CN103274970A - 抗病毒化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗病毒活性的新型化合物和组合物。本发明还涉及治疗性或预防性治疗哺乳动物中病毒感染的方法。

Description

抗病毒化合物和方法
本发明专利申请是国际申请号为PCT/AU2006/000880，国际申请日为2006年6月23日，进入中国国家阶段的申请号为200680022641.0的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及具有抗病毒活性的新型化合物和组合物。本发明还涉及延迟、减轻或抑制病毒生长和/或功能活性的方法。
发明背景
目前极其需要开发能有效抵御病毒感染，特别是抵御与高发病率和高死亡率有关并影响广大人群的病毒感染的新治疗方法。目前可用的治疗方法在大群受感染患者中不足或无效。
许多病毒是重要的人类病原体。这些病毒的例子包括慢病毒科和黄病毒科的病毒，例如HIV、丙肝病毒(HCV)、登革热病毒等。
为改善治疗和预防病毒感染的前景，并对付正在发生的病毒进化，日益需要鉴定能抑制病毒生命周期各方面的分子。PCT/AU2004/000866披露了许多这样的化合物。然而，仍需要具有抗病毒活性的其它新型组合物和试剂。
本发明的目的是克服或缓解现有技术的至少一个缺点，或提供有用的备选方案。
说明书中对现有技术的任何讨论绝不能认为承认该现有技术是公知的或构成本领域公知知识的一部分。
发明概述
本发明人惊奇地发现分类属于取代的酰基胍(acylguanidine)的某些化合物具有抵御不同病毒科病毒的抗病毒活性。全文纳入本文作为参考的PCT/AU2004/000866披露了许多这样的化合物。
本发明涉及分类属于取代的酰基胍的某些新型抗病毒化合物。
本发明第一方面提供式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002960141400021
其中
R1是苯基、取代的苯基、萘基，取代的萘基，或者R1选自
Figure BDA00002960141400022
或
Figure BDA000029601414000212
和
n是1、2、3或4；
是或
Figure BDA00002960141400025
F独立为
Figure BDA00002960141400026
卤素、烷基、卤代或多卤代烷基；
Q独立为氢、烷氧基(特别是甲氧基)、烷基(特别是甲基)、环烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、吡啶基、取代的吡啶基、苯基、取代的苯基、卤素(特别是氯或溴)、杂环(“het”)，或者Q独立选自
或
Figure BDA00002960141400028
其中R2是直链或支链烷基、其中R3是或
Figure BDA000029601414000211
和
X是氢或烷氧基。
如果任何化合物作为抗病毒剂已在PCT/AU2004/000866中描述过，则从本发明中排除。
本发明化合物优选包括以下化合物及其药学上可接受的盐：
(3-苯甲酰基)肉桂酰基胍、
5-甲基-2-萘酰基(napthoyl)胍、
3(茚满-4-基)-丙烯酰基(propenoyl)胍、
5-溴-6-甲氧基-2-萘酰基胍、
5-噻吩-3-基-2-萘酰基胍、
5-(1-甲基吡唑-4-基)2-萘酰基胍、
2,3-亚甲二氧基肉桂酰基胍、
(1-甲氧基-2-萘酰基)胍、
(3-甲氧基-2-萘酰基)胍、
(5-溴-2-萘酰基)胍、
(1,4-二甲氧基-2-萘酰基)胍、
(6-(3-噻吩基)-2-萘酰基)胍、
(6-甲基-2-萘酰基)胍、
(5-苯基-2-萘酰基)胍、
(5-(噻吩-2-基)-2-萘酰基)胍、
(5-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-2-萘酰基)胍、
(5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酰基)胍、
(5-(3-呋喃基)-2-萘酰基)胍、
(5-环丙基-2-萘酰基)胍、
(5-氯-2-萘酰基)胍、
乙酸(6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400031
、
(5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-萘酰基)胍、
(5-(2-氯苯基)-2-萘酰基)胍、
(5-(4-(乙酰氨基)苯基)-2-萘酰基)胍、
(5-(3-(乙酰氨基)苯基)-2-萘酰基)胍、
(5-(4-((甲基磺酰基)氨基)苯基)-2-萘酰基)胍。
式I所示化合物中胍基部分的胺基或亚胺基可以用于提供这些化合物的任何常规形式存在。例如，它们可以游离碱、水合物、有机或无机盐或它们的组合存在。
本发明化合物优选具有抗病毒活性，能减轻、延迟或抑制病毒生长和/或复制。
本发明化合物的活性所抵御的优选病毒的例子是慢病毒和黄病毒科病毒。所述病毒更优选丙肝病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或登革热病毒。所述病毒最优选HCV、HIV-1和HIV-2。
本发明第二方面提供含有第一方面化合物和任选的一种或多种药学上可接受的载体或衍生物的药物组合物。活性化合物可以任何合适的盐、加合物、无水或溶剂化形式存在。
在一个实施方式中，本发明组合物还包含具有抗病毒活性的一种或多种已知化合物或分子。已知的抗病毒化合物可以选自下组：阿糖腺苷，无环鸟苷，更昔洛韦，缬更昔洛韦，伐昔洛韦，西多福韦，泛昔洛韦，利巴韦林，金刚烷胺，金刚乙胺，干扰素，奥塞米韦，帕利珠单抗，金刚乙胺，扎那米韦，核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定和阿巴卡韦，和非核苷逆转录酶抑制剂(NKRTI)，例如Neviraprae、地拉韦啶和依法韦仑，蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、安泼那韦，和其它已知的抗病毒化合物和制剂。
第三方面提供了减轻、延迟或抑制病毒生长和/或复制的方法，包括使受所述病毒感染或与所述病毒接触的细胞与第一方面的化合物接触。
第四方面提供了预防与病毒接触的细胞被感染的方法，包括使所述细胞与第一方面的化合物接触。
本发明第五方面提供了治疗性或预防性治疗与病毒接触或受病毒感染的对象的方法，包括给予所述对象第一方面的化合物。
病毒优选慢病毒和黄病毒科病毒。所述病毒更优选丙肝病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或登革热病毒。所述病毒最优选HCV、HIV-1和HIV-2。
