JP2000506515A

JP2000506515A - 抗菌及び／又は抗ウイルス作用を有する避妊薬放出システム

Info

Publication number: JP2000506515A
Application number: JP9528064A
Authority: JP
Inventors: ステッケマン，クラウス; クレベ，アルベド; ホフマン，カリン; コーフ，ウルリヒ
Original assignee: シェリングアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1996-02-12
Filing date: 1997-02-11
Publication date: 2000-05-30
Also published as: AU2379297A; TR199801551T2; CN1211193A; NO983672D0; BG102682A; IS4802A; HUP9901977A3; CZ253298A3; HUP9901977A2; WO1997028826A3; EE9800239A; DE19606355A1; CA2245920A1; AP9801306A0; PL328333A1; NO983672L; IL125481A0; BR9707416A; KR19990082434A; EA199800714A1

Abstract

(57)【要約】この発明は、膣内、子宮内又は子宮頸管内への薬剤放出システムに混入／塗布するための少なくとも１つの避妊作用を有する化合物及び／又は抗菌及び／又は抗ウイルス作用を有する化合物の組み合わせ並びにこのような放出システムの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗菌及び／又は抗ウイルス作用を有する避妊薬放出システムこの発明は、少なくとも１つの（ａ）避妊作用を有する化合物及び／又は（ｂ）抗菌及び／又は（ｃ）抗ウイルス作用を有する化合物の、ここで１つの化合物が、３つの特性のすべてを有していてもよい、膣内、子宮内又は子宮頸管内への薬剤放出システムに混入／塗布するための組み合わせに関する。性行為感染症（ＳＴＤ）によって、深刻な医学的、そして社会経済的な問題が提起されている。非常に数多くの異なった疾患が、性交の際に感染される。ここで疾患は、細菌性疾患（クラミディア、淋疾、梅毒）とウイルス性疾患（サイトメガロウイルス＝ＣＭＶ、単純ヘルペスウイルス＝ＨＳＶ、ヒトパピローマウイルス＝ＨＰＶ及びヒト免疫不全＝ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）に区別される。アメリカ合衆国では、年令１５〜２９才の約１２００万人がＳＴＤに見舞われた。全体として５６００万人のアメリカ人が、ＡＩＤＳ乃至はＨＩＶを除いたＳＴＤ型の病に冒されている。最近におけるＷＨＯの調査によれば、“主要な生殖保健関与”の概念をもとにすると、ＳＴＤは、世界範囲で評価されたケースとして、３億１５００万人の重要な健康問題であると言われている。とくに概算で３０００〜４０００万人のＨＩＶ感染は、２０００年までに予想される１２００− １８００万人のＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の発病（Achieving Reproduc tive Health for All．The roleof WH0「WHO/FHE/95,6,World Health Organizat ion」Geneva，1995年）を含めて世界の健康の重大な脅威である、と述べられている。ここで特に挙げられるが、低開発国においては新しいＨＩＶ感染の飛躍的増加があり、これらの国々では異性愛人口増加において強い感染が見られる。世界でＨＩＶ感染の６０％が、異性愛感染の結果であるとの評価には、納得性がある。米国においてもＨＩＶ感染の増加がみられ、これも異性愛によるものであり、この場合、多くは、男性から女性に感染している。ＳＴＤを予防するために、従来からコンドームのほかに、種々の抗菌性及び抗ウイルス性物質（テトラサイクリン、クロロヘキシジン、スルホンアミド、インターフェロン）が使用されている。ＨＰＶを治療するために、目下、ＩＳＩＳ２１０５（アンチセンスオリゴヌクレオチド）が臨床試験にかけられている。殺精子剤ノノキシノール−９（Ｎ９）は、淋疾とクラミディア感染を阻止する。ここでＮ９によるＨＩＶ感染の阻害が示唆されている。しかしながら、本テーマに関する発表データをみると反対の結果が見られ、Ｎ９によって膣上皮が刺激されるようになり、これはＳＴＤの感染に有利に働くと思われる。