CN101827589B - 抗丙型肝炎病毒的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗病毒活性的新型组合物，尤其涉及具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性的具有协同作用的组合物。本发明还涉及用于延缓、降低或者抑制HCV生长和/或功能活性的方法。

Description

抗丙型肝炎病毒的组合物及方法
技术领域
本发明涉及具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性的新型组合物。本发明还涉及用于延缓、降低或者抑制HCV生长和/或功能活性的方法。
背景技术
本说明书中所讨论的现有技术不应当被认为是承认这样的现有技术是广泛知晓的或构成本领域一般性公知常识的一部分。
当前迫切需要开发对抗病毒感染有效的新疗法，尤其是对抗伴随有高发病率和死亡率的、并且影响人数众多的病毒感染，例如丙型肝炎(HCV)。目前采用的治疗对于大多数感染HCV的对象是不适合或无效的。
丙型肝炎是一种血液传播的、具有传染性的病毒疾病，其由一种被称为HCV的亲肝性病毒所引发。这种感染能够导致肝的炎症，这种炎症通常是无症状的，但是随后的慢性肝炎能够导致肝硬化(肝的纤维瘢痕化)和肝癌。HCV是甲(A)、乙(B)、丙(C)、丁(D)、戊(E)、己(G)六种已知肝炎病毒之一，并且是通过与感染者的血液与血液接触传播的。其症状在医学上能够被控制，且一部分对象通过长期的抗病毒药物治疗能够清除病毒。尽管早期的医学干预是有效的，但感染HCV的对象由于症状较轻而不去寻求治疗。估计全世界有1.5亿～2亿人群感染HCV。那些用过静脉毒品的、吸入毒品的、纹身的、或由不安全性行为而暴露于血液的人群感染该疾病的风险会增大。在美国丙型肝炎是导致肝移植的首要原因。
丙型肝炎表现为两个不同的临床阶段。第一，丙型肝炎表现为急性丙型肝炎，其指的是在感染HCV后的前6个月。60％至70％的感染人群在该急性期未表现出症状。在表现出急性期症状的少数对象当中，其症状是轻微且非特异性的，并且极少被特异性地诊断为丙型肝炎。急性丙型肝炎感染的症状包括食欲减退、疲劳、腹痛、黄疸、瘙痒以及流行性感冒样症状。
通常在感染后一至三周内能够检在血液中测出HCV，一般能够在3至12周内检测出针对该病毒的抗体。通过肝功能试验(LFT)的归一化，诸如丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)归一化以及血浆HCV-RNA清除(其被认为是自发的病毒清除)，大约20-30％的感染的人能够在所述急性期间清除HCV。其余70-80％的感染HCV的对象发展为慢性丙型肝炎。
慢性丙型肝炎定义为感染HCV后的六个月以上。临床上其通常是无症状的(无黄疸)且大多为意外被发现。
慢性丙型肝炎的自然过程在人与人间的差别极大。事实上所有感染HCV的人在肝活组织检查中都具有炎症的表现。然而，肝瘢痕化(纤维化)的进展程度在个体间表现出显著的差异性。目前的数据表明在未治疗的对象中，大约有三分之一在20年内进展为肝硬化。另外的三分之一在30年内进展为肝硬化。剩余的对象病情进展非常缓慢以至于其似乎一生也不会发展为肝硬化。报道过的影响HCV疾病进展的因素包括年龄、性别、酒精消耗、HIV共感染以及脂肪肝。
症状尤其表明肝病直到肝瘢痕化实质上出现时才典型地表现出来。然而，丙型肝炎是全身性疾病并且对象可以经历广泛的临床表现，其在进一步发展为肝病前表现为从无症状至更多症状的疾病。伴随慢性丙型肝炎的全身性体征和症状包括疲劳、体重显著减轻、流感样症状、肌肉痛、关节痛、间断性低热、瘙痒、睡眠紊乱、腹痛、食欲改变、恶心、腹泻、消耗不良、认知变化、抑郁、头痛以及心境不稳。
一旦慢性丙型肝炎进展为肝硬化，体征和症状表现出通常由肝功能减弱或肝循环中增加的压力引起的、已知为门静脉高血压的状态。肝硬化的可能的体征和症状包括腹水、易于撞伤及流血、骨瘤、血管曲张、脂粪(脂肪痢)、黄疸、以及已知为肝性脑病的认知缺损的综合征。
