CZ253298A3

CZ253298A3 - Antikoncepční uvolňovací systémy s antibakteriálním a/nebo antivirálním účinkem a jejich použití

Info

Publication number: CZ253298A3
Application number: CZ982532A
Authority: CZ
Inventors: Klaus Stöckemann; Arwed Cleve; Karin Hoffmann; Ulrich Koch
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-02-12
Filing date: 1997-02-11
Publication date: 1999-01-13
Also published as: AU2379297A; NO983672L; WO1997028826A3; BG102682A; NO983672D0; SK107098A3; BR9707416A; JP2000506515A; KR19990082434A; EA199800714A1; HUP9901977A3; HUP9901977A2; PL328333A1; AP9801306A0; TR199801551T2; IL125481A0; WO1997028826A2; CN1211193A; DE19606355A1; EE9800239A

Description

Antikoncepční uvolňovací systémy s antibakteriálním a/nebo antivirálním účinkem a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká kombinace alespoň jedné sloučeniny s (a) antikoncepčním účinkem a/nebo jedné sloučeniny s (b) antibakteriálním a/nebo (c) antivirálním účinkem, přičemž jedna sloučenina může mít také všechny tři vlastnosti, pro zabudování/nanesení na intravaginální, intrauterinální nebo intracervikální uvolňovací systém.

Dosavadní stav techniky

Sexualitou přenášená onemocnění (sexually transmitted disease, STD) představuji vážně se zvyšující medicínský a sociologický problém.

Velký počet různých onemocněni se může přenášet během pohlavního styku. Rozlišuje se mezi bakteriálními onemocněními (chlamydia, gonorrhea, syfilis) a virálními onemocněními (cytomegalvirus = CMV, genital herpes simplex = HSV, humánní papillomavirus = HPV a humánní imunodeficience = HIV/AIDS).

V USA je asi 12 milionů osob ve stáří 15 až 29 let postiženo STD . Celkem se nalezne u 56 milionů američanů některý z typů STD vyjma AIDS, popřípadě HIV. Nové průzkumy VHO ukázaly, že pod pojmem major reproductive health concerns představuje STD s celosvětově odhadovanými 315

miliony případů významný zdravotní problém. Obzvláště představuje odhadovaných 30 až 40 milionů HIV infekcí s očekávanými 12 až 18 miliony onemocnění AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) až do roku 2000 (Achieving Reproductive Health for All. The role of VHO (VHO/FHE/95,6, Vorld Health Organisation, Geneva, 1995)) vážnou hrozbu pro světové zdraví. Zde je třeba jmenovat obzvláště skokem se zvyšující čísla nových infekcí v zemích méně rozvinutého světa, přičemž v těchto zemích je třeba očekávat silný vzestup infekcí u heterosexuálních populací. Existují odhady, které usuzují, že 60 % HIV infekcí ve světě probíhá heterosexuálním přenosem. Také v USA je vzrůstající počet HIV infekcí, probíhající heterosexuální cestou, přičemž přenos probíhá ve většině případů z muže na ženu.

Vedle kondomů jsou dosud pro prevenci STD k disposici různé antibakteriální a antivirální látky (tetracykliny, chlorhexidin, sulfonamidy, interferony) . Pro ošetření HPV se před časem v klinických studiích testoval ISIS2105 (antisense oligonukleotid). Spermizid nonoxynol-9 (N9) inhibuje přenos Gonorrhea a Chlamydia. Existují odkazy na to, že N9 inhibuje přenos HIV. Data, publikovaná na toto terna si však protiřečí, pomocí N9 může docházet k iritacím epitelu vagíny, což může zlepšovat přenos STD .

Dále bylo v literatuře popsáno použití takzvaných aminosterolů, jako je squalamin, pro ošetření STD (Aminosterol antibiotics, Current Opin. Ther. Pat. 3, 1369-1370;

Cohen J. Vomen : Absent Term in the AIDS Research Equation, Science, 269, 777-780, 1995). Squalamin má širokou antibiotickou aktivitu (Moore K., Vehrli S. a kol., Squalamine :

An aminosterol antibiotic from the shark, Proč. Nati. Acad. Sci. 90, 1354-1358, 1992).

Tyto substance se ve většině případů používaj í krátce před stykem ve formě čípků, které se zavádějí do vagíny.

