BR112019016316A2 - Métodos para o tratamento da influenza - Google Patents

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Abstract

métodos para o tratamento da influenza. a presente invenção se refere ao tratamento ou prevenção da infecção pelo vírus influenza. em particular, a presente invenção se refere ao uso de n-carbamimidoil-5-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, no tratamento ou prevenção de infecção pelo vírus influenza.

Description

MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DA INFLUENZA
CAMPO DA INVENÇÃO [001] O presente pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório de Patente Australiano N2 2017900385 (depositado em 08 de fevereiro de 2017), cujos teores constam totalmente incorporados ao presente.
[002] a presente invenção se refere ao tratamento ou prevenção da infecção pelo vírus influenza. Em particular, a presente invenção se refere a compostos antivirais e seu uso no tratamento ou prevenção da infecção pelo vírus influenza.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [003] Qualquer discussão sobre o estado da técnica ao longo da especificação não deve, de nenhuma maneira, ser considerada uma admissão de que tal estado da técnica é amplamente conhecido ou faz parte do conhecimento geral comum no campo.
[004] A influenza (gripe) é uma das poucas doenças infecciosas comuns mal controladas pela medicina moderna. A influenza tem uma carga expressiva, com uma estimativa da Organização Mundial da Saúde de 5 a 10% dos adultos e 20 a 30% das crianças da população mundial (3-5 milhões de pessoas) afetados por epidemias anuais, que causam de 250.000 a 500.000 mortes por ano.
[005] Os sintomas da infecção pela influenza podem ser leves a graves. Os sintomas mais comuns incluem: febre alta, rinorreia, dor de garganta, dores musculares, cefaleia, tosse e fadiga. As complicações associadas à gripe incluem pneumonia, bronquite, infecções sinusais e infecções no ouvido. Outras possíveis complicações graves desencadeadas pela gripe podem incluir a inflamação do coração, cérebro ou músculos e falência de múltiplos órgãos. Infecções do trato respiratório podem desencadear uma resposta inflamatória extrema no organismo, podendo levar à sepse. A gripe também pode agravar problemas médicos crônicos. Por exemplo, pessoas asmáticas podem apresentar ataques
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2/ 30 de asma enquanto gripadas e pessoas com doença cardíaca crônica podem ter sua condição agravada pela gripe.
[006] A influenza é causada pelos vírus da família Orthomyxoviridae, e há três tipos de vírus que afetam as pessoas, que são chamados de Tipo A, Tipo B e Tipo C. Esses vírus influenza geralmente causam sintomas semelhantes, mas os tipos de vírus não são antigenicamente relacionados, de forma que a infecção por um tipo não confere imunidade contra outro. Os vírus Influenza A e B causam epidemias sazonais em quase todos os invernos. O surgimento de um novo e muito diferente vírus influenza A para a infecção de pessoas pode causar uma pandemia de gripe. As infecções por Influenza Tipo C geralmente causam doença respiratória leve e não são consideradas causadoras de epidemias.
[007] Os vírus influenza A podem ser divididos em diferentes subtipos de acordo com as variações genéticas de duas proteínas de superfície viral diferentes: a hemaglutinina (HA/subtipo H) e a neuraminidase (NA/subtipo N) Há 16 diferentes HAs e 9 NAs sorologicamente distinguíveis. Os vírus Influenza B não são divididos em subtipos, mas podem ser divididos em linhagens. Os vírus Influenza B atualmente em circulação pertencem a uma das duas linhagens: B/Amagara e B/Victoria. Existem outras variações e isolados específicos de cepas de influenza são identificados por uma nomenclatura padrão especificando o tipo de vírus, hospedeiro de origem, origem geográfica, número sequencial de isolamento, ano de isolamento e, para a influenza A, os subtipos HA e NA.
[008] Quando uma nova cepa do vírus influenza aparece, as populações humanas têm pouca resistência nativa e as vacinas existentes contra a influenza têm eficácia limitada, pois são tipicamente ativas contra os vírus específicos influenza A e B, que diferem daqueles da cepa emergente. Este fenômeno vem levando a epidemias, que ocorrem regularmente. Além disso, os vírus influenza sofrem uma variação antigênica gradual
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3/ 30 (deriva antigênica) que degrada o nível de resistência imunológica contra a infecção renovada. Pandemias ocorrem em intervalos de algumas décadas e se devem a mudanças dramáticas (deriva antigênica) nos subtipos virais HA e NA.
[009] Vacinas contra influenza, contendo cepas inativadas dos vírus tipo A e B atualmente em circulação, estão disponíveis, mas têm uma taxa de sucesso de apenas 50 a 60% na prevenção de infecções. As vacinas contra influenza padrão devem ser redesenhadas a cada ano para combater novas variantes do vírus. Além disso, qualquer imunidade fornecida é de curta duração. Portanto, as vacinas podem não impedir ou limitar uma pandemia se as cepas circulantes continuarem em deriva significativa ou se surgir outro subtipo. Em vez disso, os agentes antivirais serão críticos para o controle inicial e proteção contra uma pandemia emergente.
[010] São aprovadas duas classes de antivirais para o uso clínico contra influenza humana:
• Inibidores na Neuraminidase - incluindo oseltamivir, zanamivir e peramivir.
• Inibidores do Canal lônico M2 - incluindo amantadina e rimantadina. Esses fármacos são ativos contra os vírus da influenza A, mas não contra os vírus da influenza B, devido aos canais M2 de estruturas distintas.
[011] O oseltamivir se tornou a escolha preferida de inibidor da neuraminidase para os governos e organizações em seus preparativos para possíveis pandemias de influenza devido à sua administração oral. Foram utilizados estoques de oseltamivir durante a pandemia de influenza A H1N1 em 2009 (Nguyen-Van-Tam et al., Clin Microbiol Infect, 2015. 21: 222-22). No entanto, a eficácia clínica dos inibidores da neuraminidase, como o oseltamivir, ainda está em debate. Relatórios recentes mostraram que o oseltamivir reduz o tempo de alívio dos sintomas da influenza em adultos em apenas 16,8 horas (Jefferson et al., Cochrane Database Syst Rev 2014;4), mas não reduz significativamente
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4/ 30 a incidência de pneumonia, complicações graves, hospitalizações ou mortes (Nguyen-VanTam et al., Clin Microbiol Infect, 2015. 21: 222-225). Ainda, o uso do oseltamivir mostrou aumentar o risco de efeitos adversos, como náusea, vômitos, efeitos psiquiátricos e eventos renais em adultos e vômitos em crianças. (Jefferson et al., Cochrane Database Syst Rev 2014;4).
