CN109456374A - 一种SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有式(Ⅰ)结构的SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用。本发明系列化合物可广泛应用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压等疾病，有望开发成新一代钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂。

Description

一种SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用。
技术背景
糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。血糖水平异常可导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾功能衰竭、视网膜损伤、神经损伤、微血管损伤和肥胖等。在糖尿病治疗的早期阶段，饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。当这些方法难以实现对血糖的控制时，则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行治疗。
目前临床上己有多种降糖药用于糖尿病的治疗，包括磺酰脲类化合物、双胍类化合物、噻唑烷二酮类、胰岛素耐受改善剂以及α-葡糖苷酶抑制剂等。但上述药物由于各自不同的副作用，均无法满足长期治疗的需要。例如，磺酰脲类化合物主要适用于具有一定胰岛功能，无急性并发症的轻、中度糖尿病患者，会导致低血糖症状；双胍类化合物适用于肥胖的2型糖尿病患者，与磺脲类药物合用有协同作用，与胰岛素合用可以减少胰岛素的用量，但易引起乳酸性酸中毒；胰岛素耐受改善剂易诱发水肿及心脏衰竭，而α-葡糖苷酶抑制剂会引起腹痛、腹胀、腹泻等症状。
科学研究发现，细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄糖转运蛋白(GLUTs)(被动转运)和钠依赖型葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)(主动转运)这两个蛋白家族成员来实现。其中SGLTs家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要分布于肠道和肾脏的近端小管等部位，进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用，因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶点之一。具体而言，家族成员SGLT-2，因其在肾脏中的高水平表达，主要负责葡萄糖肾脏重摄取过程的调节，即尿液中的葡萄糖在经过肾小球过滤时可主动附着于肾小管上皮细胞并通过SGLT-2蛋白转运进胞内被重新利用。而另一成员SGLT-1蛋白主要分布于小肠的肠道粘膜细胞，在心肌和肾脏中也有少量表达。它主要协同GLUTs蛋白调节葡萄糖的肠道吸收过程。在这一过程中，SGLT-2负责了90％的重吸收过程，剩余的10％则由SGLT-1完成。SGLT-2作为主要转运蛋白这一理论在动物试验中也得到了进一步证实。通过使用特异性SGLT-2反义寡聚核苷酸抑制大鼠肾皮质细胞中的SGLT-2mRNA水平，可以明显抑制大鼠的肾葡萄糖重摄取过程。基于这些研究发现可以推断，如果开发出一种SGLTs(SGLT-1/SGLT-2)蛋白抑制剂，就有可能通过调节其葡萄糖转运功能，一方面能实现控制肠道葡萄糖的吸收，另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取，加强葡萄糖从尿液中的排出，发挥较为系统性的降糖作用，从而成为治疗糖尿病的理想药物。
综上所述，作为新型的糖尿病治疗药物，SGLTs蛋白抑制剂有着良好的开发前景。目前还没有SGLT-1/SGLT-2蛋白抑制剂上市，开发最快的是Sanofi的Sotagliflozin，目前已到临床三期，化合物专利为WO2008042688A2(Apr 10,2008)。另外，2015年，韩国HANMIPHARM.CO.,LTD公开了一篇化合物专利WO2015174695A1(Nov 19,2015)，江苏豪森药业股份有限公司公开了一篇化合物专利WO2015032272A1(Mar 12,2015)，这些公开的蛋白抑制剂还未进入临床阶段。因此，科学家们仍有必要开发出一种疗效、药代性质更良好，安全性更高的SGLT-1/SGLT-2蛋白抑制剂用于糖尿病及相关代谢紊乱疾病的治疗。
发明内容
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(Ⅰ)结构的SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用。本发明系列化合物对SGLTs蛋白活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压等疾病，有望开发成新一代钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，
环A选自5-7元全碳环基、5-7元杂环基、5-7元全碳芳基或5-7元杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R9、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11或-C0-4-N(R10)-C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R9、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11或-C0-4-N(R10)-C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R9、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11或-C0-4-N(R10)-C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，
或者，R4与R3或R5和其直接连的碳原子一起形成5-7元全碳环基、5-7元杂环基、5-7元全碳芳基或5-7元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R9、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11或-C0-4-N(R10)-C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，
或者，R5与R6和其直接连的碳原子一起形成5-7元全碳环基、5-7元杂环基、5-7元全碳芳基或5-7元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
每R7各自独立的选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、＝O、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11的取代基所取代；
每R8各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、＝O、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11的取代基所取代；
每R9各自独立的选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11的取代基所取代；
每R10、每R11各自独立的选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰基的取代基所取代；
或者，R10、R11和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰基的取代基所取代；
m为0、1或2；
r为0、1或2。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中环A选自5-7元全碳环基、5-7元杂环基、5-7元全碳芳基或5-7元杂芳基，所述的5-7元全碳环基、5-7元杂环基、5-7元全碳芳基或5-7元杂芳基选自如下结构：
R2选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、＝O、甲基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、、三氘甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧甲基、甲硫基、环丙基、环丙甲基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氨基、甲氨基或二甲氨基，