Další nasazení spočívá v ovlivnění hodnoty pH ve vagíně. Pokusy ukázaly, že HIV je v kyselém prostření inaktivován. Při tomto nasazení se hodnota pH , zvyšující se během ejakulace, udržuje v kyselé oblasti. Inhibici výměny iontů sodík/vodík na povrchu buněk se může hodnota pH snížit. Inhibitory výměny iontů sodík/vodík by tedy vedly k poklesu hodnoty pH a potlačovaly by možnost infekce HIV, bez toho, že by se poškozovala vagína, popřípadě buňky reprodukčního traktu. Sloučeniny, které ínhíbují výměnu iontů sodík/vodík byly v literatuře popsány jako možná terapie pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění (Scholz, Albus U. Potential of selective sodium-hydrogen exchange inhibitors in cardiovascular therapy, Cardiovasc. Res. 29, 184-188, 1995). Látky, mající tento účinek, byly popsány v DE-4318756 (Schwark Jan-Robert), DE 93-120374 (Veichert A) , EP 93-110195 (Veichert A) a US 4423069 (Zanverld L).

Všechny výše popsané aplikace pro prevenci STD slouží pouze k temporární jednorázové ochraně, která se používá vždy před pohlavním stykem. Jako při každé jednorázové aplikaci se mohou vyskytnout chyby při podání a problémy se snášenlivosti. V takovém případě zůstávají risika přenosu STD a antikoncepce. U čistě antikoncepčních metod je pro velký počet žen výhodné používání dlouhodobě působících metod, jako je například IUD , implantáty, vaginální kroužky a injektabily. Toto platí obzvláště pro ženy v méně rozvinutých zemích.

Existuje tedy výrazná potřeba dát k disposici systém,

který by kontinuálně poskytoval kombinovanou ochranu proti STD a současně by poskytoval bezpečnou antikoncepční ochranu.

Úkolem předloženého vynálezu tedy je připravení systému, který by současně poskytoval antikoncepční ochranu, který by kontinuálně po dlouhou dobu potlačoval onemocnění, přenášená pohlavním stykem a který by byl používán ženami.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že kombinace sloučeniny s (a) antikoncepčním účinkem a/nebo sloučeniny s (b) antibakteriálním účinkem a/nebo sloučeniny s (c) antivirálním účinkem, přičemž jedna sloučenina může mít také všechny tři vlastnosti, poskytuje při zabudováni/nanesení na intravaginální , intrauterinální nebo intracervikálnx uvolňovací systém antikoncepční ochranu a současně potlačuje onemocnění přenášená pohlavním stykem.

Při obzvláště výhodné formě provedení kombinace podle předloženého vynálezu je sloučenina s (a) antikoncepčním účinkem levonorgestrel a sloučenina s (b) antibakteriálním účinkem a/nebo s (c) antivirálním účinkem squalamin a uvolňovací systém je IUD , intracervikální systém nebo vaginální kroužek.

Další forma provedení podle předloženého vynálezu se týká použití intravaginálního, interuterinního nebo intracervikální ho uvolóvacího systému, obsahujícího alespoň jednu sloučeninu s (a) antikoncepčním účinkem a/nebo jednu sloučeninu s (b) antibakteriálním a/nebo s (c) anti5 • · • ·· • * · · · * · · • · f · virálním účinkem, pro potlačení onemocnění, přenášených sexualitou.

Jako uvolňovací systémy přicházejí podle předloženého vynálezu v úvahu IUD (obr. 1 a 2) , vaginální kroužky (obr.

3) a cervikální systémy (obr. 4).

Intrauterinní prostředky pro zabránění početí, obsahu jící účinnou látku, jsou dávkovači zařízení s reservoárem, ze kterých se účinná látka uvolňuje difusí. Zařízení obsahují jádro z pevného nebo kapalného nosiče, prostupné pro lipofilní léčivo, ve kterém je dispergován přebytek léčiva a polymerní stěnu, prostupnou pro léčivo, která toto jádro obklopuje. Stěna je pro léčivo méně dobře prostupná než nosič, takže stěna určuje rychlost odevzdávání léčiva do okolí při použití. Hydrofilní účinná látka může být nanášena parcielně na zařízení jako směs s polárním polymerem, aby se tak dosáhlo požadovaných hodnot odevzdávání, nebo se povrch zařízení parcielně potahuje v různých vrstvách směsí hydrofilního léčiva a rozpustných polymerů, jako je například polyvinylalkohol, polyethylenoxid, hydroxypropylmethylcelulosa a/nebo karboxymethylcelulosa, vždy podle toho, jaké se má docílit hodnoty odevzdávání. Pomocí takovýchto výše popsaných uvolňovacích systémů se obsažené léčivé látky odevzdávají se v podstatě konstantní rychlostí.