さらにスクアルアミンのような、いわゆるアミノステロールをＳＴＤ治療に使用する記載が、文献にみられた(抗生物質アミノステロール、「Current Opin.Th er.Pat.」3，1369-1370，1993;Cohen J.Women:エイズ研究方式における現在のターム「Science」269,777-780，1995)。スクアルアミンは、広範に抗生物質的な活性を有している（Moore K，Wehrli S他、スクアルアミン：サメからのアミノステロール抗生物質、「Proc.Natl.Acad.Sci．」90，1354-1358,1992）。これらの薬剤物質は、多くの場合、性交の直前に座薬の形で膣に挿入して使用される。さらに先へ進む端緒は、膣内でのｐＨの影響に基づいている。研究の結果、ＨＩＶは、酸性の環境下で不活性になることが分かった。この試みにおいて射精の間に上昇するｐＨ値は、酸性の水準に保たれる。細胞表面におけるナトリウム／水素−イオン交換体の阻害によってｐＨ値は低下する。このためにＮａ／Ｈ−イオン交換体の阻害剤により、ｐＨ値が下がるように誘導されて、膣乃至は生殖路の細胞を破損することなしにＨＩＶによる感染の可能性を抑制するものと思われる。ナトリウム／水素−イオン交換を阻害する化合物は、心循環疾患を処置するために可能な治療法として文献に記載された(Scholz，Albus U.心循環器治療における選択性ナトリウム−水素交換阻害剤の可能性、「Cardiovasc .Res．」29，184-188，1955)。この効果を有する物質は、ドイツ特許 DE 93-43 18756(Schwark Jan-Robert)、ドイツ特許DE 93-120374(Weichert A)、欧州特許E P 93-110195(Weichert A)及び米国特許US 4423069(Zanverld L)に述べられている。前述したＳＴＤの予防方法は、すべてが、性交前にそのつど行うような、一時的な１回だけの予防を提供するものである。すべて１回投与による場合には、服用ミスとコンプライアンスの問題が発生することがある。このような場合には、ＳＴＤ感染と避妊上のリスクが残る。従って純粋に避妊する方法の場合には、連続して作用する方法、例えば、ＩＵＤ、移植組織、膣リング、注射薬などが、大多数の女性に好まれる。とくに低開発国の女性に適用される。従って緊急な要請として、連続してＳＴＤを複合予防し、そして同時に確実な避妊を維持するシステムを、使用に供することが必要である。この発明の課題は、同時に避妊効果を保つ保護をしながら、性交によって感染される疾患を連続的に長期間にわたり防止して、女性に適用されるシステムを提供することにある。今や（ａ）避妊効果を有する化合物及び／又は（ｂ）抗菌及び／又は（ｃ）抗ウイルス効果を有する化合物の、ここで１つの化合物が、３つの特性のすべてを有していてもよい、膣内、子宮内又は子宮頸管内への薬剤放出システムに混入／塗布させるための組み合わせが、避妊効果の保護を提供し、同時に性行為感染症を阻止することを見い出した。本発明による組み合わせの特に好ましい実施形態において、避妊効果を有するる化合物（ａ）は、レボノルゲストレルであり、そして（ｂ）抗菌及び／又は（ｃ）抗ウイルス効果を有する化合物は、スクアルアミンであり、そして放出システムは、ＩＵＤ、子宮頸管内システム又は膣リングである。その他の実施形態において、発明は、膣内、子宮内又は子宮頸管内へ医薬を放出するシステム、避妊作用を有する少なくとも１つの化合物及び／又は抗菌及び／又は抗ウイルス作用を有する化合物を含有するシステムの、性行為感染症を阻止するための使用に関する。この発明による放出システムとして、ＩＵＤ（図１）、膣リング（図３）及び子宮頸管システム（図４）が考慮される。子宮内用の活性物質を含有する避妊具は、リザーバ付きの投与器具であり、ここから拡散によって活性物質が放出される。この器具は、親油性の医薬を透過させる固形又は液状の担体からなる中心部を包含し、担体のなかに過剰の医薬剤が分散されていて、医薬剤を透過させるポリマー壁が、中心部を取り巻いている。壁の医薬剤に対する透過性が、担体に対するよりも低いために、壁によって、使用時に医薬剤が周囲へ投与される速度が決まる。親水性の活性物質は、極性ポリマーとの混合物として、器具の一部に仕込まれ、薬剤放出の速度を、望ましい値にするか、又は装置の表面に親水性の医薬剤と、例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースのような極性ポリマーとの混合物を、部分的に異なる層に塗布し、それに応じて、いかなる放出速度も得られることになる。上述の薬剤放出システムによって、含有される医薬剤が、基本的に一定の速度を保って投与される。子宮内避妊器具（ＩＵＤ）の避妊への応用は、文献に記載されている（Sperof f L及びDarney P．