由于大多数感染的人在丙型肝炎的急性期间为表现出症状，因此在该期间很少能够诊断出该疾病。那些表现出急性症状的人很少病重得去寻求治疗。慢性丙型肝炎的诊断也是具有挑战性的，这是由于在肝病进一步发展之前没有或缺少特异性的症状，这些症状直到患病几十年才会出现。
目前的治疗(“护理标准”)干扰素α和抗病毒药物利巴韦林(Ribavirin)联合用药24或48周，这取决于病毒的基因型。另外，这种联合治疗的功效——以其不同的形式——也取决于该病毒的基因型并且在14％至82％的范围变化。
为改进治疗和预防病毒感染的预期，也为应对正在发生的病毒进化，目前需要识别能够抑制病毒的各个生命周期的分子。因此，还需要新型的具有抗病毒活性的组合物及药物。
本发明的目的在于克服或改进至少一个现有技术的缺点，或提供有用的选择。
发明内容
本发明涉及某些组合物，优选地为具有协同作用的组合物，包括用于治疗HCV感染，属于取代酰基胍类化合物的新的抗病毒化合物。更具体地，本发明涉及具有协同作用的组合物，其含有一种或多种取代胍类化合物以及一种或多种已知的抗病毒化合物。
本发明的第一方面是提供用于治疗HCV的组合物，包括式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，和与其联用的至少一种具有抗病毒活性的其它药物：
其中，R1是苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或R1选自
以及，n为1、2、3或4；
为
F独立地是卤素、烷基、卤代烷基或多卤代烷基；
Q独立地是氢、烷氧基尤其是甲氧基、烷基尤其是甲基、环烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、取代吡唑基、吡啶基、取代吡啶基、苯基、取代苯基、卤素尤其是氯或溴、杂环(“het”)或Q独立地选自
其中R2是直链或支链烷基、
其中R3是以及
X是氢或烷氧基。
优选地，本发明的组合物是具有协同作用的组合物，其中所述化合物和所述至少一种其它抗病毒药物联用的作用大于所述化合物和所述至少一种其它抗病毒药物单独作用的总和。
本发明的第二个方面是提供用于治疗HCV的组合物，其含有本发明第一方面的组合物以及一种或多种药用载体。
本发明的第三方面是提供用于减低、延缓或抑制HCV生长和/或复制的方法，其包括将被所述HCV感染或暴露于HCV的细胞与本发明第一方面的组合物相接触。
本发明的第四方面是提供用于防止暴露于HCV的细胞感染的方法，其包括将所述细胞与第一方面的组合物相接触。
可以将所述细胞与完全复合的组合物相接触(即同时与所述组合物的所有成分相接触)或者将其与所述组合物的单个成分按顺序方式相接触。
本发明的第五方面是提供用于治疗或预防暴露于或感染HCV的对象的方法，其包括向所述对象施用第一方面所述的组合物。
可以将所述组合物的各个成分以顺序方式和以任何方式单独施用。
本发明的组合物和制剂可以任何方式施用，包括但不限于经由静脉(iv)、腹膜内、皮下、颅内、皮内、肌肉内、眼内、鞘内、大脑内、鼻内、转化粘液质、或通过口腔、直肠注入、通过静脉滴注、贴膜(patch)或植入。所述组合物的形式可以是粉末、片剂、胶囊、液体、混悬液或其它相似的剂型。
本发明的第六方面是提供用于治疗丙型肝炎的方法，包括向需要该治疗的对象施用有效量的本发明的组合物。
本发明的第七方面是提供用于治疗丙型肝炎的方法，包括向需要该治疗的对象施用有效量的本发明的组合物，其中所述组合物抑制HCV p7蛋白。
本发明的第八方面是提供本发明的组合物在制备或制造治疗丙型肝炎的药物中的应用。
本发明的第九方面是提供本发明的组合物在制备或制造治疗丙型肝炎的药物中的应用，其中所述组合物抑制HCV p7蛋白。
除非上下文中另有清楚地规定，否则在本说明书和权利要求书中，词汇“包括”、“含有”、以及相似词汇应被解释为包括在内的含义，而不是排他的或述尽的含义；也就是说，是“包括但不限于”的含义。
附图说明
图1表示通过BIT 225和BIT100对GBV-B复制的抑制；
