KR101419327B1 - 항바이러스 화합물 및 방법 - Google Patents

항바이러스 화합물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101419327B1
KR101419327B1 KR1020087001886A KR20087001886A KR101419327B1 KR 101419327 B1 KR101419327 B1 KR 101419327B1 KR 1020087001886 A KR1020087001886 A KR 1020087001886A KR 20087001886 A KR20087001886 A KR 20087001886A KR 101419327 B1 KR101419327 B1 KR 101419327B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
virus
compound
guanidine
naphthoyl
hiv
Prior art date
Application number
KR1020087001886A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080021810A (ko
Inventor
게리 디닌 이워트
웨인 모리스 베스트
Original Assignee
바이오트론 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2005903360A external-priority patent/AU2005903360A0/en
Application filed by 바이오트론 리미티드 filed Critical 바이오트론 리미티드
Publication of KR20080021810A publication Critical patent/KR20080021810A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101419327B1 publication Critical patent/KR101419327B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 항-바이러스 활성을 가지고 있는 신규한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유류에서 바이러스 감염에 대한 치료적 또는 예방적 처리 방법에 관한 것이다.

Description

항바이러스 화합물 및 방법{ANTIVIRAL COMPOUNDS AND METHODS}
본 발명은 항바이러스 활성을 가진, 신규한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 바이러스의 증식 및/또는 기능적 활성을 지연, 감소 또는 저해하는 방법에 관한 것이다.
현재, 바이러스 감염, 특히 질병률 및 사망률이 높으며 대규모 집단에게 영향을 미치는 바이러스 감염에 대해 유효한 새로운 치료제의 개발이 매우 필요한 실정이다. 현재 이용가능한 치료제는 감염된 환자 대다수에게 부적절하며 효과가 없다.
대다수의 바이러스는 유의한 인간 병원체 군(pool)을 형성한다. 이의 예로는 렌티바이러스 및 플라비바이러스 과의 바이러스, 예컨대 HIV, C형 간염 바이러스(HCV), 뎅기 바이러스 등이 있다.
바이러스 감염의 치료 및 예방 가능성을 향상시키고 진행중인 바이러스 진화에 대처하기 위해, 다양한 바이러스 생활 주기 양상을 저해할 수 있는 분자의 동정이 요구되고 있다. 이러한 화합물 다수가 PCT/AU2004/000866에 개시되어 있다. 그러나, 여전히 항바이러스 활성을 가진 추가적인 신규 조성물 및 물질이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 문제점 한가지 이상을 해결 또는 개선시키거나, 또는 이용가능한 대안책을 제공하는 것이다.
명세서 전반에 걸쳐 논의된 종래 기술은, 어떠한 방식으로도 이러한 종래 기술이 당해 분야에서 널리 공지되어 있거나 공통된 전반적인 지식을 형성한다는 것을 승인하는 것으로 간주되어서는 안된다.
발명의 요약
본 발명자들은, 치환된 아실구아니딘으로 분류되는 특정 화합물들이 여러가지 바이러스 과에 속하는 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 가진다는 사실을 놀랍게도 발견하였다. 이러한 화합물 다수가 PCT/AU2004/000866에 언급되어 있으며, 이는 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 치환된 아실구아니딘으로 분류되는 특정 신규 항바이러스 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제1 측면은 식 I로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
식 I:
Figure 112008005889114-pct00001
상기 식 I에서,
R1은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸이거나, 또는 R1은 하기 화합물 군으로부터 선택되며:
Figure 112008005889114-pct00002
,
Figure 112008005889114-pct00003
,
Figure 112008005889114-pct00004
또는
Figure 112008005889114-pct00005
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
Figure 112008005889114-pct00006
는
Figure 112008005889114-pct00007
또는
Figure 112008005889114-pct00008
이며;
F는 독립적으로
Figure 112008005889114-pct00009
, 할로겐, 알킬, 할로 또는 폴리할로 알킬이며;
Q는 독립적으로 수소, 알콕시, 특히 메톡시, 알킬, 특히 메틸, 사이클로알킬, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 치환된 피라졸릴, 피리딜, 치환된 피리딜, 페닐, 치환된 페닐, 할로, 특히 클로로 또는 브로모, 헤테로사이클("het")이거나, 또는 Q는 독립적으로 하기 화합물로부터 선택되며:
Figure 112008005889114-pct00010
Figure 112008005889114-pct00011
또는
Figure 112008005889114-pct00012
R2는 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
Figure 112008005889114-pct00013
,
Figure 112008005889114-pct00014
,
Figure 112008005889114-pct00015
,
Figure 112008005889114-pct00016
이며;
R3은
Figure 112008005889114-pct00017
또는
Figure 112008005889114-pct00018
이며;
X는 수소 또는 알콕시이다.
PCT/AU2004/000866에 이미 항바이러스제로서 개시된 임의 화합물은 본 발명에서 제외된다.
바람직하기로는, 본 발명의 화합물은 하기를 포함한다:
(3-벤조일)신나모일구아니딘,
5-메틸-2-나프토일구아니딘,
3(인단-4-일)-프로페노일구아니딘,
5-브로모-6-메톡시-2-나프토일구아니딘,
5-티오펜-3-일-2-나프토일구아니딘,
5-(1-메틸피라졸-4-일)2-나프토일구아니딘,
2,3-메틸렌디옥시신나모일 구아니딘,
(1-메톡시-2-나프토일)구아니딘,
(3-메톡시-2-나프토일)구아니딘,
(5-브로모-2-나프토일)구아니딘,
(1,4-디메톡시-2-나프토일)구아니딘,
(6-(3-티에닐)-2-나프토일)구아니딘,
(6-메틸-2-나프토일)구아니딘,
(5-페닐-2-나프토일)구아니딘,
(5-(티엔-2-일)-2-나프토일)구아니딘,
(5-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘,
(5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘,
(5-(3-푸릴)-2-나프토일)구아니딘,
(5-사이클로프로필-2-나프토일)구아니딘,
(5-클로로-2-나프토일)구아니딘,
(6-(1-메틸피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니디늄 아세테이트,
(5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-나프토일)구아니딘,
(5-(2-클로로페닐)-2-나프토일)구아니딘,
(5-(4-아세틸아미노)페닐)-2-나프토일)구아니딘,
(5-(3-(아세틸아미노)페닐)-2-나프토일)구아니딘,
(5-(4-((메틸설포닐)아미노)페닐)-2-나프토일)구아니딘 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
식 I의 화합물에서 구아니딜 부분의 아민 또는 이민기는 그러한 화합물의 제조에 사용되는 모든 통상적인 형태로 존재할 수 있다. 예로, 이는 유리 염기, 수화물, 유기염, 무기염 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다.
바람직하기로는, 본 발명의 화합물은 항바이러스 활성을 가지며, 바이러스의 증식 및/또는 복제를 감소, 지연 또는 저해시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 활성을 보이는 바람직한 바이러스의 예는 렌티바이러스 및 플라비바이러스 과의 바이러스이다. 보다 바람직하기로는, 바이러스는 C형 간염 바이러스(HCV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 뎅기 바이러스이다. 가장 바람직하기로는, 바이러스는 HCV, HIV-1 및 HIV-2이다.
본 발명의 제2 측면은 제 1 측면에 따른 화합물과, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 유도체를 포함하는, 약학 조성물을 제공하는 것이다. 활성 화합물은 모든 적합한 염, 부가물 형태로, 무수화 형태 또는 용매화 형태로 존재될 수 있다.
일 예로, 본 발명의 조성물은 항바이러스 활성을 가진 1종 이상의 공지된 화합물 또는 분자를 더 포함한다. 공지된 항바이러스 화합물은, 비다라빈(Vidarabine), 아시클로버(Acyclovir), 간시클로버(Ganciclovir), 발간시클로버(Valganciclovir), 발라사이클로버(Valacyclovir), 시도포버(Cidofovir), 팜시클로버(Famciclovir), 리바비린(Ribavirin), 아만타딘(Amantadine), 리만타딘(Rimantadine), 인터페론(Interferon), 오셀타미버(Oseltamivir), 팔리비주맵(Palivizumab), 리만타딘(Rimantadine), 자나미버(Zanamivir); 지도부딘(Zidovudine), 디다노신(Didanosine), 잘시타빈(Zalcitabine), 스타부딘(Stavudine), 라미부딘(Lamivudine) 및 아바카버(Abacavir)와 같은 뉴클레오시드-유사체 역전사효소 저해제(nucleoside-analog reverse transcriptase inhibitor: NRTI); 네비라핀(Nevirapine), 델라비르딘(Delavirdine) 및 에파비렌즈(Efavirenz)와 같은 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NNRTI); 사퀴나버(Saquinavir), 리토나버(Ritonavir), 인디나버(Indinavir), 넬피나버(Nelfinavir), 암프레나버(Amprenavir)와 같은 프로테아제 저해제; 및 그외 공지된 항바이러스 화합물 및 제제로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 제3 측면은 상기 바이러스에 감염된 세포 또는 상기 바이러스에 노출된 세포를 제1 측면에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 바이러스의 증식 및/또는 복제를 감소, 지연 또는 저해하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제4 측면은, 바이러스에 노출된 세포를 제1 측면에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 바이러스에 노출된 세포의 감염을 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제5 측면은 바이러스에 노출되거나 감염된 개체에게 제1 측면에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체를 치료적 또는 예방적으로 처리하는 방법을 제공한다.