进行治疗性或预防性治疗的对象优选哺乳动物，例如但不限于人、灵长类、牲畜(如绵羊、牛、马、驴、猪)、陪伴动物(companion aminal)(如狗、猫)、实验室试验动物(如小鼠、家兔、大鼠、豚鼠、仓鼠)或被捕获的野生动物(如狐狸、鹿)。所述对象优选灵长类。所述对象最优选人。
药物组合物还优选含有一种或多种已知的抗病毒化合物或分子。已知的抗病毒活性化合物可以选自下组：阿糖腺苷，无环鸟苷，更昔洛韦，缬更昔洛韦，伐昔洛韦，西多福韦，泛昔洛韦，利巴韦林，金刚烷胺，金刚乙胺，干扰素，奥塞米韦，帕利珠单抗，金刚乙胺，扎那米韦，核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定和阿巴卡韦，和非核苷逆转录酶抑制剂(NKRTI)，例如Neviraprae、地拉韦啶和依法韦仑，蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、安泼那韦，和其它已知的抗病毒化合物和制剂。
如果在本说明书中所命名的化合物与结构式不一致，以结构式为准。
除非上下文另有明确要求，在整个说明书和权利要求书中词语“包含”、“含有”等应理解为是包括性的意思，而没有排他性或穷尽的意思；即，“包括但不限于”的意思。
附图简述
图1.BIT化合物在原代人巨噬细胞中的HIV-1Ba-L抑制作用和细胞毒性。“VC%”剂量反应曲线表示与对照相比(无化合物)，根据含化合物(浓度降低)的各孔中病毒平均水平(一式三份孔)计算的“对照病毒生长百分数”。采用p24ELISA测定HIV-1水平，根据在不含化合物的对照培养孔中检测的病毒p24水平将其转换为对照值的百分数。从MTT试验获得的OD560nm数据计算“存活力%”作为细胞存活力的度量。将OD值(一式三份孔的平均值)转换为对照(不含化合物)的百分数。水平线示出了50%水平来估计IC50和TC50值。
图2.细胞毒性。测试了各种浓度化合物的细胞毒性。
发明详述
本发明部分基于出乎意料地观察到某些取代的酰基胍类具有抵御许多不同病毒，包括慢病毒和黄病毒科病毒的抗病毒活性。
本发明关注式I所示化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002960141400051
其中
其中R1是苯基、取代的苯基、萘基，取代的萘基，或者R1选自
Figure BDA00002960141400061
或
Figure BDA000029601414000610
和
n是1、2、3或4；
Figure BDA00002960141400062
是
Figure BDA00002960141400063
或
Figure BDA000029601414000611
；
F独立为卤素、烷基、卤代或多卤代烷基；
Q独立为氢、烷氧基(特别是甲氧基)、烷基(特别是甲基)、环烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、吡啶基、取代的吡啶基、苯基、取代的苯基、卤素(特别是氯或溴)、杂环(“het“)，或者Q独立选自
Figure BDA00002960141400065
或其中R2是直链或支链烷基、
Figure BDA00002960141400067
其中R3是
Figure BDA00002960141400068
或
Figure BDA00002960141400069
和
X是氢或烷氧基。
如果任何化合物作为抗病毒剂已在PCT/AU2004/000866中描述过，则从本发明中排除。
特别有用的化合物可选自以下化合物及其药学上可接受的盐：
含有以下结构的(3-苯甲酰基)肉桂酰基胍
Figure BDA00002960141400071
含有以下结构的2,3-亚甲二氧基肉桂酰基胍
Figure BDA00002960141400072
含有以下结构的5-甲基-2-萘酰基胍
含有以下结构的3(茚满-4-基)-丙烯酰基胍
Figure BDA00002960141400074
含有以下结构的5-溴-6-甲氧基-2-萘酰基胍
Figure BDA00002960141400075
含有以下结构的5-噻吩-3-基-2-萘酰基胍
Figure BDA00002960141400076
含有以下结构的5-(1-甲基吡唑-4-基)2-萘酰基胍
含有以下结构的(1-甲氧基-2-萘酰基)胍
含有以下结构的(3-甲氧基-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400083
含有以下结构的(5-溴-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400084
含有以下结构的(1,4-二甲氧基-2-萘酰基)胍
含有以下结构的(6-(3-噻吩基)-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400091
含有以下结构的(6-甲基-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400092
含有以下结构的(5-苯基-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400093
含有以下结构的(5-(噻吩-2-基)-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400094
含有以下结构的(5-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400095
含有以下结构的(5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400101
含有以下结构的(5-(3-呋喃基)-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400102
(5-环丙基-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400103
(5-氯-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400104
乙酸(6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘酰基)胍
(5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400111
(5-(2-氯苯基)-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400112
