JPS59501717A - アシルグアニジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アンルグアニジン類 発明の分野 本発明はアラルキル−およびアラルケニルアノル並びにチオアンルーグアニジン 、並びにそれらの原生動物感染あるいは胃腸または心血管障害で悩む哺乳動物お よび鳥類種の治療における使用に関する。

公表された開発 グアニジノ類およびアミツノ尿素類を含むアミジン類および関連化合物は抗高血 圧作用を含め哺乳動物種においである生理学的活性を表わすことが知られている 。典型的な抗高血圧性アラルキルアセチルグアニジンは米国特許第３．乙３２． 乙４ｔｊ号、第３．乙３グ、ｓｏｇ号、第３．１諏、２４２号、および第１１． ３ｊｇ、９ｊ夕号に開示される。

フェニルアミツノ尿素はまた一連の近年の特許および文献に抗分泌性、抗痙中性 、抗潰瘍誘発性、麻酔性、下痢正性および抗高血圧性活性を有すると報告された 。アルッナイミソテル、フォル／ユング（ＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌＦｏｒｓｃ ｈｕｎｇ　）　（ドラグリサーチ）、２ｇ（ＩＩ）。

／ｌＩ−≠３〜／グｇＯｃ７９７ｇ）；並びに米国特許第７，０２夕、４５２号 、第≠、ｏｓｇ、ｓｓ７号、第≠、０乙０．乙３ｊ号、第り、　０１＃　、　７ ｇ！号、第弘、／／３．！；乙グ号、第１Ｉ、／／、！；、乙弘７号１、　第≠ 、／／７．／乙タ号、第７．／グア、ｇＯゲ号、浄書（内容に笈更なし） 第４．１５０．１５４号、第４．１６９．１１５号、第４．’１７８．３８７号 、第４．２０４．０００号、および第４．２２０，６５８号参照。

互変異性の可能な種類のアラルキルおよびアラルヶニ′ルアシルグアニジンが抗 原生動物活性を有することが見出された。

発明の概要 本発明は原生動物感染または胃腸障害を含む生理的障害に悩む人および動物の治 療法に関し、式■、１７１はフェナルキル、置換フェナルキル、フェナルキル、 置換フェナルキル、あるいは１〜４１１ｉｉ１のＮ、０またはＳのへテロ原子を 含むことができる合計約３〜；３０個の炭素原子を含有するフェニル置換３〜７ 員複素環式環、並びにそのＮおよびＳオキシｌ’であり；Ｒ，、は酸素または硫 黄であり； ）？：は水素またはアルキルであり； Ｒ４およびＲ５は水素、アルキル、ハロアルキル、しクロアルキル、アラルキル 、アルケニル、アリール、アルキニル、アルコキシ、アシル、アロイル、ｌＪｊ 素ＩＪｊマタは置換複素環であり；あるいはＲ４またはＲ５はそれらが結合して いる窒素原子とともにさらに０〜２個のＮ、ＯまたはＳのへテロ原子を含むこと ができる３〜７原子浄書（内容に変更なし） ３ 環を形成する） およびその非毒性酸付加塩により示される化合物の有効治療量をそれらに投与す ることが含まれる。

式■による化合物は有用な薬理的活性を有し、胃腸および心面管障害並びにコク シジウム症を含めた原生動物感染を含む生理的障害に悩む人および動物の治療に 有用である。

本発明はまたは前記方法に有用なＲ１がフェネチル、置換フェネチル、フェナル キル、置換フェナルキルまたはフェニル置換複素環式環である式■で示され新規 種類の化合物に関する。

発明の詳細な説明 本発明の新規種類の化合物は式■、 （式中 Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルであり：Ｒａ、Ｒｈ、ＲｅおよびＲｄは水素 、低級アルキル、低級アルケニル、アミン、またはヒドロキシル低級アルキルで あり、あるいはＲａとＲｃまたはＲｈとＲｄはそれらが結合している炭素原子と ともに二重結合あるいは１〜４個のＮ、ＯまたはＳのへテロ原子を含むことがで きる５員または６員環を形成し； Ｒ２は酸素または硫黄であり； Ｒ３は水素またはアルキルであり； Ｒ４およびＲ５は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ジクロアルキル、フ ェナルキル、低級アルケニル、低級アルキルアノル、低級アルキニル、低級アル コキシ、フェニル、ベンゾイル、複素環または置換複素環でありＪあるいは、Ｒ ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子とともにさらに０〜．２個のＮ、 ＯまたはＳのへテロ原子を含むことができる３〜７原子環を形成する）またはそ の非毒性酸付加塩により示される。

本発明の特に関心のある具体化例は、 Ｒ８およびＲ６がビロール、イミノゾール、ピラゾール、ピロリノン、ピロリン 、ピリドン、ピリジル、オキサシリノニル、イノオキサシリル、チアシリノニル 、ピラゾリノニル、イミダゾリノニル、ピｄ　リノル、ピにラジニル、モルホリ ニルおよびチアモルポリニルカラｔｒ　７：ｒ群から選ばれる複素環を形成し； Ｒ工はフェニルまたは７個またはより多くのフェニル水素が低級アルキル、低級 アルケニル、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシル 、カルデキノル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキン 、ハロ低級アルコキシ、アミド、アミン、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ アミノ、カルコ低級アルコキンまたはアラルキルアミノによす置換されたフェニ ルであり： Ｒ２は酸素または硫黄であり； 浄書（内容に変更なし） Ｒ３は水素またはアルキルであり； Ｒ４およびＲ５は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、シ クロアルキル、ヘンシル、低級アルキルアシル、低級アルキニル、低級アルコキ シ、フェニル、−・ンゾイル、複素環または置換複素環であり；あるいはＲ１お よびＲ５はそれらが結合している窒素とともにさらに０〜２個のＮ、ＯまたはＳ のへテロ原子を含むことができる３〜７原子環を形成する、式■による、または その非毒性酸付加塩の種類の化合物である。

特に関心のある他種の化合物はＲ１がフェネチル、置換フェネチル、フェナルキ ルまたは置換フェナルキルである式■で示される種類の化合物である。

式ＩおよびＨに従う好ましいサブクラスの化合物は、Ｒ３およびＲ４が水素であ り、Ｒ５が水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、低級アルカノイルまたは低級アルコキシである場合である。

開示したアシルグアニジン類を表わすのに用いた命名浄書（内容に変更なし） 式中、グアニジン上の１−Ｎ、３−Ｎ、および３−Ｎ’の窒素位置は上記のよう に示される。

便宜上、および使用文脈から明らかなように、用語の「アシルグアニジン」はそ の意味内に「チオアシルグアニジン」を包含するように使用される。

アシルグアニジンは真の構造のＳｔＴ議には互変異性を考慮しなければならない 。本発明の化合物のアシルグアニジン側鎖はいくつかの互変異性形態の一つで合 法的に表わすことができる。溶液においては一形態が置換の程度および位置並び に溶媒の性質により他の形態より優勢であることができる。１互変異性体の他− １の転化速度は溶媒の性質、許される水素結合の程度、温度、および可能１、ｉ 他の目子（例えばｐＨ、トレース不純物など）による。

これムこより示されるものを例示するため、本発明のた５一つの化合物について 多くのＭ４１ｄ構造を示す：浄書（内容に変更なし） ７ もちろん、他の構造、例えば水素結合を育するもの、か可能である。

上記およさ開示全体に用いたように、以下の用語は次の意味を有すると理解され るものとする。

「アルキル」は直鎖または枝分れ鎖であることかできる飽和脂肪族炭化水素を意 味する。好ましいアルキル基は約１２１１１を超えない炭素原子を有し、メチル 、エチル、並びにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル 、ノニル、デシル、ウンデイルおよびドデシルの構造異性体であることができる 。

「低級アルキル」は約１〜６個の炭素原子−を有する上記、のようなアルキルを 意味する。低級アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、ブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インベンチルお よびネオペンチルである。

「クロロアルキル」は脂肪族単環飽和炭素環状基を意味する。好ましい基は約３ 〜ｚ個□の炭素原子を有し゛、典型的な基にはクロロプロビル、ジクロベンチル オ’　、１：　ヒシクロヘキノルが含まれる。

「アルケニル」は不飽和脂肪族炭化水素を意味する。

好ましい基は約７２個を超えない炭素原子を有する。典型的な基にはエチニル、 プロピレニル、ブテニル、啄ンテニル、ヘキセニル、ヘソテニル、オクテニル、 ノネニル、デセニル、ウンデセニルおよびドデセニルまたはプタノエニル、ベン タノエニルなどの任意の構造異性体および幾何異性体が含まれる。

「低級アルケニル」は約２〜乙個の炭素原子のアルケニルを意味する。好ましい 基にはエチレン、プロピレン、ブチレン、イノブチレン並びにそれらのすべての 構造異性体および幾何異性体が含まれる。

「アルキニル」は不飽和脂肪族炭化水素を、意味する。

好ましい基は約７．２個を超えない炭素原子を有し、７個またはより多くの三重 結合をもち、エチニル、プロピニル、フチニル、ペンチニル、ヘキンニル、ヘフ チニル、オクテニル、フェニル、デンニル、ウンデセニル、ドデンニルなどの任 意の構造異性体または幾何異性体が含まれる。

「低級アルキニル」は約２〜乙個の炭素原子のアルキニルを意味する。好ましい 基にはグロパルギル、ブチニ「アリール」はフェニルおよび置換フェニルを意味 するＱ 「置換フェニル」は７個またはより多くの水素が・・口、低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、Ｉ＋クロー級アルキル、ニトロ、アミノ、アシルア ミノ、ヒドロキシ、カルゴキノル、低級アルコキン、アリール低級アルコキシ、 アシルオキシ、低級アルカノイル、シアノ、ハロー低級アルコキン、カルピ低級 アルコキン、アミド、低級アルキルアミノ、低級アルコキンアミノ、アラルキル アミノ、または低級アルキルスルホニルヲ含ｔｒｎｏ＊たは異なる置換基により 置換されたフエニ・し基を意味する。

「アラルキル」は７個またはより多くの水素がアリール基により置換されたアル キル基を意味する。好ましい基は７エナルキルおよび置換フェナルキルである。

「フェナルキル」はフェニル基により置換されたアルキル基を意味する。

「置換フェナルキル」は７個またはより多くのフェニル水素が、置換フェニルに 関して与えたように置換されたフェナルキル基を意味する。

「フェナルキル」はフェニルにより置換されたアル「置換フェナルキル」はフェ ニル基が置換フェニルに関して与えたように置換された７エナルケニル基を意味 する。

「複素環式環」または「複素環」は窒素、・酸素または硫黄であることができる ７〜３個のへテロ原子を有するピリノル、ピリミジ７、ピラゾリル、イミダゾリ ル、イノオキサシリル、フリル、チェニル、オキサシリル、チアゾリル、ビイリ ジル、モルホリニル、オキサシリノニル、テアシリノニル、ピラゾリノニル、イ ミダゾリジニル、ピ被うノニル、チアモルホリニル、アゼピニルおよびエチレン イミニルが含まれる。