바람직하기로는, 바이러스는 렌티바이러스 및 플라비바이러스 과의 바이러스이다. 더 바람직하기로는, 바이러스는 C형 감염 바이러스(HCV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 뎅기 바이러스이다. 가장 바람직하기로는, 바이러스는 HCV, HIV-1 및 HIV-2이다.
바람직하기로는, 치료적 또는 예방적 처리를 받는 개체는, 인간, 영장류, 가축(예, 양, 소, 말, 당나귀, 돼지), 애완 동물(예, 개, 고양이), 실험 동물(예, 마우스, 토끼, 랫, 기니아피그, 햄스터) 또는 포획한 야생 동물(예, 여우, 사슴)과 같은 포유류이지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하기로는, 개체는 영장류이다. 가장 바람직하기로는, 개체는 인간이다.
바람직하기로는, 약학 조성물은 하나 이상의 공지된 항바이러스 화합물 또는 분자를 더 포함할 수 있다. 공지된 항바이러스 화합물은 비다라빈, 아시클로버, 간시클로버, 발간시클로버, 발라사이클로버, 시도포버, 팜시클로버, 리바비린, 아만타딘, 리만타딘, 인터페론, 오셀타미버, 팔리비주맵, 리만타딘, 자나미버, 뉴클레오시드-유사체 역전사효소 저해제(NRTI), 예컨대 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘 및 아바카버, 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NNRTI), 예컨대 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈, 프로테아제 저해제, 예컨대 사퀴나버, 리토나버, 인디나버, 넬피나버, 암프레나버, 및 그외 공지된 항바이러스 화합물 및 제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 지정된 화합물과 구조식 사이에 일치되지 않는 부분이 있다면, 구조식에 따른다.
문맥상 명확하지 않다면, 본 발명의 상세한 설명 및 청구항 전반에 걸쳐, 용어 '포함한다', '포함하는' 등은 독점적이거나 배타적인 의미에 반대되는 포괄적인 의미로 파악되며, 이는 "비제한적으로 포함하는"의 의미이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 부분적으로, 특정 치환된 아실구아니딘이 렌티바이러스 및 플라비바이러스 과의 바이러스를 포함하여, 다양한 범위의 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 가진다는 놀라운 사실을 토대로 한다.
본 발명은 식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112008005889114-pct00019
상기 식 I에서,
R1은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸이거나, 또는 R1은 하기 화합물 군으로부터 선택되며:
Figure 112008005889114-pct00020
,
Figure 112008005889114-pct00021
,
Figure 112008005889114-pct00022
또는
Figure 112008005889114-pct00023
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
Figure 112008005889114-pct00024
는
Figure 112008005889114-pct00025
또는
Figure 112008005889114-pct00026
이며;
F는 독립적으로
Figure 112008005889114-pct00027
, 할로겐, 알킬, 할로 또는 폴리할로 알킬이며;
Q는 독립적으로 수소, 알콕시, 특히 메톡시, 알킬, 특히 메틸, 사이클로알킬, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 치환된 피라졸릴, 피리딜, 치환된 피리딜, 페닐, 치환된 페닐, 할로, 특히 클로로 또는 브로모, 헤테로사이클("het")이거나, 또는 Q는 독립적으로 하기 화합물로부터 선택되며:
Figure 112008005889114-pct00028
Figure 112008005889114-pct00029
또는
Figure 112008005889114-pct00030
R2는 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
Figure 112008005889114-pct00031
,
Figure 112008005889114-pct00032
,
Figure 112008005889114-pct00033
,
Figure 112008005889114-pct00034
이며;
R3은
Figure 112008005889114-pct00035
또는
Figure 112008005889114-pct00036
이며;
X는 수소 또는 알콕시이다.
PCT/AU2004/000866에 이미 항바이러스제로서 개시된 임의 화합물은 본 발명에서 제외된다.
특히 이용가능한 화합물은 하기 화합물들로부터 선택될 수 있다:
하기 구조를 포함하는 (3-벤조일)신나모일구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00037
하기 구조를 포함하는 2,3-메틸렌디옥시신나모일 구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00038
하기 구조를 포함하는 5-메틸-2-나프토일구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00039
하기 구조를 포함하는 3(인단-4-일)-프로페노일구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00040
하기 구조를 포함하는 5-브로모-6-메톡시-2-나프토일구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00041
하기 구조를 포함하는 5-티오펜-3-일-2-나프토일구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00042
하기 구조를 포함하는 5-(1-메틸피라졸-4-일)2-나프토일구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00043
하기 구조를 포함하는 (1-메톡시-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00044
하기 구조를 포함하는 (3-메톡시-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00045
하기 구조를 포함하는 (5-브로모-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00046
하기 구조를 포함하는 (1,4-디메톡시-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00047
하기 구조를 포함하는 (6-(3-티에닐)-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00048
하기 구조를 포함하는 (6-메틸-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00049
하기 구조를 포함하는 (5-페닐-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00050
하기 구조를 포함하는 (5-(티엔-2-일)-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00051
하기 구조를 포함하는 (5-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00052
하기 구조를 포함하는 (5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00053
하기 구조를 포함하는 (5-(3-푸릴)-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00054
하기 구조를 포함하는 (5-사이클로프로필-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00055
하기 구조를 포함하는 (5-클로로-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00056
하기 구조를 포함하는 (6-(1-메틸피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니디늄 아세테이트:
Figure 112008005889114-pct00057
하기 구조를 포함하는 (5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00058
하기 구조를 포함하는 (5-(2-클로로페닐)-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00059
하기 구조를 포함하는 (5-(4-아세틸아미노)페닐)-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00060
하기 구조를 포함하는 (5-(3-(아세틸아미노)페닐)-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00061
하기 구조를 포함하는 (5-(4-((메틸설포닐)아미노)페닐)-2-나프토일)구아니딘:
Figure 112008005889114-pct00062
및 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
식 I의 화합물에서 구아니딜 부분의 아민 또는 이민기는 그러한 화합물의 제조에 사용되는 모든 통상적인 형태로 존재할 수 있다. 예로, 이는 유리 염기, 수화물, 유기염, 무기염 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물을 항바이러스 활성에 대해 스크리닝하기 위해 개발된 방법은 PCT/AU2004/000866에 구체적으로 언급되어 있으며, 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
"HIV", "HCV" 및 "뎅기 바이러스" 등에 대한 언급은 모든 HIV, HCV 또는 뎅기 바이러스 균주에 대한 언급으로서 이해되어야 하며, 상동체 및 돌연변이도 포함된다.
바이러스의 "기능적 활성"은 바이러스가 수행하거나 참여하는 한가지 이상의 기능을 나타내는 것으로서 이해되어야 한다.
"바이러스의 복제"는 비리온의 조합 또는 방출을 저해하는 것과 같이, 바이러스의 생활 주기 중 한 단계 이상 또는 양상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 방법은 바이러스 생활 중기 중 임의 한 단계 이상 또는 양상을 조절하는 단계들의 케스케이드 유도를 통한, 바이러스 복제의 조절을 포함한다.
바이러스가 감염된 "세포"는 바이러스가 감염된 임의 세포, 원핵 또는 진핵 세포를 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 이는, 예로, 불멸화된 세포주 또는 일차 세포주, 박테리아 배양물 및 인 시츄(in situ) 세포를 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 조성물 또는 제형 형태로 투여될 수 있음을, 당업자는 이해할 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 공지된 항바이러스 화합물 또는 분자를 더 포함할 수 있다. 바람직하기로는, 상기 공지된 항바이러스 화합물은 비다라빈, 아시클로버, 간시클로버, 발간시클로버, 발라사이클로버, 시도포버, 팜시클로버, 리바비린, 아만타딘, 리만타딘, 인터페론, 오셀타미버, 팔리비주맵, 리만타딘, 자나미버, 뉴클레오시드-유사체 역전사효소 저해제(NRTI), 예컨대 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘 및 아바카버, 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NNRTI), 예컨대 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈, 프로테아제 저해제, 예컨대 사퀴나버, 리토나버, 인디나버, 넬피나버, 암프레나버, 및 그외 공지된 항바이러스 화합물 및 제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바이러스가 저해되는 개체는, 인간, 영장류, 가축(예, 양, 소, 말, 당나귀, 돼지), 애완 동물(예, 개, 고양이), 실험 동물(예, 마우스, 토끼, 랫, 기니아피그, 햄스터) 또는 포획한 야생 동물(예, 여우, 사슴)과 같은 포유류이지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하기로는, 개체는 영장류이다. 가장 바람직하기로는, 개체는 인간이다.