Použiti intrauterinních prostředků (IUD) pro antikoncepci je v literatuře popsané (Speroff L. a Darney Ρ., The intrauterine Device (IUD), Clinical Guide for Contraception, Eds. M. Fisher, Viliams & Vilkins, Baltimore, Maryland, 157-185, 1992) . Také se nacházejí gestagen obsahující IUD v některých zemích na trhu (Luukkainen T., • * • · · • · · • · ·

Allonen H., Haukkamaa M. a kol., Five year’s experience with levonogestrel-releasing IUDs, Contraception 33 : 139-145, 1986) . Antikoncepční bezpečnost IUD je vysoká. Může však při použití IUD na basi mědi docházet ke zvýšeným menstruačním ztrátám krve. Rovněž je v literatuře popsáno zvýšené nebezpečí infekce (Buchán Η., Villard-Mackintosh L. a kol., Epidermiology of pelvic inflammatory disease in parous women with speciál reference to intrauterine device use, Br. J. Obset. Gynecol. 97 : 780-786, 1990) a výskyt ektopických těhotenství. IUD , které j sou opatřené j edním gestagenem, zřejmě potlačují zvýšené menstruační ztráty krve a dokonce je zřetelně redukují ; kromě toho kombinují mechanickou antikoncepci s hormonální (například zbytnění cervikálního hlenu jako bariery pro spermie) , což zvyšuje antikoncepční ochranu (Speroff L. a Damey Ρ., The intrauterine Device (IUD), Clinical Guide for Contraception, Eds. M. Fisher, Viliams & Vilkins, Baltimore, Maryland, 157-185, 1992).

Jako antibakteriální, popřípadě antivirální sloučeniny přicházejí podle předloženého vynálezu v úvahu všechny sloučeniny, které se mohou použít v intravaginálním, interuterinním nebo intracervikálním uvolňovacím systému a maj i antibakteriální, popřípadě antivirální účinek.

Výhodně se ve všech formách provedení volí antibakteriální , popřípadě antivirální sloučeniny ze skupiny následuj icích sloučenin squalamin (3β-[3-[(4-aminobutyl)-amino]-propyl]-amino]-5a-cholestan-7a,24-diol-24-sulfát),

3-acetyl-4-hydroxybenzoylguanidin, • ·

• · · · > · ♦ « ► · ·· » · · ’ nonoxynol-9 cytokiny, jako jsou například interferony o, , β a jiné, peptidová antibiotika, jako je například :

magainin

PGLa (Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Ala-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-Lys-Ile-Ala-Lys-Val-Ala-Leu-Lys-Ala-Leu-NÍ^) » magain 2 a jeho analogy (Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser-NH₂) ,

1-aryl-2-imidazol-alkyl(thio)ether,

C31G (směs z alkyldimethylglycinu a alkyldimethylaminoxidu (US-P 5 314 917) a j ej ich směsí.

Některé z výše uvedených látek mají vedle antibakteriálního a/nebo antivirálního účinku také spermicidní účinek.

Při zvláštní formě provedení je sloučenina s antibakteriálním a/nebo antivirálním účinkem squalamin (3β-[3-[(4-aminobutyl)-amino]-propyl]-amino]-5a-cholestan-7a,24-diol-24-sulfát) v účinné dávce 0,01 až 1 g pro uvolňovací systém.

V další výhodné formě provedení je sloučenina s antibakteriálnim a/nebo antivirálním účinkem interferon β .

Jako antikoncepčně účinné látky přicházejí v úvahu

gestageny, antigestageny a další, jako jsou například antiestrogeny (raloxifen) , inhibitory aromatáz (fadrozol, atamestan) , spermicidy a antagonisty cytokinu (interleukiny) .

Výhodně se ve všech formách provedení podle předloženého vynálezu volí gestagen ze skupiny sloučenin gestoden, progesteron, levonogestrel, cyproteronacetát, chlormadinonacetát, drospirenon (dihydrospirorenon), norethisteron, norethisterronacetát, norgestimat, desogestrel,

3-ketodesogestrel, nebo j ej ich směsí.

Při obzvláště výhodné formě provedení představuje gestagen gestoden, levonogestrel nebo 3-ketodesogestrel.

V další obzvláště výhodné formě provedení podle předloženého vynálezu je gestagen levonogestrel v dávce 0,01 g až 1,0 g pro uvolňovací systém.