[012] Antes de 2007, a resistência aos inibidores da neuraminidase entre os virus influenza era geralmente baixa, aproximadamente 1% (Ilyushina et al., Antivir Res, 2006. 70(3): 121131; Stiver, CMAJ, 2003. 168(1 ):49-57). No entanto, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças relataram em 2007-2008 que a influenza A (H1N1) mostrou uma ocorrência e disseminação mundial da resistência ao oseltamivir. Os vírus da influenza A resistentes ao oseltamivir, portadores da mutação H275Y NA, surgiram como resultado da deriva genética e do tratamento medicamentoso. Desde o surgimento desta cepa do vírus da influenza resistente ao oseltamivir, há a preocupação de que a substituição do H275Y possa gerar uma futura pandemia ou até se fixar no genoma viral. Isso coloca em questão as justificativas para o armazenamento de inibidores da neuraminidase (Nguyen-Van-Tam et al., Clin Microbiol Infect, 2015. 21: 222-225) e destaca a necessidade de monitorar continuamente as suscetibilidades a medicamentos antivirais e de priorizar a pesquisa por novas terapias antivirais contra a influenza (Samson, et al. Antiviral Res. 2013, 98(2):17485).
[013] Ao contrário dos inibidores da neuraminidase, a amantadina e a rimantadina são baratas e amplamente disponíveis. A amantadina é um derivado do adamantano, que inibe com eficiência a replicação dos vírus da influenza A (Davies et al., Science, 1964.144: 862-863). O fármaco inibe a replicação pela ligação direta à proteína M2 do vírus influenza na membrana envelope e bloqueia sua atividade de canal iônico condutor de H+, que é essencial para a replicação do vírus (Sugrue & Hay, Virology, 1991. 180: 617-624; Pinto et
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5/ 30 al., Cell, 1992. 69: 517-528; Schroeder et al., J Gen Virol, 1994. 75: 3477-3484). Em concentrações mais elevadas, a amantadina também aumenta indiretamente o pH endossômico, que altera a conformação de hemaglutinina sensível ao pH, reduzindo a liberação de partículas virais infecciosas (Daniels et al., Cell, 1985. 40:431 -439; Steinhauer et al., Proc Natl Acad Sei, 1991.88: 11525-11529).
[014] No entanto, a amantadina e a rimantadina são eficazes apenas contra a influenza A e as variantes resistentes aos fármacos podem ser facilmente obtidas por meio da cultura do vírus na presença destes agentes (Cochran et al., Ann NY Acad Sci, 1965. 130(1): 432439; Appleyard, J Gen Virol, 1977. 36: 249-255). A resistência à amantadina e à rimantadina se desenvolve como resultado de mutações na região transmembrana do M2 que preservam a atividade do canal iônico enquanto reduzem a capacidade do fármaco de inibir a replicação do vírus. A frequência de cepas do vírus influenza A resistentes à amantadina encontradas em circulação na população humana aumentou de 0,4% em 1995 para 12,3% em 2003-2004 (Bright et al., Lancet. 2005. 366, 1175-1181). Em isolados da Ásia, 61% das cepas apresentavam mutações que conferiam resistência à amantadina.
[015] Há uma necessidade de novas terapias antivirais que sejam eficazes no tratamento dos múltiplos subtipos e cepas de influenza, em particular subtipos e cepas de influenza que sejam resistentes às terapias atuais.
[016] É um objetivo da presente invenção ultrapassar ou melhorar pelo menos uma das desvantagens do estado da técnica ou fornecer uma alternativa útil.
RESUMO DA INVENÇÃO [017] Anteriormente, N-carbamimidoil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida (BIT225) mostrou ter atividade apenas limitada contra a viroporina M2 da influenza A e não foi considerada adequada para o tratamento da influenza (Jalily et al., MolPharm, 2016. 90: 80-95). No entanto, o presente pedido mostra, de maneira surpreendente, que ο BIT225
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6/ 30 tem atividade contra múltiplos subtipos e cepas do vírus influenza. Vale mencionar que o
BIT225 mostrou ter atividade contra subtipos e cepas que são resistentes à amantadina.
[018] A estrutura química do BIT225 é apresentada abaixo:
Figure BR112019016316A2_D0001
[019] Ο BIT225 também pode ser chamado de N-carbamimidoil-5-(1-metilpirazol-4il)nafthaleno-2-carboxamida ou 5-(1 -metilpirazol-4-il)2-naftoilguanidina.
[020] Em geral, a presente invenção se refere ao uso do BIT225, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, para tratar ou prevenir a influenza, para inibir a replicação do vírus influenza, para reduzir a gravidade, intensidade ou duração de complicações ou sintomas associados à influenza ou para reduzir o título do vírus da influenza.
[021] De acordo com um aspecto, a presente invenção prevê um método para o tratamento ou prevenção da infecção pelo vírus da influenza em um sujeito, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade efetiva de N-carbamimidoil-5(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste. [022] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê um método para inibir a replicação do vírus da influenza em um sujeito, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade efetiva de N-carbamimidoil-5-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-2-naftamida ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste.
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7/ 30 [023] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê um método para reduzir a gravidade, intensidade ou duração de complicações ou sintomas associados à infecção pelo vírus da influenza em um sujeito, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade efetiva de N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2naftamida ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste.
[024] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê um método para reduzir o título do vírus da influenza em um sujeito, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade efetiva de N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2naftamida ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste.
[025] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê o uso de N-carbamimidoil5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecção pelo vírus influenza.
[026] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê o uso de N-carbamimidoil5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, para a fabricação de um medicamento para a inibição da replicação do vírus influenza.
[027] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê o uso de N-carbamimidoil5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, para a fabricação de um medicamento para reduzir a gravidade, intensidade ou duração de complicações ou sintomas associados à infecção pelo vírus influenza.
[028] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê o uso de N-carbamimidoil5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, para a fabricação de um medicamento para reduzir o título do vírus influenza.
[029] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê uma composição que
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8/ 30 compreende N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, para uso em um método para tratar ou prevenir a infecção pelo vírus influenza em um sujeito.
[030] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê uma composição que compreende N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, para uso em um método para inibir a replicação do vírus influenza em um sujeito.
[031] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê o uso de N-carbamimidoil5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, para uso em um método para reduzir a gravidade, intensidade ou duração de complicações ou sintomas associados à infecção pelo vírus influenza em um sujeito.
[032] De acordo com outro aspecto, a presente invenção prevê uma composição que compreende N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, para uso em um método para reduzir o título do vírus influenza em um sujeito.