「子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、避妊の臨床ガイド（The intra uterine Device(IUD)．In a Clinical Guide for Contraception．）」M.Fisher 編，William & Wilkins，Baltimore，Maryland p 157-185，1992）。同様にゲスターゲンを含有するＩＵＤが、既にいくつかの国の市場にみられる（Luukkainen T，Allonen H，Haukkamaa M他、レボノルゲストレルを放出するＩＵＤを用いた５年の経験、「Contraception」33:139-145，1986）。ＩＵＤによる避妊の確実性は高い。しかしながら、銅のＩＵＤを使用すると、月経失血が高められるようになる。同じように高い感染の危険性（Buchan H，Villard-Mackintosh L他、子宮内器具に特に言及した経産女性における骨盤内炎症性疾患の疫学、「Br．J.Ob set.Gynecol.」97:780-786，1990）と子宮外妊娠の発生が、文献に記載される。ＩＵＤにゲスターゲンを積載すると、月経失血の高まりを抑制し、その上、明らかに減少させるように見える。そのほかにＩＵＤは、器具による避妊とホルモンによる避妊（例えば、子宮頸管粘液を、精子に対する障壁として肥厚化する）を組み合わせて、高い避妊効果が保持される（Speroff L 及びDarney P．「The in trauterine Device(IUD)．In a Clinical Guide for Contraception.」M.Fisher 編，William & Wilkins，Baltimore，Maryland p157-185，1992）。抗菌性乃至は抗ウイルス性の化合物として、この発明により、次の化合物すべてが考慮されるが、それらは、膣内、子宮内又は子宮頸管内における薬剤放出システムで使用することができ、そして抗菌乃至は抗ウイルス作用を有する物質である。本発明のあらゆる実施形態における抗菌性乃至は抗ウイルス性の化合物は、次の化合物群又はそれらの混合物から選ばれることが好ましい：スクアルアミン（３β−〔３−〔（４−アミノブチル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕−５α−コレスタン−７α，２４−ジオール−２４−スルフェート）、３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン、ノノキシノール−９、サイトカイン、例えば、インターフェロンα、β、γ、及びその他。ペプチド抗生物質、例えば、マガイニン：ＰＧＬａ（Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Ala-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-Lys-IIe-Ala-Lys-Va l-Ala-Leu-Lys-Ala-Leu-NH₂）マガイニン２、及びその類似体： (Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly -Glu-Ile-Met-Asn-Ser-NH₂）、１−アリール−２−イミダゾイル−アルキル（チオ）エーテル、Ｃ３１Ｇ（アルキルジメチルグリシン及びアルキルジメチルアミンオキシドの混合物(米国特許US-P-5,314,917))。ここに挙げた物質のいくつかには、抗菌及び／又は抗ウイルス効果のほかに殺精子作用もある。特別な実施形態のなかで、抗菌及び／又は抗ウイルス作用を有する化合物は、スクアルアミン（３β−〔３−〔（４−アミノブチル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕−５α−コレスタン−７α，２４−ジオール−２４−スルフェート）であり、薬剤放出システム当たりの有効用量は0.01〜１ｇである。さらに好ましい実施形態においては、抗菌及び／又は抗ウイルス作用を有する化合物は、インターフェロンβである。避妊作用がある物質としては、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン、そして、その他の、例えば、抗エストロゲン（ラロキシフェン）、アロマターゼ阻害剤（ファドロゾール、アタメスタン）、殺精子剤及びサイトカイン−アンタゴニスト（インターロイキン）が考慮される。