图2表示BIT 225的不同浓度相对于BVDV的剂量响应曲线；
图3表示IFN的不同浓度相对于BVDV的剂量响应曲线；
图4表示利巴韦林的不同浓度相对于BVDV的剂量响应曲线；
图5表示在没有IFNα的存在下31nM BIT225和/或1.25μg利巴韦林所表现的病毒抑制水平，以及
图6表示在5和10IU/m IFN的存在下，BIT225的全程剂量响应曲线，并且示出了通过加入1.25μg/ml后提高的抗病毒效应。插图表示在5和10IU/m IFNα的存在下，利巴韦林的全程剂量响应曲线。
图7表示2’-C-甲基腺苷和2’-C-甲基胞苷相对于BVDV的单个剂量响应曲线。
图8和图9分别表示不同浓度的2’-C-甲基腺苷和2’-C-甲基胞苷的存在相对于BIT225的剂量响应曲线的变化。
图10表示不同浓度的rIFNα-2b的存在相对于BIT314的全程剂量响应曲线。
图11表明通过加入5IU/m IFNα+1.25μg/ml利巴韦林和5IU/mIFNα+2.5μg/ml利巴韦林，提高的抗病毒效应。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗HCV的组合物，包括式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，和与其联用的至少一种具有抗病毒活性的其它药物：
其中，R1是苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或R1选自
及，n为1、2、3或4；
为
F独立地是卤素、烷基、卤代烷基或多卤代烷基；Q独立地是氢、烷氧基尤其是甲氧基、烷基尤其是甲基、环烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、取代吡唑基、吡啶基、取代吡啶基、苯基、取代苯基、卤素尤其是氯或溴、杂环(“het”)、或Q独立地
选自
其中R2是直链或支链烷基、
其中R3是以及
X是氢或烷氧基。
对于本发明的组合物尤其有用的化合物可以选自：
(3-苯甲酰基)肉桂酰基胍，含有结构
2，3-亚甲基二氧肉桂酰基胍，含有结构
5-甲基-2-萘甲酰胍，含有结构
3-(茚满-4-基)-丙烯酰胍，含有结构
5-溴-6-甲氧基-2-萘甲酰胍，含有结构
5-噻吩-3-基-2-萘甲酰胍，含有结构
5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘甲酰胍，含有结构
(1-甲氧基-2-萘甲酰基)胍，含有结构
(3-甲氧基-2-萘甲酰基)胍，含有结构
(5-溴-2-萘甲酰基)胍，含有结构
(1，4-二甲氧基-2-萘甲酰基)胍，含有结构
(6-(3-噻吩基)-2-萘甲酰基)胍，含有结构
(6-甲基-2-萘甲酰基)胍，含有结构
(5-苯基-2-萘甲酰基)胍，含有结构
(5-(噻吩-2-基)-2-萘甲酰基)胍，含有结构
(5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-2-萘甲酰基)胍，含有结构
(5-(3-呋喃基)-2-萘甲酰基)胍，含有结构
(5-环丙基-2-萘甲酰基)胍
(5-氯-2-萘甲酰基)胍
(6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘甲酰基)胍乙酸盐
(5-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-萘甲酰基)胍
(5-(2-氯苯基)-2-萘甲酰基)胍
(5-(4-(乙酰氨基)苯基)-2-萘甲酰基)胍
(5-(3-(乙酰氨基)苯基)-2-萘甲酰基)胍
(5-(4-((甲基磺酰基)氨基)苯基)-2-萘甲酰基)胍
及其药学上可接受的盐。式I的化合物中胍基部分的胺或亚胺基团能够以任何用于制备这种化合物的通常的形式存在。例如，它们可以作为游离碱、水合物、有机或无机盐或其组合而存在。
用于筛选本发明抗病毒活性化合物而研发的方法在PCT/AU2004/000866中有详尽的描述，其通过引用的方式全文并入于此。