Jako kompetitivní antagonisty progesteronu podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechny sloučeniny, které samy nebo jejich metabolické produkty blokují účinek progesteronu na jeho receptorech. Jako typické • · · • * « ► · · ‘ • · · · zástupce kompetitivních antagonistů progesteronu je zde možno uvést

17a-ethinyl-17g-hydroxy-ll£-(4-methoxyfenyl)-estra-4,9-dien-3-on ,

11β-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on , (Z) -11β- (4-acetylfenyl) -l^-hydroxy-17a- (3-hydroxy- 1-propenyl)-estra-4,9-dien-3-on ,

11β- [4- (dimethylamino) -fenyl] -17β-1ιγΰΓθχγ-17α- (1-propinyl) -estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486) (Z)-9,lla-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1-propenyl)-6(3-pyridinyl)-4 Ή-naft[3’,2’,1’;10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-on , (Z) —11β— [4- (dimethylamino) -ΐβηγ1]-17β-1ιγΰΓθχγ-17α- (3-hydroxy-1-propenyl)-estr-4-en-3-on ,

4’,5’-dihydro-ΙΙβ-[4-(dimethylamino)-fenyl]-όβ-methylspiro[estra-4,9^ίβη-17β , 2 ’ (3 Ή) -furan] -3-on ,

11β-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17a-chola-4,9, 20-trien-3-on , ’ , 5 ’-dihydro-ΙΙβ-[4-(dimethylamino)-fenyl]-7β-methylspiro[estra-4,9-dien-17β,2’(3 Ή)-furan]-3-on , j akož i

19,Ιΐβ-přemostěné steroidy z EP-A 0 283 428 a ΙΟβ-H-steroidy z EP-A 0 404 283 .

Při obzvláště výhodném provedení vynálezu je kompetitivním antagonistem progesteronu sloučenina (Z)-11β-[4-(dimethylamino) -fenyl] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -estr-4-en-3-on nebo některá se s ním srovnatelných sloučenin.

Uvedený výčet není ohraničený, vhodné jsou také jiné kompetitivní antagonisty progesteronu, popsané v uvedených publikacích, jakož i sloučeniny z publikací zde neuváděných.

Pomocí kombinace antikoncepčně účinné sloučeniny a/nebo antivirálně a/nebo ant ibakteriálně účinné sloučeniny v uvolňovacím systému podle předloženého vynálezu se vedle vysoké antikoncepční ochrany současně účinně potlačí přenos různých SDS , neboť se obě účinné komponenty ve stejné formě v požadované dávce lokálně (děloha, cervix, vagína) uvolňují v požadovaném časovém období. Lokální aplikací (IUD, vaginální kroužky, cervix-systém) se dosáhne lokálního efektu v endometriu.

Kombinace podle předloženého vynálezu tedy dává k disposici účinnou ochranu proti otěhotnění a přenosu STD , která působí kontinuálně na požadovaném místě účinku po určité časové období.

Vynález je v následujícím blíže objasněn příklady provedení, které j ej ovšem nij ak neomezuj í.

Příklady provedení vynálezu

Relativní podíly účinné látky a polymerního nosiče v zařízeních 1, 2 a 3 se mohou pohybovat v širokých mezích, vždy podle účinnosti účinné látky a rychlosti, se kterou se mají ze zařízení uvolňovat a době uvolňování. Zařízení podle předloženého vynálezu j sou proto vybavena tak, aby uvolňovala jednu nebo více účinných látek po delší dobu, je tedy podíl účinné látky nebo účinných látek všeobecně značný, to znamená že činí přibližně 40 až 70 % objemových směsi z nosiče a účinné látky.

Příklad 1

IUD ve tvaru písmene T (obr. 2)

Zařízení pro uvolňování dvou léčivých látek, typu znázorněného na pbr. 1 , se podle předloženého vynálezu vyrobí následuj ícím způsobem :

0,075 g levonorgestrelu se zpracuje s polymerem na basi silikonu extrudovaním tak, že je účinná látka uložena v plastovém materiálu a obě tyto látky tvoří jádro zařízení. Poměr levonogestrelu k silikonovému polymeru ve směsi činí 70 : 30 . V dalším pracovním kroku se jádro potáhne polymerní stěnou na basi silikonu a vlije se do známé T-formy. 0,1 g squalaminu se jako směs s 0,05 g polymeru na polyakrylátové basi v poměru 40 : 60 parciálně nanese na tyčovité základní těleso X . Při tom se určuje podíl polymeru ve směsi dosahovanou hodnotou uvolňování.

Překvapivě má takovýto tabulární kontejner průměr několika milimetrů a délku několika centimetrů.

Příklad 2

IUD ve tvaru kulové tyčky

Všechny intrauterinní antikoncepční prostředky ve tvaru písmene T mohou vést v časovém období použiti k nežádoucím vedlejším účinkům, jako je krvácení a bolesti. Zařízení, které poskytuje možnost potlačení těchto risíkových faktorů, je popsáno v DE-OS 24 02 882 .

Zařízení sestává z tyčkovité soustavy několika kuliček z plasu vysoké elasticity, oddolnosti vůči vzniku trhlin a střední tvrdosti s maximální hmotností 0,5 g . Může obsahovat jednu nebo více léčivých látek.