본 발명의 방법은 예컨대 HIV, HCV, 뎅기 및 다른 바이러스 감염과 같은 바이러스 감염에 대한 치료 및 예방에 유용하다. 예로, HIV 복제를 예방하여 AIDS 발병을 예방하기 위하여, 본 발명의 항바이러스 활성은 HIV로 감염된 것으로 알려진 개체에서 작용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 방법은 혈청내 바이러스 하중을 감소시키거나 바이러스 감염 증상을 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 개념은 모든 바이러스 감염에 적용된다.
본 발명의 방법은 특히 감염된 세포내 바이러스 병원소(viral reservoir)의 확립을 방지하기 위해 바이러스 감염의 초기 단계에 이용될 수 있으며, 또는 가능한 바이러스 원에 노출되기 바로 전에 또는 노출된 후 일정 기간동안 적용되기 위한 예방 조치로서 이용될 수 있다.
본원에서, "치료" 및 "예방"은 가장 넓은 의미로 간주된다. 용어 "치료"가 반드시 포유류가 완전히 회복될 때까지 치료되는 것을 암시하는 것은 아니다. 유사하게, "예방"이 개체가 궁극적으로 질병 상태가 되지 않음을 반드시 의미하는 것은 아니다. 따라서, 치료 및 예방은 특정 상태의 증상 완화, 또는 특정 상태로 발병할 위험성 방지 또는 경감을 포함한다. 용어 "예방"은 특정 상태가 발병할 심각성을 감소시키는 것으로 간주될 수 있다. 또한, 치료는 이미 발병된 상태의 중증도나 갑작스러운 공격의 빈도를 낮출 수 있다.
본 발명의 방법에서, 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 공지된 항바이러스 화합물 또는 분자와 같은 다른 화합물 1종 이상과 공동-투여할 수 있다. "공동-투여"는 동일하거나 상이한 경로를 통한 동일한 제형 또는 2가지 다른 제형으로 동시 투여, 또는 동일하거나 상이한 경로를 통한 연속적인 투여를 의미한다. "연속" 투여는 2종 이상의 개별 화합물들의 투여 간격이 수 초, 수 분, 수 시간 또는 수 일인 시간 차를 의미한다. 대상 항바이러스 화합물은 임의 순서로 투여될 수 있다.
투여 경로는 정맥내, 복막내, 피하, 두개내, 진피내, 근육내, 안구내, 경막내(intrathecal), 뇌내, 비내, 경점막을 포함하며, 또는 경구의, 직장의 정막내 점적, 패치 및 임플란트를 통한 주입에 의한 것일 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 정맥내 경로가 특히 바람직하다.
주사용으로 적합한 조성물은 멸균 주사 용액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액(수용성인 경우) 및 멸균 분말을 포함한다. 담체는 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적정 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는, 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 미생물의 작용 방지는, 다양한 항세균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 수행될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예컨대 당 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 장기간의 흡수는 흡수 지연제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물 형태로 사용하여 달성할 수 있다.
멸균 주사 용액은 상기 나열된 다른 다양한 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 함량으로 활성 화합물을 혼합하여 제조할 수 있으며, 필요에 따라 이후 예컨대 여과 멸균 또는 그외 다른 수단에 의한 멸균을 수행할 수 있다. 또한, 분산제를 고려할 수 있으며, 이는 기본적인 분산 매질과 전술한 다른 필수 성분이 포함된 멸균 비히클에 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입함으로써 제조할 수 있다. 멸균 주사 용액 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말과 미리 멸균-여과된 용액으로부터 유래된 임의의 부가적인 원하는 성분을 추출하는 진공 건조 및 동결-건조 기법을 포함한다.
활성 성분이 적합하게 보호된 경우, 이는 예컨대 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있으며, 또는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐내에 봉입될 수 있으며, 또는 정제로 압축될 수 있다. 치료제의 경구 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 복용가능한 정제, 구강정( buccal tablet), 트로키제, 캡슐제, 엘릭실제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 적어도 0.01 중량 이상으로, 더 바람직하기로는 0.1 중량% 이상으로, 더욱 더 바람직하기로는 1 중량% 이상으로 포함하여야 한다. 조성물 및 제제의 비율은 물론 변경될 수 있으며, 통상적으로 단위 중량의 약 1 내지 약 99 중량%일 수 있으며, 더 바람직하기로는 약 2 내지 약 90 중량%이며, 더욱 더 바람직하기로는 약 5 내지 약 80 중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 사용가능한 조성물내 활성 화합물의 함량은 적정 투여량을 수득할 수 있는 함량이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는, 경구 투약 단위 형태가 활성 화합물을 약 0.1 ng 내지 2000 mg으로 포함하도록 제조된다.
또한, 정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등도 이하 나열된 성분을 포함할 수 있다: 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 다이칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제; 및 슈크로즈, 락토스 또는 사카린과 같은 첨가될 수 있는 감미제나 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리향과 같은 향료. 투약 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 뿐만 아니라 액체 담체를 포함할 수 있다. 그외 다양한 물질이 코팅제로서 존재할 수 있으며, 또는 투약 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭실제는 활성 성분, 감미제로서 슈크로즈, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향료를 포함할 수 있다. 모든 투약 단위 형태 제조에 사용되는 모든 물질은 약제학적인 순도를 유지해야 하며, 사용되는 양에서 실질적으로 무독성이어야 한다. 아울러, 활성 화합물(들)은 지속-방출형 제제 및 제형으로 혼입될 수 있다.
또한, 본 발명은 크림, 로션 및 젤과 같은 피부 적용에 적합한 형태로 확장된다. 이러한 형태의 경우, 표면 경계를 투과가능하도록 변형되는 항-응혈성 펩티드가 필요할 수 있다.
투약 단위 형태 및 국소 제제의 제조 방법은 다음의 텍스트로부터 당업자가 쉽게 이용할 수 있다: Pharmaceutical Handbook A Martindale Companion Volume Ed . Ainley Wade Nineteenth Edition The Pharmaceutical Press London , CRC Handbook of Chemistry and Physics Ed Robert C. Weast Ph D, CRC Press Inc .; Goodman and Gilman's ; The Pharmacological basis of Therapeutics . Ninth Ed . McGraw Hill ; Remington ; and The Science and Practice of Pharmacy . Nineteenth Ed . Ed . Alfonso R. Gennaro Mack Publishing Co. Easton Pennsylvania .
약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제, 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적인 활성 성분에 대한 이러한 매질 및 물질의 사용은 당업계에서 잘 알려져 있다. 임의 통상적인 매질 또는 물질을 활성 성분과 혼용할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 조성물에 이들이 사용된다. 또한, 추가적인 활성 성분도 상기 조성물에 혼입될 수 있다.
투여 용이성 및 투약의 균일성을 위해, 비경구 조성물을 투약 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유익하다. 투약 단위 형태는 본원에서 처리되는 포유류 대상에게 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며; 각 단위는 필수 약제학적 담체와 조합하여 원하는 치료 효과를 형성하도록 계산된 활성 물질의 사전 결정된 양을 포함하고 있다. 본 발명의 신규한 투약 단위 형태는 (a) 활성 물질의 고유 특징과 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 (b) 컴파운딩 분야의 선천적인 한계로 설명되며, 이들에 따라 직접적으로 결정된다.
본 발명에서, 유효량은 증상의 중증도와 수용자의 건강과 나이에 따라 변경될 것이다. 일반적으로 유효량은 0.01 ng/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중으로 다양할 수 있다.
대안적으로, 함량은 약 0.1 ng/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중이거나, 또는 1.0 ng/kg 체중 내지 약 80 mg/kg 체중이다.
바이러스가 저해되는 개체는 일반적으로 인간, 영장류, 가축(예, 양, 소, 말, 당나귀, 돼지), 애완 동물(예, 개, 고양이), 실험 동물(예, 마우스, 토끼, 랫, 기니아피그, 햄스터) 또는 포획한 야생 동물(예, 여우, 사슴)과 같은 포유류이지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하기로는, 개체는 영장류이다. 가장 바람직하기로는, 개체는 인간이다.
본 발명은, 본 발명의 화합물의 합성 프로토콜, 바이러스 저해 및 그외 항-바이러스 특성을 설명하고 있는 비제한적인 특정 예를 들어 보다 상세하게 설명될 것이다. 항바이러스 활성을 가진 화합물의 합성 및 스크리닝은 본원에 언급되거나 PCT/AU2004/000866에 보다 상세하게 언급된 여러가지 방법에 의해 달성될 수 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
그러나, 구체적인 과정, 화합물 및 방법에 대한 상세한 설명은 본 발명을 예시하기 위한 목적으로만 포함되는 것으로 이해된다. 어떠한 방식으로도 본 발명의 폭넓은 내용을 전술한 바로 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