关于“HCV”，应该理解为涉及任何丙型肝炎病毒株，包括同源物和突变体。
关于HCV的“功能活性”，应该理解为涉及任何HCV表现出的或其涉及的一种或多种功能。
关于“病毒复制”，应该理解为包括HCV生命周期的一个或多个阶段或方面，诸如抑制病毒的组装和释放。相应地，本发明的方法包括通过一连串的诱导步骤，介导一个或多个HCV生命周期的方面或阶段，从而介导HCV复制，。
关于“被HCV感染的细胞”，应该理解为用HCV感染的任何细胞，原核或真核细胞。例如，其包括永生化或原代细胞株、细菌培养物以及原位细胞。
本领域技术人员应该理解本发明的化合物可以含有药用载体和/或赋形剂的组合物或制剂形式来施用。
本文所描述的含有本发明的化合物的组合物，可以包括联用的任何类型的其它抗病毒药物，例如，非腺苷HCV RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP)抑制剂、腺苷HCV RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP)抑制剂、非腺苷HCV RNA蛋白酶抑制剂、腺苷HCV RNA蛋白酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、腺苷逆转录酶抑制剂、病毒进入抑制剂、干扰素、聚乙二醇-干扰素、利巴韦林及其组合物。应该理解的是，所述腺苷和非腺苷抑制剂包括腺苷和非腺苷分子的类似物。所述聚合酶抑制剂能靶向HCV NS5B和NS5A；蛋白酶抑制剂能靶向HCV NS3和NS4。
在联合治疗以及本发明组合物中应用的NS5B核苷类似物抑制剂的非限定性实例，包括瓦洛他滨(valopicitabine)、腺苷类似物2’-C-甲基胞嘧啶的前体药物、JTK103、R04048、R-1479/R-1626、4’-叠氮基胞嘧啶的核苷类似物及其前体药物、以及R-7128。可以用于本发明组合物的非腺苷类似物抑制剂(NNRTI)的非限定性的实例包括HCV-796、苯并呋喃(abenzofuran)HCV聚合酶抑制剂、GL60667或″667″和XTL-2125。可以用于本发明组合物的HCV的NS3/4A的丝氨酸蛋白酶抑制剂的非限定性实例包括VX-950、SCH-503034、ACH-806/GS-9132和BILN-2061和ITMN-191。
优选地，至少一种具有抗病毒活性的其它药物为干扰素(IFN)。尤其优选的是，所述干扰素选自由I型和II型IFN组成的组。更为优选的是，所述IFN选自由IFNα、IFNβ和IFNγ组成的组。更为优选的是，所述IFN选自由IFNα-2a、IFNα-2b、IFNα-n3、IFNαcon-1、IFNβ-1a、IFN-β1、IFN-γ1b、聚乙二醇干扰素(peginterferon)α-2b和聚乙二醇干扰素α-2a。另外，至少一种具有抗病毒活性的其它药物可以含有一种或多种IFNα-2b和利巴韦林、IFNα-2a和利巴韦林、聚乙二醇化干扰素(pegylated IFN)α-2a和利巴韦林或聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林。
至少一种具有抗病毒活性的其它药物可以含有一种或多种选自下组的化合物：HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂。或者，所述至少一种具有抗病毒活性的其它药物可以含有一种或多种选自下组的化合物：单克隆抗体、植物提取物、NS5A抑制剂、免疫调节剂、噻唑类(thiazolide)、抗磷脂治疗、反义化合物、艾沙托立宾、广谱免疫刺激剂、炎症/纤维症抑制剂、复制酶、亲环蛋白抑制剂、亚胺基糖抑制剂、泛凋亡(pancaspase)抑制剂或多克隆抗体。
另外，至少一种具有抗病毒活性的其它药物可以含有一种或多种抗病毒核苷类似物，诸如2’-C-甲基核苷类似物。这些类似物可以选自例如2’-C-甲基腺苷或2’-C-甲基胞苷。