[033] Em certas incorporações, o vírus da influenza é selecionado a partir do vírus influenza A, vírus influenza B e vírus influenza C.
[034] Em certas incorporações, o vírus da influenza é um vírus influenza A de qualquer origem de hospedeiro (humano, suíno, frango, equino etc.).
[035] Em certas incorporações, o vírus influenza A é selecionado a partir dos subtipos H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N6, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2 e H10N7.
[036] Em certas incorporações, o vírus influenza A é selecionado a partir dos subtipos H1N1, H3N2 e H5N1.
[037] E m certas incorporações, o vírus da influenza é o vírus influenza B de qualquer
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9/ 30 linhagem [038] Em certas incorporações, o vírus influenza B é selecionado a partir das linhagens B/Yamagata e B/Victoria.
[039] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por uma via selecionada a partir da oral, nasal, intravenosa, intraperitoneal, inalatória e tópica.
[040] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por via oral.
[041] E m certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado diariamente.
[042] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado duas vezes por dia. [043] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado em uma dosagem de cerca de 100 mg até cerca de 600 mg.
[044] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por via oral e é administrado em uma dosagem de cerca de 600 mg.
[045] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por via oral e é administrado em uma dosagem de cerca de 200 mg.
[046] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por via oral e é administrado em uma dosagem de cerca de 100 mg.
[047] E m certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida,
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10/ 30 ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por via oral e é administrado diariamente.
[048] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por via oral e é administrado duas vezes por dia.
[049] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por via oral, uma vez por dia e em uma dosagem de cerca de 200 mg.
[050] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por via oral, duas vezes por dia e em uma dosagem de cerca de 200 mg.
[051] E m certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por via oral, uma vez por dia e em uma dosagem de cerca de 100 mg.
[052] E m certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado por via oral, duas vezes por dia e em uma dosagem de cerca de 100 mg.
[053] Em certas incorporações, o N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, é administrado em combinação com um ou mais agentes antivirais adicionais.
[054] Em certas incorporações, os agentes antivirais adicionais são selecionados a partir de zanamivir, oseltamivir e peramivir.de
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [055] Figura 1: Esta figura demonstra a ECso para BIT225, que foi aproximadamente 10 μΜ em relação aos vírus mutantes de tipo selvagem e A30T, com valores respectivos de
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ΕΟθο de 12 μΜ e 18 μΜ. Isto está em forte contraste com a grande mudança na sensibilidade ao fármaco para a amantadina causada pela mutação A30T no M2.
[056] Figura 2: Esta figura mostra a inibição pelo BIT225 da replicação em uma linha de células T (C8166) dos vírus quiméricos SHIV-1m2 e SHIV-1scvPu, que expressam as sequências dos canais iônicos da influenza A M2 ou VIH-1 Vpu, respectivamente. O tratamento com 10 μΜ de BIT225 reduziu o vírus liberado para o sobrenadante da cultura, conforme medido pela proteína viral p27. Controles tratados apenas com solvente de veículo (DMSO) são apresentados para comparação.
[057] Figura 3: Esta figura mostra que o tratamento com 10 μΜ BIT225 do vírus SHIV-1 pnd2 mutante com um canal iônico Vpu não funcional não reduz a replicação do vírus de maneira significativa.
DEFINIÇÕES [058] Na descrição e reivindicação da presente invenção, a terminologia a seguir foi utilizada de acordo com as definições apresentadas abaixo. Deve-se também compreender que a terminologia utilizada aqui é apenas para o propósito de descrever incorporações particulares da invenção e não pretende ser limitante. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por alguém com habilidade comum na técnica à qual a invenção pertence.
[059] No contexto da presente invenção, as palavras “compreende”, “compreendendo” e similares devem ser interpretadas em seu sentido inclusive, em oposição ao exclusivo, que é no sentido de “incluindo, mas não se limitando a”.
[060] Os termos “preferido” e “preferencialmente” se referem a incorporações da invenção que podem proporcionar certos benefícios sob certas circunstâncias. No entanto, outras incorporações podem também ser preferidas, sob as mesmas ou outras circunstâncias.
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Além disso, a recitação de uma ou mais incorporações preferidas não implica que outras incorporações não sejam úteis e não pretende excluir outras incorporações do escopo da invenção.
[061] O termo “vírus influenza”, conforme aqui utilizado, se refere a um vírus de RNA da família Orthomyxoviridae, incluindo influenza A, influenza B e influenza C, e seus mutantes. Os vírus da influenza A aqui contemplados incluem aqueles vírus que têm duas enzimas glicosiladas antigénicas na sua superfície: neuraminidase e hemaglutinina. Vários subtipos de vírus da influenza A que podem ser tratados utilizando os materiais e métodos da presente invenção incluem, mas não se limitam a, H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N6, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2 e H10N7. Os vírus da influenza B incluem, mas não se limitaram a, linhagens B/Yamagata e B/Victoria.
[062] Conforme aqui utilizados, os termos “influenza” ou “gripe” se referem a uma doença infecciosa causada pelo vírus influenza.
[063] O termo “sintoma(s)”, conforme aqui utilizado(s), refere-se a sinais ou indicações de que um sujeito está sofrendo de uma condição ou doença específica. Por exemplo, os sintomas associados a uma infecção por influenza, conforme aqui utilizados, referem-se a sinais ou indicações de que um sujeito está infectado com um vírus influenza. Os sintomas relacionados à influenza aqui contemplados incluem, mas não se limitam a, febre, cefaleia, exaustão/fadiga, dores musculares, dor nas articulações, irritação nos olhos, mal-estar, náusea e/ou vômito, tremores, calafrios, dor torácica, espirros e respiração (ou seja, membranas mucosas respiratórias inflamadas, ardor subesternal, secreção nasal, garganta arranhada/dolorida, tosse seca, perda olfativa).
[064] Os sintomas associados a uma infecção por influenza podem começar dentro de 24 a 48 horas após a infecção e podem começar repentinamente. Calafrios ou uma sensação
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13/ 30 de frio são, muitas vezes, a primeira indicação de gripe. Febre é comum durante os primeiros dias e a temperatura pode subir para 39 °C. Em muitos casos, os sujeitos se sentem suficientemente doentes para permanecer na cama por dias; os sujeitos muitas vezes apresentam dores em todo o corpo, mais pronunciadas nas costas e nas pernas.