更优选的，R2选自氢、氘、氟、＝O、甲基、三氘甲基、甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲硫基、环丙基、氨基、甲氨基或二甲氨基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R1选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧甲基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基或氮杂环丁基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R3选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧甲基、甲硫基、环丙基、环丙甲基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氨基、甲氨基或二甲氨基；
R4选自氢、氘、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O)rR7、-O-R8或-NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，
或者，R4与R3或R5和其直接连的碳原子一起形成5-6元全碳环基、5-6元杂环基、5-6元全碳芳基或5-6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧甲基、甲硫基、环丙基、环丙甲基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氨基、甲氨基或二甲氨基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R4与R3或R5和其直接连的碳原子一起形成5-6元全碳环基、5-6元杂环基、5-6元全碳芳基或5-6元杂芳基，所述5-6元全碳环基、5-6元杂环基、5-6元全碳芳基或5-6元杂芳基选自如下结构：
上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、＝O、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基或环丙基所取代。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
本发明第二方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、r如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备SGLTs蛋白抑制剂药物中的应用。
本发明第五方面提供前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备SGLT-1蛋白抑制剂药物、SGLT-2蛋白抑制剂药物、SGLT-1和SGLT-2蛋白双重抑制剂药物中的应用。
本发明第六方面提供前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
本发明第七方面提供前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物，其用作SGLT-1蛋白抑制剂药物、SGLT-2蛋白抑制剂药物、SGLT-1和SGLT-2蛋白双重抑制剂药物。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，例如，“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，分为单环环烷基、多环环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。例如，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，例如，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，例如，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“3-10元杂环氧基”指和-O-(未取代的3-10元杂环基)，其中3-10元杂环基的定义如上所述，3-10元杂环氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“C5-10芳氧基”指和-O-(未取代的C5-10芳基)，其中C5-10芳基的定义如上所述，C5-10芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“5-10元杂芳氧基”指和-O-(未取代的5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基的定义如上所述，5-10元杂芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代。
“C1-8烷酰基”指C1-8烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-7-C(O)-”，例如，“C1-C(O)-”是指乙酰基；“C2-C(O)-”是指丙酰基；“C3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C0-4-S(O)rR7”指-S(O)rR7中的硫原子连接在C0-4烷基上，其中C0烷基是指键，C1-4烷基的定义如上所述。
“-C0-4-O-R8”指-O-R14中的氧原子连接在C0-4烷基上，其中C0烷基是指键，C1-4烷基的定义如上所述。
“-C0-4-C(O)OR8”指-C(O)OR8中的羰基连接在C0-4烷基上，其中C0烷基是指键，C1-4烷基的定义如上所述。
“-C0-4-C(O)R9”指-C(O)R9中的羰基连接在C0-4烷基上，其中C0烷基是指键，C1-4烷基的定义如上所述。
“-C0-4-O-C(O)R9”指-O-C(O)R9中的氧原子连接在C0-4烷基上，其中C0烷基是指键，C1-4烷基的定义如上所述。
“-C0-4-NR10R11”指-NR10R11中的氮原子连接在C0-4烷基上，其中C0烷基是指键，C1-4烷基的定义如上所述。
“-C0-4-C(O)NR10R11”指-C(O)NR10R11中的羰基连接在C0-4烷基上，其中C0烷基是指键，C1-4烷基的定义如上所述。
“-C0-4-N(R10)-C(O)R9”指-N(R10)-C(O)R9中的氮原子连接在C0-4烷基上，其中C0烷基是指键，C1-4烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-4烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷基基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-4烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷氧基基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“DCM”是指二氯甲烷。“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。“THF”是指四氢呋喃。“EtOAc”是指乙酸乙酯。“DMSO”是指二甲亚砜。“MgSO4”是指硫酸镁。“KOH”是指氢氧化钾。“NaHCO3”是指碳酸氢钠。“(COCl)2”是指草酰氯。“AlCl3”是指三氯化铝。“Et3SiH”是指三乙基硅烷。“BF3.Et2O”是指三氟化硼乙醚。“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶。“TBSCl”是指叔丁基二甲基氯硅烷。“MsOH”是指甲磺酸
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(羟甲基)-5-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇的制备
第一步：(6-溴-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(4-甲氧苯基)甲酮的制备
N2保护下，将6-溴-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-羧酸(6.9g,27.1mmol)溶于DCM(30mL)，将溶液冷却至0℃，然后将(COCl)2(3.5mL,41.4mmol)的DMF(0.10mL)溶液慢慢滴加入。反应液室温搅拌过夜。反应液浓缩后油泵抽干半小时。将所得产物溶解在DCM(50mL)中，然后冷却至0℃，加入苯甲醚(3.5g,32.4mmol)和AlCl3(4.5g,33.8mmol)。反应液升至室温后在室温下搅拌4小时。将反应液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。过滤浓缩后，粗产物用柱层析得到目标化合物(6.5g,产率：69.5％)。ESI-MS 345[M+H]+。
