メトキシ-2-ナフトイルグアニジン、
5-チオフェン-3-イル-2-ナフトイルグアニジン、
5-(1-メチルピラゾール-4-イル)2-ナフトイルグアニジン、
2,3-メチレンジオキシシンナモイルグアニジン、
(1-メトキシ-2-ナフトイル)グアニジン、
(3-メトキシ-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-ブロモ-2-ナフトイル)グアニジン、
(1,4-ジメトキシ-2-ナフトイル)グアニジン、
(6-(3-チエニル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(6-メチル-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-フェニル-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(チエン-2-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(3-フリル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-シクロプロピル-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-クロロ-2-ナフトイル)グアニジン、
(6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジニウムアセテート、
(5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(2-クロロフェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(4-(アセチルアミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(3-アセチルアミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、
(5-(4-((メチルスルホニル)アミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、および
薬学的に許容されるこれらの塩
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - 式Iの化合物のグアニジル部分のアミン基またはイミン基が、遊離塩基、水和物、有機塩もしくは無機塩、またはこれらの組み合わせとして存在し得る、請求項1または2記載の化合物。
- 抗ウイルス活性を有する、請求項1または2記載の化合物。
- ウイルスの成長および/または複製を低下できる、遅延できる、またはさもなくば阻害できる、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 抗ウイルス活性が、フラビウイルス科またはレンチウイルス科のウイルスを対象とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- ウイルスが、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、およびデングウイルスからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
- ウイルスが、HCV、HIV-1、HIV-2、およびデングウイルスからなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
- 塩の状態、付加物の状態、または無水状態もしくは溶媒和状態である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 1種類または複数の薬学的に許容される担体またはアジュバントと組み合わせてもよい、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 1種類または複数の既知の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項9記載の薬学的組成物。
- ウイルスに感染したまたはウイルスに曝露された細胞に、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または請求項9もしくは10記載の薬学的組成物を接触させる段階を含む、該ウイルスの成長および/または複製を低下させるか、遅延させるか、またはさもなくば阻害する方法。
- 細胞に、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または請求項9もしくは10記載の薬学的組成物を接触させる段階を含む、ウイルスに曝露された細胞の感染を防ぐ方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または請求項9もしくは10記載の薬学的組成物の対象への投与を含む、ウイルスに曝露されたまたは感染した対象の治療的もしくは予防的な処置のための方法。
- 別の1種類または複数の既知の抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または請求項9記載の薬学的組成物の対象への投与を含む、ウイルスに曝露されたまたは感染した対象の治療的または予防的な処置のための方法。
- ウイルスが、レンチウイルス科およびフラビウイルス科から選択される、請求項11〜14のいずれか一項記載の方法。
- ウイルスが、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、およびデングウイルスからなる群より選択される、請求項15記載の方法。
- ウイルスが、HCV、HIV-1、HIV-2、およびデングウイルスからなる群より選択される、請求項16記載の方法。
- 治療的または予防的な処置を受ける対象が、ヒト、霊長類、家畜動物、愛玩動物、実験動物、または捕獲された野生動物からなる群より選択される哺乳動物である、請求項11〜17のいずれか一項記載の方法。
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