「置換複素環」は環炭素上の７個またはより多くの水素が置換フェニルに関して 示したような置換基により置換された複素環を意味する。

用語の「・・口」および「ハロゲン」は≠ハロゲンのすべて、すなわち、フッ素 、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロアルキル、・）ロフェニルオ、１：ヒハ ロー置換ヒＩＪノル基ニはトリフルオロメチル、／−クロロ−λ−プロモーエチ ル、クロロフェニルおよヒクークロロヒＩＪ　シルのような同一または異なるこ とができる７個以上のハロ置換基を有する基が含まれる。

「アノル」は低級アルカ／酸の有機カルボニル基を意味する。好ましいアルキル 基はアセチルおよびプロビオニルのような低級アルリノイル基である。

「アロイル」はベンゾイル、トルオイルのような芳香族酸基を意味する。

「低級アルカノイル」は低級アルカ／酸のアンル基、例えばアセチル、プロピオ ニル、ブチリル、バレリル、ステアロイルなどを意味する。

「アルコキ／」はアルキルオキシ基ヲ意味し、ヒドロキシアルキル基が含まれる 。好ましい低級アルコキシ基はメトキン、エトキン、ｎ−プロポキンおよびｉ− デロボキ／、イノブトキン、ｎ−ブトキンおよびｔ−ブトキ／である。

好ましい「アリール」基はフェニルである。

好ましい「アラルキル」基はベンノルおよびフェネチルである０ 好ましい「・・口低級アルキル」基はトリフルオロメチルである。

好ましい「ノ・口低級アルコキン」基はトリフルオロメチル／である。

アンルグアニノノ類は次の一般合成法により製造できる。

適当す置換アセチルクロリドまたはチオアセチルクロリドと適当な置換グアナノ ／との反応が式■または■で示されるア／ルグアニジノを生ずる（反応式Ｉ）反 応式　Ｉ Ｘは○またはＳであることができる。

アノルクロリドおよびチオア／ルクロリド出発物質は公知であり、または当業者 に知られた方法により製造することができる。

あるいは、活性化したア／ル化剤、例えばカルバメートまたはチオカル−ぐメー トを用いることができる。

グアニノノはグアニノノ酸付加塩を中和することにより現場製造することが好ま しい。

縮合反応は乾燥条件下に行なうことが好ましい。しかし、きわめて微量の水は反 応混合物中に許容できる。反応は室温で行なうことができ、数時間ないし数日で 十分であることができ、あるいは反応温度を反応媒質の沸点の温度にあげ、数分 ないし数時間還流することができる。

もちろん、製造される特定の化合物、溶媒および用いる試薬は反応の温度、時間 および収率に影響する。

反応溶媒は極性非プロトン性溶媒、例えばアセトンまたはテトラヒドロフランで あることが好ましい。

以下は本発明の方法に有用な化合物の製造を示す詳細な例である。

例　／ ／−／チルー３−フェニルーアセチルグアニジノの製造 水酸化す）　ＩＪウムのｊ０％水溶液Ｃ１ｇ（＃）、メチルグアニノ／硫酸塩（ ／３１１−’１ｇ）およびアセトン１００−を室温（ＲＴ）で２４時間攪拌する 。生じた混合物を次いで無水硫酸ナトリウム（乙、０ｇ）で処理して７時間攪拌 を続ける。アセトンｊ０−中のフェニルアセ／ チルクロリド（７，７３ｇ）の溶液を４時間かけて満願する。反応混合物を室温 で一夜攪拌する。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム１００−で希釈してア セトンを蒸発させる。混合物をＨ２Ｃ１００−で希釈し、塩化メチレフ１０．０ ｍ１２部で抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してＦ液を蒸 発させる。残留固体をメタノール中に溶解し、溶液をメタノール性塩化水素酸で 酸性にする。酸性溶液を真空で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中で砕くと 黄褐色固体が生じ、それをアセトンから白色固体、ＭＰ／３／℃とじて再結晶す る。

チルグアニジノ塩酸塩の製造 段階１．’ｉ’−メトキンフェニルアセチルクロリド塩化オキサリル（り３．． ２ｆりヲ塩化メチレン！００ｔｎｔ中のグーメトキンフェニル酢酸（，５’　３ ．０７ｇ）の攪拌溶蒸発させる。室温に冷却した後、溶媒を真空で蒸発させると 粗生成物り２１ｇ夕ｇ（ｉｏｏｓ＞が橙赤色液体として生じる。

段ＩＷＩ１．／−（４ｔ−メトキンフェニルアセｆ　ル）　−３−メチルグアニ ノノ塩酸塩 ３０％水性水酸化ナトリウムｙ、　ｇｏ　ｙ　、メチルグアニノノ値酸塩／３． ≠≠Ｉおよびアセトン１００ｄの混合物／ を室温でｊ／時間攪拌する。無水硫酸す）　ＩＪウム乙、０ｇを混合物に加え、 ７時間攪拌を続ける。アセトフタ０−中の≠−メトキンフェニルアセチルクロリ ドｃ９．２３ｇ＞を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を濾過 し、Ｆ液を飽和水性重炭酸ナトリウム１００−で希釈して真空でアセトンを蒸発 させる。水相をｌ−１−１２Ｏ１００で希釈し、塩化メチレ／１００ｍ１．２部 で抽出する。有機抽出物を合せて硫酸ナトＩＪウムで乾燥し、濾過して真空で濃 縮する。生じた沈殿をメタノール少量中に溶解し、エーテル性塩化水素酸で酸性 にする。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をノエチルエーテルｘｏｏｍｔとともに 攪拌する。固体を集め、空気中で乾燥してアモトニトリルから再結晶すると白色 固体、ＭＰ／♂り℃、ｌｌ−♂０ｇが生じる。

例　３ ／−（≠−メトキ／フェニルアセチル）−３−イソプロピルグアニジン塩酸塩の 製造 メチルグアーソン硫酸塩（ｌｌ、、！；、２ｇ）、水性水酸化ナトリウム（５０ ％溶液）　ｆ、　ｆ　ｇおよびアセトン１０゜−の混合物を室温で２σ時間攪拌 する。無水硫酸す）　ＩＪウム（Ａ、０．Ｐ）を加え、７時間攪拌を続ける。ア セトンｓｏ、を中の≠−メトキンフェニルアセチルクロリド（９，−２３ｇ）の 溶液を滴加して反応混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を濾過し、Ｆ液を 飽和水性重炭酸す）　ＩＪウム１００ｍｔで希釈する。アセトンを真空で蒸発さ せ、水性残留物をＨ２Ｏ１００−で希釈し、塩化メチレン１００ｍｔ、２部で抽 出する。有機抽出物を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮する 。濃縮物をエーテル性塩化水素酸で酸性にし、溶媒を真空で蒸発させる。残留物 をジエチルエーテル２００−中で攪拌する。

生じた固体を集めてノエチルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥し、再結晶すると 白色固体、ＭＰ／２６〜７２ｇ℃、！≠３Ｉが生じる。

例　弘 ／＝（クークロロフェニルアセチル）−３−エチルグアニノ／塩酸塩の製造 段階１．４１−クロロフェニルアセチルクロリドトルエンｓ　ｏ　ｏｍｔ中の≠ −クロロフェニル酢酸（♂よ３ｇ）の攪拌懸濁液に環化チオニルクよ−（７グ＋ 、９）ｔ−加える。生じた混合物を室温で攪拌し、徐々に沸騰に加熱し、還流下 に一夜攪拌する。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空で蒸発させる。残 留物を蒸留すると赤色液体３　、ｒ、　／　５　ｇが生じる。

段階ｎ、／−（！−クロロフェニルアセチル）！−エチルグアニジン 水酸化ナトリウムのｊＯチ水溶ＭＣｌｌ０＃）、ｘチルグアニノ／硫酸塩（／ｌ Ｉ−、りどｇ）およびアセ、トン１００−の混合物を室温で２４時間攪拌する。

反応混合物を無水硫酸す）　ＩＪウム（乙、ＯＦ）で処理し、７時間攪拌する。

アセトンｓｏｍｔ中のｔ−クロロフェニルアセチルクｏ　＋）ド（９！’％ｔｇ ）の溶液を反応混合物に滴加して混合物を一夜攪拌する。混合物を濾過し、Ｆ液 を飽和水性重炭酸ナトリウム１００−で希釈し、アセトノヲ真空で蒸発させる。

水性混合物をＨ２Ｏ１０ｏｆｎｌで希釈し、塩化メチレン１００ｍ１２部で抽出 する。抽出物を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で蒸発させる。生 じた＠液をエーテル性塩化水素酸で処理し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物を ノエチルエーテル、：ｚ　ｏ　ｏ、ｔトドもｌｃ４時間攪拌する。ジエチルエー テル不溶性固体を集めて空気中で乾燥する。生成物ｉ　Ｃｌ−１３ＣＮがら再結 晶すると白色結晶性固体、ＭＰ／≠乙〜／弘７℃、乙、０３９が／−（ＩＩ−り ａｒｒフェニルアセチル）−３−ｉ−ｔルグアニジン塩酸塩の製造 ｊＯチ水酸化ナトリウム水溶液、ｒ、　、ｒ　ｏ　ｇ、メチルグアニ）ｙ硫酸塩 （／　３．１１−１７ｇ）および７−ｈ　）　ｙ　／　００　ｍｌを酸す）　ｌ ）ラム（乙０９）で処理し、７時間攪拌を続ける。

アセトン５ｏＷＬｔ中のグークロロフェニルアセチルクロリド（９，≠ｊ９）の 溶液を混合物に滴加して室温で一夜攪拌を続ける。反応混合物を濾過し、Ｆ液を 飽和重炭酸ナトリウム１００づで希釈し、アセトンを真空で蒸発させる。水性残 留物をＨ２Ｏ／　００ｍｌで希釈して塩化メチレン１００ｔ＃３部で抽出する。

有機抽出物を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で乾燥する。生じた 黄色溶液をエーテル性塩化水素酸で処理し、真空で蒸発させ／ る。残留物をノエチルエーテルとともに５時間攪拌する。