도 1. 1차 인간 대식세포에서의 BIT 화합물 HIV -1 Ba -L 저해 및 세포독성. "%VC" 용량 반응 곡선은 화합물이 (감소된 농도로) 함유된 웰에서의 대조군(화합물 무첨가) 대비 바이러스의 (3세트에 대한) 평균 수준을 근거로 계산한 "대조군 바이러스에 대한 증식율"이다. HIV-1의 수준은 p24 ELISA를 이용하여 결정하였고, 화합물이 없는 대조군 배양 웰에서 검출된 바이러스의 p24 농도를 근거로 대조군에 대한 백분율로 변환하였다. "생존율%" 곡선은 세포 생존성의 측정 방법으로서 MTT 분석으로부터 구한 OD560mm 데이타로부터 계산하였다. (3개의 웰의 평균) OD 값을, (화합물이 포함되지 않은) 대조군에 대한 백분율로 변환하였다. 수평선으로 나타낸 50% 값으로, IC50과 TC50 수치를 계산하였다.
도 2. 세포독성. 화합물을 다양한 범위의 농도에서 세포 독성에 대해 테스트하였다.
본 발명에 따른 모든 화합물의 항-바이러스 활성은 본원 또는 PCT/AU2004/000866에 구체적으로 언급된 방법을 이용하여 확인할 수 있으며, 확인되었으며, 상기 문헌은 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 또한, 일반적이고 구체적으로 본 명세서에 언급되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 본 발명의 화합물의 합성 방법은 본 발명의 모든 화합물의 제조에 사용할 수 있다.
보다 구체적으로는, 아실구아니딘은, (일반적으로 그것의 하이드로클로라이드 염으로부터 인 시츄 제조된) 구아니딘을 적합하게 활성화된 카르복시산의 유도 체와 반응시키는 단계를 포함하는, 다양한 방법에 의해 합성할 수 있다. 그 예로 하기를 포함한다:
i) Yamamoto et al, Chem. Pharm. Bull, 1997, 45, 1282에 예시된, 산 클로라이드로부터의 합성,
ii) 미국 특허 2,734,904에 예시된, 단순한 에스테르로부터의 합성,
iii) 미국 특허 5,883,133에 예시된, 카르보닐디이미다졸에 의한 인 시츄 활성화를 통한 카르복시산으로부터의 합성.
본원에 개시된 아실쿠아니딘의 제조에 필요한 카르복시산 전구체는 다양한 방법에 의해 수득된다. 치환된 신남산 다수를 상업적으로 이용할 수 있다. 또한, 치환된 신남산과 이의 단순한 에스테르를 합성하기 위한 수많은 공정들이 당업계에 잘 알려져 있으며, 그 예로는 하기를 포함한다:
i) Chemical Reviews, 1944, 35, 156 및 상기 문헌의 참조문헌에 개시된, 말론산과 방향족 알데하이드 및 염기의 반응(Doebner 축합),
ii) Organic Reactions, 1942, 1, 210 및 상기 문헌의 참조문헌에 개시된, 아세트 무수 화합물과 방향족 알데하이드 및 염기의 반응(Perkin 반응),
iii) Organic Reactions, 1982, 28, 345 및 상기 문헌의 참조문헌에 개시된, 아크릴산 및 이의 단순 에스테르와 방향족 할라이드 또는 방향족 트리플레이트와의 팔라듐 촉매를 이용한 반응(Heck 반응)
iv) Organic Reactions, 1977, 25, 73 및 상기 문헌의 참조문헌에 개시된, 트리알킬 포스포노아세테이트와 방향족 알데하이드 및 염기의 반응(Homer-Emmons 반응).
많은 단순 할로, 하이드록시 및 알콕시 치환된 나프토산은 상업적으로 이용가능하거나 당업계에 공지되어 있으며, 이들은 치환된 나프토일구아니딘의 출발 물질로 제공된다.
알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클기로 치환된 나프토산은 전이 금속 촉매를 이용한 적정 유기금속 반응제와 할로나프토산을 반응시켜 흔히 제조할 수 있다. 나프토일구아니딘에 전구체로서 사용되는 다수의 치환된 나프토산을 제조하기 위해 사용되는 이러한 방법에 대한 변형 방법은, 스즈키(suzuki) 커플링(Chemical Reviews, 1995, 95, 2457 및 상기 문헌에 포함된 참조문헌)으로서 당업계에 널리 공지된 브로모나프토산과 적합하게 치환된 보론산(또는 보로네이트 에스테르) 간의 팔라듐-촉매화된 탄소-탄소 결합 형성 반응이다. 이 반응은 다양한 응용 가능성을 가지며, 필요한 카르복시산기를 도입 또는 드러내도록 추가적으로 작업될 수 있는 치환된 할로나프탈렌 범주에 사용할 수 있다.
1. 일반적인 합성 방법
1.1 일반 공정 A - 아릴 트리플레이트의 제조
0℃에서, 피리딘(7㎖) 중의 페놀(10mmol) 용액에, 트리플루오로메탄설폰 무수화물(11mmol, 1.1eq)을 서서히 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 0℃에서 5분간 더 혼합한 다음, 실온으로 승온되게 두고, TLC 분석으로 출발 페놀이 소모된 것으로 확인될 때까지 교반하였다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모은 추출물을 물, 1M 염산 수용액, 물 및 염수로 연속 세정하고, 건조(MgSO4)한 다음, 진공 농축하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 실리카겔에서 크로마토그래피를 수행하였다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시켜, 원하는 아릴 트리플레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
1.2 일반 공정 B - 트리플레이트의 Heck 반응을 통한 신나메이트 에스테르
디메틸포름아미드(30㎖)중의 페닐 트리플레이트(10mmol), 메틸 아크릴레이트(14mmol, 1.4eq), 트리에틸아민(40mmol, 4eq) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.3mmol, 0.03eq) 혼합물을 90℃로 가열하였다. 반응은 GC/MS로 모니터링하였고, 반응이 완료되도록 필요에 따라 새로운 배치의 메틸 아크릴레이트(1eq), 트리에틸아민(2eq) 및 팔라듐 촉매(0.03eq)를 첨가하였다. 혼합물을 물에 붓고, 1:1의 디에틸 에테르/헥산 혼합물로 (3번) 추출하였다. 모은 추출물을 물, 염수로 차례로 세정하고, 건조(MgSO4)한 다음 실리카겔 패드로 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 조산물을 오일로서 수득하였다. 조산물을 실리카겔에서 크로마토그래피를 수행하였다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시켜, 원하는 메틸 신나메이트를 무색 오일로서 수득하였다.
1.3 일반 공정 C - 브로마이드의 Heck 반응을 통한 신나메이트 에스테르
아릴 브로마이드(10mmol), 팔라듐 아세테이트(0.1mmol, 0.01eq) 및 트리-o-톨릴포스핀(0.4mmol, 0.04eq)을 반응 플라스크에 넣고, 질소를 통기시켰다. 여기에, 메틸 아크릴레이트(12.5mmol, 1.25eq), 트리에틸아민(12.5mmol, 1.25eq) 및 디메틸포름아미드(1㎖)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하였다. 반응은 GC/MS로 모니터링하였고, 반응을 완료시키기 위해 필요에 따라 새로운 배치의 팔라듐 아세테이트(0.01eq), 트리-o-톨릴포스핀(0.04eq), 메틸 아크릴레이트(1.25eq) 및 트리에틸아민(1.25eq)을 첨가하였다. 혼합물을 물에 붓고, 1:1의 디에틸 에테르/헥산 혼합물로 (4번) 추출하였다. 모은 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조(MgSO4)하고, 실리카겔 패드로 여과한 다음, 여과물을 진공 농축하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시켜, 원하는 메틸 신나메이트를 무색 오일로서 수득하였다.
1.4 일반 공정 D - Horner-Emmons 반응을 통한 신나메이트 에스테르
0℃, 질소 하에서, 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(13mmol, 1.3eq) 용액을 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)중의 소듐 수소화물(14.3mmol, 1.4eq) 현탁액에 5분간 적가하였다. 이후, 혼합물을 20분간 0℃에서 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(15㎖) 중의 벤즈알데하이드(10mmol) 용액을 10분간 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 30분간 0℃에서 더 교반한 다음, GC/MS 또는 TLC 분석으로 벤즈알데하이드 출발 물질이 소모된 것으로 확인될 때까지 실온에서 교반하였다. 전형적으로, 반응물은 출발 물질인 알데하이드를 완전히 소모시키기 위해 실온에서 철야 교반시켰다. 혼합물을 물에 부어, 유기층을 분리시킨 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 (3번) 추출하였다. 모은 유기 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조(MgSO4)한 다음, 진공 농축하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 실리카겔에서 크로마토그래피를 수행하였다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시켜, 원하는 에틸 신나메이트를 무색 오일로서 수득하였다.
1.5 일반 공정 E - 5-페닐펜타-2,4-디에노익 에스테르의 제조
0℃, 질소 하에서, 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)중의 트리에틸 4-포스포노크로토네이트(26mmol, 1.3eq) 용액을 무수 테트라하이드로퓨란(15㎖) 중의 소듐 수소화물(28mmol, 1.4eq) 현탁액(오일중 60% 현탁액)에 5분간 적가하였다. 이후, 혼합물을 20분간 0℃에서 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 벤즈알데하이드(20mmol) 용액을 10분간 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 30분간 0℃에서 더 교반한 다음, GC/MS 분석으로 알데하이드 출발 물질이 소모된 것으로 확인될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓어, 유기층을 분리시킨 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 (3번) 추출하였다. 모은 유기 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조(MgSO4)한 다음, 진공 농축하여, 조산물 에틸 에스테르를 오일로 수득하였다. 조산물을 실리카겔에서 크로마토그래피를 수행하였다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출시켜, 원하는 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
1.6 일반 공정 F - 에스테르의 가수분해
메탄올(50㎖) 및 물(5㎖) 중의 에스테르(10mmol) 용액을, 6M 포타슘 하이드록사이드(20mmol, 2eq) 수용액으로 처리하고, 이 혼합물을 TLC 분석으로 출발 물질이 더 이상 없는 것으로 확인될 때까지 (통상 2-3시간) 환류하에 가열하였다. 이후, 혼합물을 물(50-200㎖)에 붓고, 농축 염산으로 약 pH 2로 산성화하였다. 수득된 카르복실산을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정한 다음 고진공하에서 밤새 건조 하였다.
1.7 일반 공정 G - 브로모나프토산의 스즈키 반응
브로모-2-나프토산(2mmol), 적정 보론산(또는 보로네이트 에스테르)(2.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1mmol) 및 소듐 카보네이트 고형물(6.8mmol)을 반응 플라스크에 넣고, 질소를 통기시켰다. 아세토니트릴(6㎖) 및 물(2.5㎖)을 첨가하고, 혼합물은 출발물질인 브로모-2-나프토산이 소모될때까지 왕성하게 교반하면서 환류하에 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 톨루엔(50㎖) 및 0.5M 소듐 하이드록사이드 용액(100㎖)으로 분별하였다. 수층은 톨루엔으로 (트리페닐포스핀을 모두 제거하기 위해, 3 x 20㎖) 세정하고, 농축 염산으로 pH1로 산성화시켰다. 나프토산 유도체를 에틸 아세테이트(4 x 20㎖)로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 추출물을 물(3 x 20㎖) 및 염수(1O㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)한 다음, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 1H NMR로 분석하고, (필요에 따라) 실리카겔에서 크로마토그래피를 수행하였다.