(5-(4-(乙酰氨基)苯基)-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400113
(5-(3-(乙酰氨基)苯基)-2-萘酰基)胍
(5-(4-((甲基磺酰基)氨基)苯基)-2-萘酰基)胍
Figure BDA00002960141400121
式I所示化合物中胍基部分的胺基或亚胺基可以用于提供这些化合物的任何常规形式存在。例如，它们可以游离碱、水合物、有机或无机盐或它们的组合存在。
为筛选本发明化合物的抗病毒活性而开发的方法详述于全文纳入本文作为参考的PCT/AU2004/000866。
述及“HIV”、“HCV”和“登革热病毒”等应理解为述及任何HIV、HCV或登革热病毒株，包括同系体(homologues)和突变体。
述及病毒的“功能活性”应理解为述及病毒所行使或涉及的任何一种或多种功能。
述及“病毒复制”应理解为包括病毒生命周期(life cycle)的一个或多个阶段或方面，例如抑制病毒体的装配或释放。因此，本发明方法包括通过诱导可介导病毒生命周期的任一或多个方面或阶段的级联步骤来介导病毒复制。
述及受病毒感染的“细胞”应理解为述及已受病毒感染的任何细胞，原核细胞或真核细胞。例如，这包括无限增殖或原代细胞系、细菌培养物和原位细胞。
本领域技术人员应知道可以含有药学上可接受的载体和/或赋形剂的组合物或制剂形式给予本发明化合物。
本发明药物组合物还可含有一种或多种已知的抗病毒化合物或分子。已知的抗病毒活性化合物最好选自下组：阿糖腺苷，无环鸟苷，更昔洛韦，缬更昔洛韦，伐昔洛韦，西多福韦，泛昔洛韦，利巴韦林，金刚烷胺，金刚乙胺，干扰素，奥塞米韦，帕利珠单抗，金刚乙胺，扎那米韦，核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定和阿巴卡韦，和非核苷逆转录酶抑制剂(NKRTI)，例如Neviraprae、地拉韦啶和依法韦仑，蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、安泼那韦，和其它已知的抗病毒化合物和制剂。
病毒抑制的对象是哺乳动物，例如但不限于人、灵长类、牲畜(如绵羊、牛、马、驴、猪)、陪伴动物(如狗、猫)、实验室试验动物(如小鼠、家兔、大鼠、豚鼠、仓鼠)或被捕获的野生动物(如狐狸、鹿)。所述对象优选人。所述对象最优选人。
本发明方法可用于治疗和预防病毒感染，例如HIV、HCV、登革热病毒和其它病毒感染。例如，可以在已知感染了HIV的对象中实现抗病毒活性以防止HIV复制，从而阻止AIDS发作。或者，可用本发明方法降低血清病毒负载量(viral load)或缓解病毒感染的症状。此概念适用于任何病毒感染。
本发明方法不仅特别可用于病毒感染的早期阶段来防止受感染细胞中病毒库的建立，还可作为预防性治疗方法恰在接触可能的病毒来源之前施用或在接触可能的病毒来源一段时间后施用。
本文述及“治疗性”和“预防性”应理解为其最宽的意义。术语“治疗性”不一定暗示哺乳动物接受治疗直至完全恢复。类似地，“预防性”不一定表示对象最终不会感染疾病病症。因此，治疗和预防包括缓解具体病症的症状或防止或降低具体病症产生的风险。术语“预防”可理解为降低具体病症发作的严重程度。治疗也可降低已有病症的严重程度或急性发作的频率。
按照本发明方法，多种化合物或组合物可与一种或多种其它化合物，例如已知的抗病毒化合物或分子共同给予。“共同给予”表示在同一制剂中或在两种不同制剂中经由相同或不同途径同时给予，或通过相同或不同途径顺次给予。“顺次”给予表示在两种或多种不同化合物的给药之间具有以秒、分钟、小时或天计的时间差异。所述抗病毒化合物可以任何顺序给予。
给药途径包括但不限于静脉内、腹膜内、皮下、颅内、真皮内、肌肉内、眼内、鞘内、脑内、鼻内、经粘膜的(transmucosal)，或通过口服、直肠、经静脉内滴剂输注，贴剂和移植物。特别优选静脉内途径。
适合可注射使用的组合物包括无菌水溶液(水溶性的)和用于临时制备成无菌可注射溶液的无菌粉末。载体可以是含有，例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们的合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。可利用各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯(paraben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况中，优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可以在组合物中利用吸收延迟剂，例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射组合物的吸收。
将所需量的活性化合物与上述各种其它成分(如果需要)掺入合适的溶剂中，然后进行，例如过滤灭菌或以其它合适方式灭菌来制备无菌可注射溶液。也考虑了分散体，将各种已灭菌的活性成分掺入含有基础分散介质和上述其它所需成分的无菌载体来制备这些分散体。以用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末为例，优选的制备方法包括真空干燥和冻干技术，所述技术能从已灭菌过滤的溶液获得活性成分加上任何其它所需成分的粉末。
当活性成分经适当保护时，它们可以口服给予，例如用惰性稀释剂或可同化的可食用载体保护，或者可将其封装入硬或软壳明胶胶囊中，或者可将其压缩成片剂。对于口服疗剂给药，可将赋形剂与活性化合物掺混在一起，这些活性化合物可以可吸收片剂、含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、薄片等形式使用。以重量计，这种组合物和制品应含有至少0.01%，更优选0.1%，甚至更优选1%的活性成分。这些组合物和制品的百分数当然可以改变，通常可以在单位重量的约1-约99%之间，更优选约2-约90%，甚至更优选约5-约80%。这种治疗上有用的组合物中活性化合物的含量应使得能获得合适的剂量。将本发明的优选组合物或制品制备成含有约0.1ng-2000mg之间的活性化合物的口服单位剂型。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有下述组分：粘合剂，例如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；可以加入甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精，或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除上述物质之外，其可含有液体载体。各种其它物质可以包衣形式存在，或用来改进单位剂型的物理形式。例如，可用虫胶、糖或二者对片剂、丸剂或胶囊进行包衣。糖浆或酏剂可含有活性化合物，作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，色素和调味剂，例如樱桃或橙味调味剂。用于制备任何单位剂型的任何物质应该是药学纯的，在用量中基本上无毒。此外，可将活性化合物掺入缓释制品或制剂。