[065] Conforme aqui utilizado, o termo “complicação(ões)” se refere a um processo patológico ou evento que ocorre durante uma doença ou condição que não é uma parte essencial da doença ou condição, podendo resultar da doença/condição ou de causas independentes. Da mesma forma, o termo complicação(ões) se refere a problemas médicos/clínicos que são observados em sujeitos diagnosticados com infecção por influenza. Uma complicação de uma infecção por influenza é que a infecção por influenza pode agravar problemas crônicos de saúde. Por exemplo, complicações associadas a uma infecção por influenza incluem, mas não se limitam a, encefalite, bronquite, traqueíte, rinite miosite, sinusite, asma, infecções bacterianas (isto é, infecção bacteriana por estreptococos aureus, infecção bacteriana por haemophilus influenzae, infecção bacteriana por pneumonia estafilocócica), complicações cardíacas (isto é, fibrilação atrial, miocardite, pericardite), síndrome de Reye, complicações neurológicas (isto é, confusão, convulsões, psicose, neurite, síndrome de Guillain-Barré, coma, mielite transversa, encefalite, encefalomielite), síndrome de choque tóxico, miosite, mioglobinúria e insuficiência renal, crupe, otite média, infecções virais (isto é, pneumonia viral), fibrose pulmonar, bronquiolite obliterativa, bronquiectasia, exacerbações da asma, exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crônica, abscesso pulmonar, empiema, aspergilose pulmonar, miosite e mioglobinemia, insuficiência cardíaca, mortes fetais precoces e tardias em mulheres grávidas, aumento da mortalidade perinatal em mulheres grávidas e anomalias congênitas no nascimento.
[066] Conforme aqui utilizado, o termo “quantidade efetiva” no contexto da administração
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14/ 30 de uma terapia a um sujeito se refere à quantidade de uma terapia que tem efeito(s) profilático(s) e/ou terapêutico(s). Em certas incorporações, uma “quantidade efetiva” no contexto da administração de uma terapia a um sujeito se refere à quantidade de uma terapia que é suficiente para alcançar um, dois, três, quatro ou mais dos seguintes efeitos: (i) reduzir ou melhorar a gravidade de uma infecção pelo vírus da influenza, doença ou sintoma associado a este; (ii) reduzir a duração de uma infecção pelo vírus da influenza, doença ou sintoma associado a este; (iii) prevenir a progressão de uma infecção pelo vírus da influenza, doença ou sintoma associado a este; (iv) causar regressão de uma infecção pelo vírus da influenza, doença ou sintoma associado a este; (v) prevenir o desenvolvimento ou início de uma infecção pelo vírus da influenza, doença ou sintoma associado a este; (vi) prevenir a recorrência de uma infecção pelo vírus da influenza, doença ou sintoma associado a este; (vii) reduzir ou impedir a propagação de um vírus influenza de uma célula para outra célula, um tecido para outro tecido ou um órgão para outro órgão; (ix) prevenir ou reduzir a propagação de um vírus da gripe de um sujeito para outro sujeito; (x) reduzir a falência de órgãos associada a uma infecção pelo vírus da influenza; (xi) reduzir a hospitalização de um sujeito; (xii) reduzir a duração da hospitalização; (xiii) aumentar a sobrevivência de um sujeito com uma infecção pelo vírus da gripe ou doença associada a esta; (xiv) eliminar uma infecção pelo vírus da gripe ou doença associada a ela; (xv) inibir ou reduzir a replicação do vírus da gripe; (xvi) inibir ou reduzir a entrada de um vírus da gripe em uma célula hospedeira; (xviii) inibir ou reduzir a replicação do genoma do vus influenza; (xix) inibir ou reduzir a síntese de proteínas do vírus da gripe; (xx) inibir ou reduzir a montagem de partículas do vírus da gripe; (xxi) inibir ou reduzir a libertação de partículas de vírus influenza de célula(s) hospedeira(s); (xxii) reduzir o título do vírus da gripe; e / ou (xxiii) aumentar ou melhorar o(s) efeito(s) profilático(s) ou terapêutico(s) de outra terapia.
[067] E m certas incorporações, a quantidade efetiva não resulta em proteção completa
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15/ 30 contra uma doença do vírus influenza, mas resulta em um título mais baixo ou número reduzido de vírus da influenza em comparação com um sujeito não tratado. Em certas incorporações, a quantidade efetiva resulta em uma redução de 0,5 vezes, 1 vez, 2 vezes, 4 vezes, 6 vezes, 8 vezes, 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes, 25 vezes, 50 vezes, 75 vezes, 100 vezes, 125 vezes, 150 vezes, 175 vezes, 200 vezes, 300 vezes, 400 vezes, 500 vezes, 750 vezes, ou 1000 vezes ou superior do título da vírus da influenza em relação a um sujeito não tratado. Em algumas incorporações, a quantidade efetiva resulta em uma redução no título/volume ou peso da amostra do vírus da influenza em relação a um sujeito não tratado de aproximadamente 1 log ou mais, aproximadamente 2 logs ou mais, aproximadamente 3 logs ou mais, aproximadamente 4 logs ou mais, aproximadamente 5 logs ou mais, aproximadamente 6 logs ou mais, aproximadamente 7 logs ou mais, aproximadamente 8 logs ou mais, aproximadamente 9 logs ou mais, aproximadamente 10 logs ou mais, 1 a 3 logs, 1 a 5 logs, 1 a 8 logs, 1 a 9 logs, 2 a 10 logs, 2 a 5 logs, 2 a 7 logs, 2 logs a 8 logs, 2 a 9 logs, 2 a 10 logs 3 a 5 logs, 3 a 7 logs, 3 a 8 toras, 3 a 9 toras, 4 a 6 toras, 4 a 8 toras, 4 a 9 toras, 5 a 6 toras, 5 a 7 toras, 5 a 8 toras, 5 a 9 toras, 6 a 7 toras, 6 a 8 logs, 6 a 9 logs, 7 a 8 logs, 7 a 9 logs ou 8 a 9 logs. Os benefícios de uma redução no título, número ou carga total do vírus influenza incluem, mas não se limitam a, sintomas menos graves da infecção, menos sintomas da infecção e uma redução na duração da doença associada à infecção.