本発明のあらゆる実施形態において、ゲスターゲンは、次の化合物群又はそれらの混合物から選ばれることが好ましい：ゲストーデン、プロゲステロン、レボノルゲストレル、シプロテロンアセテート、クロロマジノンアセテート、ドロスピレノン（ジヒドロスピロレノン）、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、ノルゲスチマート、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル。特に好ましい実施形態におけるゲスターゲンは、ゲストーデン、レボノルゲストレル又は３−ケトデソゲストレルである。さらに特に好ましい実施形態におけるゲスターゲンは、薬剤放出システム当たり0.01〜１ｇの用量で使用されるレボノルゲストレルである。この発明による競合プロゲステロンアンタゴニストとして、それ自身又はその代謝生成物が、受容体に働くプロゲステロンの作用を遮断するような、すべての化合物が問題にされる。典型的な競合プロゲステロンアンタゴニストとして、ここに代表例を挙げる：１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α− （３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α −（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＲＵ38486）、（Ｚ）−９、１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７αー（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト〔３’，２’，１’：１０，９，１１〕エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ −１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３−オン、４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−６β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポキシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン− ３−オン、４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−７β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オン並びに欧州特許EP-A-0 283 428からの１９，１１β−架橋ステロイド及び欧州特許EP-A-0 404 283からの１０β−Ｈ−ステロイド。とくに好ましい発明の実施形態における競合プロゲステロンアンタゴニストは、化合物（Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３ −オン、又はそのプロフィールに比肩できる化合物である。ここに列挙した化合物は、最終的なものではなく、ここに挙げた出版物で他の箇所に記載される競合プロゲステロンアンタゴニスト、並びにここには挙げていない出版物に記載される競合プロゲステロンアンタゴニストも適している。本発明による、避妊作用を有する化合物及び／又は抗ウイルス及び／又は抗菌作用を有する化合物の放出システムにおける組み合わせによって、最大限に避妊作用を保護することのほかに、同時に種々のＳＴＤの感染が、効果的に阻止されるが、それは、２つの活性成分が、所望される用量において同じ形で、所望する時間内に局所的（子宮、子宮頸管、膣）に放出されるからである。局所的投与（ＩＵＤ、膣リング、子宮頸管系）によって子宮内膜に局所的効果が現れる。このようにして本発明による組み合わせは、妊娠とＳＴＤによる感染の効果的な防止に役立ち、この効果は、所望する作用部位で一定の期間にわたり、連続して発揮されることになる。実施例本発明を、これを限定しない、次の実施例によって詳しく説明する。ここで器具１、２及び３に存在する活性物質とポリマー担体の相対分率を、広範囲に変えることができるが、分率は、活性物質の活性度、物質が器具から放出される速度、放出時間に応じて決められる。本発明の器具は、１つ又は幾つかの活性物質を、かなり長時間にわたり放出するように設計されているので、１つの活性物質乃至は幾つかの活性物質が占める割合は、一般的に高く、つまり、担体と活性物質からなる混合物のうちで約４０〜７０容積％を占めている。実施例１Ｔ字形ＩＵＤ（図２）図１に示された方式による２種の医薬剤を放出する器具は、次のようにして製造される。レボノルゲストレル0.075ｇを、シリコーンを基にしたポリマーと共に押出し加工すると、活性物質が、プラスチック物質に中に封じ込まれて、両者によって器具の中心部が形成される。使用された混合物で、レボノルゲストレルとシリコーンポリマーの比は70:30である。