本发明也拓展至适合局部应用的形式，例如乳膏、洗剂和凝胶。在这些形式中，可能需要使抗凝肽改性从而能透过表面屏障。
本领域技术人员鉴于以下教材不难得到制备单位剂型和局部制品的方法：例如Pharmaceutical Handbook(《药物手册》)，马丁戴尔姊妹篇(A MartindaleCompanion Volume)，Ainley Wade编，第十九版，药物出版社(The PharmaceuticalPress)，伦敦；CRC Handbook of Chemistry and Physics(《化学和物理CRC手册》)，Robert C.Weast博士编，CRC出版公司(CRC Press Inc).；Goodman和Gilman，The Pharmacological basis of Therapeutics(《治疗的药理学基础》)，第九版，McGraw Hill；Remington，The Science and Practice of Pharmacy(《药学科学与实践》)，第十九版，Alfonso R.Gennaro编马克出版公司(Mack PublishingCo.)，伊斯顿，宾夕法尼亚州。
药学上可接受的载体和/或稀释剂包括任一和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。本领域熟知这种介质和试剂对于药学活性物质的应用。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，本发明考虑其在治疗性组合物中的应用。也可将补充的活性成分掺加入这些组合物。
为易于给药和剂量的一致性，特别优选将胃肠外组合物配制成单位剂型。本文所用的单位剂型指适合用作待治疗哺乳动物对象的单一剂型的物理上不连续单位；各单位含有经计算能产生所需治疗作用的预定量活性物质以及所需的药物载体。本发明新型单位剂型的规格由以下因素确定或直接取决于以下因素：(a)活性物质的独特特征和所要达到的具体治疗作用和(b)药物配制领域固有的限制。
本发明考虑的有效量根据病症的严重程度和受者的健康情况及年龄而不同。有效量通常可在0.01ng/kg体重-约100mg/kg体重之间变动。
其它用量包括约0.1ng/kg体重-约100mg/kg体重或1.0ng/kg体重-约80mg/kg体重。
病毒抑制的对象通常是哺乳动物，例如但不限于人、灵长类、牲畜(如绵羊、牛、马、驴、猪)、陪伴动物(如狗、猫)、实验室试验动物(如小鼠、家兔、大鼠、豚鼠、仓鼠)或被捕获的野生动物(如狐狸、鹿)。所述对象优选人或灵长类。所述对象最优选人。
现在将参考具体但非限制性实施例更详细地描述本发明，这些实施例描述了本发明化合物的合成方案、病毒抑制和其它抗病毒特性。可采用本文所述或在全文纳入本文作为参考的PCT/AU2004/000866中更详细描述的方法合成和筛选具有抗病毒活性的化合物。
然而，应理解，纳入对具体工艺、化合物和方法的详述只是为了举例说明本发明。不应理解成是对上述本发明宽泛描述的限制。
实施例
采用本文所述或在全文纳入本文作为参考的PCT/AU2004/000866中更详细描述的方法可确定且已确定了本发明所有化合物的抗病毒活性。此外，可采用本文描述的，或参考出版物中描述的，或本领域技术人员已知的其它合成本发明化合物的通用和具体方法来制备所有本发明化合物。
更具体地说，可通过各种方法合成酰基胍，包括将胍(通常从其盐酸盐原位制备)与适当活化的羧酸衍生物反应。实例包括：
i)从酰氯合成，例如Yamamoto等，Chem.Pharm.Bull，1997，45，1282所述。
ii)从简单的酯合成，例如美国专利2,734,904所述。
iii)经羰二咪唑原位活化从羧酸合成，例如美国专利5,883,133所述。
可通过各种不同的方法获得制备本文所述酰基胍类所需的羧酸前体。大量取代的肉桂酸可市售购得。此外，本领域已经充分描述了合成取代的肉桂酸及其简单酯类的许多步骤，包括：
i)丙二酸与芳香醛和碱反应(多布纳缩合)，如Chemical Reviews，1944，35，156和其中引用的参考文献所述。
ii)乙酸酐与芳香醛和碱反应(佩金反应)，如Organic Reactions，1942，1，210和其中引用的参考文献所述。
iii)利用钯催化剂使丙烯酸及其简单的酯与芳族卤化物或芳族三氟甲磺酸酯(aromatic triflate)反应(汉克反应(Heck反应))，如Organic Reactions，1982，28，345和其中引用的参考文献所述。
iv)磷乙酸三甲酯与芳香醛和碱反应(霍纳-易蒙斯反应(Horner-Emmons反应))，如Organic Reactions，1977，25，73和其中引用的参考文献所述。
许多简单的卤素、羟基和烷氧基取代的萘甲酸市售可得或是本领域已知的，这些物质提供了取代的萘酰基胍的起始物质。
常利用过渡金属催化剂使卤代萘甲酸与合适的有机金属试剂反应来制备用烷基、环烷基、芳基和杂环基团取代的萘甲酸。用于制备许多取代萘甲酸的该方法的一种改变形式是钯催化的溴代萘甲酸和适当取代的硼酸(或硼酸酯)之间形成碳-碳键的反应，所述取代萘甲酸用作本文所述萘酰基胍的前体，本领域熟知该反应是铃木偶联(描述于Chemical Reviews，1995，95，2457和其中的参考文献)。该反应的适用性广泛，可用于制备大量取代的卤代萘，其经进一步精制可引入或暴露出所需的羧酸基团。
1.通用合成方法
1.1通用步骤A-制备三氟甲磺酸芳基酯
在0℃向苯酚(10mmol)的吡啶(7mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(11mmol，1.1当量)。在0℃再搅拌得到的混合物5分钟，然后回暖至室温，继续搅拌直至TLC分析显示起始苯酚已耗尽。然后将混合物倒入水中，用乙酸乙酯(×3)萃取。顺次用水、1M盐酸水溶液、水和盐水洗涤合并的萃取相，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩得到粗产物。硅胶层析纯化粗产物。用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱得到所需的三氟甲磺酸酯，通常是无色油状物。