第二步：5-溴-7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚的制备
N2保护下，将(6-溴-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)(4-甲氧苯基)甲酮(6.5g,18.8mmol)和Et3SiH(6mL，37.7mmol)的DCM(30mL)溶液冷却至0℃。将BF3.Et2O(4.7mL，38.4mmol)慢慢滴加入反应液中。反应液在室温搅拌过夜。向反应液中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。过滤浓缩后，剩余物用柱层析得到目标化合物(5.1g,产率：82％)。ESI-MS 331[M+H]+。
第三步：(3R,4S,5S,6R)-6-(羟甲基)-2-甲氧基-2-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备
将5-溴-7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚(5.1g,15.4mmol)溶解于20mLTHF和20mL甲苯的混合溶剂中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.6M,12.5mL,20mmol)，然后继续在该温度下搅拌40分钟。将(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(三甲基硅烷氧基)-6-三甲基硅烷氧基甲基四氢吡喃-2-酮(7.9g,17.0mmol)的甲苯溶液(15mL)，滴加到上述体系中，继续在-78℃下反应两个小时。加入MsOH(3.0g,31.2mmol)的甲醇溶液(6mL)，室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得产物2.6g，收率：38％。ESI-MS 445[M+H]+。
第四步：(3R,4S,5S,6R)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-2-甲氧基-2-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备
将(3R,4S,5S,6R)-6-(羟甲基)-2-甲氧基-2-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2.6g,5.9mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入DMAP(0.072g,0.59mmol)和咪唑(1.2g,17.6mmol)，氮气氛下，分批加入TBSCl(1.3g,8.6mmol)，加毕，室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液，分出有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得产物2.5g，收率：76％。ESI-MS 559[M+H]+。
第五步：叔-丁基二甲基(((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基-6-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷的制备
将(3R,4S,5S,6R)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-2-甲氧基-2-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2.5g,4.5mmol)溶解于24mL THF和8mL DMF的混合溶剂中，于0℃下加入60％的氢化钠(810mg,20.25mmol)，室温下反应30分钟，溴化苄(3.8g,22.2mmol)，室温下反应5小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得3.2g，收率：87％。ESI-MS 829[M+H]+。
第六步：((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基-6-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的制备
将叔-丁基二甲基(((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基-6-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(3.2g,3.9mmol)溶解于10mL甲醇中，加入乙酰氯(45mg,0.57mmol)，室温下反应1小时。减压浓缩反应液，柱层析得到标题产物((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基-6-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(2.1g,收率:74％)。ESI-MS 715[M+H]+。
第七步：(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基-6-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-2-甲醛的制备
将草酰氯(369mg,2.9mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加DMSO(453mg,5.8mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)，然后继续在该温度下搅拌30分钟，再滴加((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基-6-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(2.1g,2.9mmol)的二氯甲烷溶液(8mL)。滴加完毕后，继续在-78℃下搅拌1小时。然后滴加三乙胺(1.5g,14.9mmol)，加毕，缓慢升温至室温，在室温下搅拌30分钟。反应完毕后，冰水浴下加入1M盐酸，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物1.7g，收率：83％。ESI-MS 713[M+H]+。
第八步：((3S,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基-6-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-2,2-二基)二甲醇的制备
将(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基-6-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-2-甲醛(300mg,0.42mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环中，搅拌，氮气氛下加入多聚甲醛(60mg,2.0mmol)和85％KOH水溶液(含KOH(100mg,1.8mmol))加毕，升温至50℃，反应2小时。静止冷却，过滤，滤液用旋蒸蒸发浓缩(水浴温度低于50℃)。残余物用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得目标产物140mg，收率：43％。ESI-MS 745[M+H]+。
第九步：(1S,2S,3S,4R,5S)-1-(羟甲基)-5-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇的制备
将((3S,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基-6-(7-(4-甲氧苄基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢-2H-吡喃-2,2-二基)二甲醇(50mg,0.067mmol)溶解于0.5mL四氢呋喃和5mL甲醇的混合溶剂中，再加入邻二氯苯(147mg,1mmol)。氮气氛下加入钯/碳催化剂(25mg,10％)，氢气置换三次，常温常压氢气氛下，反应3小时。反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液，残余物用柱层析得最终产物16.9mg，收率：57％。ESI-MS 443[M+H]+。