S ohledem na tuto základní linii se vyrobí zařízení v obměněné formě, které vedle lipofilního léčiva, výhodně hormonu s gestagenním účinkem, obsahuje hydrofilní léčivo s antivirálním účinkem.

Forma provedeni antikoncepčního prostředku podle předloženého vynálezu a aplikátoru jsou znázorněné na obr.

.Je zde ukázán půdorys podobný písmenu Y o celkové délce 3 až 4 cm . Když se vychází od centrální kuličky 1 o průměru 2,5 až 3,0 mm , jsou zde uspořádány tři z kuličky vycházející tyčky s kruhovým průřezem 2, 3. a 4 různé délky o průměru 1,0 až 1,5 mm . Tyčky s kruhovým průměrem 3 a 4 končí při délce 0,8 až 1,2 cm (3) , popřípadě 0,5 až 0,8 cm (4) v kuličkách 5. a 6 o průměru 4 až 5 mm (5.) , popřípadě 1,5 až 2,0 mm (6) a jsou uspořádány v tupém úhlu ke třetí tyčce s kruhovým průřezem 2 . Třetí tyčka 2 pokračuje jako tři tyčkové spojky 7, 8. a 9. kuliček 10, 11.

• · · · • · · • · · ·

a 13 s průměrem 2 až 3 mm do fazolovitého koncového dílu 14 o délce 4 až 5 mm a průměru 2 až 3 mm s centrálním otvorem 15 o průměru 0,5 až 1,5 mm. Otvor je určen pro upevnění vlákna ze vhodného materiálu, například nylonu nebo polyesteru. Toto vlákno slouží jako ukazovací vlákno pro jednoduché přezkoušeni přítomnosti antikoncepčního prostředku.

Pro výrobu plastového tělesa pro antikoncepční prostředek podle předloženého vynálezu se používaj í o sobě známé plasty, které jednak dispergované léčivo opět vydávají a které jednak mají dostatečné mechanické vlastnosti, jako je oddolnost vůči vzniku trhlin, elasticita a průtažnost za studená a dají se lehce vhodně zformovat. Jako takové je možno uvést polyethylen, polyethylen/vinylacetát, ionomerní pryskyřice, odvozené od polyethylenu, polyamidy, elastomery na basi polyether-ester na tereftalátovém základu, polyethylenglykoltereftalát, jakož i silikonový kaučuk. Plasty se mohou použít jednotlivě nebo také v kombinaci, například vyrobené pomocí vrstvového formování.

Léčiva, obsažená v intrauterinně použitelných antikoncepčních prostředcích podle předloženého vynálezu, obsahuji léčivé látky v plastovém základu (lipofilní látky, například levonogestrel) , nebo fixované na povrchu plastového tělesa (hydrofilní látky, například squalamin) .

Lipofilní léčiva mohou být v plastovém tělese homogenně rozptýlena, popřípadě za přídavku pomocných látek, nebo mohou být ve vhodném množství obsažena v jednotlivých částech antikoncepčního prostředku s těmito pomocnými látkami nebo bez těchto pomocných látek, například jako jádro v jednom dílu plastového tělesa. pomocné látky jsou

- 14 • ·

například -tensidy, vysoce dispersní oxid křemičitý, odpěňovací prostředky, solubilisátory a látky zprostředkující resorpci.

Pro aplikaci těchto antikoncepčních prostředků jsou použitelné o sobě známé zaváděcí trubičky ze vhodných plastů. Antikoncepční prostředek se vnese až po nástavec kuličky 5 pomocí vlákna 18 , upevněného v otvoru 15 a s ním spojené zatahovací a posunovací tyčinky 17 za aseptických podmínek. Kulička 5 zařízení při tom vytváří kulovité ukončení pro aplikační jednotku, sestávající z antikoncepčního prostředku a aplikátoru. Vzhledem k tomu, že okraj zaváděcí trubičky je překrytý, jsou vyloučena primární poškození při aplikaci. Dále zabraňuje kulovitý konec o průměru 4 až 5 mm tomu, aby se fundus uteri při aplikaci protrhl. Aplikace antikoncepčního prostředku je pro odborníka lehce proveditelná. Může se provádět za aseptických podmínek bez anestese nebo použití dalších léčiv nebo dilatace cervikálního kanálu a vyvolání křečím podobných bolestí i u žen, které dosud nerodily.