1.2通用步骤B-通过三氟甲磺酸酯的汉克反应(Heck反应)得到肉桂酸酯
将三氟甲磺酸苯酯(l0mmol)、丙烯酸甲酯(14mmoL，1.4当量)、三乙胺(40mmoL，4当量)和二氯双(三苯基膦)钯(0.3mmol，0.03当量)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在90℃加热。通过GC/MS监测反应，视需要加入新鲜批次的丙烯酸甲酯(1当量)、三乙胺(2当量)和钯催化剂(0.03当量)，从而促进反应完成。然后将混合物倒入水中，用乙醚/己烷的1:1混合物(×3)萃取。顺次用水、盐水洗涤合并的萃取相，然后干燥(MgSO4)，硅胶垫过滤，真空浓缩滤液得到油状粗产物。硅胶层析纯化粗产物。用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱得到所需的肉桂酸甲酯，通常是无色油状物。
1.3通用步骤C-通过溴化物的汉克反应(Heck反应)得到肉桂酸酯
将芳基溴(10mmol)、乙酸钯(0.1mmol，0.01当量)和三-邻-甲苯基膦(0.4mmol，0.04当量)加入反应烧瓶，用氮气吹扫。向该体系中加入丙烯酸甲酯(12.5mmol，1.25当量)、三乙胺(12.5mmol，1.25当量)和二甲基甲酰胺(1mL)，然后在100℃加热该混合物。通过GC/MS监测反应，视需要加入新鲜批次的乙酸钯(0.01当量)、三-邻-甲苯基膦(0.04当量)、丙烯酸甲酯(1.25当量)和三乙胺(1.25当量)，从而促进反应完成。将混合物倒入水中，用乙醚/己烷的1:1混合物(×4)萃取。顺次用水、盐水洗涤合并的萃取相，干燥(MgSO4)，硅胶垫过滤，真空浓缩滤液得到粗产物。硅胶层析纯化粗产物。用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱得到所需的肉桂酸甲酯，通常是无色油状物。
1.4通用步骤D-通过霍纳-易蒙斯反应(Horner-Emmons反应)得到肉桂酸酯
0℃，氮气气氛中，在5分钟期间将磷乙酸三乙酯(13mmol，1.3当量)的无水四氢呋喃(10mL)溶液加入氢化钠(14.3mmol，1.4当量)的无水四氢呋喃(10mL)混悬液中。然后在0℃搅拌混合物20分钟。再于0℃在10分钟期间加入苯甲醛(10mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。0℃再搅拌混合物30分钟，室温下搅拌直至GC/MS或TLC分析显示苯甲醛起始物质耗尽。通常将反应体系在室温下搅拌过夜以确保起始醛耗尽。将混合物倒入水中，分离有机层，用乙酸乙酯(×3)萃取水层。然后顺次用水、盐水洗涤合并的有机萃取相，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到粗产物。硅胶层析纯化粗产物。用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱得到所需的肉桂酸乙酯，通常是无色油状物。
1.5通用步骤E-制备5-苯基戊-2,4-二烯酯(5-Phenylpenta-2,4-Dienoic Ester)
0℃，氮气气氛中，在5分钟期间将4-磷丁烯酸三乙酯(triethyl4-phosphonocrotonate)(26mmol，1.3当量)的无水四氢呋喃(10mL)溶液加入氢化钠(28mmol，1.4当量，60%的油混悬液)的无水四氢呋喃(15mL)混悬液中。然后在0℃搅拌混合物20分钟。再于0℃在10分钟期间加入苯甲醛(20mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。0℃再搅拌混合物30分钟，室温下搅拌直至GC/MS分析显示起始醛耗尽。将反应混合物倒入水中，分离有机层，用乙酸乙酯(×3)萃取水层。然后顺次用水、盐水洗涤合并的有机萃取相，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到油状粗制乙酯。硅胶层析纯化粗产物。用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱得到无色油状的所需乙酯。
1.6通用步骤F-酯的水解
用6M氢氧化钾水溶液(20mmol，2当量)处理酯(10mmol)的甲醇(50mL)和水(5mL)溶液，将混合物加热回流直至TLC分析显示没有起始物质存在(通常要2-3小时)。然后将混合物倒入水(50-200mL)中，用浓盐酸酸化至pH约为2。过滤收集得到的羧酸，用水洗涤，真空干燥过夜。
1.7通用步骤G-溴萘酸的铃木反应
将溴-2-萘酸(2mmol)、合适的硼酸(或硼酸酯)(2.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.1mmol)和固体碳酸钠(6.8mmol)加入反应烧瓶，然后用氮气吹扫。加入乙腈(6mL)和水(2.5Ml)，将混合物加热回流同时剧烈搅拌直至起始溴-2-萘酸耗尽。然后将反应混合物在甲苯(50mL)和0.5M氢氧化钠溶液(100mL)之间分配。用甲苯(除去任何三苯基膦，3×20mL)洗涤水层，然后用浓盐酸酸化至pH1。将萘酸衍生物萃取入乙酸乙酯中(4×20mL)。用水(3×20mL)和盐水(10mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。1H NMR分析残留物，用硅胶层析纯化(如果需要的话)。
1.8通用步骤H-制备酰基胍
向含有一滴二甲基甲酰胺的羧酸(10mmol，10当量)的二氯甲烷(30mL)混悬液/溶液中加入草酰氯(12mmol，1.2当量)导致该溶液起泡。搅拌2小时后，在减压下将得到的溶液蒸发至干。将残留物溶解于干燥四氢呋喃(30mL)并加入盐酸胍(50mmol，5.0当量)的2M氢氧化钠水溶液(30mL)中。反应体系在室温搅拌1小时，然后分离四氢呋喃层。顺次用氯仿(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取水层，减压蒸发合并的有机层。将得到的残留物在氯仿(200mL)和2M氢氧化钠水溶液(100mL)之间分配，分离有机层并干燥(Na2SO4)。过滤溶液，减压蒸发至开始沉淀出固体。此时加入己烷以促使产物沉淀，过滤收集产物并在高度真空下干燥。
2.合成的具体实验实施例
实施例1：4-羟基茚满