ジエチルエーテル不溶性固体を集めて空気中で乾燥する。

生成物をアセトニトリルから再結晶すると白色結晶性固体、ＭＰ’／’１３〜／ ＩＩＩ℃、ｔｇｇ、ｐが生じる。

ロビルグアニジノ塩酸塩の製造 ｊＯ係水性水酸化ナトリウム溶ｉ　、ｒ、　、ｒ　ｏ　ｙ　、イノプロビルグア ニソノ（ノー、、！；２ｇ）およびアセトン１００−を室温で、２３時間攪拌す る。生じた混合物を次いで無水る。アセト７３０　ｍｌ　中のクークロロフェニ ルアセチル（９，ｔ、ｔｓｇ）の溶液を混合物に７時間かけて滴加し、室温て一 夜攪拌を続ける。反応混合物を濾過し、Ｆ液を飽和水性重炭酸す）　ＩＪウム１ ００−で希釈する。アセトンを真空で蒸発させ、水性残留物をＨ２Ｏ１００−で 希釈し、塩化メチレンｉｏ’ｏｔｎｔ、！部で抽出する。抽出物を合せて硫酸ナ トリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮する。生じた溶液をエーテル性塩化水素 酸で酸性にし、溶媒を真空で蒸発させる。残留物をノエチルエーテル２００．ｔ ｙｌとともに２時間攪拌する。生じた固体をソエチルエーテルで洗浄して空気中 で乾燥し、アセトンから再結晶すると白色固体、ＭＰ／乙２〜／乙３．　ｔ　℃ 、乙、ｊｇが生じる。

例　７ ／−（３−メトキシフェニルアセチル）−３−エチルグアニノ／塩酸塩の製造 段階１．３−メトキンフェニルアセチルクロＩＪ　ｌ’塩化オキサリル（ｊ　７ ．　／　ｉ　）を、塩化メチレン３０θｄ中の３−メトキンフェニル酢酸（≠９ ．ｇＪ−９）ノ攪拌／ 溶液に加える。反応混合物を室温で／／ｉ時間攪拌し、−？ＣＭ流し、次いで真 空中で蒸発させる。残留生成物を次の段階に用いる。

段階Ｔｉ、／−（３−メトキンフェニルアセチル）−３−エチルグアニジノ ｊＯ％水性水酸ｆ［Ｚナトｌ）ラム溶液乙、ｒ　ｏ　、ｙ　、エチルグアニノノ 硫酸塩（／４ｊ’どＩ）、およびアセトン１００／ −を室温で２７ｉ時間攪拌する。生じた混合物を無水硫酸ナトリウム（乙Ｏｇ） で処理し、７時間攪拌を続ける。

アセトフタ０−中の３−メトキンフェニルアセチルクロリド（９：、２３ｇ）の 溶液を混合物に滴加し、反応混合物を室温で一夜攪拌する。混合物を濾過し、Ｆ 液を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈する。アセト／を真空で蒸発させる。水性 残留物を＋２０／θ０−で希釈し、塩化メチレン１００ｔｄ２部で抽出する。抽 出物を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、流過して真空で濃縮する。生じた溶液を エーテル性塩化水素酸で酸性にし、溶媒を真空で蒸発させる。残留物をジエチル エーテル、２００ｍｔとともに攪拌し、固体を集めてジエチルエーテルで洗浄し 、アセトンから再結晶すると生成物、ＭＰＩＯｆ〜／１０℃、が／−（３−メト キシフェニルアセチル）−３−イノグロビルグアニジノ塩酸塩の製造 ｊＯ％水性水酸化ナトリウム、ｒ、　、ｒ　ｏ　、ｐ　、イソプロビルグアニジ ノ偏宅酸塩（／乙、ｓ、ｚｇ＞およびアセトン１００−を室温で２５時間攪拌す る。生じた混合物を次いで無水硫酸ナトリウム（６０ｇ）で処理し、１時間攪拌 を続ける。アセトンタθ−中の３−メトキシフェニルアセチルクロリドの溶液を 混合物に滴加し、反応混合物を室温で週末にわたり攪拌する。混合物を濾過し、 Ｆ液を飽和水性重炭酸す）　ｌ）ラム１００−で希釈する。アセトン溶媒を真空 で蒸発させ、水性残留物をＨ２ｏ１０Ｏ−で希釈し、塩化メチレン１００ｒｎ１ ．２部で抽出する。有機抽出物を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空 で蒸発させる。残留油をジエチルエーテル２００−とともに攪拌する。生じた固 体を集めてジエチルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥して再結晶すると生成物、 ＭＰ／ｊ乙〜／　３１℃、乙、乙乙ｇが生じる。

例　タ ／　−（２−メトキシフェニルアセチル）−３−エチルグアニジ／塩酸塩の製造 段階１．２−メトキシフェニルアセチルクロリド塩化オキサリル溶液３９．３− （３；７／ｆｉ）を塩化メチレン３００ｒｎ！中のノーメトキシフェニル酢酸（ ≠９Ｊ３９　）の攪拌溶液に加える。反応混合物を還流下に一夜攪拌し、冷却し 、溶媒を真空で蒸発させると粗酸塩化物ｊ１．．０９ｇが生じる。

段階１１．／−（，２−メトキシフェニルアセチル）−３−エチルグアニジノ ５０％水性水酸化ナトリウム溶液ｇ、ｇｏｇ、エチルグアニジ／塩酸塩（／ｌＡ ９１ｇ）およびアセト７　／　００　ｍｌを室温でノイ時間攪拌する。生じた混 合物を無水硫酸ナトリウム（乙、Ｏｇ）で処理し、７時間攪拌を続ける。アセト ン！Ｏｄ中の！−メトキシフェニルアセチルクロリド（２２３ｇ）の溶液を混合 物に滴加して室温で一夜攪拌を続ける。反応混合物を濾過し、涙液を飽和水性重 炭酸す）　ＩＪウム１００ｔｎｔで希釈し、アセトンを真空で蒸発サセル。残留 物ヲＨ２ｏ１０θ−で希釈し、塩化メチレン１００ｙｄ２部で抽出する。抽出液 を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮する。濃縮物をエーテル性塩化 水素酸で酸性にして溶媒を真空で蒸発させる。残留物蛍ジエチルエーテル、！０ ０−とともに攪拌した後、固体を集めてジエチルエーテルで洗浄し、空気中で乾 燥する。

残留固体をアセトンから再結晶すると白色固体、ＭＰ７．２７〜／、２ｇ℃、が 生じる。

例　／　０ ／−（＋２−メトキンフェニルアセチル）−３−イノプロピルグアージノ塩酸塩 の製造 ５０％水性水酸化ナトリウム溶液、ｒ、　、ｒ　ｏ　ｇ、インプロピルグアニソ ／硫酸塩（／乙、３；、２ｇ）およびアセトン／ １００−を室温で２４時間攪拌する。生じた混合物を無水硫酸す）　ＩＪウム（ 乙、０９）で処理して７時間攪拌を続ケル。アセトン、５’　０’　ｍｌ中の２ −メトキシフェニルアセチルクｃ＋　ＩＪドｌ！、２３ｇ）の溶液を混合物に滴 加し、混合物を室温で一夜攪拌する。生じた混合物を濾過し、ろ液を飽和水性重 炭酸す）　ＩＪウム１００−で希釈する。アセトン溶媒を真空で蒸発させる。残 留物をＨ２０１００ｍｔで希釈して塩化メチレン１００ｍ１２部で抽出する。抽 出物を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮する。

濃縮液をエーテル性塩化水素酸で酸性にして溶媒を真空で蒸発させる。残留物を ジエチルエーテルｒｏｏ−とともに攪拌し、固体を集めて空気中で乾燥する。残 留固体をアセトンから再結晶すると白色結晶性生成物、ＭＰ／りｊ〜／ｊ乙℃、 乙、ｌｌ−、ｙが生じる。

例　／　／ ／−エチル−３（Ｊ、Ａ　−ノクロロフェニルアセチル）グアニジン塩酸塩の製 造 段階１．　２尾−ノクロロフェニルアセチルクロリトノ製造 塩化チオニル３０．９３　ｇをトルエン／　、、２３ｒ　ｍｌ中の２、乙−ノク ロロフェニル酢酸４．３：／、２．９の温、機械攪拌した混合物に滴加する。反 応混合物を次いで５時間還流で保持し、室温で一夜冷却する。反応混合物を真空 で濃縮し、濃縮物を熱石油エーテル中に溶解して固体を濾過する。Ｆ液を真空で 濃縮すると暗コハク色液体が生じ、それを蒸留すると透明なピンク色液体が生じ る。

段ｉｎ、／−エーテル−３−（ｘ、ｇ　−ノクロロフェニルアセチル）グアニジ ン塩酸塩 ５０％水性水酸化す）　ｌ）ラム溶液３０、≠Ｉ、エチルグアニノノａｍｍ　、 ！；　／、　７　’ｌ　ｇおよびテトラヒドロフラノｇ００−の混合物を室温で １ｌ−５分間攪拌する。無水硫酸ナトリウム乙Ｏｇを加えてＶｔ分間攪拌を続け る。テトラヒト０７　ラｙ　２００　ｍｌ　中の！、乙−ノクロロフェニルアセ チルクロリド（ｌＩ−／、乙９ｇ）の溶液を滴加し、反応混合物をもう７日攪拌 し、濾過して真空で濃縮する。生じた黄色油を塩化メチレノ２３０ｆｎｔと＋２ ０　Ｊ　、、ｔ　Ｏ−との間に分配させる。２相を分離した後水性部を塩化メチ ジ／で抽出し、有機抽出物を合せて硫酸−グネンウム上で乾燥し、濾過して塩酸 ／メタノールで酸性にする。酸性にした溶液を真空で濃縮すると白色固体が生じ 、それをアセトニドＩＪル／メタノールから再結晶すると白色固体、ＭＰ、２， ７ｇ〜２ｇ０℃、が生じる。

例　／２ ／−７’口ピル−３−（ｊ、４−　ジクロロフェニルアセチル）グアニジン塩酸 塩の製造 プロビルグアニジノ硫酢塩／２．０．２ｊｊ、３；０％水性水酸化ナトリウム溶 液乙ｌＡｇおよびテトラヒドロ７ラン３０−の混合物を室温で２時間攪拌する。

硫酸ナトリウムｊｇを加え、次いでテトラヒドロ７ラン／乙−中のｙ、ｇ　−ノ クロロフェニルアセチルクロリドｌｌ’＃　）の溶液を滴加して一夜攪拌する。

混合物を蒸発、乾燥させ、残留物を水ｊ０−中に懸濁させて室温で７時間攪拌す る。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 して蒸発させる。油状残留物を真空で乾燥すると青黄色栃脂、５：弘弘Ｉが生じ る。樹脂全クロロホルム中に拾い、エーテル性塩化水素酸でＰＨ２にする。生じ た溶液を蒸発乾燥させ、残留物をアセ）ニトリル／メタノールから再結晶する。

結晶を濾過により捕集し、アセトニトリルで洗浄して真空で乾燥すると白色結晶 、ＭＰ’ｌ！／７〜２７９℃、３．　ｇ　７　Ｆが生じる。

例　／　３ へ／−ツメチル−３−（、！、４−ジクロロフェニルアセチル）グアニジン塩酸 塩の製造 水酸化ナトリウムｉ液衣＋、ｐおよびテトラヒドロ７２ン３０−を室温で２時間 攪拌する。無水硫酸ナトリウムタ９を加え、次いでテトラヒドロ７ラン／乙−中 の２．乙−シクロロノクロロフェニルアセチルクロリド、　（、ｒ、　９１Ａｇ ）の溶液を滴加する。生じた混合物を室温で一夜攪拌する。