1.8 일반 공정 H - 아실구아니딘의 제조
디메틸포름아미드 한 방울이 첨가된 디클로로메탄(30㎖) 중의 카르복실산(10mmol, 1.0eq) 현탁액/용액에, 용액에 거품을 발생시키는 옥살릴 클로라이드(12mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 2시간동안 교반한 다음, 수득되는 용액을 증발시켜 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 건조 테트라하이드로퓨란(30㎖)에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 수용액(30㎖) 중의 구아니딘 하이드로클로라이드 용 액(50mmol, 5.0eq) 용액에 첨가하였다. 반응물은 한시간 동안 실온에서 교반하여, 테트라하이드로퓨란 층을 분리시켰다. 수층은 클로로포름(100㎖)으로 추출하고, 이후 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하고, 모은 유기층을 감압하에 증발시켰다. 수득되는 잔류물은 클로로포름(200㎖)및 2M 수산화나트륨 수용액(100㎖)로 분별하고, 유기층을 분리하여 건조(Na2SO4)시켰다. 용액을 여과하고, 고형물이 침전되기 시작할 때까지 감압하에 증발시켰다. 이때, 헥산을 첨가하여 생기는 침전 산물을 여과로 모우고, 고진공하에 건조하였다.
2. 구체적인 합성 실험예
실시예 1: 4-하이드록시인단
4-아미노인단(3.0g)을 물(15㎖) 중의 농축 황산(2.4㎖) 용액에 첨가하였다. 물(15㎖)을 더 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃ 미만으로 유지시키면서, 수(4.5㎖) 중의 아질산나트륨(1.71g) 용액을 부분 적가하였다. 적가를 완료한 후, 혼합물은 실온으로 승온시키고, 유레아(0.29g)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 더 교반한 후, 30분간 45℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 2M 수산화나트륨 수용액으로 (2 x 100㎖) 세정하고, 이 수계 추출물을 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 (3 x 100㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)한 다음 진공 농축하였다. 수득되는 조산물을 실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:7)로 추출하여, 4-하이드록시인단을 오렌지색 오일(1.0g)로 수득하였다.
실시예 2: 4-인다닐 트리플레이트
0℃에서, 피리딘(5㎖) 중의 4-하이드록시인단(1.2g, 8.9mmol) 용액에 트리플루오로메탄설폰 무수화물(1.6㎖,9.8mmol)을 서서히 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 5분간 0℃에서 교반하고, 실온에서 승온시킨 후 45분간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 (3 x 25㎖) 추출하였다. 모은 추출물은 물, 1M 염산 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조(Na2SO4)한 다음 진공 농축하여, 조산물인 트리플레이트를 오렌지색 오일(2.13g, 89%)로 수득하였다.
실시예 3: 메틸 3-(인단-4-일)아크릴레이트
디메틸포름아미드(15㎖) 중의 조산물 4-인다닐 트리플레이트(2.13g, 8.0mmol), 메틸 아크릴레이트(1.01㎖, 11.2mmol), 트리에틸아민(4.4㎖, 32mmol, 4eq) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(170mg, 0.24mmol) 혼합물을 71시간동안 85℃에서 가열하였다. 소량의 분획을 취하여 상당량의 출발 물질이 여전히 존재하는지를 확인하는 GC/MS 분석에 사용하였다. 추가적으로 메틸 아크릴레이트(0.7㎖), 트리에틸아민(2㎖) 및 팔라듐 촉매(170mg)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 더 가열하였다. 이후, 혼합물을 물에 부어, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 추출물은 물과 염수로 순차적으로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 진공 농축하여, 조산물을 오일(2.4g)로 수득하였다. 조산물을 실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:19)로 용출시켜, 출발물질인 트리플레이트(812mg, 38%)를 무색 오일로서 수득하였고, 이후 원하는 메틸 3-(인단-4-일)아크릴레이트를 갈색 오일(880mg, 54%)로 수득하였다.
실시예 4: 메틸 3-벤조일신나메이트
3-브로모벤조페논(5.Og, 19mmol), 팔라듐 아세테이트(215mg, 0.958mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(290mg, 0.953mmol) 혼합물에, 트리에틸아민(3.3㎖, 45mmol), 톨루엔(4㎖) 및 메틸 아크릴레이트(2.2㎖, 27mmol)를 첨가하였다. TLC 분석에서 반응이 여전히 미완성인 것으로 나타난 시기인 18시간동안 혼합물을 100℃로 가열하였다. 추가적으로 팔라듐 아세테이트(215mg, 0.958mmol), 트리-o-톨릴포스핀(290mg, 0.953mmol), 트리에틸아민(3.3㎖, 45mmol) 및 메틸 아크릴레이트(2.2㎖, 27mmol)을 첨가하여, 혼합물을 18시간 더 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부어 에틸 아세테이트로 (3 x 100㎖) 추출하였다. 모은 유기 추출물은 물과 염수로 연속 세정하고, 건조(MgSO4)한 다음 갈색 오일(5.3g)로 농축하였다. 오일을 실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:9)로 용출시켜, 메틸 3-벤조일신나메이트(4.6g, 91%)를 노란색 고형물로 수득하였다.
실시예 5: 3-벤조일신남산
5M 포타슘 수산화물 수용액(1O㎖, 50mmol)을 메탄올(20㎖) 중의 메틸 3-벤조일신나메이트(2.5g, 9.4mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 1M 염산 수용액으로 pH1로 산성화하였다. 수득 되는 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에 건조하여, 3-벤조일신남산(2.2g, 93%)을 노란색 고형물로 수득하였다.
실시예 6: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-나프토산
250㎖의 둥근 바닥 플라스크에 있는 5-브로모-2-나프토산(2.12g, 8.44mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.84g, 8.86mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(502mg, 0.435mmol) 혼합물을 탈기하고, 질소를 (3회) 통기시켰다. 아세토니트릴(40㎖) 및 2M 소듐카보네이트 수용액(10㎖)을 시린지를 통해 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 22시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1M 염산 수용액(30㎖)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 (3 x 50㎖) 추출하였다. 모은 유기층은 건조(MgSO4), 여과 및 진공 농축하여, 조산물(공기 중 건조 후 2.98g)을 수득하였다. 이 조산물을 뜨거운 에탄올(150㎖)에 용해시켜, 뜨거운 상태로 여과하여 노란색의 불순물(120mg)을 제거하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(30㎖)로부터 재결정화하여 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-나프토산을 백색 고형물(724mg, 34%)로 수득하였다. 이차 산물, 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-나프토산(527mg, 25%)을 디클로로메탄(20㎖)로부터 재결정화함으로써 농축된 모 액체로부터 수득하였다.
실시예 7: 5-(1-메틸-1-1H-피라졸-4-일)-1-나프토일구아니딘
질소하에, 옥살릴 클로라이드(1.1㎖, 13mmol)을, 디메틸포름아미드(2 방울) 이 첨가된 무수 디클로로메탄(200㎖(용해시키는 반응 동안에 부분 적가됨)) 중의 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-나프토산(1.19g, 4.71mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.25시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 40℃에서 한시간 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 수득되는 조산물인 산 클로라이드를 무수 테트라하이드로퓨란(50㎖)에 현탁하고, 이 혼합물을 2M 수산화나트륨(15㎖, 30mmol) 중의 구아니딘 하이드로클로라이드(2.09g, 21.9mmol) 용액에 점적한 다음, 반응 혼합물을 30분간 교반시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 클로로포름(3 x 30㎖)으로, 다음으로 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 1M 수산화나트륨 수용액(60㎖) 및 물(40㎖)로 연속 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 진공 농축하여, 유리같은 고형물(고진공하에서 건조 후 1.45g)을 수득하였다. 이 고형물을 디클로로메탄에 녹이고, 서서히 증발시켜, 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-나프토일구아니딘을 노란색 고형물(1.15g, 83%)로 수득하였다.
실시예 8: 에틸 2,3-메틸렌디옥시신나메이트
0℃, 질소 하에서, 트리에틸 포스포노아세테이트(4.05㎖, 20.2mmol)를, 무수 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중에 교반한 소듐 수소화물(0.80g, 20mmol) 현탁액에 점적하였다. 혼합물을 20분간 0℃에서 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 2,3-메틸렌디옥시벤즈알데하이드(2.50g, 16.7mmol) 용액을 0℃에서 점적하였다. 혼합물을 실온에서 승온시키는 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(250㎖)에 부어, 에틸 아세테이트로 (3 x 250㎖) 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수로 세정 하고, 건조(MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조산물을 실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용출시켜, 에틸 2,3-메틸렌디옥시신나메이트를 무색 고형물(3.50g, 92%)로 수득하였다.
실시예 9: 2,3-메틸렌디옥시신남산
메탄올(25㎖) 및 물(5㎖) 중의 에틸 2,3-메틸렌디옥시신나메이트(3.40g) 용액을 물(25㎖) 중의 포타슘 수산화물(4.3g) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 진공 농축하여 부피를 반으로 줄였다. 농축물은 농축 HCl로 산성화하고, 여과로 수집하고, 진공하에 철야 건조하여, 2,3-메틸렌디옥시신남산을 무색 고형물(2.81g, 95%)로 수득하였다.