将4-氨基茚满(3.0g)加入浓硫酸(2.4mL)的水溶液(15mL)中。加入更多的水(15mL)，将该混合物冷却至5℃。将亚硝酸钠(1.71g)的水溶液(4.5mL)滴加入该混合物，同时将温度维持在低于5℃。加料结束后，将混合物暖至室温，加入脲(0.29g)。混合物再搅拌5分钟，然后在45℃加热30分钟。随后将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。用2M氢氧化钠水溶液(2×100mL)洗涤合并的有机萃取相，然后用盐酸酸化这些水性萃取相，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。随后用盐水洗涤合并的有机萃取相并干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。硅胶层析纯化得到的粗产物。用乙酸乙酯/己烷(1:7)洗脱得到橙色油状的4-羟基茚满(1.0g)。
实施例2：三氟甲磺酸4-茚满基酯
0℃向4-羟基茚满(1.2g，8.9mmol)的吡啶(5mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(1.6mL，9.8mmol)。0℃搅拌得到的混合物5分钟，然后暖至室温，再搅拌45分钟。随后将混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。顺次用水、1M盐酸水溶液、水和盐水洗涤合并的萃取相，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到橙色油状的粗制三氟甲磺酸酯(2.13g，89%)。
实施例3：3-(茚满-4-基)丙烯酸甲酯
将粗制三氟甲磺酸4-茚满基酯(2.13g，8.0mmol)、丙烯酸甲酯(1.01mL，11.2mmol)、三乙胺(4.4mL，32mmol，4当量)和二氯双(三苯基膦)钯(170mg，0.24mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)混合物在85℃加热71小时。取出少许试样并进行后处理，经GC/MS分析显示仍存在显著量的起始物质。再加入丙烯酸甲酯(0.7mL)、三乙胺(2mL)和钯催化剂(170mg)，混合物再加热24小时。随后将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，顺次用水和盐水洗涤有机萃取相，干燥(Na2SO4)，真空干燥得到油状的粗产物(2.4g)。硅胶层析纯化得到的粗产物。用乙酸乙酯/己烷(1:19)洗脱得到无色油状的起始三氟甲磺酸酯(812mg，38%)，然后是棕色油状的所需3-(茚满-4-基)丙烯酸甲酯(880mg，54%)。
实施例4：3-苯甲酰基肉桂酸甲酯
向3-溴代二苯甲酮(5.0g，19mmol)、乙酸钯(215mg，0.958mmol)和三-邻-甲苯基膦(290mg，0.953mmol)的混合物中加入三乙胺(3.3mL，45mmol)、甲苯(4mL)和丙烯酸甲酯(2.2mL，27mmol)。将混合物在100℃加热18小时，此时TLC分析显示反应仍未完成。再加入几部分的乙酸钯(215mg，0.958mmol)、三-邻-甲苯基膦(290mg，0.953mmol)、三乙胺(3.3mL，45mmol)和丙烯酸甲酯(2.2mL，27mmol)，将该混合物在110℃再加热18小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。顺次用水和盐水洗涤合并的有机萃取相，然后干燥(MgSO4)，浓缩至棕色油状物(5.3g)。硅胶层析纯化该油状物。用乙酸乙酯/己烷(1:9)洗脱得到黄色固体状的3-苯甲酰基肉桂酸甲酯(4.6g，91%)。
实施例5：3-苯甲酰基肉桂酸
将5M氢氧化钾水溶液(10mL，50mmol)加入3-苯甲酰基肉桂酸甲酯(2.5g，9.4mmol)的甲醇溶液(20mL)中，将混合物在室温搅拌18小时。浓缩该混合物，用1M盐酸水溶液酸化至pH1。过滤收集得到的沉淀物，真空干燥得到黄色固体状3-苯甲酰基肉桂酸(2.2g，93%)。
实施例6：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酸
将在250mL圆底烧瓶中的5-溴-2-萘酸(2.12g，8.44mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基(dioxaborolan-2-yl))-1H-吡唑(1.84g，8.86mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(502mg，0.435mmol)的混合物抽真空并用氮气吹扫(三轮)。通过注射器将乙腈(40mL)和2M碳酸钠水溶液(10mL)加入该混合物中，在氮气气氛中将混合物加热回流22小时。先将反应混合物冷却至室温，再加入1M盐酸水溶液(30mL)，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到粗产物(风干后为2.98g)。将该粗产物溶解于热乙醇(150mL)中，趁热过滤以除去黄色杂质(120mg)。真空浓缩滤液，二氯甲烷(30mL)重结晶残留物得到白色固体状的5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酸(724mg，34%)。二氯甲烷(20mL)重结晶浓缩的母液得到第二批产物5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酸(527mg，25%)。
实施例7：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酰基胍
在氮气气氛中，将草酰氯(1.1mL，13mmol)加入含二甲基甲酰胺(2滴)的5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酸(1.19g，4.71mmol)的无水二氯甲烷(200mL(其在反应期间分批加入以实现溶解))溶液中，该混合物在室温搅拌4.25小时。然后先在40℃加热反应混合物1小时，再减压浓缩。将得到的粗制酰氯悬浮在无水四氢呋喃(50mL)中，将该混合物滴加入盐酸胍(2.09g，21.9mmol)的2M氢氧化钠水溶液中(15mL，30mmol)，然后搅拌该反应混合物30分钟。分离有机相，顺次用氯仿(3×30mL)和乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相。顺次用1M氢氧化钠水溶液(60mL)和水(40mL)洗涤合并的有机萃取相，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到玻璃状固体(高度真空干燥后得到1.45g)。将该固体溶解于二氯甲烷，缓慢蒸发得到黄色固体状的5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酰基胍(1.15g，83%)。