反応混合物を蒸発乾燥させ、残留物を）−１２０４”　Ｏｍｌとともに室温で７ 時間攪拌する。混合物を濾過し、固体をＨ２゜で洗浄して真空で乾燥する。生じ た固体を沸騰アセトニトリルｊ０−で抽出し、熱間に濾過してＦ液を真空で蒸発 させる。生じた白色固体を熱クロロホルムで抽出し、濾過してＦ液を蒸発乾燥さ せる。残留物をべ／セン／クロロホルムから再結晶する。溶媒を除去して残留物 を真空で乾燥する。生じた物質をクロロホルム約１ｏｏｆｎｌ中に拾いＨ２ｏ１ ０Ｏ−で洗浄し、クロロホルム層を分離し、硫酸−グ不ンウムで乾燥して蒸発乾 燥させると黄色油が生じる。黄色油をクロロホルム中に拾い、生じた溶液をメタ ノール性塩化水素酸でＰＨシにする。溶液を蒸発乾燥させ、残留黄色固体を結晶 化すると黄褐色結晶性固体、ＭＰ、２ｊよｊ−ｊ、２７℃、’Ａ３どｌが生じる 。

以下は本発明の化合物の観点内の化合物の製造°例である。

例　／≠ ／−ンンナモイルー３−インブチルグアニジン塩酸蝮の製造 ５０％水性水酸化ナトリウム溶液７９３９、インブテルグアニジノ硫酸塩（／乙 、３．２ｆｌ）およびテトラヒドロナトリウム／２１／を混合物に加え、弘ｊ分 間攪拌を続ける。無水テトラヒドロフラン中の塩化ンンナモイル（、ｒ、Ｊ、ｒ 、！ｉ’）の溶液を反応混合物に徐々に滴加し、≠ｇ時間攪拌を続ける。反応混 合物を濾過して真空で濃縮する。生じた黄色固体を水／夕０−と塩化メチレ／／ ２ｊ−との間に分配させる。水層を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合せて 乾燥し、濾過し、塩化水素酸／メタノールで酸性にして真空で濃縮する。残留物 を熱アセトニトリル／メタノールから２回再結晶すると白色固体、Ｍ　ＰＶ　９ ３〜／りＩＡｔ　℃、が生じる。

例　／　ｊ ／−Ｃ２，乙−ノｐロロ／ノナモイル）ｌエチルグアニジノ塩酸塩の製造 段３！＋、、２．ｇ−シクロロンノナモイルクロリドの製造トルエン中の２０％ 塩化チオニルの溶液ヲ、トルエン（７／、　９　ｍｔ　）中の２．乙−ノクロロ ケイ皮酸（，２０，７１）の機械的に攪拌した温混合物に滴加し、重合物が澄明 ないし黄色曇りになった後、４時間還流する。反応混合物を一夜冷却し、濾過し 、真空で濃縮すると青黄白固体、ＭＰ乙４４ｊ〜乙乙℃、が生じる。

段Ｒ７ｍ、／　−（Ｊ、ｇ−）クロロンノナモイル）−３−エチルグアニジノ塩 酸塩 ５０％水−酸Ｊヒナトリウム溶液７．４’　、ｒ　ｇ、エチルグアニソン硫酸塩 ／　２．７　ｊ　、ｌｉ’およびテトラヒドロ７ラン／２０−の混合物を≠ｊ分 間攪拌する。無水硫酸ナトリウム（／ｕｇ）を混合物に加えて、４ｔ０分間攪拌 する。生じた混合物に無水テトラヒドロ７ラン４ｔＯｔｒｔ、中Ｑ　２　、乙− ジクロロシノナモイルクロリド／　／、０ｇを滴加し、−１ｉ！拌する。反応混 合物を濾過して真空で濃縮し、生じた黄色油を塩化メチレンｉｏｏｍｉとＨ２Ｏ ／　ｊ　Ｏ−との間に分配させる。水層を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を 合せて無水硫酸−グネンウム上で乾燥し、濾過して真空で黄色油に濃縮する。生 じた油は放置すると結晶化する。

結晶化した固体を熱アセトニトリル中に溶解し、濾過して再結晶する。白色固体 を捕集して空気中で乾燥する、ＭＰ／乙乙〜／７／℃。

例　／　乙 ／　−（，２，乙−ノクロロンンナモイル）−３−イｙブチルグアニジノ塩酸塩 の製造 ５０％水性水酸化ナトリウム溶ｔｊ７乙！１１イソブチルグアニソン＆　酸［／ 左乙ｊｇおよびテトラヒドロ７ラン／、２０ｍ１の混合物をｔｌ−、、を分間攪 拌する。混合物に無水硫酸ナトリウム／２９を加え、ｔｏ分間攪拌を続ける。

無水テトラヒドロフランｉ、ｔｏｄ中の２．乙−ノンＣロンノナモイルクロリド （／／、、！、２．９）の溶液を滴加し、反応混合物を一夜攪拌する。黄色反応 混合物を濾過し、真空で濃縮し、生じた黄色油を塩化メチレノ１００−とＨ２０ ／ｊＯ−との間に分配させる。水層を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合せ て無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、流過して真空で黄色油に濃縮する。生じた 油を熱アセトニトリル／′メタノール中に溶解し、濾過して熱板上で蒸発させる 。白色固体を捕集する、ＭＰ／７Ｊ’〜ゾロイル）−３−エチルグアニジン塩酸 塩の製造カルピア酸／／／、７乙ｇ１ピリジン乙滴および塩化チオニルｊ５’！ ｊｆｎｌの混合物を還流下にグ時間攪拌する。過剰の塩化チオニルを真空で蒸発 させる。残留物を蒸留すると黄色液体／／３．７≠ｇが生じる。

段階ｒｉ、１−（ｓ−メチル−３−フェニル−≠−イノオキサゾロイル）−３− エチルグアニジン水性水酸化ナトリウム溶液ｃｓｏｓ）ｇ、ｇｏｇ、エチルグア ニジン塩酸塩（／　１１ｔ、り、Ｓ’ｌ）およびアセトン／ １００−の混合物を室温で２ｄ時間攪拌する。生じた混合物を次いで無水硫酸ナ トリウム（乙、ＯＩ）で処理し、７時間攪拌を続ける。アセトンｊ０−中の５− メチル−３−フェニル−グーインオキサゾロイルクロリド（／／、Ｏｇｇ）の溶 液を満願し、生じた混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を濾過し、流液を 飽和水性重炭酸す）　Ｕラム１００−で希釈してアセトンで真空で蒸発させる。

水性残留物をＨ２Ｏ１００−で希釈し、塩化メチレンｉｏｏｍｔｒ部で抽出する 。有機抽出物を合せて乾燥し、濾過して真空で濃縮する。残留物をエーテル性塩 化水≠酸で酸性にして真空で蒸発させる。残留物をノエチルエーテル２００ｆｎ ｔとともに攪拌し、固体を集めてノエチルエーテルで洗浄する。アセトニトリル から再結晶すると白色結晶性生成物、ＭＰ２／ｊ℃、ｉ　／、　７　ｇが生じる 。