실시예 10: 2,3-메틸렌디옥시신나모일구아니딘
옥살릴 클로라이드(0.68㎖, 7.8mmol)를, 디메틸포름아미드 한 방울이 첨가된 디클로로메탄(5㎖) 중의 2,3-메틸렌디옥시신남산(500mg, 2.6mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 교반하고, 수득되는 용액을 증발시켜 감압하에 건조하였다. 잔류물을 건조 테트라하이드로퓨란(5㎖)에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 수용액(8㎖) 중의 구아니딘 하이드로클로라이드(1.24g, 13mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 한시간 교반하고, 클로로포름을 첨가하였다. 생성된 조산물 침전물(100mg)을 여과로 수집하였다. 여과물을 클로로포름(3 x 30㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 2M 수산화나트륨 수용액(20㎖), 물(20㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 감압 농축하여, 추가로 다량의른 조산 물(400mg)을 수득하였다. 조산물의 두 수확물을 모아 클로로포름(10㎖)에 현탁하고 20분간 왕성하게 교반하였다. 2,3-메틸렌디옥시신나모일구아니딘(420mg)을 여과 및 진공 건조에 의해 수득하였다.
실시예 11: 바이러스 저해 분석
상기에서 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물을 항-바이러스 활성 스크리닝에 사용하는 방법은 PCT/AU2004/000866에 상세하게 기재되어 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 화합물에 의한 HIV-1 증식 저해는 항체 중화 분석에 사용되는 방법(VanCott TC et al (1999))과 유사한 방법으로 1차 대식세포에 대해 시험관내에서 테스트하였다. 본 실험에서, 실험실에서 순응시킨 HIV-1 균주인 Ba-L를 사용하였으며, 이는 대식세포를 감염시키는 것으로 알려져 있다.
11.1 대식세포 준비
말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)는, 호주의 적십자 혈액원(ARCBS)으로부터 구한 연층 팩(buffy-coat pack)을 이용하여 건강한 공여체로부터 준비하였다. 혈액은 헌혈한 다음날 제공받았고, 혈청 및 혈소판이 제거된 것으로 농축 백혈구가 소량(100㎖ 미만) 남아있다.
백혈구를 혈액 세포에서 분리하고, 과립구는 밀도 구배 원심분리(Ficoll Paque)에 의해 분리한 다음, PBS(Ca/Mg 무첨가)로 강도 높게 세정하여, 혈소판을 제거하였다. 회수된 세포를 플라스틱 조직 배양 플라스크(Becton Dickinson)에서 배지(DMEM(고농도)/10% AB 혈청/50ug/㎖ 젠타마이신/2mM L-글루타민) 중에 37℃, 5% CO2에서 2시간동안 유착되게 두었으며, 이 기간동안 마이엘로이드 세포는 유착되지 않은 림프구가 이탈된 유착성 단일층을 형성한다.
유착되지 않은 림프구는 따뜻한 PBS+(Ca/Mg 첨가됨)로 세정하였고, 일반적으로 제거되었다. 일부 경우에서, 세포를 회수하여 바이러스 스톡 감염에 사용하기 위해 배지/10% DMSO 중에 냉동시켰다. 플라스틱 세포 스크랩퍼를 이용하여 조심스럽게 긁어, 유착성 단일구를 회수하였다. 마이엘로이드 세포는 세포 농도 1.5 X l06/㎖로 96웰 플레이트에 접종하고, 14일 동안 완전히 분화되게 두었다.
11.2 분석 프로토콜
대식세포는 필요에 따라 배지를 교체하면서 14일 동안 분화되게 두었다. 14일째에, BIT 화합물을 0 - 10 μM 농도로 감소시킨 상태에서 세포를 감염시켰다. 7일째에 각 웰에서 배양 상층액 25㎕을 취하고, 새로운 배지 + 화합물 희석물을 첨가하였다.
11.3 바이러스 저해 분석
7일 후에, 화합물이 첨가 및 무첨가된 샘플을 분석하여, p24 ELISA(Innotest)를 이용하여, 웰에 존재하는 바이러스 수준을 조사하였다. 샘플내 바이러스의 수준을 (화합물이 무첨가된) 대조군을 기준으로 "대조군 바이러스 증식율%"로 변환시켰다. 용량 반응 곡선(도 1)에서, IC50을 계산하여, 화합물의 항-HIV 활성 측정치로 사용하였다.
11.4 세포독성
바이러스 저해 분석에서 세포에 대한 테스트 화합물의 독성을, MTT 분석(Pauwels R, et al. (1988); D'Cruz OJ et al. (1999); Joo H. (2003))으로 측정하였다. 이 방법은 티아졸릴 블루(MTT)를 이용하는데, 이것은 세포 배양물(100㎍/well)에 첨가되어 4-5시간 배양되며, 살아있는 대사적으로 활성인 세포는 화합물을 보라색의 대사산물로 변환시키는데, 이것은 세포내 결정을 형성하게 된다. 10% 트리톤 X-100이 포함된 산성 이소프로판올을 이용하여 세포를 투과화시킨 후, 보라색을 색도계(570-590nm)로 측정한다. 대사성 세포가 가장 많이 있는 웰에서, 가장 강한 발색이 나타난다.
측정된 OD 값은 대조군(화합물 무첨가) 기준으로 "생존율%"로 변환시켰으며, 50%의 세포 생존성(TC50)이 측정되는 수치를 계산할 수 있었다. 이 수치는 생존율% 대 농도 용량 반응 곡선(도 1)로부터 수동으로 계산하였다.
11.5 결과
각 화합물의 IC50은 수행한 각 실험으로부터 계산하였고, 도 1 및 2에 나타내었다.
배양물 중 세포에 대한 화합물의 독성을 저해 실험과 화합물의 농도를 증가시켜 실시한 다른 실험에 참작하였다.
항-바이러스 지수(AI) 값은 하기 식으로 계산하였다:
AI = TC50/IC50
표 1. 1차 대식세포에서 HIV-1Ba -L에 대한 테스트 화합물의 IC50, TC50 및 AI 값
화합물 명칭 IC50(μM) TC50(μM) AI
(3-벤조일)신나모일구아니딘 0.9 25-495 28-550
2,3-메틸렌디옥시신나모일 구아니딘 1.1 > 100 > 91
5-메틸-2-나프토일구아니딘 1.56 > 300 > 192
3(인단-4-일)-프로페노일구아니딘 >10 > 100 > 10
5-브로모-6-메톡시-2-나프토일구아니딘 0.3 > 300 > 1000
5-티오펜-3-일-2-나프토일구아니딘 1.0 > 200 > 100
5-(1-메틸피라졸-4-일)2-나프토일구아니딘 2.5 > 200 > 80
모든 IC50 값은 도 1에 나타낸 용량 반응 곡선으로부터 계산하였다. TC50 값은 화합물의 농도를 더욱 증가시킨 다른 실험(미기재)으로 계산하였다.
전술한 바와 같이 동일한 분석 시스템 및 용량 반응 곡선을 이용하여, 다른 화합물을 테스트하였고, 이의 IC50을 계산하였다. 표 2에 수득한 데이타를 종합하여 나타낸다.
표 2: 본 발명의 다른 화합물의 IC50 추정치
화합물 명칭 IC50(μM) TC50(μM)
(1-메톡시-2-나프토일)구아니딘 < 2.5 > 50
(3-메톡시-2-나프토일)구아니딘 < 2.5 > 50
(5-브로모-2-나프토일)구아니딘 < 2.5 10 - 50
(1,4-디메톡시-2-나프토일)구아니딘 < 10 10 - 50
(6-(3-티에닐)-2-나프토일)구아니딘 < 0.63 < 10
(6-메틸-2-나프토일)구아니딘 < 10 10 - 50
(5-페닐-2-나프토일)구아니딘 < 0.63 10 - 50
(5-(티엔-2-일)-2-나프토일)구아니딘 < 0.63 10 - 50
(5-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘 > 10 > 50
(5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘 < 2.5 10 - 50
(5-(3-푸릴)-2-나프토일)구아니딘 < 0.63 10 - 50
(5-사이클로프로필-2-나프토일)구아니딘 < 0.63 10 - 50
(5-클로로-2-나프토일)구아니딘 < 2.5 10 - 50
실시예 12: 항세균 바이오분석 방법을 이용한 화합물의 항-바이러스 활성
여러가지 바이러스 타겟물에 대한 화합물의 항-바이러스 활성을 조사하기 위하여 본 실시예에 사용할 항세균 바이오분석 방법은, PCT/2004/000866에 상세하게 기재되어 있으며, 이는 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 세균 바이오분석의 테스트 결과는 하기 표 3에 요약하여 나타낸다. 표에서 Vpu, p7 및 M은 HIV, HCV 및 뎅기 바이러스 각각에 의해 코딩된 소형 막 단백질이며, 이들은 바이러스 증식 및/또는 복제를 뒷받침하는 기능적 활성을 가지고 있다.
본 발명은 구체적인 예를 들어 설명되지만, 본 발명의 원칙 및 사상을 유지하는 변형 및 수정 또한 포함되는 것으로 이해될 것이다.
표 3: 본 발명의 화합물에 대한 세균 바이오분석의 평균값
화합물 명칭 평균 세균 분석 수치
BIT# Vpu HCV p7 Den M
(3-벤조일)신나모일구아니딘 216 1.3 1.3 1.5
2,3-메틸렌디옥시신나모일구아니딘 217 1.8 1.0
5-메틸-2-나프토일구아니딘 218 1.8 1.7 1.3
3(인단-4-일)-프로페노일구아니딘 222 1.2 2.0 2.2
5-브로모-6-메톡시-2-나프토일구아니딘 223 0 0.0
5-티오펜-3-일-2-나프토일구아니딘 224 2.2 1.1 1.3
5-(1-메틸피라졸-4-일)2-나프토일구아니딘 225 1.4 1.2 0.9
3,4-디클로로신나모일구아니딘 300 1.52 0.67 3.40
(1-메톡시-2-나프토일)구아니딘 301 1.54 0.25 0.50
(3-메톡시-2-나프토일)구아니딘 302 1.04 0.42 0.50
(5-브로모-2-나프토일)구아니딘 303 0.22 0.00 2.10
(1,4-디메톡시-2-나프토일)구아니딘 304 0.62 0.33 1.90
(6-(3-티에닐)-2-나트포일)구아니딘 305 0.38 0.00 1.15
(6-메틸-2-나프토일)구아니딘 306 0.52 0.25 2.53
(5-페닐-2-나프토일)구아니딘 307 0.12 0.08 2.40
(5-(티엔-2-일)-2-나프토일)구아니딘 308 0.45 0.08 2.40
(5-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘 309 0.12 0.00 0.00
(5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘 310 0.00 0.00 1.60
(5-(3-푸릴)-2-나프토일)구아니딘 311 0.42 0.42 1.60
(5-사이클로프로필-2-나프토일)구아니딘 312 0.50 0.80 2.25
(5-클로로-2-나프토일)구아니딘 313 0.30 1.30 3.00
(6-(1-메틸피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니디늄 아세테이트 314 0.00 3.30 1.60
(5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-나프토일)구아니딘 315 0.20 0.30 1.00
(5-(2-클로로페닐)-2-나프토일)구아니딘 316 0.20 0.80 0.50
(5-(4-(아세틸아미노)페닐)-2-나프토일)구아니딘 317 0.00 0.20 0.40
(5-(3-(아세틸아미노)페닐)-2-나프토일)구아니딘 318 2.00 0.30 0.35
(5-(4-((메틸설포닐)아미노)페닐)-2-나프토일)구아니딘 319 0.00 0.00 0.15
분석의 양성 대조군
(3-브로모신나모일)구아니딘 BIT067 2.88
5-브로모-2-플루오로신나모일구아니딘 BIT124 2.25
5-(2'-브로모페닐)펜타-2,4-디에노일구아니딘 BIT128 2.87
참조문헌
VanCott TC, Mascola JR, Loomis-Price LD, Sinangil F, Zitomersky N, McNeil J, Robb ML, Birx DL, Bamett S. (1999) J. Virol. 73(6):4640-50
Pauwels R, Balzarini J, Baba M, Snoeck R, Schols D, Herdewijn P, Desmyter J and De Clercq E. (1988) J. Virolog. Methods. 20:309-321
D'Cruz OJ, Shih M-J, Yiv SH, Chen C-L, Uckun FM. (1999) Mol Hum. Reprod. 5(5):421-432
Joo, Hong-Gu. (2003) J. Vet. Sci. 4(3):229-234