Příklad 2.1

Ze směsi 50,0 g mikronisovaného levonorgestrelu a

49,1 g mléčného cukru s přídavkem 0,1 g maziva se vylisují tvarová tělesa o průměru 2 mm s vypouklým radiem 3 mm. Levonorgestrelová tvarová tělesa se použijí jako jádra do kulovité části 5 a alternativně do kuliček 10 až 13 antikoncepčního intrauterinního prostředku, jehož základní tvar a rozměry vyplývají z obr. 1 a který se vyrobí ze směsi 5,0 g síranu barnatého, 35,0 g vysoce dispersního oxidu křemičitého a 60,0 g katalysovaně nízkoteplotně vulkanisovaného typu (LTV) dvoukomponentního silikonového kaučuku jednostupňovou vulkanisací při teplotě 100 °C v návaznosti na vytvarování.

Povrch kuliček plastového tělesa se za pomoci adhesního základu parcielně a alternačně potáhne směsí 0,1 g squalaminu a 0,05 g polymeru na basi polyakrylátu (střídavě s naplněním levonorgestrelovými tvarovými tělesy), aby se tak dosáhlo požadovaných hodnot uvolňování pro tato léčiva.

Příklad 2.2.

Zařízení se vyrobí stejně, jako je popsáno v příkladě

2.1. .

Povrch kuliček se potáhne směsí 0,1 g squalaminu a 0,06 g hydroxypropylcelulosy/karboxymethylcelulosy v různých vrstvách, aby se dosáhlo potřebných hodnot uvolňování léčiva.

Použité polymery se před použitím vyskytuj i v pevné formě a rozpouštějí se teprve při tělesné teplotě a vlhkosti, přičemž se uvolňuje účinná látka v požadované době a dávce.

Příklad 3

Vaginální kroužek (obr. 3)

Další variantu představuje vaginální kroužek, který je rovněž modifikovaný, jak ukazuje obr. 3 . Vaginální kroužek sestává z nosného kroužku 1 bez účinné látky, vrstvy 2 , která obsahuje lipofilní účinnou látku, například steroidní hormon a která je vsazena do kontinuální drážky nosného kroužku. Tato vrstva 2 je potažena vrstvou 3 bez účinné látky. Všechny komponenty se výhodně vyrábějí na silikonové basi. Poměr tloušťky vrstvy 2 s účinnou látkou ku tloušťce vrstvy 3 bez účinné látky je přibližně 5 až 50 : 1 . Jako výsledek se může dosáhnout dlouhodobé rovnoměrné hodnoty uvolňování pro lipofilní léčiva. Toto poskytuje výhodu vaginálního kroužku podle předloženého vynálezu vůči vaginálním kroužkům pro odborníky známým.

Hydrofilní léčivo se může jako směs s relativně polárním polymerem nanést na vrstvu 3 parcielně jako vrstva 4 .

Příklad

3.1.

Pro výrobu nosného kroužku i se řádně promísí následuj ící komponenty :

232,6 g vinyldimethoxysiloxanu, molekulová hmotnost 11=5854

17,4 g tetramethyltetravinylcyklotetrasiloxanu 25,0 mg platiny (směs Al)

193,8 g vinylpolydimethylsiloxanu a

56,2 g polydimethylhydrosiloxanu (směs Bl) .

Obě směsi Al a Bl se homogenisují ve statistickém mísici, vnesou se do přístroje pro vstřikovací lití a po dobu 60 s se při teplotě 100 °C vulkanisují na kroužky s kruhovým příčným průřezem. Tvrdost činí 45 a protažení při přetržení činí 50 % .

Pro výrobu vrstvy 2 , která obsahuje lipofilní léčivo, • · se intensivně promísí následující komponenty :

49,9 g vinylpolydimethylsiloxanu, M=8170

0,1 g tetramethyltetravinylcyklotetrasiloxanu

5,0 mg platiny

0,05 g levonorgestrelu (směs A2)

48,6 g vinylpolydimethylsiloxanu, M=8170

1,4 g polydimethylhydrosiloxanu a

0,05 g levonorgestrelu (směs B2)

Obě směsi A2 a B2 se homogenisují ve statistickém mísici, vnesou se do přístroje pro vstřikovací lití, který obsahuje nosný kroužek 1 a po dobu 60 s se při teplotě 100 °C vulkanisuji na vnějším okraji nosného kroužku 1 .

Takto vyrobené vaginální kroužky se v oblasti vrstvy 2 , která obsahuje lipofilní léčivo, postříkají vrstvou 3 na basi silikonelastomeru. Tloušťka vrstvy 3 činí asi 200 μπι . Tato vrstva tvoří směsný vulkanisát s vrstvou 2 která je umístěna pod ní.

Silikonelastomerová směs, neobsahující léčivo, sestává z :

42,5 g vinylpolydimethylsiloxanu, M=4561

5.7 g polydimethylhydrosiloxanu

1.8 g tetramethyltetravinylcyklotetrasiloxanu a ppm platiny.