本発明の化合物および本発明の方法に有用な化合物の典型的な例を表１およびＩ −Ａに示す。

表　Ｉ ／　−（，２，ｇ−ツメチルフェニルアセチル）−３−メチルグアニジノ ／−Ｃ２−Ｃ２−クロロフェニル）フロヒオニル〕−プロピオニル）−３−メチ ルグアニジノ／−Ｃ２−（，２−ト１）フルオロメチルフェニル）フロピオニル クー３−メチルグアニジノ １−ＣＩ−Ｃ２，１，−ジメチルフェニル）ゾロピオニルクー３−メチルグアニ ジノ ／−〔２−クロロシノナモイル〕−３−メチルグアニジノ ／−〔２−１０ロー乙−メチルンノナモイル”Ｊ−３−／　−（２−）　リフル オロメチルシノナモイル〕−３−メチルグアニジ／ ／　−［−Ｌ乙−ジメチルシ／ナモイル〕−３−メチルグーイノオキサゾコイル 〕−３−メチルグアニジノ／−〔ｊ−メチル−３−（２−メチルフェニル）−グ ーイソオキサゾロイルクー３−メチルグアニジノ／−〔ｊ−メチル−３〜（，２ −クロロ−２−メチルフェニル）−クーイノオキサゾロイル〕−３−メチルグア ーグーイノオキサゾロイル〕−３−メチルグアニジノ／−〔ｊ−メチル−３−（ ｊ、乙−ツメチルフェニル−＜２−イノオキサゾロイルクー３−メチルグアニソ ノ３−アリルグアニノ／ ３１ ／　−（２，１，−ノメチルフェニルア′セｆル）−３−ア＋）ルグアニジン ／−Ｃ２−Ｃ２−クロロフェニル）テロピオニルヨー３−アリルグアニジノ ／−Ｃ２−Ｃ，２−メーｙ−ルフェニル）フロピオニルシー３−アリルグアニジ ノ ／−Ｃ２−Ｃ，２−クロロ−乙−メチルフェニル）ｆロピオニル〕−３−アリル グアニノ／ ／−〔，２−（ｊ−トＩＪフルオロメチルフェニル〕フロピオニル”Ｊ−３−ア リルグアニジン ／−Ｃ，２−Ｃ３，ｌ、−）メチルフェニル）−ゾロピオニル〕−３−アリルグ アニノノ ／−〔２−クロロン／ナモイル〕−３−アリルグアニソン ／−［，２−メチル／ノナモイルクー３−アリルグアニノ／ ／−〔２−クロロ−乙−メチルンノナモイル〕−３−アリルグアニノノ ／−［Ｊ−）リフルオロメチル／ノナモイル〕−３−アリルグアニジン ／　−［Ｊ、ｌ、−ツメチル／７ナモイル〕−３−アリルグアニソ／ ／−〔ｊ−メチル−３−（，２−クロ側フェニル）−ｇ−イノオキサゾロイル〕 −３−アリルグアニジノ／−〔ｊ−メチル−３−（Ｊ−メチルフェニル〕−グー インオキサゾロイル〕−３−アリルグアニジン／−〔ターメチル−３−（！−ク ロロフェニル）−≠−インオキサゾロイル〕−３−アリルグアニジノ５　／−〔 ｊ−メチル−３−（，２−）リフルオロメチルフェニル）−クーインオキサゾロ イル〕−３−７’）ルグアニソノ ／−〔ｊ−メチル−３−（，２，ｌ、−ジメチルフェニル）−グーイノオキサ／ ロイル〕−３−アリルグアニジノ／−Ｃ，！−クロロフェニルアセチル）−３° −エチルグアニジン ／−（、ノーメチルフェニルアセチル）−３−エチルグアニジン ／−（、，２−クロロ−乙−メチルフェニルアセチル）−３−エチルグアニジン ／　−（、！　−）　Ｕフルオロメチルフェニルアセチル）−３−エチルグアニ ジン ／−（ｊ、ｇ、ツメチルフェニルアセチルルグアニジノ ／−Ｃ２−、Ｃ＋２−クロロフェニル）グロピオニル〕−３−エチルグアニジノ ／　−　Ｃ２−　Ｃ２−　メーｙールフェニル）フロピオニル〕−３−エチルグ アニジノ ／−Ｃ２−Ｃ２−クロロ−乙−メチルフェニル）プロピオニルヨー３−エチルグ アニジン ／−Ｃ．２−Ｃ２−トリフルオロメチルフェニル）プロヒオニル〕−３−エチル クアニシン ／−（２−（、２．４−ツメチルフェニル）７″口ピオニル〕−３−エチルグア ニジン ／−４ｘ−りｏロ／ノナモイル〕−３−エチルグアニジン ／−〔！ーメチルンノナモイル〕ー３ーエチルクアニソ／ ／−〔！ークロローＺーメチル／ンナモイル〕−３−エチルグアニジン ／−［２−トリフルオロメチル／ノナモイル〕−３−エチルグアニジン ／　−　［：　、、２，乙−　ノメチルンノナモイル〕ー３ーエチルグーイノオ キサゾロイル〕−３−エチルグアニジン／−〔ターメチル−３−Ｃ２−メチルフ ェニル）−グーイノオキサ／ロイルシー３−エチルグアニノノ／−〔ｊ−メチル −３−Ｃ．２−クロロ−乙−メチルフェニル）−クーイノオキサゾロイルクー３ −エチルグアニジノ ／−〔ｊ−メチル−３−（）−トリフルオロメチルフェニル）−クーインオキサ ゾロイルクー３−エチルグアニジノ ／−〔ｊ−メチル−３−Ｃ．２．乙−ノメチルフェニル〕＝グーイノオキサゾロ イル〕−３−エチル、グアニジン／−（！ークロロフェニルアセチル）　−　３ 　−　Ｎ，、Ｎ’−ツメチルグアニジン ／−（ノーメチルフェニルアセチル）’　−　３　−　Ｎ，Ｎ’−ツメチルグア ニジン ／−（、２−クロロ−乙−メチルフェニルアセチル）−３−Ｎ．Ｎ’−ツメチル グアニジン ／．−（、２−）ＩＪフルオロメチルフェニルアセチル）＝３　−　Ｎ，Ｎ’− ツメチルグアニジン／　−　（　２．乙−ジメチルフェニルアセチル）　−　３ 　−　Ｎ，、Ｎ’−ツメチルグアニジン ／−（、２−（ｊ−クロロフェニル）フロピオニル〕−３　−　Ｎ，Ｎ′−ツメ チルグアニジン／−Ｃ．２−Ｃ．２−メチルフェニル）フロピオニル〕−３　− 　Ｎ，Ｎ’−ツメチルグアニジン／−〔２−（１−りｏ’ｏ＝ｌｙ−メーｙール フェニル）フロピオニル：］　７　３　−　Ｎ，Ｎ’−ツメチルグアニジン／− 〔２−（、２−トリフルオロメチルフェニル）ｆ口／　−　Ｃ　ｒ　−　（　ｒ ．ｌ　−　ツメチルフェニル）プロピオニル〕−３　−　Ｎ，Ｎ’−ツメチルグ アニジン／−〔！ークロロシノナモイル）　−３　−　Ｎ，Ｎ’−ノメチルグア ニジノ ／−〔−一メチルシ／ナモイル）　−３−Ｎ、げ−ジメチルグアニジン ／　−Ｃ，２−ｐ　ｏロー乙−メチルシンナモイル〕−３−Ｎ、Ｎ’−ジメチル グアニジン ５　／−［ｊ−）リフルオロメチル／ノナモイル］−３−Ｎ、Ｎ’−ジメチルグ アニジン ／−ｒ、２．乙−ノメチルシノナモイル）　−３−Ｎ、Ｎ’−ジ−イノオキサゾ ロイル）　−３−Ｎ、Ｎ’−ツメチルグアニジ／−〔ｊ−メチル−３−（，２− メチルフェニル）−グーインオキサゾロイル）　−３−Ｎ、Ｎ’−ジメチルフェ ニル／−〔ｊ−メチル−３−（２−クロロ−乙−メチルフェニル）−クーインオ キサゾロイル）　−３−Ｎ、Ｎ’−ノ）チルグアニジノ ／−〔ｊ−メチル−３−Ｃ，２−トリフルオロメチルフェニル）−グーインオキ サゾロイル〕−３−Ｎ、Ｎ’−ジメチルグアニジン′ ／−〔ｊ−メチル−３−（Ｊ、乙−ジメチルフェニル）−グーインオキサゾロイ ル）　−３−Ｎ、Ｎ’−ジメチルグアニジン ／−［２−クロロフェニルア゛セチル〕−３−インプロピルグアニジン ／−［：ｊ−メチルフェニルアセチル］−３−イソグロビルグアニジ／ ’　−’　Ｃ−２−りｏ　ｏ　−６−メチルフェニルアセチルクー３−イソプロ ピルグアニジン ／、−（，２−）ＩＪフルオロメチルフェニルアセチル）−３−イソ７°０ビル グアニジン ／　−（，２，ｇ　−ジメチルフェニルアセチル）−３−イソプロピルグアニジ ン ／−（，２−（、！−クロロフェニル）ｆロビオニル〕−３−イソプロピルグア ニジン ／−Ｃ，２−（２−メチルフェニル）フロピオニルクー３−イングロビルグアニ ジノ ／−Ｃ２−（，２−りｏｏ−１，−メチルフェニル）　、ｆ　ロヒオニル”Ｊ− ３−イノプロピルグアニシン／−［ｊ−（！−トＩＪフルオロメチルフェニル） フロピオニル〕−３−イソグロビルグアニジノ／−Ｃ，２−Ｃ２，ｔ−’）メｆ ルフ・エニル）フロピオニル〕−３−イソプロビルグアニジノ ／−〔！−クロロンノナモイル〕−３−イソ！ロビルグアニジン ／−［：、２−メチルシ／ナモイル〕−３−イソ！ロビルグアニジン ／−〔！−クロロー乙−メチルシ／ナモイル〕−３−イソプロピルグアニジン ／−Ｃｊ−ト！Ｊフルオロメチルシンナモイル〕−３−イソプロピルグアニジン ／−（？、乙−ジメチルシンナモイル〕−３−イソプロピルグアニジン ／−〔ｊ−メチル−３−（！−クロロフェニル）−グーイソオキサゾロイルクー ３−イングロビルグアニゾン／−〔ｊ−メチル−３−（，２−メチルフェニル） −グーイノオキサゾロイルシー３−イソプロピルグアニジン／−〔ｊ−メチル− ３−（２−クロロ−乙−メチルフェニル〕−クーイソオキサ゛ｌロイル〕−３− イソプロピルグアニジン ／−〔ｊ−メチル−３−（＋２−）リフルオロメチルフェニル、）−７−イツオ キサゾロイル〕−３−イソプロビルグアニソン ／−〔ｊ−メチル−３−（、！、乙−ジメチルフェニル）−４’−イソオキサゾ ロイル〕−３−イングロビルグアニジン ／−（＋２−クロロフェニルアセチル）−３−インブチルグアニジン ／−（＋２−１チルフエニルアセチル）−３−インブチルグアニジン ／−Ｃ，：２−クロロ−乙−メチルフェニルアセチル）−３−インブチルグアニ ジ／ ／−（，２−１リフルオロメチルフエニルアセチル）−３−インブチルグアニジ ／ ／　−（２，１，−ジメチルフェニルアセチル）−３−インブチルグアニジン ／−Ｃ２−Ｃ＋２−クロロフェニル）フロヒオニル〕−３−インズチルグアニジ ン ／−Ｃ，２−Ｃ２−）ｆルフェニル）フロピオニルクー３−インプチルグアニジ ノ ／−Ｃ，２−Ｃ２−クロロ−乙−メチルフェニル）テロピオニル〕−３−イソブ チルグアニジン／−Ｃ，２−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル ）−３−インブチルグアニジン／−Ｃ２−Ｃ２，１，−）メチルフェニル）−プ ロピオニルクー３−イノプチルグアニノノ ／−Ｃ２−クロロンンナモイル〕−３−インフチルグアニノノ ／　、−［、！−メチルシ／ナモイル〕−，３−イノブチルグアニジン ／−〔！−クロロー乙−メチル／／ナモイル〕−３−インブチルグアニジン ／　−Ｃｊ　−）　１）フルオロメチルシンナモイル３−３−インブチルグアニ ジン ／　−［：　ｊ、Ａ−ジメチルシ／ナモイル〕−３−インプチルグアニヅン ／−〔ｊ−メチル−３−（２−クロロフェニル）−グーイノオキサゾロイル〕− ３−イノブチルグアニジノ／−〔ｊ−メチル−３−（２−メチルフェニル）−グ ーイソオキサゾロイル〕−３−インブチルグアニジ／／−〔ｊ−メチル−３−（ ２−クロロ−乙−メチル７エ二ル）−り〜インオキサゾロイルツー３−インプチ ルグアニジノ ／−〔５−メチル−３−Ｃ２−）リフルオロメチルフェニル）−クーインオキサ ゾクイル）−３〜インブチルグアニジノ ／−〔ｊ−メチル−３−（２尾−ジメチルフェニル）−グーインオキサゾロイル 〕−３−イソプチルグアニノノ／−（２−クロロフェニルアセチル）−３−ニア ’ロピルグアニゾノ ／−（，２−メチルフェニルアセチル）−３−プロピルグアニジン ／−（２−クロロ−Ａ−メチルフェニルアセチル）−３−プロピルグアーノン ／−（２−）リフルオロメチルフェニルアセチル）−３−プロピルグアニジン ／　−（，２，Ａ−ツメチルフェニルアセチル）−１−プロピルグアニジン ／　−Ｃ２−Ｃ，２−クロロフェニル）ｆロビオニル〕−３−プロピルグアニジ ン ／−Ｃ２−Ｃ，２−メチルフェニル）プロピオニルシー３−プロピルグアニジン ／−〔ｊ−（ｊ−１０ロー乙−メチルフェニル）フロピオニルツー３−プロピル グアニジン ／−（λ−（Ｊ　−）　ＩＪフルオロメチルフェニル）プロピオニル〕−３−プ ロビルグアニジノ ／　−（ｊ−（、！、Ｊ　−ジメチルフェニル）プロピオニルシー３−プロピル グアニジン ／−（ｊ−クロロシノナモイル）−３−７’口ビルクアニノン １−Ｃ２−メチルシノナモイル〕−３−ｆロビルグアニジン ／　−Ｃ，２−クロロ−乙−メチルシ／ナモイル〕−３−八 プロピルグアニジン ／　−［Ｊ−）リフルオロメチル／ノナモイル〕−３−プロピルグアニジン ／−〔λ＋４　）メチルシノナモイル）−３−プロピルグアニジン ／−〔ｊ−メチル−３−（２−クロロフェニル）−＋−インオキサゾロイル〕− ３−プロピルグアニジ／／−〔ｊ−メチル−３−（ノーメチルフェニル）−ｔ− インオキサゾロイル〕−３−プロピルグアニジン／−〔５−メチル−３−（２− クロロ−６−メチルフェニル）−クーイソオキサゾロイル〕−３−プロビルグア ニジン 浄−！）（内゛ｈに変更なし） ４３ Ｒ４は酸素または硫黄であることができる。