实施例2～44参照实施例1的合成方法制备得到：
生物学测试评价
一、SGLT l和SGLT 2活性测定：
本发明采用以下方法测定实施例化合物对SGLT l和SGLT 2的抑制活性。实验方法如下：
1、在96孔板中接种SGLT l或SGLT 2瞬转株(根据现有文献"Diabetes,57,1723-1729,2008"制备而得，其中SGLT 1和SGLT 2的cDNA购买于Origene公司)，细胞密度为1-1.5x104；
2、细胞在37℃，5％CO2条件下培养48小时后用200μL无钠缓冲液洗两次；
3、在孔中加入90μL含不同浓度待测化合物的含钠缓冲液，每个待测化合物相应浓度做3个复孔；
4、化合物在37℃条件下孵育15分钟，在96孔板每孔加入10μL共0.1μCi[14C]Methylα-D-glucopyranoside(甲基α-D-吡喃葡萄糖苷)；
5、37℃孵育2小时后弃上清，用预冷的无钠缓冲液洗细胞两次；
6、用100μL NaOH(200mM)溶解细胞，加入100μL闪烁液，混匀；
7、用液闪仪对14C进行定量检测，实施例化合物及阳性化合物测试得到的IC50值通过不同浓度下的凝集率计算得到，具体实验结果见表1：
表1活性检测结果
结论：本发明化合物对SGLT2和SGLT1均具有非常明显的抑制作用；相对于两个阳性化合物具有更好适合临床应用的抑制比率。
最后应当说明的是，在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，
环A选自5-7元全碳环基、5-7元杂环基、5-7元全碳芳基或5-7元杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R9、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11或-C0-4-N(R10)-C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R9、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11或-C0-4-N(R10)-C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R9、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11或-C0-4-N(R10)-C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，
或者，R4与R3或R5和其直接连的碳原子一起形成5-7元全碳环基、5-7元杂环基、5-7元全碳芳基或5-7元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4-S(O)rR7、-C0-4-O-R8、-C0-4-C(O)OR8、-C0-4-C(O)R9、-C0-4-O-C(O)R9、-C0-4-NR10R11、-C0-4-C(O)NR10R11或-C0-4-N(R10)-C(O)R9，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，
或者，R5与R6和其直接连的碳原子一起形成5-7元全碳环基、5-7元杂环基、5-7元全碳芳基或5-7元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
每R7各自独立的选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、＝O、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11的取代基所取代；
每R8各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、＝O、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11的取代基所取代；
每R9各自独立的选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR10R11的取代基所取代；
每R10、每R11各自独立的选自氢、氘、羟基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰基的取代基所取代；
或者，R10、R11和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰基的取代基所取代；
m为0、1或2；
r为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自5-7元全碳环基、5-7元杂环基、5-7元全碳芳基或5-7元杂芳基，所述的5-7元全碳环基、5-7元杂环基、5-7元全碳芳基或5-7元杂芳基选自如下结构：
R2选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、＝O、甲基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、、三氘甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧甲基、甲硫基、环丙基、环丙甲基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氨基、甲氨基或二甲氨基，优选的，R2选自氢、氘、氟、＝O、甲基、三氘甲基、甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲硫基、环丙基、氨基、甲氨基或二甲氨基。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧甲基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基或氮杂环丁基。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧甲基、甲硫基、环丙基、环丙甲基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氨基、甲氨基或二甲氨基；
R4选自氢、氘、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-S(O)rR7、-O-R8或-NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，
或者，R4与R3或R5和其直接连的碳原子一起形成5-6元全碳环基、5-6元杂环基、5-6元全碳芳基或5-6元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧甲基、甲硫基、环丙基、环丙甲基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氨基、甲氨基或二甲氨基。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4与R3或R5和其直接连的碳原子一起形成5-6元全碳环基、5-6元杂环基、5-6元全碳芳基或5-6元杂芳基，所述5-6元全碳环基、5-6元杂环基、5-6元全碳芳基或5-6元杂芳基选自如下结构：
上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、＝O、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基或环丙基所取代。
6.根据权利要求1-5任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
7.权利要求1-6任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、r如权利要求1所述。
8.一种药物组合物，其包括权利要求1-6任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
9.权利要求1-6任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备SGLTs蛋白抑制剂药物中的应用；优选的，所述SGLTs蛋白抑制剂药物选自SGLT-1蛋白抑制剂药物、SGLT-2蛋白抑制剂药物或SGLT-1和SGLT-2蛋白双重抑制剂药物。
10.根据权利要求1-6任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
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WO2021004388A1 (zh) * 2019-07-05 2021-01-14 山东丹红制药有限公司 一种SGLTs抑制剂的晶型及其应用

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