实施例8：2,3-亚甲二氧基肉桂酸乙酯
在氮气气氛中，于0℃将磷乙酸三乙酯(4.05mL，20.2mmol)滴加入搅拌中的氢化钠(0.80g，20mmol)的无水四氢呋喃(20mL)混悬液中。0℃搅拌混合物20分钟。0℃滴加2,3-亚甲二氧苯甲醛(2.50g，16.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。搅拌混合物2小时并在此期间暖至室温。将混合物倒入水中(250mL)，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。然后用盐水洗涤合并的有机萃取相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。硅胶层析纯化粗产物。用乙酸乙酯/己烷(1:10)洗脱得到无色固体状的2,3-亚甲二氧肉桂酸乙酯(3.50g，92%)。
实施例9：2,3-亚甲二氧基肉桂酸
用氢氧化钾(4.3g)水溶液(25mL)处理2,3-亚甲二氧肉桂酸乙酯(3.40g)的甲醇(25mL)和水(5mL)溶液。混合物在室温搅拌过夜，然后再进行真空浓缩使其原始体积减半。然后用浓HCl酸化该浓缩液得到无色固体状2,3-亚甲二氧肉桂酸(2.81g，95%)，过滤收集该物质，真空干燥过夜。
实施例10：2,3-亚甲二氧基肉桂酰基胍
将草酰氯(0.68mL，7.8mmol)加入含1滴二甲基甲酰胺的2,3-亚甲二氧基肉桂酸(500mg，2.6mmol)的二氯甲烷(5mL)混悬液中。该混合物搅拌2.5小时，得到的溶液减压蒸发至干。将残留物溶解于干燥四氢呋喃(5mL)，并加入盐酸胍(1.24g，13mmol)的2M氢氧化钠水溶液(8mL)中。室温下搅拌该反应体系1小时，然后加入氯仿。过滤收集得到的粗产物沉淀(100mg)。用氯仿(3×30mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取滤液。用2M氢氧化钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤合并的有机萃取相，干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到另一份粗产物(400mg)。合并两份粗产物，悬浮在氯仿中(10mL)，剧烈搅拌20分钟。过滤收集得到的2,3-亚甲二氧基肉桂酰基胍(420mg)，真空干燥。
实施例11：病毒抑制试验
如上所述，全文纳入本文作为参考的PCT/AU2004/000866详细描述了用于筛选本发明化合物抗病毒活性的方法。
采用与评估抗体中和作用所用(VanCott TC等，(1999))相似的方法，在体外用原代巨噬细胞测试本发明化合物对HIV-1生长的特异性抑制作用。在该情况中，利用已知能感染巨噬细胞的适应实验室的HIV-1毒株Ba-L。
11.1制备巨噬细胞
利用得自Australian Red Cross Blood Service(澳大利亚红十字会血液服务机构)(ARCBS)的血沉棕黄层组件(buffy-coat pack)制备健康献血者的外周血单核细胞(PBMC)。血液在献血后一天获得，已消除了血清和血小板，剩下小体积(小于100mL)的浓缩白细胞。
采用密度梯度离心(Ficoll Paque)分离白细胞与血细胞和粒细胞，用PBS(无Ca/Mg)充分洗涤以除去血小板。37℃，5%CO2，在培养基(DMEM(高)/10%AB血清/50ug/mL庆大霉素/2mM L-谷氨酰胺)中使回收的细胞附着于塑料组织培养瓶(贝克顿迪金森(Becton Dickinson))二小时，在此期间骨髓细胞形成附着的单层，而淋巴细胞不附着。
用温热PBS+(含有Ca/Mg)清洗来除去未附着的淋巴细胞，一般弃去。在有些情况中，回收那些细胞，冷冻在培养基/10%DMSO中用于病毒储备物感染。通过用塑料细胞刮棒轻轻刮下来回收附着的单层。然后将骨髓细胞以1.5×l06个/mL的细胞浓度接种于96-孔板中，使之在14天期间完全分化。
11.2试验方案
巨噬细胞在14天期间分化，视需要更换培养基。第14天时，在有浓度递减(0-10μM)的BIT化合物存在下感染细胞。第7天时，从各孔取出25μL培养上清液样品，加入新鲜的培养基以及化合物稀释液。
11.3病毒抑制的分析
7天后，采用p24ELISA(Innotest)分析含和不含化合物的样品来评估各孔中病毒存在的水平。根据对照(不含化合物)，将样品中的病毒水平转换为“对照病毒生长百分数”值。从该剂量反应曲线(例如图1)计算IC50，将该值用作化合物抗-HIV活性的度量。
11.4细胞毒性
采用MTT试验(Pauwels R等，(1988)；D'Cruz OJ等，(1999)；Joo H.，(2003))测定病毒抑制试验中测试化合物对细胞的毒性。该方法利用噻唑基蓝(MTT)，将噻唑基蓝加入细胞培养液(100ug/孔)，培育4-5小时，同时代谢活性的活细胞能将该化学物质转化为能形成胞内晶体的紫色代谢物。一旦用含10%triton X-100的酸化异丙醇透化处理细胞，即用比色法(570-590nm)检测紫色。产色最强的孔中代谢细胞最多。
根据对照(不含化合物)将检测的OD值转换为“存活力百分数”值，然后可估算检测到50%细胞存活(TC50)的数值。从存活率百分数和浓度剂量反应曲线(图1)手工估算那些数值。
11.5结果
从进行的各实验计算各化合物的IC50值，如图1和2所示。
在涉及浓度渐增的化合物的抑制实验和独立实验中考虑了化合物对培养细胞的毒性。
利用下式计算抗病毒指数(AI)值：AI=TC50/IC50
表1.在原代巨噬细胞中测试化合物对HIVBa-L的IC50、TC50和AI值
Figure BDA00002960141400241
从图1所示剂量反应曲线估算所有IC50值。采用化合物浓度更高的独立实验(未显示)估算TC50值。
采用上述同一试验系统和剂量反应曲线测试其它化合物，估算它们的IC50。表2总结了获得的数据。
表2.本发明其它化合物的估算IC50值
实施例12：采用细菌生物测定法测试化合物的抗病毒活性
全文纳入本文作为参考的PCT/2004/000866详述了本实施例中用于测试各化合物对不同病毒靶标的抗病毒活性的细菌生物测定法。下表3总结了细菌生物测定测试的结果。该表中述及的Vpu、p7和M是分别由HIV、HCV和登革热病毒编码的小膜蛋白，它们具有支持病毒生长和/或复制的功能活性。
虽然已参考具体的实施方式描述了本发明，但应该知道本发明也包括属于本发明原理和构思的改变形式和改进形式。
表2.本发明化合物的平均细菌生物测定评分