Claims (21)

  1. 식 I로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure 712014001000815-pct00063
    상기 식 I에서,
    R1은
    Figure 712014001000815-pct00067
    이고;
    n은 1이며;
    Q는
    Figure 712014001000815-pct00095
    또는
    Figure 712014001000815-pct00096
    이고;
    R2는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
    X는 수소임.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-나프토일구아니딘,
    (5-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘,
    (5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘, 및
    (6-(1-메틸피라졸-4-일)-2-나프토일)구아니딘.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure 712014001000815-pct00097
    Figure 712014001000815-pct00098
    Figure 712014001000815-pct00099
    및
    Figure 712014001000815-pct00100
    .
  4. 제 1항에 있어서, 상기 식 I의 화합물의 구아니딜 부분의 아민 또는 이민기는 유리 염기, 수화물, 유기염, 무기염 또는 이들의 조합으로 존재될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 바이러스의 증식 및/또는 복제를 감소, 지연 또는 저해시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 플라비바이러스(Flavivirus) 또는 렌티바이러스(Lentivirus) 과에 속하는 바이러스에 대한 항-바이러스 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 바이러스는 C형 간염 바이러스(HCV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 뎅기 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 바이러스는 HCV, HIV-1, HIV-2 및 뎅기 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 염, 부가물, 무수, 또는 용매화 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한항에 따른 화합물을, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보강제와 조합 형태로 포함하는, 바이러스에 감염된 세포 또는 바이러스에 노출된 세포에서 바이러스의 증식 및/또는 복제를 감소, 지연 또는 저해하기 위한 약학 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 하나 이상의 공지된 항-바이러스제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한항에 따른 화합물을, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보강제와 조합 형태로 포함하는, 바이러스에 노출된 세포의 감염을 예방하기 위한 약학 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한항에 따른 화합물을, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보강제와 조합 형태로 포함하는, 바이러스에 노출되거나 감염된 개체를 치료적 또는 예방적으로 처리하기 위한 약학 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 하나 이상의 공지된 항-바이러스제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 바이러스는 플라비바이러스(Flavivirus) 또는 렌티바이러스(Lentivirus) 과에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 바이러스는 C형 간염 바이러스(HCV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 뎅기 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 바이러스는 HCV, HIV-1, HIV-2 및 뎅기 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제 10항에 있어서, 상기 바이러스는 플라비바이러스(Flavivirus) 또는 렌티바이러스(Lentivirus) 과에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 바이러스는 C형 간염 바이러스(HCV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 뎅기 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 바이러스는 HCV, HIV-1, HIV-2 및 뎅기 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 삭제
KR1020087001886A 2005-06-24 2006-06-23 항바이러스 화합물 및 방법 KR101419327B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005903360 2005-06-24
AU2005903360A AU2005903360A0 (en) 2005-06-24 Anti-viral compounds and methods
PCT/AU2006/000880 WO2006135978A1 (en) 2005-06-24 2006-06-23 Antiviral compounds and methods