”””””’　Ｍ１１Ｈ５り−５ａ１７１７（−１４）４ Ｒ２は酸素または硫黄であることができる。

浄書（内容に変更なし） ５ Ｒ２は酸素またはＷＬ黄であることかできる。

浄書（内′８に変更なし） ６ Ｒ〜は酸素または硫黄であることができる。

浄書（内）ｑイこ変更なし）− ４７ Ｒ２は酸素または硫黄であることができる。

浄書（内８に変更なし）　詩表昭５９−５０１７１７　（１５）８ Ｒ−１は酸素または硫黄であることができる。

■ 浄シ（内ａｉこ変更なし） ９ Ｒ２は酸素または硫黄であることができる。

浄が−（内δに変更なし） ０ 本発明のアシルグアニジン類は慣用方法により容易にそれらの非毒性酸付加塩に 転化できる。本発明の非毒性塩は意図投薬に薬理上許容される酸から形成される 。そのような塩には無機酸および有機酸から製造されたものが含まれる。典型的 な酸は塩化水素酸、臭化水素酸、硫黄、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ヘン ゼルスルホン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ニコチン酸、フクル酸、 ステアリン酸、オレイン酸、アビエチン酸およびシュウ酸である。

薬理上活性なアミン化合物の非毒性酸付加塩がその遊離塩基と活性が異ならない ことは薬理技術に一般に許容される。塩は単に便宜な溶解度因子を与える。

本発明の抗原生動物法に有用な最も好ましい種類の７ソルクアニジンは弐■の化 合物である。

式中、 ＸはＯまたは１′？：あり； Ｒａ、Ｒｈ、ＲｃおよびＲは同一または異なり、水素、アルキル、アルコキシ、 ヒドロキシ、アミン、低級アルキルアミノであり、あるいはＲａとＲｂまたはＲ ｃとＲｄは二重結合を形成するかあるいはそれらが結合している炭素原子ととも にｊ員また２乙員複素環を形成し；Ｒ′、Ｒ’　、Ｒｅ　ＸＲｆｓ　Ｒｇ　は水 素または前記のようなフェニル置換基であり、Ｒ′とＲ’の少くとも一つは水素 以外であり　； ＲおよびＲ４は水素または低級アルキルであり；Ｒ５は水素、低級アルキル、低 級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、・・口低級アルキルおよび 低級アルコキンである。

記載した化合物は哺乳動物および鳥類種における抗原生動物性および抗コクシジ ア活性を有する。

薬剤試験 人における活性と相関できる反応を表わす本発明の化合物の活性を示すために動 物において種々の試験を行なった。これらの試験には胃液分泌に対するアンルグ アニジノの効果、その鎮痙効果、その血圧降下効果、その抗原生動物効果および その毒性の決定のような因子が含まれる。本発明の化合物は上記種々の条件で試 験したときに著しい活性を示す。

そのような試験の一つは胃液分泌試験である。この試験は次のように行なわれる 。／エイ（５ｈａｙ　）ラットを＋−ｇ時間絶食させ、水は随意に与える。ラッ トをランダムに選び１０の群に分ける。その動物は幽門括約筋で胃を結紮した直 後に試験化合物またはビヒクルで十二指腸内（ＩＤ）処理される。動物を薬剤投 与を時間後にクロロホルムで犠牲にし、胃をとり出し、その内容物を容量、−お よび全酸について検定する。

第２の胃液分泌試験は犬で行なわれる。これは・・ンドブノク、オブ、フイゾオ ロノー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　）、セクショ／６、ア リメンタル　カナル（Ａｌｉｍｅｎｔａｌ　Ｃａｎａｌ　）　Ｖｏｌ、ＩＩ　： 分泌（５ｅｃｒｅｔｉｏｎ　）　：アメリカン、フィジオロジー、フサイエティ １．ワノントン、Ｄ、　Ｃ，、／り乙７に略述される。

抗腫瘍効果を測定するため次の試験が用いられる。

雄ウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ　）　ラット（／３０〜／！；０グラム）を！１時 間絶食させ、次いでレセルピンｊｍｇ／ｋｇｉｐを与える。！を時間後、胃をと り出し腫瘍形成について試験する。潰瘍は０〜ｔの尺度で評点し、潰瘍の数を記 録する。アンルグアニジノ化合物による前処理は対照レセルピン処理ラットに比 し潰瘍等級および潰瘍数の減少を生じる。

抗痙中性の測定はプロディ（Ｄ、　Ａ、　Ｂｒｏｄｉｅ　ａｎｄ　Ｓ、に。

Ｋｕｎｄｒａｔｓ　）により「ラットの胃の内容排出における薬剤の効果（Ｅｆ ｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｄｒｕｇｓ　ｏｎ　Ｇａ５ｔｒｉｅ　Ｅｍｐｔｙｉｎｇ　１ｎ Ｒａｔｓ）Ｊ　と題する論文、Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、、　、２　’Ｉ　：　７． 　／　４ｔ（／り乙ｊ）、に略述された手順により行なうことができる。急性毒 性は標準リツチフイールドーウイルコクメン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　−Ｗｉｌ ｃｏｘｏｎ　）手順により計算される。

人における下痢止活性と相関できる反応を表わす本発明のア／ルグアニジン類の 活性を示すために動物モデルにおいて種々の試験を行なうことができる。次の試 験は動物における下痢を抑制する本発明の化合物の活性を示し、人における下痢 止活性とよく相関することが知られている。二一メギールスら（Ｎｅｉｍｅｇｅ ｅｒｓ　、　Ｃ，Ｊ、　Ｅ、。

Ｌｅｎａｅｒｔｓ　Ｆ、　Ｍ、　ａｎｄ　Ｊａｎｓｓｅｎ、　Ｐ、Ａ、Ｊ、シフ エノキシ７゜ラットにおける強力な経口活性、安全下痢止剤（Ｄｉｆｅｎｏｘｉ ｎｅ　、　ａ　ｐｏｔｅｎｔ、　ｏｒａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　５ａｆ ｅａｎｔｉｄｉａｒｒｈｅａｌ　ａｇｅｎｔ　ｉｎ　ｒａｔｓ　）　％　Ａｒｚ ｎｅｉｍ　−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（Ｄｒｕｇ、　Ｒｅｓ、　）　、２２　、３　 ／乙〜、！；／Ｉ、／９７．！。

動物における試験を、人における抗高血圧効果と相関できる反応を抑制する本発 明の化合物の能力を示すために行なうことができる。そのような試験の一つはザ ーク、ド、／ヤノノランら（Ｊａｃｑｕｅｓ　ｄｅ　Ｃｈａｒｎｐｌａｉｎ　＋ 　ＬａｗｒｅｎｃｅＲ，Ｋｒａｈｏｆｆ　ａｎｄ　Ｊｕｌｉｕｓ　Ａｘｅｌｒｏ ｄ　）によりサーキュレー／ヨ／リサーチ（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅ ａｒｃｈ　）　ＸＫ［［ｌ　：　’ｌ　７　Ｆ（／９９ｌ）に略述される。この 試験法は人における抗高血圧活性とよく相関することが知られ、抗高血性の測定 に用いる標準試験である。

人における抗不整脈および局所麻酔活性に相関できる反応を表わす本発明のアン ルグアニジノ類の活性を示すために種々の試験を動物モデ）Ｌで行なうことがで きる。

局所麻酔活性に対する試験に一般に用いられる若干の異なる手順を局所麻酔効果 の測定に用いる。これらの試験は過去に広く用いられ、化合物の局所麻酔性の限 定に良好な結果を与えた。

薬剤の局所麻酔性を評価する試験法の論議は「薬剤活性の評価（Ｅｖａｌｕａｔ ｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　）Ｊ　：Ｐｈａｒｒｎａｃｏ ｍｅｔｒ　ｉｃｓ　％　Ｖｏｌ　／、　ローレンスら（Ｄ、　Ｒ。

Ｌａｗｒｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ａ、　Ｌ、　Ｂａｃｈａｒａｃｈ　）編、アカデミ ツク、プレス、Ｉｎｃ、　（ロンドン）　Ｌｔｄ、　（／り乙グ）に見出される 。出願人は［局所麻酔（Ｌｏｃａｌ　Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ　）Ｊ　と題する 回書第り章ｐｐ、　ｊ　０４〜２／りを参照により加入本発明のアンルグアニジ ン類の抗原生動物活性を示す種々の生体外および生体内試験を行なうことができ る。

生体外試験の一つはマクドガルドら（Ｌ、　Ｒ，Ｍｃ　Ｄｏｕｇａｌｄａｎｄ　 Ｒ，Ｂ、　Ｇａｌｌｏｗａｙ　）　、ｒアイメリアテネラ（Ｅｉｍｅｒｉａｔｓ ｎｅｌｌａ　）　：細胞培養における抗コクシジア薬剤活性（Ａｎｔｉｃｏｃｃ ｉｄｉａｌ　Ｄｒｕｇ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｃｅ１ｌ　Ｃｕ１ｔｕｒｅｓ 　）Ｊエクスイリメンタルノぐう／トロノー（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰａｒ ａｓｉｔｏｌｏｇｙ　）　、３　’Ｉ、７ｇ７〜／９乙（／り７３）に記載され る。生体内試験手順は７９ｇ／年ｇ月、２４を日提出の同時係属ＰＣＴ出願ＰＣ Ｔ／Ｕ　Ｓｇ　／１０／／ｌＡ２に記載され、参照によりこくに加入される。上 記試験の結果から本発明の化合物は抗原生動物活性、殊に抗コクンノア活性を有 する。

アイメリアテネラ、家禽感染コクンノウム症種、を用いた生体外試験において、 最良の活性がＲエ　が・・口またはトリ・・ロメチル基によりオルト位置の少く とも一つまたは両方で置換されたフェナセチル基であり、Ｒ４がエチルまたはｎ −プロピルのような低級アルキル基である式Ｉの化合物により示される。例えば 、／　−（，２，ｇ−ジクロロフェニルアセチル）−３−エチルクアニジンはｌ Ｏｐｇ／ｍｌの濃度における生体外アイメリアテネラに対する最適活性、１００ μＩ／−の毒性およびｇ２〜／３３；ｍ９／に９の範囲の５０％致死量を有する 。同様の結果が３−ｎ−プロピル同族体で得られた。さらに、ニワトリにおける 優れた生体内抗コクシジア活性が／−（、！、乙−ノクロロフェニルアセチル） −３−エチルクアニノンで見出された。