さらに加工を進めて、中心部をシリコーンを基にしたポリマー壁でカバーして、周知のＴ字型に流し込む。スクアルアミン0. 1ｇを、ポリアクリレートを基にしたポリマー0.05ｇと混ぜて分率40:60の混合物にして、棒状の基体（１）に部分的に塗る。このとき混合物におけるポリマーの分率は、目的とする放出速度によって決められる。通常、このような管状容器の直径は、数ミリメートル、そして長さは、数センチメートルである。実施例２球棒状形ＩＵＤＴ字形の子宮内避妊具は、すべて使用期間中に、出血と痛みなどの望ましくない副作用をもたらすことがある。このようなリスクの因子を避ける可能性をもたせた器具が、ドイツ特許公開明細書第24 02 882号に記載されている。器具は、合成物質からなる数個の球部がロッド結合して構成され、合成物質の弾性と引張強さは高く、硬さは中程度、最大重量は0.5gである。器具には、１つ又は数個の医薬剤が保有される。この基本的な考えを基にして、変形した器具が作製されたが、この器具は、親油性の医薬剤、主にゲスターゲン効果をもつホルモンのほかに、抗ウイルス性効果を有する親水性の医薬剤を含有する。この発明の避妊具の使用形態とアプリケータは、図１に図示される。Ｙ字に類似して、全体の長さが、３〜４cmの見取り図が示される。直径2.5〜3.0mmの中心球（１）から、直径1.0〜1.5mmのロッド（２〜４）が、それぞれ異なる長さで３つの球部に向かって延びている。ロッド（３）及び（４）の長さは、（３）が0. 8〜1.2cm、（４）が0.5〜0.8cmであり、ロッドが延びて、その末端が、それぞれ直径4〜5mmの球部（５）、直径1.5〜2.0mmの球部（６）に達し、ロッド（３）及び（４）は、第３のロッド（２）に対して鈍角を張る配置になっている。第３ロッド（２）が延びて、直径2〜3mmの球部（１０〜１３）と３個のロッド結合（７、８、９）を経て、インゲンマメ状の端末部（１４）にまで達するが、この端末片（１４）は、長さ4〜5mm、直径2〜3mmのサイズをもち、直径0.5〜1.5mmの中心穿孔（１５）が付いている。この糸孔は、ナイロン又はポリエステルなどの適切な物質からなる糸（１８）を固定するために付けられている。この糸は、避妊具の存在を、簡単にチェックするための表示用の糸として使用される。この発明の避妊具に用いる合成物質基体を製造するには、それ自体よく知られた合成物質を使用するが、これは、一方では分散した医薬剤を再放出し、他方では、引張強さ、弾性及び冷延伸性などの機械的性質を充分に保持し、そして容易に適当な形状に変形される合成物質である。このような合成物質の例を挙げると、例えば、ポリエチレン、ポリエチレン／酢酸ビニル、ポリエチレンから誘導されたイオノマー樹脂、ポリアミド、テレフタレートを基礎にしたポリエーテルーエステルーエストラマー、ポリエチレングリコールテレフタレート並びにシリコーンゴムがある。合成物質は、単独で、又は組み合わせて、例えば、層を形成させて使用することができる。この発明により子宮内に使用される避妊具に関する医薬剤は、合成物質の基体に含有され（親油性物質、例えば、レボノルゲストレル）、又は合成物質の基体表面に固着される（親水性物質、例えば、スクアルアミン）。親油性の医薬剤は、合成物質基体中に均質に、必要な場合には、助剤を補助として分散されるか、又は避妊具の個々の部分に、助剤を使用しまたは使用しない状態で、例えば、合成物質基体の一部に中心部として、適量が含有されている。助剤には、例えば、界面活性剤、高分散性の二酸化ケイ素、消泡剤、可溶化剤、吸収抑制剤などがある。この避妊薬を投与するために、それ自体よく知られた、合成物質製の輸液管が使用される。避妊薬の装填は、紐孔（１５）に固定した糸（１８）とそれに結ばれる引張棒と押出棒（１７）をもつ球部（５）の延長部に至るまで、無菌条件のもとで行われる。器具の球部（５）は、ここで避妊薬とアプリケータからなる投与単位に対して球部の末端を形成している。輸液管の縁部がカバーされているので、投与のときに起こる主な傷害がなくなる。さらに末端部が、直径4〜5mmの球形であるために、投与の際に起きる子宮底の主な損傷が、阻止される。専門家であれば、避妊具を容易に使用することができる。使用は、無菌条件のもとで麻酔をかけずに、ほかの医薬を使用しないで行うことができ、又は未だ子供を生んだことのない女性においてすら子宮頸管の拡張がなく、痙攣性の痛みが誘発されずに行われる。実施例２．１微細化したレボノルゲストレル50.0g、乳糖49.1gを、便軟化剤0.1gと混ぜた混合物を、プレスして、直径2mm、曲率半径3mmのプレス加工剤にする。