[068] Os termos “Administração concomitante”, “administrar concomitantemente”, “coadministração”, “coadministrada” e semelhantes, conforme aqui utilizados, incluem a administração de BIT225, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, e uma ou mais terapêuticas virais adicionais em conjunto de uma maneira adequada para o tratamento de uma infecção por influenza ou para o tratamento de sintomas/complicações relacionados à infecção por influenza. Conforme contemplado aqui, a administração
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16/ 30 concomitante inclui administrar a um sujeito BIT225, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, e um ou mais agentes terapêuticos virais adicionais como compostos separados, como, por exemplo, composições farmacêuticas separadas administradas consecutivamente, simultaneamente ou em momentos diferentes. De preferência, se o BIT225, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, e um ou mais terapêuticos virais adicionais forem administrados separadamente, não são administrados com um intervalo de tempo tão distante uns dos outros do que ο BIT225, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, e o(s) terapêutico(s) viral(is) adicional(is) não podem interagir. Ο BIT225, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, e um ou mais terapêuticos virais adicionais podem ser administrados em qualquer ordem. Em uma incorporação, ο BIT225, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, pode ser administrado antes (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 16 horas , 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente ou após (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração de uma ou mais terapêuticos virais adicionais a um sujeito. De acordo com a presente invenção, a administração concomitante também abrange o fornecimento de um ou mais terapêuticos virais adicionais em mistura com BIT225, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, tal como numa composição farmacêutica.
[069] Um terapêutico viral adicional da invenção inclui vacinas ou medicações antivirais, como um inibidor da neuraminidase ou da hemaglutinina ou medicações que modulam o sistema imunológico ou fatores da célula hospedeira. Terapêuticos virais contemplados
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17/ 30 para uso de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, amantadina, rimantadina, ribavirina, idoxuridina, trifluridina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, foscarnet, zidovudina, didanosina, peramivir, zalcitabina, estavudina, fanciclovir, oseltamivir, zanamivir e valaciclovir.
[070] E m incorporações relacionadas, um sujeito diagnosticado com uma infecção por influenza, BIT225, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, pode ser administrado concomitantemente com outros agentes terapêuticos úteis no tratamento de sintomas associados a uma infecção por influenza. Por exemplo, antitússicos, mucolíticos, expectorantes, antipiréticos, analgésicos ou descongestionantes nasais podem ser administrados concomitantemente com BIT225, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, a um sujeito diagnosticado com infecção por influenza.
[071] Conforme aqui utilizado, o termo “infecção” significa a invasão, multiplicação e/ou presença de um vírus em uma célula ou em um sujeito. Em uma incorporação, uma infecção é uma infecção “ativa”, isto é, aquela em que o vírus está replicando em uma célula ou em um sujeito. Tal infecção é caracterizada pela disseminação do vírus para outras células, tecidos e/ou órgãos, a partir das células, tecidos e/ou órgãos inicialmente infectados pelo vírus. Uma infecção também pode ser uma infecção latente, isto é, aquela em que o vírus está adormecido.
[072] Conforme aqui utilizada, a expressão “tratar infecção por vírus influenza” significa melhorar, reduzir ou aliviar pelo menos um sintoma ou consequência biológica da infecção pelo vírus da Influenza em um sujeito e/ou reduzir ou diminuir o título, carga, replicação ou proliferação do vírus da influenza em um sujeito após a exposição a um vírus da influenza. A expressão “tratar infecção pelo vírus da influenza” também inclui encurtar o período de tempo durante o qual um sujeito apresenta pelo menos um sintoma ou consequência biológica da infecção pelo vírus da influenza após ser infectado pelo vírus influenza. Os
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18/ 30 métodos para tratar a infecção pelo vírus da influenza, de acordo com a presente invenção, compreendem a administração de uma composição farmacêutica da presente invenção a um sujeito após o sujeito ser infectado com um vírus influenza e/ou após o sujeito apresentar ou ser diagnosticado com um ou mais sintomas ou consequências biológicas da infecção pelo vírus influenza.
[073] Conforme aqui utilizado, a expressão “prevenir a infecção pelo vírus da influenza” significa prevenir pelo menos um sintoma ou consequência biológica da infecção pelo vírus da influenza em um sujeito e/ou inibir ou atenuar a extensão em que o vírus da influenza é capaz de entrar, se espalhar e/ou se propagar dentro/entre as células de um organismo animal. A expressão “prevenção da infecção pelo vírus da influenza” inclui também a diminuição da susceptibilidade de um sujeito a pelo menos um sintoma ou consequência biológica da infecção pelo vírus da influenza. Métodos para prevenção da infecção pelo vírus da influenza (isto é, profilaxia) compreendem a administração de uma composição farmacêutica da presente invenção a um sujeito antes do sujeito ser infectado com um vírus da influenza e/ou antes do sujeito apresentar um ou mais sintomas ou consequências biológicas da infecção pelo vírus da influenza. Os métodos para prevenir a infecção pelo vírus da influenza podem incluir a administração de uma composição farmacêutica da presente invenção a um sujeito em um período de tempo ou estação do ano particular (por exemplo, durante o período de 1 a 2 meses imediatamente antes do momento em que normalmente se espera que o número máximo de sujeitos apresente a infecção pelo vírus da influenza) ou antes de o sujeito viajar ou ser exposto a um ambiente com altas frequências de infecção pelo vírus da influenza e/ou antes que o sujeito seja exposto a outros sujeitos que estejam infectados pelo vírus da influenza.
[074] Conforme aqui utilizados, os termos “replicação”, “replicação viral” e “replicação de vírus”, no contexto de um vírus, se referem um ou mais, ou todos, os estágios de um ciclo
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19/ 30 de vida viral que resultam na propagação do vírus. Os passos de um ciclo de vida viral incluem, mas não se limitam a, ligação do vírus à superfície da célula hospedeira, penetração ou entrada na célula hospedeira (por exemplo, através de endocitose mediada por receptor ou fusão de membrana), remoção de revestimento (o processo pelo qual a cápsula viral é removida e degradada por enzimas virais ou enzimas do hospedeiro liberando assim o ácido nucléico genômico viral), replicação do genoma, síntese de RNA mensageiro viral (mRNA), síntese proteica viral e montagem de complexos de ribonucleoproteínas virais para replicação do genoma, montagem de partículas de vírus, modificação pós-traducional de proteínas virais, e liberação da célula hospedeira por lise ou brotamento e aquisição de um envelope de fosfolipídios contendo glicoproteínas virais embebidas. Em algumas incorporações, os termos “replicação”, “replicação viral” e “replicação de vírus” se referem à replicação do genoma viral. Em outras incorporações, os termos “replicação”, “replicação viral” e “replicação de vírus” ser referem à síntese de proteínas virais.