本発明の方法の実施における用量決定は改善が得られるまでの最大治療反応、そ の後免荷を与える最小有効水準を保証するものである。従って、一般に投薬は原 生動物、憬染、胃腸疾患状態または症候、例えば−二指腸潰瘍、消化性潰瘍また は下痢の治療、並びに高血圧症および不整脈の障害の緩和において治療上有効で あるものである。

これらの投薬量に相半する治療上有効な投与量は各特定の障害に対する人の活性 に相関することが知られた動物モデルを用いた試験で有効であることが見出され た。一般に約ｏ、ｒｓ　〜５０ｍｇ／ｋｙｃ好ましくは０．！ｒ　〜１０ｍ９／ 十分であろうと期待されるが、もちろん、任意特定の場合におけ°る適当な投薬 の選定において、患者の体重、一般的健康、年令、障害の程度、および薬剤に対 する反応に影響できる他の因子に対し考慮を与えねばならないことが留意される 。

上記目的のすべてについて、本発明の７フルグアニジンは普通、経口、非経口ま たは直腸に投与できる。経口的にはそれらを錠剤、水性または油性懸濁液、近飛 性散剤または顆粒、乳剤、硬質または軟質のカプセル、゛あ４いはンロツプまた はエリキシルとして投与できる。非経の塩とじて投与できる。水溶液が好ましい 。

経口使用を意図する組成物は薬剤組成物の製造に知られた適宜の方法により製造 でき、そのような組成物は、薬剤的に投与できる製剤を提供するために甘味剤、 ・香味剤、着色剤、保存剤などからなる群から選んだ１つまたはより多くの薬剤 を含有することができる。

さらに活性アンルグアニジノは単独あるいは同一または異なる薬理的性質を有す る他の薬剤との混合物で投与することができる。

組成物は選んだ賦形剤、例えば：炭酸カル／ラム、ラクトースなどのような不活 性希釈剤１．とうもろこしデフツノ、アルギン酸などのような顆粒化および崩壊 剤ニステアリン酸マグネシウムなどのような潤滑剤；デンゾ／、セラチンなどの ような結合剤：メチルセルロース、植物油などのような懸濁剤；レンチンなどの ような分散剤；みつろう、妻質ノやラフインなどのような増粘剤；天然産ガムな どのような乳化剤；カカオバター、ポリエチレング１ｙコールなどのような非刺 激性賦形剤、を含有することができる。さらにこれらの組成物の配合において、 組成物毎７００重量部に対して活性成分ｊ−９５重量部を与えることができる。

投薬単位形態は一般に本発明の活性成分約０．／〜ｓ　ｏ　ｏ　ｍ９を含有する 。好ましい単位投与量は約／〜ｓｏｍ９である。組成物は必要な投薬単位により 日に７〜ｇ回とることができる。

次の例は本発明の方法による式Ｉの化合物の経口投与のための好ましい投薬形態 を構成する錠剤およびカプセル剤並びに非経口投与のための無菌溶液の製造の例 である。

例　Ａ 各次の配合を有する均質錠剤のバッチを製造した。

１００ｍ９　ミクロクリスタリン、セルロース　ｉｏｏｇ≠ｓｏｍ９　脱　イ　 オ　ン　水　≠５ｏｐ１０η　水素化ひまし油　／’０９ 錠剤の製造に次の手順が用いられる：／−エチルー３−　（−２，Ａ　−ツクｏ ロフェニルアセチル）グアニジ／、セルロースおよびデンプン７００ｇを乾燥配 合する。スチームノヤケソト付ボット中で脱イオン水を用いて残りのデンゾ／の イーストを調製する。２成分を混合し１９粒化し＋Ｓふるいを通し、次に流動層 乾燥話中で約グ００℃で乾燥して゛再び≠／ｌふるいを通す。次いで組成物をス トークス、ロータリ、マルチ−レイヤータブレットプレス（５ｔｏｋｅｓ　Ｒｏ ｔａｒｙ　Ｍｕｌｔｉ−Ｌａｙｅｒ　Ｔ’ａｂｌｅｔ　Ｐｒｅｓｓ　）上で圧縮 することにより錠剤に形成する。

例　日 活性成分として塩基または塩を、治療組成物に必要な特定形態および性質により 選んだ非毒性賦形剤とともに用い、公、知調合法を用いて本発明の治療組成物が 製造される。鎮痛剤、鎮静剤などのような他の治療剤を所望により添加できる。

リン酸三カル／ラム　、２００■ ステアリン酸マグネシウム　ｌ０ｍ９ ポリ酢酸ビニル　ｔｉ　ｏ　ｍ９ さラニ、エチルセルロース、フタル酸ノブチル、グロピレングリコール、ワック ス（ホワイト、および（または）カルナウバ）、鯨ろう、塩化メチレンおよび精 留ノエチルエーテルのような保護賦形剤が存在する。成分は最小寸法に圧縮され て約３ＩＯＩｎ９の錠剤を与える。

例　Ｃ ／、／−）メ外ルー３−　（、！、＆−ノクロロフェニルアセチル）グアニジノ １０ｍｆｉをそれぞれ含有するｉ、ｏｏｏ錠のロットが次の成分の種類および量 から製造される。

リン酸二カル／ラム　／に９ メチルセルロースＵＳＰ　７３；に９ タ　ル　り　／ＫＯｊｐ コーンスターチ　ｒｏｏ　ｇ ステアリン酸マグネシウム　１０ｇ 活性活性上リン酸二カル／ラムを十分に混合し、水中メチルセルロースの７タ％ 溶液で粒化し、ΦＳふるいに通し風乾する。粒をす７．２ふるいに通し、タルク 、スターチおよびステアリン酸マグネ／ウムと合わせて十分に混合し、その後組 成物を錠剤に圧縮する。

例　Ｄ ／−（ＩＩ−クロロフェニルアセチル）−３−メチルグアニノノｓｍ９をそれぞ れ含有する２ピース硬質ゼラチノカプセルのロットが次の成分の種類および量（ 示した量はカプセル当りである）から製造される。

リン酸二カル／ラム　ｓｏ　ｏｇ タ　ル　り　／ｊＯｆ；ｊ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ 成分を十分に混合し、カプセルに満たす。これは経口投与に毎グ時間約／の割合 で使用され不。望むなら、カプセルおよび配合成分の選択により徐放形態または 遅延放出形態を与えることができる。

類似方法により、公知手法を用いて式Ｉの適宜のアシルグアニジン類の有効量の 投与に適する配合物が製造される。

さらに、式■の複素環式アンルグアニジノの抗原生動物有効量および適当な飼料 担体を含有する動物飼料組成物を公知方法により製造することができる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、特許出願の表示Ｐ　Ｃ，Ｔ　／　Ｕ　Ｓ　８３　／　０１２８６２、発明の 名称　アシルグアニジン類 ３、特許出願人 ５、補正書の提出年月日　１９８４年２月２１日浄香（内容に変更なし） 補　正　書 請求の範囲第２項、第５行中、「のとき」を削除する請求の範囲第２項、第１２ 行中、「Ｒ４およびＲ５は」を［Ｒ４は低級アルキルであシ；Ｒ５は」と変更す る。

請求の範囲第３項、第１行中、「第２項」を削除し、「式 請求の範囲第５項、第４〜５行中、「１個またはより多くのフェニル水素」を「 少くとも１個のオルトフェニル水素」と変更する。

請求の範囲第７項、第１行中の「５または６」を削除し、第３〜４行中の「低級 アルキルまたはフェニル低級アルケニル」を削除する。

添付は上記補正を含む第４９．５０．５１および５２頁の差換る頁である。

原請求の範囲は１９８４年１月１２日付国際調査報告′（指摘された文書に照ら して補正されている。

この補正書の挿入を謹んで要請する。

浄書（内容に変更なし） １ 請　求　の　範　囲 １　哺乳動物および鳥類種における原生動物感染の治療法であって、前記様の一 員に式： （式中、Ｒ１はフェナルキル、置換フェナルキル、フェナルキル、置換フェナル キル、するいハ１〜４個のＮ、○まだはＳのへテロ原子を含むことができ、召計 約５〜６０個の炭素原子を含有するフェニル置換５〜７員複素環式環、およびそ のＮおよびＳオキシドであり： Ｒ２は酸素または硫黄であり： Ｒ３は水素またはアルキルであり； Ｒ４およびＲ５は水素、アルキル、ハロアルキル、ノクロアルキル、アラルキル 、アルケニル、アリール、アルキニル、アルコキ／、アシル、アロイル、複素環 または置換複素環であり：あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素 原子とともにさらに０〜２個のＮ、ＯまだはＳのへテロ原子を含むことができる ５〜７原子環を形成する）およびその非毒性酸付加塩で示される化合物の有効量 を投与することを含む方法。

２、式、 浄書（内容（こ変更なし）　詩表昭５９−５０，１フ１ン６９）Ｒ１ハフェニル または置換フェニルでアリ；Ｒ８、Ｒ６，ＲｏおよびＲ８は水素、低級アルキル 、低級アルケニル、アミノ、またはヒドロキシル低級アルキルであり；あるいは 、Ｒ８とＲｏまたはＲ６とＲｄ　はそれらが結合している炭素原子とともに炭素 −炭素二重結合あるいは１〜４個のＮ、０またはＳのベテロ原子を含むことがで きる５区または６鎖環を形成し； Ｒ２は酸素または硫黄であり： Ｒ３は水素またはアルキルであり； Ｒ４は低級アルキルであり：Ｒ５は水素、アルキル、 ハロアルキル、／クロアルキル、アラルキル、アルケニル、アシル、アルキニル 、ア、ルコキン、アリール、アロイル、複素環または置換複素環であり；あるい はＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素とともにさらＶ？：０〜２個のＮ 、ｏｔたはＳのへテロ原子を含むことができる３〜７原子環を形成する）および そ、の非毒性酸付加塩により示される化合物。

浄書（内容に変更なし） （式中、ＲａおよびＲ６がビロール、イミノゾール。

ビラノール、ビロリソン、ビロリン、ピリドン、ピリノル、オキサノリノニル、 イノオキサシリル、チアノリノニル、げラゾリノニル、イミダゾリノニル。

ピ４リノル、ピ硬うノニル１モルホリニル、テアモルホＩＪニルからなる群から 選ばれる複素環を形成し；Ｒ１はフェニルまたは１個またはより多くのフェニル 水素が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ 、スルホニル、ヒドロキシル、カルビキノル、低級アルカノイル、低級アルコキ ／、アリール低級アルコキ７．／・ロ低級アルコキ／、アミド、アミン、低級ア ルキルアミノ、低級アルフキ／アミノ、カルボ低級アルコキノおよびアラルギル アミノにより置換されたフェニルであド Ｒ２は酸素または硫黄であり： Ｒ３は水素またはアルキルであり： ＲおよびＲ５は水素、アルキル、Ｉ・ロアルキル。