レボノルゲストレルのプレス剤は、中心物質として、子宮内避妊具の球状部分（５）、そして交互に球部（１０〜１３）に装填されるが、その基体と寸法は、図１に見られるとおりであり、そして基体は、硫酸バリウム5.0g、高分散性の二酸化ケイ素35 .0g及び低温で接触加硫したタイプ（ＬＴＶ）−シリコーンゴムの２成分系物質6 0.0gからなる混合物から、成形に続く１００℃における１時間の加硫処理によって製造する。合成物質基体の球表面に、プライムの下塗りを補助として、部分的に、又は交互にスクアルアミン0.1gとポリアクリレートを基にしたポリマー0.05ｇの混合物を塗布（レボノルゲストレルのプレス剤を交互において行う）して、所望する医薬剤の放出速度が、得られるようにする。実施例２．２器具は、実施例２．１のようにして製造する。球部の表面に、スクアルアミン0.1gとヒドロキシプロピルセルロース／カルボキシメチルセルロース0.06gからなる混合物を、種々の層に塗布して、医薬剤に必要な放出速度が得られるようにする。使用したポリマーは、使用前には固体の形で存在し、体内において、体温と体湿度の状態におかれると初めて溶解して、ここで活性物質を、所望する時間、所望する用量で投与する。実施例３膣リング（図３）その他の変形に膣リングがあり、これは同様に、図３のように修飾される。膣リングは、活性物質を含まない担持リング１と、例えば、ステロイドホルモンのような親油性の活性物質を含む層２、から構成され、層２は、担持リングの連続溝の中へ入っている。層２は、活性物質を含まない第３の層によって覆われている。すべて成分は、主としてシリコーン基盤から製造される。活性物質を含む層２と活性物質を含まない層３の厚さの比は、おおよそ５〜５０：１である。結果として、親油性の医薬剤に対し、長期に持続し、均等な薬剤放出が達成される。この事実は、従来から専門家に知られている膣リングと比較して、本発明の膣リングがもつ長所を示している。親水性の医薬剤は、比較的に極性を示すポリマーとの混合物として層３に、局部的には４番目の層に装填される。実施例３．１次の基本的な成分を混合して、担持リング1を製造する： 232.６g ビニルポリジメチルシロキサン、分子量Ｍ＝5854 17.4g テトラメチルテトラビニルシクロテトラシロキサン 25.0mg 白金（混合体Ａ１） 193.8g ビニルポリジメチルシロキサン 56.2g ポリジメチルヒドロシロキサン（混合体Ｂ１）２つの混合体Ａ１及びＢ１を、固定ミキサー中で均質化して、射出成形装置に装填し、６０秒の時間にわたり１００℃において円断面をもつリング状に加硫する。硬度は４５、そして破断に達するまでの延びは５０％である。親油性の医薬剤を含有する層２を製造するために、次の成分を強く混合する。 49.9g ビニルポリジメチルシロキサン、Ｍ＝8170 0.1g テトラメチルテトラビニルシクロテトラシロキサン 5.0mg 白金 0.05g レボノルゲストレル（混合体Ａ２） 48.6g ビニルポリジメチルシロキサン、Ｍ＝8170 1.4g ポリジメチルヒドロシロキサン 0.05g レボノルゲストレル（混合体Ｂ２）２つの混合体Ａ２及びＢ２を、固定ミキサー中で均質化して、担持リング１をもつ射出成形装置に装填し、６０秒の時間にわたり１００℃において担持リング１の外縁に向かって加硫する。このように製造した膣リングに、親油性の医薬剤を含有する層２の位置で、シリコーンエラストマーを基にした噴霧をかけて層３を形成させる。層３の厚さは、約200μｍである。この層３は、その下に位置する層２と加硫混合物を形成している。医薬剤を含まないシリコーンエラストマー混合物は、次のように構成される： 42.5g ビニルポリジメチルシロキサン、Ｍ＝4561 5.7g ポリジメチルヒドロシロキサン 1.8g テトラメチルテトラビニルシクロテトラシロキサン 50ppm 白金親水性の医薬剤を含有する層４を製造するには、次の成分を強く混合して、層３の上に局所的に噴霧する。 0.05g ポリアクリレートポリマー 0.1ｇスクアルアミン実施例３．２膣リングを、実施例３．１記載のように作製する。第４の層は、スクアルアミンとヒドロキシプロピルメチルセルロース／カルボキシメチルセルロースの混合物から、製造され、噴霧される。 0.06g ヒドロキシプロピルメチルセルロース／カルボキシメチルセルロース 0.1g スクアルアミン実施例４子宮頸管への応用システム（図４）２層構成の粘膜保持システム（図４参照）に関するが、これは、中心部（１）から親油性の医薬剤を、そして外側の層（２）から親水性の医薬剤を、調節しながら放出するものである。このために微細化したレボノルゲストレル0.025gとシリコーンを基にしたポリマーの混合物から、押出し成形によって中心部を製造する。使用した混合物は、レボノルゲストレルとシリコーンポリマーの分率50：50を有する。