[075] Conforme aqui utilizado, o termo “título”, no contexto de um vírus, refere-se ao número de partículas virais presentes em um dado volume de sangue ou outro fluido biológico ou peso de um tecido ou órgão. O termo “carga viral” também pode ser utilizado. [076] Conforme aqui utilizado, o termo “sujeito” é utilizado para se referir a um animal (por exemplo, aves, répteis e mamíferos). Em uma incorporação específica, um sujeito é um pássaro. Em outra incorporação, um sujeito é um mamífero, incluindo um não primata (por exemplo, camelo, burro, zebra, vaca, porco, cavalo, cabra, ovelha, gato, cão, rato e camundongo) e um primata (por exemplo, macaco, chimpanzé e humano). Em certas incorporações, um sujeito é um animal não humano. Em certas incorporações, um sujeito é um animal de fazenda ou um animal de estimação. Em outra incorporação, um sujeito é um humano. Em outra incorporação, um sujeito é um bebê humano. Em outra incorporação,
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20/ 30 um sujeito é uma criança humana. Em outra incorporação, um sujeito é um adulto humano. Em outra incorporação, um sujeito é um idoso humano. Em outra incorporação, um sujeito é um bebê humano prematuro.
[077] As vias de administração incluem, mas não se limitam a, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intracraniana, intradérmica, intramuscular, intraocular, intratecal, intracerebral, intranasal, transmucosal ou por infusão oral, retal, via gotejamento intravenoso, emplastro e implante. As vias orais são particularmente preferidas.
[078] As composições adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e semelhantes), suas misturas adequadas e óleos vegetais. A prevenção da ação de microrganismos pode ser provocada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida pelo uso nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[079] Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando os compostos ativos na quantidade necessária no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido por, por exemplo, esterilização por filtração ou esterilização por outros meios apropriados. Dispersões também são contempladas e estas podem ser preparadas incorporando os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir dos enumerados acima. No caso de pós estéreis para a
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21/ 30 preparação de soluções injetáveis estéreis, um método preferido de preparação inclui a secagem sob vácuo e a técnica de liofilização que origina um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução previamente esterilizada por filtração.
[080] Quando os ingredientes ativos estiverem adequadamente protegidos, podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível assimilável, ou pode ser revestido por uma cápsula dura ou mole, ou pode ser comprimido em comprimidos. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e semelhantes. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,01% em peso, mais preferivelmente 0,1% em peso, ainda mais preferencialmente 1% em peso de composto ativo. O percentual das composições e preparações pode, evidentemente, ser variado e pode convenientemente estar entre cerca de 1 a cerca de 99%, mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 90%, ainda mais preferencialmente cerca de 5 a cerca de 80% do peso da unidade. A quantidade de composto ativo nessas composições terapeuticamente úteis é tal que será obtida uma dosagem adequada. As composições ou preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo a que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre cerca de 0,1 ng e 2000 mg de composto ativo.
[081] Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e similares também podem conter os componentes listados a seguir: Um aglutinante, tal como goma, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tal como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ido algínico e semelhantes; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e pode adicionar-se um agente edulcorante, tal como sacarose, lactose ou
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22/ 30 sacarina ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou aromatizante de cereja. Quando a forma unitária de dosagem for uma cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para, de outro forma, modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose como agente edulcorante, metilparabeno e propilparabeno como conservantes, um corante e aromatizantes, como aroma de cereja ou laranja. Qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma unitária de dosagem deve ser farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades utilizadas. Além disso, o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser incorporado(s) em preparações e formulações de liberação sustentada.
[082] A presente invenção também se estende a formas adequadas para uso tópico como cremes, loções e géis. Em tais formas, os componentes podem ser adicionados ou modificados para auxiliar na penetração da barreira de superfície.
[083] Os procedimentos para a preparação das formas unitárias de dosagem e preparações tópicas estão prontamente disponíveis a especialistas na técnica, a partir de textos como Pharmaceutical Handbook, 19th edition (Editado por Ainley Wade), The Pharmaceutical Press London; CRC Handbook of Chemistry and Physics (editado por Robert C. Weast), CRC Press Inc.; Goodman and Gilman’s The Pharmacological basis of Therapeutics, 9th edition, McGraw Hill; Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition (editado por Joseph P. Remington e Alfonso R. Gennaro), Mack Publishing Co. [084] O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, conforme aqui utilizado, se refere a qualquer sal de BIT225 que seja farmaceuticamente aceitável e não reduza ou iniba a atividade BIT225 de maneira significativa. Exemplos adequados incluem sais de adição de
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23/ 30 ácido, com um ácido orgânico ou inorgânico, como acetato, tartarato, trifluoroacetato, lactato, maleato, fumarato, citrato, metano, sulfonato, sulfato, fosfato, nitrato ou cloreto.
[085] Os transportadores e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção e semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, o seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos complementares também podem ser incorporados às composições.
[086] É especialmente vantajoso formular composições parenterais na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, como aqui utilizada, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o tratamento dos sujeitos; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o transportador farmacêutico requerido. A especificação para as novas formas unitárias de dosagem da invenção é ditada por e diretamente dependente de características únicas do material ativo e do efeito terapêutico particular a ser alcançado e (b) as limitações inerentes à técnica da composição.
[087] Quantidades efetivas contempladas pela presente invenção irão variar dependendo da gravidade da condição e da saúde e idade do receptor. Em termos gerais, as quantidades efetivas podem variar de 0,01 ng/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal. As quantidades efetivas incluem cerca de 100 mg a cerca de 600 mg, em particular cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg ou cerca de 600 mg.
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24/ 30 [088] Exceto nos exemplos operacionais, ou quando indicado de outro modo, todos os números que expressam quantidades de ingredientes ou condições de reação aqui utilizados devem ser entendidos como modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”.
[089] A recitação de um intervalo numérico utilizando pontos finais inclui todos os números incluídos dentro desse intervalo (por exemplo, 1 a 5 inclui 1,1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.). INCORPORAÇÃO PREFERIDA DA INVENÇÃO [090] Embora a invenção tenha sido descrita com referência a certas incorporações aqui detalhadas, outras incorporações podem alcançar os mesmos resultados ou resultados semelhantes. As variações e modificações da invenção serão óbvias para os técnicos no assunto e a invenção se destina a cobrir todas essas modificações e equivalentes.
[091] O presente pedido é baseado na surpreendente descoberta de que ο BIT225 tem atividade contra múltiplos subtipos e cepas do vírus influenza. Vale mencionar que o BIT225 mostrou ter atividade contra subtipos e cepas que são resistentes à amantadina.
[092] A presente invenção prevê métodos e composições (tal como composições farmacêuticas) para o tratamento ou prevenção da influenza.