Pro výrobu vrstvy 4 , která obsahuje hydrofilní léčí• ·

vo, se intensivně smísí následující komponenty a parcielně se nastříkaj í na vrstvu 3. :

0,05 g polyakrylátového polymeru a

0,1 g squalaminu .

Příklad 3.2.

Vaginální kroužek se vyrobí stejně, jako je popsáno v příkladě 3.1..

Nanese se vrstva 4 , která se vyrobí ze směsi squalaminu a hydroxypropylmethylcelulosy/karboxymethylcelulosy o složení :

0,06 g hydroxypropylmethylcelulosy/karboxymethylcelulosy a 0,1 g squalaminu .

Příklad 4

Cervikální aplikační systém (obr. 4)

Jedná se o dvouvrstvý na sliznici přilnavý systém (viz obr. 4) , který kontroluje lipofilní léčivo z jádra 1 a odevzdává hydrofilní léčivo z vnější vrstvy 2 .

K tomu se ze směsi 0,025 g mikronisovaného levonorgestrelu a polymeru na basi silikonu vyrobí extrudováním jádro. Hmotnostní poměr levonorgestrelu a silikonového polymeru činí 50 : 50 .

V dalším pracovním kroku se za pomoci přilnavého základu parcielně nanese směs 0,1 g squalaminu a 0,05 g mukoadhesivní polymerní směsi na basi karboxymethylcelulosy/polyakrylátu nebo hydroxypropylcelulosy/karboxyvinylpolymeru a jiných polymerů jako druhá vrstva tak, aby se dosáhly požadované hodnoty uvolňování pro tato léčiva po požadovanou dobu. Takovýto konteiner má průměr několika milimetrů a délku 1 až 2 centimetry.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kombinace alespoň jedné sloučeniny s (a) antikoncepčním účinkem a/nebo sloučeniny s (b) antibakteriálním účinkem a/nebo sloučeniny s (c) antivirálnim účinkem, přičemž jedna sloučenina může mít také všechny tři vlastnosti, pro zabudováni/nanesení na intravaginální, intrauterinní nebo intracervikální uvolňovací systém.
2. Kombinace alespoň jedné sloučeniny s (a) antikoncepčním účinkem a sloučeniny s (b) antibakteriálním a/nebo s (c) antivirálnim účinkem pro zabudování/nanesení na intravaginální, intrauterinní nebo intracervikální uvolňovací systém.
3. Kombinace podle nároku 1 , vyznačující se tím, že uvolňovací systém je IUD, intracervikální systém nebo vaginální kroužek.
4. Kombinace podle nároku 1 , vyznačující se tím, že sloučenina s antikoncepčním účinkem je gestagen a/nebo kompetitivní antagonist progesteronu.
5. Kombinace podle nároku 4 , vyznačující se tím, že sloučenina s antikoncepčním účinkem j e gestagen ze skupiny zahrnuj ící gestoden, progesteron, levonogestrel, • · • · • · cyproteronacetát, chlormadinonacetát, drospirenon (dihydrospirorenon), norethisteron, norethisterronacetát, norgestimat, desogestrel,

3-ketodesogestrel, nebo jejich směsi a kompetitivní antagonisty progesteronu jsou zvolené ze skupiny zahrnující

17a-ethinyl-173-hydroxy-l^-(4-methoxyfenyl)-estra-4,9-dien-3-on ,

11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on , (Z)-11β-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-estra-4,9-dien-3-on ,

11β-[4-(dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17a-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486) (Z) -9 , lla-dihydro-17p-hydroxy-17a- (3-hydroxy-l-propenyl) -6’-(3-pyridinyl)-4’H-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-on , (Z)— 11β —[4-(dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl) -estr-4-en- 3 -on ,

4 ’ , 5 ’ -dihydro-ΙΙβ- [4- (dimethylamino) -fenyl] -όβ-ιηβΧΗγΙβρίΓΟ- 22 • · · • · · • · · · · • · · • · · · [estra-4,9-dien-17g,2’(3 Ή)-furan]-3-on ,

11β-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17a-chola-4,9, 20-trien-3-on ,

4 ’ , 5 ’ -dihydro-ΙΙβ- [4 - (dimethylamino) -fenyl] -7β-methylspíro[estra-4,9^ϊβη-17β , 2 ’ (3 Ή) -furan] -3-on , nebo jejich směsi.
6. Kombinace podle nároku 1 , vyznačující se tím, že sloučenina s antibakteriálním a/nebo antivirálním účinkem je zvolená ze skupiny zahrnuj ící squalamin (3β-[3-[(4-aminobutyl)-amino]-propyl]-amino]-5a-cholestan-7a,24-diol-24-sulfát),

3-acetyl-4-hydroxybenzoylguanidin, nonoxynol-9 cytokiny, peptidová antibiotika, l-aryl-2-imidazol-alkyl(thio)ether,

C31G (směs z alkyldimethylglycinu a alkyldimethylaminoxidu (US-P 5 314 917) a jejich směsí.
7.