さらに作業を進める場合は、プライマを補助にして、スクアルアミン0.1gと粘接着性のポリマー混合物0.05gを、カルボキシメチルセルロース／ポリアクリレート又はヒドロキシプロピルセルロース／カルボキシビニルポリマー及び他のポリマーからなる基礎下地の上に第２の層として塗布し、使用する医薬剤が、所望する時間内に所望する速度で放出されるようにする。このような容器は、数ミリメートルの直径と１〜２センチメートルの長さを有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/085 Ａ６１Ｋ 31/085 31/155 31/155 31/4164 31/415 ６０６ 31/57 31/57 38/00 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ホフマン，カリンドイツ連邦共和国，デー―10781 ベルリン，アイゼナヘアシュトラーセ 103 (72)発明者コーフ，ウルリヒドイツ連邦共和国，デー―14195 ベルリン，ピュックレルシュトラーセ 11

Claims

【特許請求の範囲】１．膣内、子宮内又は子宮頸管内への薬剤放出システムに混入／塗布させるための少なくとも１つの（ａ）避妊作用を有する化合物及び／又は（ｂ）抗菌及び／又は（ｃ）抗ウイルス作用を有する化合物の、ここで１つの化合物が、３つの特性のすべてを有していてもよい、組み合わせ。２．膣内、子宮内又は子宮頸管内への薬剤放出システムを混入／塗布するための少なくとも１つの（ａ）避妊作用を有する化合物及び（ｂ）抗菌及び／又は（ｃ）抗ウイルス作用を有する化合物の組み合わせ。３．放出システムが、ＩＵＤ、子宮頸管内システム又は膣リングである請求項１記載の組み合わせ。４．避妊作用を有する化合物が、ゲスターゲン及び／又は競合プロゲステロンアンタゴニストである請求項１記載の組み合わせ。５．避妊作用を有する化合物が、次の化合物群：ゲストーデン、プロゲステロン、レボノルゲストレル、シプロテロンアセテート、クロロマジノンアセテート、ドロスピレノン（ジヒドロスピロレノン）、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、ノルゲスチマート、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル又はそれらの混合物から選ばれたゲスターゲンであり、そして競合プロゲステロンアンタゴニストが、次の化合物群：１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α− （１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＲＵ 38 486）、（Ｚ）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト〔３’，２ ’，１’：１０，９，１１〕エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ− １７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３−オン、４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−６β− メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン〕 −３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポキシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン、４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−７β−メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’ Ｈ）−フラン〕−３−オン、又はそれらの混合物から選ばれる請求項４記載の組み合わせ。６．抗菌及び／又は抗ウイルス作用を有する化合物が、次の化合物群：スクアルアミン（３β−〔３−〔（４−アミノブチル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕−５α−コレスタン−７α，２４−ジオール−２４−スルフェート）、３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン、ノノキシノール−９、サイトカイン、ペプチド抗生物質、１−アリール−２−イミダゾイル−アルキル（チオ）エーテル、Ｃ３１Ｇ（アルキルジメチルグリシン及びアルキルジメチルアミンオキシドの混合物又はそれらの混合物から選ばれた請求項１記載の組み合わせ。７．