[093] A presente invenção prevê materiais e métodos para prevenir e/ou tratar infecções virais. Especificamente, a presente invenção prevê materiais e métodos para prevenir a infecção por influenza; tratar/melhorar os sintomas associados a infecções por influenza; e/ou prevenir/retardar o aparecimento de complicações associadas a infecções por influenza.
[094] Apresente invenção prevê um método para o tratamento ou prevenção da infecção pelo vírus da influenza em um sujeito, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade efetiva de BIT225 ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste.
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25/ 30 [095] A presente invenção também prevê um método para inibir a replicação do vírus da influenza em um sujeito, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade efetiva de BIT225 ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste. [096] A presente invenção ainda prevê um método para reduzir a gravidade, intensidade ou duração de complicações ou sintomas associados à infecção pelo vírus da influenza em um sujeito, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade efetiva de BIT225 ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste.
[097] A presente invenção ainda prevê um método para reduzir o título do vírus da influenza em um sujeito, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade efetiva de BIT225 ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste. [098] A presente invenção também é descrita pelos exemplos não limitantes a seguir.
EXEMPLOS
Produção de BIT225 [099] Uma mistura de ácido 5-bromo-2-naftóico (2,12 g, 8,44 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-//-/-pirazol (1,84 g, 8,86 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (502 mg, 0,435 mmol) em um balão de fundo redondo de 250 mL foi evacuado e purgado com nitrogênio (em três ciclos). Adicionou-se acetonitrila (40 mL) e carbonato de sódio aquoso 2M (10 mL) à mistura via seringa e aqueceu-se a mistura sob refluxo sob nitrogênio durante 22 horas. Deixou-se mistura de reação antes da adição de ácido clorídrico aquoso 1M (30 mL), que foi, em seguida, extraído com acetato de etilo (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCU), filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar um produto bruto (2,98 g após secagem ao ar). Este material em bruto foi dissolvido em etanol quente (150 mL) e filtrado enquanto quente para remover uma impureza amarela (120 mg). O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano (30 mL) para proporcionar ácido 5-(1
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26/ 30 metil-1/-/-pirazol-4-il)-2-naftóico na forma de sólido branco (724 mg, 34%). Uma segunda colheita de ácido 5-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-2-naftóico (527 mg, 25%) foi obtida das soluções-mãe concentradas por recristalização a partir de diclorometano (20 mL).
[0100] Adicionou-se cloreto de oxalila (1,1 mL, 13 mmol) à solução de ácido 5-(1 -metil1 /-/-pirazol-4-il)-2-naftóico (1,19 g, 4,71 mmol) em diclorometano anidro (200 mL (o qual foi adicionado em porções durante a reação para efetuar a dissolução)) contendo dimetilformamida (2 gotas) sob nitrogênio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4,25 horas. A mistura de reação foi então aquecida durante 1 hora a 40 °C, antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O cloreto de ácido bruto resultante foi suspenso em tetraidrofurano anidro (50 mL) e esta mistura foi adicionada gota a gota a uma solução de cloridrato de guanidina (2,09 g, 21,9 mmol) em hidróxido de sódio aquoso 2M (15 mL, 30 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 30 mL) seguida de acetato de etila (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com hidróxido de sódio aquoso 1M (60 mL) e água (40 mL), depois secos (Na2ÔO4) e concentrados sob vácuo para obter um sólido vítreo (1,45 g após secagem sob alto vácuo). Este sólido foi dissolvido em diclorometano que foi, então, deixado evaporar lentamente para obter BIT225 na forma de um sólido amarelo (1,15 g, 83%).
Cepas virais [0101] A atividade do BIT225 foi medida em relação às seguintes cepas virais:
• Influenza A/New Caledonia/20/99 (H1N1). Isolado clínico recente utilizado na vacina mais recente (CDC);
• Influenza A/Panama/2007/99 (H3N2). Isolado clínico recente utilizado na vacina mais recente (CDC);
• Influenza B/Hong Kong/330/02. Isolado clínico recente utilizado na vacina mais
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27/ 30 recente (CDC);
• Influenza A/NWS/33 (H1N1). Uma cepa laboratorial bem reconhecida (KW. Cochran, Univ. Michigan).
[0102] Todas as cepas virais foram testadas na presença de tripsina, embora, em certos estudos, o vírus A/NWS/33 tenha sido utilizado sem tripsina.
Ensaio de atividade antiviral:
Teste de Rastreio Rápido [0103] O ensaio de efeito citopático padrão (CPE) utiliza uma monocamada de 18 horas (80-100% confluente) das células apropriadas, o meio é removido e cada uma das concentrações de composto de teste ou placebo é adicionada, seguido em 15 minutos por vírus ou diluente de vírus. Dois poços são utilizados para cada concentração de composto para testes antivirais e de citotoxicidade. A placa é selada e incubada durante o período de tempo padrão necessário para induzir CPE viral quase máximo. Em seguida, a placa é corada com vermelho neutro pelo método descrito abaixo e o percentual de captação indicando células viáveis é lido utilizando um leitor automático de microplacas a dois comprimentos de onda de 405 e 540 nm, com a diferença tomada para eliminar o fundo. Uma concentração inibitória viral aproximada, 50% de objetivo (ECso) e concentração inibitória de células, 50% de objetivo (CCso) são determinadas, a partir das quais é calculado um índice geral de seletividade: IS = (CCso) / (ECso). Um IS de 3 ou superior desencadeia testes confirmatórios.
Inibição do Efeito Citopático Viral (CPE) [0104] Este ensaio, executado em microplacas de 96 poços de fundo plano, é utilizado para a avaliação antiviral inicial de todos os novos compostos de teste. Neste teste de inibição de CPE, quatro diluições de logw de cada composto de teste (por exemplo 1000, 100, 10, 1 pg/mL) são adicionadas a 3 poços contendo a monocamada celular e, em 5
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28/ 30 minutos, o vírus é adicionado e a placa selada e incubada a 37 °C. Os CPE são lidos microscopicamente quando os controles infectados não tratados desenvolvem um CPE de 3 a 4+ (aproximadamente 72 a 120 horas). Um fármaco de controlo positivo conhecido é avaliado em paralelo com fármacos de teste em cada ensaio realizado. Testes de acompanhamento com compostos observados como ativos em testes iniciais de rastreio são realizados da mesma maneira, exceto 8 diluições de metade de log 1 o de cada composto que são usadas em 4 poços contendo a monocamada de células por diluição.
[0105] Os dados são expressos como concentrações efetivas 50% (ECso).