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147010199A Division KR20140072101A (ko) 2005-06-24 2006-06-23 항바이러스 화합물 및 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080021810A KR20080021810A (ko) 2008-03-07
KR101419327B1 true KR101419327B1 (ko) 2014-07-14

Family

ID=37570036

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087001886A KR101419327B1 (ko) 2005-06-24 2006-06-23 항바이러스 화합물 및 방법
KR1020147010199A KR20140072101A (ko) 2005-06-24 2006-06-23 항바이러스 화합물 및 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147010199A KR20140072101A (ko) 2005-06-24 2006-06-23 항바이러스 화합물 및 방법

Country Status (17)

Country Link
US (3) US8669280B2 (ko)
EP (2) EP2826770B1 (ko)
JP (2) JP5373392B2 (ko)
KR (2) KR101419327B1 (ko)
CN (2) CN101208297B (ko)
AU (1) AU2006261593B2 (ko)
BR (2) BRPI0612309B8 (ko)
CA (1) CA2612403C (ko)
DK (2) DK2826770T3 (ko)
ES (2) ES2491217T3 (ko)
HK (2) HK1109615A1 (ko)
NZ (3) NZ564398A (ko)
PL (2) PL2826770T3 (ko)
PT (2) PT1902017E (ko)
SG (1) SG163517A1 (ko)
WO (1) WO2006135978A1 (ko)
ZA (1) ZA200800256B (ko)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004112687A2 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Biotron Limited Antiviral acylguanidine compounds and methods
DK2826770T3 (en) * 2005-06-24 2019-01-07 Biotron Ltd Acylguanidine compounds with antiviral activity
WO2008147962A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment or prevention of dengue infection
AU2013219202B2 (en) * 2007-08-03 2016-12-08 Biotron Limited Hepatitis C antiviral compositions and methods
AU2008286240B2 (en) * 2007-08-03 2013-05-23 Biotron Limited Hepatitis C antiviral compositions and methods
WO2009022633A1 (ja) * 2007-08-10 2009-02-19 Astellas Pharma Inc. 二環式アシルグアニジン誘導体
US20120041036A1 (en) * 2009-02-09 2012-02-16 Isao Kinoyama Substituted acylguanidine derivatives (as amended)
US20110306621A1 (en) * 2009-02-09 2011-12-15 Isao Kinoyama Acylguanidine derivatives
TW201116281A (en) 2009-08-06 2011-05-16 Astellas Pharma Inc N atom containing ring acylguanidine derivatives
PT2595980E (pt) 2010-07-22 2014-11-27 Gilead Sciences Inc Métodos e compostos para tratar infeções pelo vírus da família paramyxoviridae
US9126106B1 (en) 2010-11-05 2015-09-08 Wms Gaming, Inc. Promotional content coordination in wagering game machines
WO2012083170A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
CA2998189C (en) 2015-09-16 2021-08-03 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
BR112019016316A2 (pt) * 2017-02-08 2020-03-31 Biotron Limited Métodos para o tratamento da influenza
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
CN115403626A (zh) 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
JP2023503903A (ja) * 2019-11-26 2023-02-01 バイオトロン リミティッド Ｈｉｖ－１感染を治療する方法
WO2021154687A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
CN115298181A (zh) 2020-03-12 2022-11-04 吉利德科学公司 制备1’-氰基核苷的方法
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
CA3179226A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Tomas Cihlar Remdesivir treatment methods
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
KR20230057419A (ko) 2020-08-24 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인지질 화합물 및 이의 용도
PE20231983A1 (es) 2020-08-27 2023-12-12 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
US20230000873A1 (en) 2021-05-26 2023-01-05 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
US20230212199A1 (en) 2021-08-18 2023-07-06 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
WO2023092180A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Biotron Limited Methods of treating sars-cov-2 infection
TW202345786A (zh) 2022-03-02 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
WO2023167944A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
WO2023167055A1 (ja) * 2022-03-03 2023-09-07 日本曹達株式会社 抗ウイルス剤
WO2023168254A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
WO2023168194A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
US20240009220A1 (en) 2022-06-06 2024-01-11 Gilead Sciences, Inc. Methods for treatment of viral infections
US20240051962A1 (en) 2022-06-29 2024-02-15 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
US20240043466A1 (en) 2022-06-30 2024-02-08 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
CN115260100B (zh) * 2022-08-08 2023-12-12 赛诺瑞生物医药技术(无锡)有限公司 一种用于制备冠状病毒治疗药物的取代酰基胍类化合物和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251545A (en) * 1979-09-19 1981-02-17 Gaf Corporation Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines
JPH08225513A (ja) * 1994-12-21 1996-09-03 Kanebo Ltd ナフトイルグアニジン誘導体
JPH1081664A (ja) * 1996-05-29 1998-03-31 Hoechst Ag 置換された２−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP2000506515A (ja) * 1996-02-12 2000-05-30 シェリング アクチェンゲゼルシャフト 抗菌及び／又は抗ウイルス作用を有する避妊薬放出システム

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
JPH0218632A (ja) 1988-07-07 1990-01-22 Matsushita Electric Ind Co Ltd 論理ゲート評価装置と論理ゲート評価方法
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4328869A1 (de) 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518796A1 (de) * 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19527305A1 (de) 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
AUPO545297A0 (en) 1997-03-04 1997-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
US20030113352A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 The Regents Of The University Of California Neutralization of stratum corneum to treat hyperkeratotic skin lesions
CA2551169A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Global Cardiac Solutions Pty Ltd Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery
CA2520957C (en) * 2003-03-31 2013-08-06 Sucampo Ag Method for treating vascular hyperpermeable disease
WO2004112687A2 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Biotron Limited Antiviral acylguanidine compounds and methods
US20070099968A1 (en) 2004-06-26 2007-05-03 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
DK2826770T3 (en) * 2005-06-24 2019-01-07 Biotron Ltd Acylguanidine compounds with antiviral activity
ATE425138T1 (de) * 2005-10-19 2009-03-15 Hoffmann La Roche N-phenyl-phenylacetamid-nichtnukleosidinhibitor n reverser transkriptase
JP5727842B2 (ja) 2011-04-12 2015-06-03 日野自動車株式会社 車両のインストルメントパネル構造
KR101331921B1 (ko) * 2013-01-16 2013-11-21 에스케이플래닛 주식회사 영유아의 안전을 위한 스마트 인터랙션 서비스를 제공하는 장치 및 방법, 이를 이용한 시스템

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251545A (en) * 1979-09-19 1981-02-17 Gaf Corporation Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines
JPH08225513A (ja) * 1994-12-21 1996-09-03 Kanebo Ltd ナフトイルグアニジン誘導体
JP2000506515A (ja) * 1996-02-12 2000-05-30 シェリング アクチェンゲゼルシャフト 抗菌及び／又は抗ウイルス作用を有する避妊薬放出システム
JPH1081664A (ja) * 1996-05-29 1998-03-31 Hoechst Ag 置換された２−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
ES2491217T3 (es) 2014-09-05
EP1902017B1 (en) 2014-03-26
EP2826770B1 (en) 2018-09-12
NZ596107A (en) 2013-09-27
JP5373392B2 (ja) 2013-12-18
CN101208297A (zh) 2008-06-25
JP2013049676A (ja) 2013-03-14
BR122020006906B1 (pt) 2021-03-16
ZA200800256B (en) 2009-08-26
PT1902017E (pt) 2014-07-11
BRPI0612309B1 (pt) 2021-03-02
AU2006261593B2 (en) 2013-01-24
CA2612403A1 (en) 2006-12-28
AU2006261593A1 (en) 2006-12-28
DK2826770T3 (en) 2019-01-07
BRPI0612309B8 (pt) 2021-05-25
NZ610715A (en) 2014-07-25
KR20140072101A (ko) 2014-06-12
WO2006135978A1 (en) 2006-12-28
EP1902017A1 (en) 2008-03-26
CN103274970B (zh) 2015-02-25
HK1109615A1 (en) 2008-06-13
CN101208297B (zh) 2013-04-24
US20090099239A1 (en) 2009-04-16
JP5616410B2 (ja) 2014-10-29
US9440926B2 (en) 2016-09-13
HK1206330A1 (en) 2016-01-08
PL2826770T3 (pl) 2019-02-28
PL1902017T3 (pl) 2014-08-29
CN103274970A (zh) 2013-09-04
BRPI0612309A2 (pt) 2010-11-03
US10683263B2 (en) 2020-06-16
SG163517A1 (en) 2010-08-30
BR122020006906B8 (pt) 2021-07-27
US8669280B2 (en) 2014-03-11
CA2612403C (en) 2014-03-25
US20140066487A1 (en) 2014-03-06
JP2008543886A (ja) 2008-12-04
EP1902017A4 (en) 2011-12-28
EP2826770A1 (en) 2015-01-21
ES2710662T3 (es) 2019-04-26
NZ564398A (en) 2011-11-25
PT2826770T (pt) 2018-12-18
DK1902017T3 (da) 2014-06-30
US20160376231A1 (en) 2016-12-29
KR20080021810A (ko) 2008-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101419327B1 (ko) 항바이러스 화합물 및 방법
KR101558403B1 (ko) Ｃ형 간염 바이러스 조성물 및 방법
AU2022259742A1 (en) Human plasma kallikrein inhibitors
EP0619813B1 (en) Linked cyclic polyamines with activity against hiv
CN102316900A (zh) 具有抗rna病毒活性的苯胺衍生物
CN113912594A (zh) 硝基噻吩甲胺类光学异构体及其医药用途
AU2013205388B2 (en) Antiviral compounds and methods
KR20170129244A (ko) 섬유증 및 섬유증 관련 질병 치료용 조성물
US8309602B2 (en) Multi-substituted diarylanilines as non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors, and preparation and use thereof
JPS60204757A (ja) β−オキソ−α−カルバモイル−ピロリルプロピオニトリル類
AU2013219202A1 (en) Hepatitis C antiviral compositions and methods

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170627

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190619

Year of fee payment: 6