Figure BDA00002960141400252
Figure BDA00002960141400261
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Joo，Hong-Gu.，(2003)J.Vet.Sci.4(3):229-234

Claims (19)

1.一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐：
其中
R1是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基，或者R1选自
Figure FDA00002960141300012
和
n是1、2、3或4；
Figure FDA00002960141300013
是
Figure FDA00002960141300014
F独立为
Figure FDA00002960141300015
卤素、烷基、卤代或多卤代烷基；
Q独立为氢，烷氧基，特别是甲氧基，烷基，特别是甲基，环烷基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，取代的吡唑基，吡啶基，取代的吡啶基，苯基，取代的苯基，卤素，特别是氯或溴，杂环(“het“)，或者Q独立选自
其中R2是直链或支链烷基、
Figure FDA00002960141300017
其中R3是或
Figure FDA00002960141300022
和
X是氢或烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组化合物及其药学上可接受的盐：
(3-苯甲酰基)肉桂酰基胍、
5-甲基-2-萘酰基胍、
3(茚满-4-基)-丙烯酰基胍、
5-溴-6-甲氧基-2-萘酰基胍、
5-噻吩-3-基-2-萘酰基胍、
5-(1-甲基吡唑-4-基)2-萘酰基胍、
2,3-亚甲二氧基肉桂酰基胍、
(1-甲氧基-2-萘酰基)胍、
(3-甲氧基-2-萘酰基)胍、
(5-溴-2-萘酰基)胍、
(1,4-二甲氧基-2-萘酰基)胍、
(6-(3-噻吩基)-2-萘酰基)胍、
(6-甲基-2-萘酰基)胍、
(5-苯基-2-萘酰基)胍、
(5-(噻吩-2-基)-2-萘酰基)胍、
(5-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-2-萘酰基)胍、
(5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酰基)胍、
(5-(3-呋喃基)-2-萘酰基)胍、
(5-环丙基-2-萘酰基)胍、
(5-氯-2-萘酰基)胍、
乙酸(6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘酰基)胍
Figure FDA00002960141300023
(5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-萘酰基)胍、
(5-(2-氯苯基)-2-萘酰基)胍、
(5-(4-(乙酰氨基)苯基)-2-萘酰基)胍、
(5-(3-(乙酰氨基)苯基)-2-萘酰基)胍、
(5-(4-((甲基磺酰基)氨基)苯基)-2-萘酰基)胍。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物中胍基部分的胺基或亚胺基可以游离碱、水合物、有机或无机盐或它们的组合的形式存在。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有抗病毒活性。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物能减轻、延迟或抑制病毒生长和/或复制。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，所述抗病毒活性针对慢病毒和黄病毒科病毒。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述病毒选自下组：丙肝病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV)和登革热病毒。
8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述病毒选自下组：HCV、HIV-1、HIV-2和登革热病毒。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是盐、加合物的形式，或是无水形式或溶剂化形式。
10.一种含有如权利要求1-9中任一项所述化合物的药物组合物，其任选与一种或多种药学上可接受的载体或佐剂组合。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，还包含一种或多种已知的抗病毒剂。
12.一种减轻、延迟或抑制病毒生长和/或复制的方法，包括使受所述病毒感染或与所述病毒接触的细胞与如权利要求1-9中任一项所述的化合物或如权利要求10或11所述的药物组合物接触。
13.一种预防与病毒接触的细胞被感染的方法，包括使所述细胞与如权利要求1-9中任一项所述的化合物或如权利要求10或11所述的药物组合物所述的药物组合物接触。
14.一种治疗或预防与病毒接触或受病毒感染的对象的方法，包括给予所述对象如权利要求1-9中任一项所述的化合物或如权利要求10或11所述的药物组合物所述的药物组合物。
15.一种治疗或预防与病毒接触或受病毒感染的对象的方法，包括联合给予所述对象如权利要求1-9中任一项所述的化合物或如权利要求10或11所述的药物组合物与一种或多种已知的抗病毒剂。
16.如权利要求12-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述病毒选自慢病毒科或黄病毒科。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述病毒选自以下组：丙肝病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV)和登革热病毒。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述病毒选自下组：HCV、HIV-1、HIV-2和登革热病毒。
19.如权利要求12-18中任一项所述的方法，其特征在于，接受治疗性或预防性治疗的对象选自以下组：人、灵长类、牲畜、陪伴动物、实验室试验动物或被捕获的野生动物。
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