アルケニル、／クロアルキル、べ／ノル、アシル、アルキニル、アルコキ／、フ ェニル、・＜７／イル。

複素環または置換複素環であり；あるいはＲ４およ浄書く内容に変更なし） びＲ５はそれらが結合している窒素とともにさらに０〜２個のＮ、ＯまたはＳの へテロ原子を含むことができる５〜７原子環を形成する）。

およびその非毒性酸付加塩によシ示される化合物。

４　Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ６が水素、低級アルキル、低級アルケニル 、ハロ低級アルキル、低級アルキニル、低級アルカノイルまたは低級アルコキン である。請求の範囲第３項記載の化合物。

Ｃ式中、　Ｒ１ハフェニルエチル、フェニル低級アルケニル、あるいは少くとも １個のオルトフェニル水素がハロ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、低級アル ケニル、低級アルキニル、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヒドロキ シ、カルボキシル。

低級アルカノイル、低級アルコキノ、アリール低級アルコキ／、ハロ低級アルコ キ／、アノル、オキシ、カルど低級アルコキ／、アミド、ア′ミノ、低級アルキ ルアミノ、低級アルフキ／アミノ、またはアラルキルアミノで置換されたフェニ ルまたはフェニル低級アルケニルであり； Ｒ２は酸素または硫黄であり； Ｒ３は水素または低級アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は水素、低級アルキル、 シクロ低級アルキル、々ンジル、低級アルケニル、フェニル、低級アルキニル、 低級アルコキ／、低級アルカノイル、・・口低級アルキル、ベンゾイル、複素環 または置換複素環であり；あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素 とともにさらに０〜２個のＮ１０またはＳのへテロ原子を含むことができる３〜 ７原子環を形成する） およびその非毒性酸付加塩により示される化合物。

乙、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ５が水素、低級アルキル、低級アルケニル 、ハロ低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ である、請求の範囲第５項記載の化合物。

７Ｒエ　が少くとも７個のオルト水素をハロ、ハロ低級アルキル、低級アルキル 、低級アルケニル、低級アルキニル、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル 、ヒドロキシ、カルがキ／ル、低級アルカノイル、低級アルコキ／、アリール低 級アルコキシ、ハロ低級アルコキ／、アノルオキジ、カルサ低級アルコキシ、ア ミド、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアミノまたはアラルキルア ミノで置換されたフェニルである、請求の範囲第一項記載の化合物。

ｇ、Ｒが少くとも７個のオルト水素を置換されたフェニルである、請求の範囲第 ３項または第７項記載の化合物。

Ｚ　化合物が／−メチル−３−フェニルアセチルグアニジノまたはその薬剤上許 容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。

１０化合物が／−（，２−メトキノフェニルアセチル）＝３−エチルグアニジノ またはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。

／／、化合物が／−（２−ノトキ７フェニルアセチル）−３−イソプロビルグア ニノ／まえはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。

／！、化合物が／−エチル−３〜（２，乙−ジクロロフェニルアセチル）グアニ ジノまたはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。

特許庁長官　殿 １、事件の表示　ＰＣＴ／ＵＳ　８３１０１２８６５、補正命令の日付　昭和５ ９年６月１９日７、補正の内容　別紙のとおり 特許庁長官　殿 １、事件の表示　ＰＣＴ／ＵＳ　８３１０１２８６４、代理人 ５、補正命令の日付　昭和５９年６月１９日７、補正の内容　別紙のとおり 補正書及び請求の範囲の翻訳文の浄書（内容に変更なし）。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　哺乳動物および鳥類種における原生動物感染の治療法であって、前記種の 一員に式： （式中、Ｒ１はフェナルキル、置換フェナルキル、フェナルキル、置換フェナル キル、あるいは１〜４個のＮ、０またはＳのへテロ原子を含むことができ、合計 約３〜３０個の炭素原子を含有するフェニル置換３〜７員複素環式環、およびそ のＮおよびＳオキシドであり； Ｒ４は酸素または硫黄であり； Ｒ３は水素まはたアルキルであり； Ｒ４およびＲ５は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アラルキル 、アルケニル、アリール、アルキニル、アルコキシ、アノル、アロイル、複素環 または置換複素環であり；あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素 原子とともに、・さらに０〜２個のＮ、０またはＳのへテロ原子を含むことがで きる３〜７原子環を形成する）およびその非毒性酸付加塩で示される化合物の有 効量を投与す４ることを含む方法。 序言、内８に変更なし） Ｉ２ Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルであり；Ｒａ、Ｒｈ、ＲｃおよびＲｄは水素 、低級アルキル、低級アルケニル、アミン、またはヒドロキシル低級アルキルで あり、あるいは、Ｘが１であるときＲａとＲｃまたはＲｂとＲｄはそれらが結合 している炭素原子とともに炭素−炭素二重結合あるいは１〜４個のＮ、０または Ｓの−・テロ原子を含もことができる５員または６員環を形成し； Ｒ４は酸素または硫黄であり； Ｒ，は水素またはアルキルであり； Ｒ→およびＲ５は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アラルキル 、アルケニル、アシル、アルキニル、アルコキン、アリール、アロイル、複〜２ 個のＮ、０またはＳのへテロ原子を含むことができる３〜７原子環を形成する） およびその非毒性酸付加塩により示される化合物。 ３、ＲａおよびＲｂがピロール、イミジゾール、ピラゾール、ピロリジン、ピロ リン、ピリドン、ピリジル、オキサゾリジニル、インオキサシリル、チアゾリジ ニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリノル、ピ硬うノニル、モルホ リニル、チアモルホリニルかうする群から選ばれる複素環を形成し； Ｒエ　はフェニルまたは７個またはより多くのフェニル水素が低級アルキル、低 級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ニトロ、／アノ、スルホニル、ヒドロキ シル、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキ／、アリール低級アルコ キン、ハロ低級アルコキン、アミド、アミン、低級アルキルアミノ、低級アルコ キシアミノ、カル？低級アルコキシおよびアラルキルアミノにより置換されたフ ェニルであり；Ｒ２は酸素または硫黄であり； Ｒ３は水素またはアルキルであり： Ｒ４およびＲ５は水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ジクロアルキル 、ベンジル、ア／ル、アルキニル、アルコキン、フェニル、ヘンソイル、複素環 ま、たけ置換複素環であり：あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒 素とともにさらに０〜．２個のＮ、ＯまたはＳのへテロ原子を含むことができる ３〜７原子環を特徴する 請求の範囲第２項記載の化合物およびその非毒性酸付加塩り 浄書（内容に変更なし）　符表昭５９−５０１７１７　（２）４ （式中、Ｒ１はフェニルエチル、フェニル低級アルケニル、あるいは１個または より多くのフェニル水素がハロ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、低級アルケ ニル、低級アルキニル、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシ 、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキン 、ハロ低級アルコキシ、アジルオキシ、カルボ低級アルコキン、アミド、アミノ 、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアミノ、またはアラルキルアぐ）で置換 されたフェニルまたはフェニル低級アルケニルであり； Ｒ１は酸素または硫黄であり； Ｒ〕は水素または低級アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は水素、低級アルキル、 °ジクロ低級アルキル、ヘンシル、低級アルケニル、フェニル低級アルキル、低 級アルコキシ、低級アルカノＳイル、ハロ低級アルキル、−・ンゾイル、複素環 または置換複素環であり：あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素 とともにさらに０〜２個のＮ、０またはＳのへテロ原子を含むことができる３〜 ７個の原子環を形成する） およびその非毒性酸付加塩により示される化合物。 Ａ、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ５が水素、低級アルキル、低級アルケニル 、ハロ低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキニルまたは低級アルコキシ である、請求の範囲第５項記載の化合物。 ７Ｒエ　が少くとも７個のオルト水素を・・口、・・口低級アルキル、低級アル キル、低級アルケニル、低級アルキニル、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホ ニル、−ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキン、アリ ール低級アルコキン、ハロ低級アルコキ／、アシルオキシ、カルボ低級アルコキ ン、アミド、アミン、低級アルキルアミノ、低級アルコキンアミノまたはアラル キルアミノで置換されたフェニル低級アルキルまたはフェニル低級アルケニルで あル、請求の範囲第２項、第５項または第４項記載の化合物。 ｇ　Ｒが少くとも７個のオルト水素を置換されたフェニルである、請求の範囲第 ３項または第≠項記載の化合物。 り化合物が／−メチル−３−フェニルアセチルグアニソンまたはその薬剤上許容 される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 １０化合４”Ｉ　カ／　−（２−メトキノフェニルアセチル）−３−エチルグア ニジンまたはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 ／／、　化合物が／　−（２−メトキンフェニルアセチル）−３−イノプロビル グアニジンまたはその薬剤上許容される塩である請求の範囲第１項記載の方法。 ／２．化合物カ／−エチル−３−Ｃ２，ｌｙ−ジクロロ７エ二ルアセチル）グア ニジンまたはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 ／３．化合物が／−プロピル−３−Ｃ，２，乙−ジクロロフェニルアゼチル）グ アニジンまたはその薬剤上許容できる塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 メ久化合物カへ／−ツメチルー３−（ｊ、、４−ジクロロフェニルアセチル）グ アニジンまたはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 ／文化合物が／−（，２，乙−ジクロロンノナモイル）−Ｊ−エチルグアニジン またはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 ／乙−化合物が／−（４−メトキンフェニルアセチル）−３−メチルグアーノン またはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方、法。 ／７．　化合物力／　−（４−メトキノフェニルアセチル）−３−イノプロビル グアニジンまたはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法 。 １ｇ、　化合物が／−（４ｔ−クロロフェニルアセチル）−３−エチルグアニジ ンまたはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 ／９．化合物力／　−（４−クロロフェニルアセチル）−３−メチルグアーノン またはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 ２０．　化合物力／　−（ｇ−クロロフェニルアセチル）−３−イソプロピルグ アニジンまたはその薬剤上許容される蝮である、請求の範囲第１項記載の方法。 、２．Ｘ化合物が／−（３−メトキンフェニルアセチル）−３−エチルグアニジ ノまたはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 、、２ｊ、　化合物力／　−（３−メトキンフェニルアセチル）−３−インクロ ビルグアニジ／またはその薬剤上許容される蝮である、請求の範囲第１項記載の 方法。 ｘ、　化合物が／−（５−メチル−３−フェニル−ＩＩ−イノオキサシリル）− ３−エチルグアニジノまたはそのｊ４４化合物が／−／ノナモイル−３−イノフ チルクアニ２フ士たはそ、の薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載 の方法。 、：ｕ　化合物が／−（ｊ、乙−ノクロロンンナモイル）−５−イノブチルグア ニジノまたはその薬剤上許容される塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 ！乙　哺乳動物または鳥類種の一員に請求の範囲第２項記載の化合物の抗コク／ シア量を投与することを含む、前記種の一員のコクシジウム症を治療または予防 する２ｚ請求の範囲第２項一記載の化合物および薬剤上許容できる担体を含む薬 剤組成物。