Aumento na Captação de Corante Vermelho Neutro [0106] Este ensaio é realizado para validar a inibição de CPE observada no teste inicial e utiliza as mesmas microplacas de 96 poços após a avaliação do CPE. Vermelho neutro é adicionado ao meio; as células não danificadas pelo vírus absorvem uma quantidade maior de corante, que é lida em um leitor automático de microplacas. É utilizado o método descrito por McManus (McManus, App Environ Microbiol, 1976. 31(1): 35-38). Uma ECso é determinada a partir da captação do corante.
[0107] Ο ΒΙΤ225 apresenta atividade antiviral contra os vírus sensíveis e resistentes à amantadina. Sua atividade de amplo espectro e, em particular, sua atividade contra a influenza B, torna-o um importante composto antiviral. Os dados antivirais contra a influenza A e B para BIT225 em células de rim canino Madin Darby (MDCK) estão resumidos na Tabela 1. Os agentes antivirais comercialmente disponíveis geralmente não têm atividade antiviral contra a influenza B.
Vírus Sensibilidade à Amantadina Ensaio EC5o(pM) CC50 (μΜ) SI Comentários
Influenza A (H1N1) Sensível Vermelho Neutro 22 22 1 Ativo
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29/ 30
Visual 4 32 8
Influenza A (H3N2) Sensível Vermelho Neutro Visual 2,2 3,2 45 32 20 10 Ativo
Influenza A (H5N1) Resistente Vermelho Neutro Visual 3,2 10 15 32 4,5 3,2 Ativo
Influenza B Resistente Vermelho Neutro Visual 3,6 2,8 17 32 4,7 11 Ativo
Tabela 1
Ensaio de Redução por Placa de Dose-Resposta [0108] A atividade contra o vírus influenza A do BIT225 foi confirmada por um ensaio in vitro de redução por placa de dose-resposta em células de rim canino Madin Darby (MDCK). A cepa laboratorial PR8 foi utilizada nestes experimentos e um vírus variante resistente à amantadina foi produzido por mutação do gene M2 para codificar a sequência treonina na posição 30 em vez de alanina. O vírus mutante [A30T] é conhecido como PR8 4C.
[0109] Os ensaios de placa foram realizados conforme descrito por Hayden et al. (Hayden et al., Antimicrob Agents Chemother, 1980. 17(5): 865-870) utilizando 1 x 103 UFP dos vírus recombinantes PR8 em 150 μΙ_ de meio para infectar monocamadas de células MDCK.
[0110] Esta diluição do vírus obtém aproximadamente 100 placas em poços de controle não tratados. Ο BIT225 foi dissolvido em DMSO e adicionado aos meios nas concentrações finais indicadas. Os controles de toxicidade não indicaram efeitos tóxicos do BIT225 até 100 μΜ em células MDCK.
[0111] A Figura 1 ilustra que ο BIT225 foi capaz de reduzir a replicação viral dos vírus PR8 sensíveis e resistentes à amantadina. A ECso para BIT225 foi aproximadamente 10 μΜ em relação aos vírus mutantes de tipo selvagem e A30T, com valores respectivos de EC90 de 12 μΜ e 18 μΜ. Isto está em forte contraste com a grande mudança na
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30/ 30 sensibilidade ao fármaco para a amantadina causada pela mutação A30T no M2.
Estudos de Vírus Quiméricos [0112] Foram conduzidos experimentos para examinar o efeito de BIT225 sobre a replicação em uma linha de células T (C8166) dos vírus quiméricos SHIV-1m2 e SHIVIScvpu, que expressam as sequências de canal iônico M2 ou VIH-1 Vpu da influenza A, respectivamente. O tratamento com 10 μΜ de BIT225 reduziu o vírus liberado para o sobrenadante da cultura, conforme medido pela proteína viral p27 (Figura 2). Controles tratados apenas com solvente de veículo (DMSO) são apresentados para comparação.
[0113] No entanto, o tratamento com 10 μΜ de BIT225 do vírus mutante SHIV-1 pnd2 com um canal iônico Vpu não funcional não reduz a replicação do vírus de maneira significativa. [0114] Tornados em conjunto, esses resultados indicam que a inibição dos canais iônicos Vpu ou M2 é um possível mecanismo de ação do BIT225 para influenza.

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. UM MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA INFLUENZA em um sujeito, sendo o método caracterizado por compreender a administração ao sujeito de uma quantidade efetiva de N-carbamimidoil-5(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste.
  2. 2. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela replicação do vírus influenza ser inibida.
  3. 3. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 1 ou da reivindicação 2, caracterizado pela gravidade, intensidade ou duração de complicações ou sintomas associados à infecção pelo vírus da influenza serem reduzidas.
  4. 4. O MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo título do vírus influenza ser reduzido.
  5. 5. O MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo vírus influenza ser selecionado a partir do vírus da influenza A, vírus da influenza B e vírus da influenza C.
  6. 6. O MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo título do vírus influenza ser o vírus da influenza A.
  7. 7. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo vírus da influenza A ser selecionado a partir dos subtipos H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N6, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2 e H10N7.
  8. 8. O MÉTODO de acordo com a reivindicação 6 ou da reivindicação 7, caracterizado pelo vírus da influenza A ser selecionado a partir dos subtipos H1N1, H3N2 e H5N1.
  9. 9. O MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,
    Petição 870190075979, de 07/08/2019, pág. 37/78
    2/ 3 caracterizado pelo título do vírus influenza ser o vírus da influenza B.
  10. 10. O MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, ser administrado por uma via selecionada a partir da oral, nasal, intravenosa, intraperitoneal, inalatória e tópica.
  11. 11. O MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, ser administrado por via oral.
  12. 12. O MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, ser administrado em uma dosagem de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg.
  13. 13. O MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, ser administrado por via oral, uma vez por dia e em uma dosagem de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg.
  14. 14. O MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, ser administrado por via oral, duas vezes por dia e em uma dosagem de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg.
  15. 15. O MÉTODO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, ser administrado em combinação com um ou mais agentes antivirais, preferivelmente selecionados a partir de zanamivir, oseltamivir e peramivir.
    Petição 870190075979, de 07/08/2019, pág. 38/78
    3/ 3
  16. 16. USO de N-carbamimidoil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável derivado deste, caracterizado para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecção pelo vírus da influenza.
  17. 17. O USO de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pela replicação do vírus influenza ser inibida.
  18. 18. O USO de acordo com a reivindicação 16 ou da reivindicação 17, caracterizado pela gravidade, intensidade ou duração de complicações ou sintomas associados à infecção pelo vírus influenza serem reduzidas.
  19. 19. O USO de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo título do vírus influenza ser reduzido.
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