Kombinace podle nároku 1 , vyznačující se tím, že sloučenina s (a) antikoncepčním účinkem je levonorgestrel a sloučenina s (b) antibakteriálním účinkem a/nebo sloučenina s (c) antivirálním účinkem je squalamin (3β-[3-[(4-aminobutyl)-amino] -propyl ] -amino] -5a-cholestan-7a, 24-diol-24-sulf át) a uvolňovací systém je IUD , cervikální systém nebo vaginální kroužek.
8. Použití intravaginálního, interuterinního nebo intracervikálního uvolóvacího systému, obsahujícího alespoň jednu sloučeninu s (a) antikoncepčním účinkem a/nebo jednu sloučeninu s (b) antibakteriálním a/nebo s (c) antivirálním účinkem, přičemž jedna sloučenina může mít všechny tři vlastnosti, pro potlačení onemocnění, přenášených sexualitou.
9. Použiti intravaginálního, interuterinního nebo intracervikálního uvolóvacího systému, obsahujícího alespoň jednu sloučeninu s (a) antikoncepčním účinkem v kombinaci s jednou sloučeninou s (b) antibakteriálním a/nebo s (c) antivirálním účinkem, pro potlačení onemocnění, přenášených sexualitou.
10. Použití podle nároku 8 , při kterém je uvolňovací systém IUD, cervikální systém nebo vaginální kroužek.
11. Použití podle nároku 8 , při kterém je sloučenina s antikoncepčním účinkem gestagen a/nebo kompetitivní antagonist progesteronu.
12. Použití podle nároku 8 , při kterém je sloučenina s antikoncepčním účinkem gestagen ze skupiny zahrnuj íci • · gestoden, progesteron, levonogestrel, cyproteronacetát, chlormadinonacetát, drospirenon (dihydrospirorenon), norethisteron, norethisterronacetát, norgestimat, desogestrel,

3-ketodesogestrel, nebo jejich směsi a kompetitivni antagonisty progesteronu jsou zvolené ze skupiny zahrnuj ící

17a-ethinyl-17p-hydroxy-l^- (4-methoxyfenyl) -estra-4,9-dien-3-on ,

11β-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on , (Z) — 11β —(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-estra-4,9-dien-3-on ,

11β-[4-(dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17a-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486) (Z) -9,11α-ΰί1ιγάΓο-17β-1ιγύΓθχγ-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -6 ’ -(3-pyridinyl)-4 Ή-naft[3’,2’,1’:10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-on , (Z) — 11β —[4-(dimethylamino)-fenyl]-17β-1ιγάΓθχγ-17α-(3-hydro25 • · • · • <► xy-l-propenyl)-estr-4-en-3-on ,

4 ’ , 5 ’ -dihydro-ΙΙβ- [4 - (dimethylamino) -fenyl] -όβ-methylspiro[estra-4,9-dien-17p,2’(3Ή)-furan]-3-on ,

11β-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17a-chola-4,9, 20-trien-3-on ,

4 ’ , 5 ’ -dihydro-ΙΙβ- [4- (dimethylamino) -fenyl] -Τβ-πιβΐΙ^ΙβρίΓΟ[estra-4,9-ΰχεη-17β, 2 ’(3 Ή)-furan]-3-on , nebo jejich směsi.
13. Kombinace podle nároku 8 , vyznačující se tím, že sloučenina s antibakteriálním a/nebo antivirálním účinkem je sloučenina, vybraná ze skupiny zahrnuj ící squalamin (3β-[3-[(4-aminobutyl)-amino]-propyl]-amino]-5a-cholestan-7a,24-diol-24-sulfát),

3-acetyl-4-hydroxybenzoylguanidin, nonoxynol-9 cytokiny, peptidová antibiotika,

1-aryl-2-imidazol-alkyl(thio)ether,

C31G (směs z alkyldimethylglycinu a alkyldimethylaminoxidu (US-P 5 314 917) • · · · · · • « · · · · · • · · * • · «· · · a jejich směsi.
14. Kombinace podle nároku 8 , vyznačující se tím, že sloučenina s (a) antikoncepčním účinkem je levonorgestrel a sloučenina s (b) antibakteriálním účinkem a/nebo s (c) antivirálním účinkem je squalamin (3β-[3-[(4-aminobutyl)-amino] -propyi]-amino]-5a-cholestan-7a,24-diol-24-sulfát) a uvolňovací systém je IUD nebo vaginální kroužek.