避妊作用を有する化合物（ａ）が、レボノルゲストレル、そして（ｂ）抗菌及び／又は（ｃ）抗ウイルス作用を有する化合物が、スクアルアミン（３β− 〔３−〔（４−アミノブチル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕−５α−コレスタン −７α，２４−ジオール−２４−スルフェート）、そして放出システムが、ＩＵＤ、子宮頸管システム又は膣リングである請求項１記載の組み合わせ。８．（ａ）避妊作用及び／又は（ｂ）抗菌及び／又は（ｃ）抗ウイルス作用を有する少なくとも１つの化合物を含有する、ここで１つの化合物が、３つの特性のすべてを有してもよい、性行為感染症を阻止するための、膣内、子宮内又は子宮頸管内へ薬剤を放出するシステムの使用。９．（ａ）避妊作用を有する少なくとも１つの化合物と、（ｂ）抗菌及び／又は（ｃ）抗ウイルス作用を有する化合物との組み合わせを含有する、性行為感染症を阻止するための膣内、子宮内又は子宮頸管内へ薬剤を放出するシステムの使用。 10．放出システムが、ＩＵＤ、子宮頸管システム又は膣リングである請求項８の使用。 11．避妊作用を有する化合物が、ゲスターゲン及び／又は競合プロゲステロンアンタゴニストである請求項８の使用。 12．避妊作用を有する化合物が、次の化合物群：ゲストーデン、プロゲステロン、レボノルゲストレル、シプロテロンアセテート、クロロマジノンアセテート、ドロスピレノン（ジヒドロスピロレノン）、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、ノルゲスチマート、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル又はそれらの混合物から選ばれたゲスターゲンであり、そして競合プロゲステロンアンタゴニストが、次の化合物群：１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α− （３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α −（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＲＵ 38 486）、（Ｚ）−９、１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト〔３’，２’，１’：１０，９，１１〕エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ −１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３−オン、４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−６β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポキシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン、４’，５’−ジヒドロ−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−７β −メチルスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７β，２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オン又はそれらの混合物から選ばれた請求項８の使用。 13．抗菌及び／又は抗ウイルス作用を有する化合物が、次の化合物群：スクアルアミン（３β−〔３−〔（４−アミノブチル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕−５α−コレスタン−７α，２４−ジオール −２４−スルフェート）、３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイルグアニジン、ノノキシノール−９、サイトカイン、ペプチド抗生物質、１−アリール−２−イミダゾイル−アルキル（チオ）エーテル、Ｃ３１Ｇ（アルキルジメチルグリシン及びアルキルジメチルアミンオキシドの混合物、又はそれらの混合物から選ばれた請求項８記載の組み合わせ。 14．避妊作用を有する化合物（ａ）が、レボノルゲストレル、そして（ｂ）抗菌及び／又は（ｃ）抗ウイルス作用を有する化合物が、スクアルアミン（３β− 〔３−〔（４−アミノブチル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕−５α−コレスタン −７α，２４−ジオール−２４−スルフェート）、そして放出システムが、ＩＵＤ又は膣リングである請求項８記載の組み合わせ。