所述至少一种具有抗病毒活性的其它药物也可以含有疫苗，其选自治疗疫苗或基于DNA的疫苗。
由于联合治疗是将本发明的化合物与一种或多种常规抗病毒化合物或HCV拮抗剂药物联用，所以该化合物可以在所述一种或多种常规抗病毒化合物或药物之前、之后或同时施予对象。
优选地，本发明的组合物是具有协同作用的组合物，其中所述化合物和所述至少一种具有抗病毒活性的其它药物的作用大于所述化合物和所述至少一种具有抗病毒活性的其它药物单独作用的总和。当然应该理解，单个的、添加的新型化合物和现有抗病毒药物或其组合也涵盖在内。
病毒抑制的对象是动物，诸如但不限于，人、灵长类、家畜(例如羊、奶牛、马)、猴或猪；宠物，例如狗或猫；实验室试验动物，例如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠或仓鼠，或者捕获的野生动物，例如狐狸或鹿。优选地，所述对象是灵长类动物。更优选地，所述对象是人。
本发明的方法尤其用于治疗和预防HCV感染。例如，在感染HCV的对象中，可以影响抗病毒活性以便阻止HCV的复制，由此来防止急、慢性预防丙型肝炎的发作。另外，本发明的方法可以用于降低血清HCV负荷或减轻HCV感染症状。
本发明的方法尤其用于HCV病毒感染的早期以便阻止HCV寄主在感染细胞中存活或作为一种预防性治疗以便在暴露于HCV的可能来源之前或在一段时间后立即应用。
本文所提到的“治疗的”及“预防的”应作广义理解。术语“治疗的”不必定意味着治疗哺乳动物直到其完全好转。相似地，“预防的”不必定意味着所述对象最终将不会感染疾病症状。所以，治疗和预防包括特定症状的改善或者防止或降低发展成特定症状的风险。术语“预防”可以被认为是降低特定症状发作的严重性。治疗也可以降低目前症状的严重性或急性发作的频率。
根据本发明的方法，可以将一个以上的组合物与一种或多种其它治疗药物一起施用。“一起施用”是指以同样的制剂或两种不同的制剂通过相同或不同的途径同时施用或通过相同或不同的途径连续施用。“连续”施用是指在施用一种化合物以及下一个化合物之间的若干秒、分钟、小时或天的时间差。所述组合物和另外的治疗药物可以以任何顺序施用。
施用的途径包括但不限于，静脉(iv)、腹膜内、皮下、颅内、皮内、肌肉内、眼内、鞘内、大脑内、鼻内、转化粘液质、或通过口腔、直肠注入、通过静脉滴注、贴膜或植入。尤其优选静脉途径。
本发明也扩展到适用于局部应用的形式，诸如乳膏、洗剂和凝胶剂。
在另外的实施方式中，本发明提供用于治疗HCV的通过肺或鼻施用的制剂，其包括本发明第一方面的组合物。
为便于施用和剂量的均一，尤其有利的是将不经肠道给药的组合物以剂量单位形式制剂。本文所使用的剂量单元指物理上离散的单元，其适合用作治疗哺乳动物对象的单一剂量；计算含有预设量的活性物质的每个单元联合所需的药物载体以产生预期的疗效。用于本发明的新型剂量单元形式的规格映照并取决于(a)所述活性物质的特性和所要达到的特定疗效以及(b)制剂法的固有限制。
本领域技术人员从下文中很容易获得用于制备剂量形式和局部制剂的方法，诸如Pharmaceutical Handbook.A Martindale CompanionVolume Ed.A inley WadeNineteenth Edition The Pharmaceutical PressLondon，CRC Handbook of Chemistryand Physics Ed.Robert C.WeastPh D.CRC Press Inc.；Goodman and Gilman’s；ThePharmacologicalbasis of Therapeutics.Ninth Ed.McGraw Hill；Rem ington；以及TheScience and Practice of Pharmacy.Nineteenth Ed.Ed.Alfonso R.Gennaro MackPublishing Co.Easton Pennsylvania。
本发明所涵盖的有效量将随状态的严重性和受药者的健康和年龄条件而变化。总体而言，有效量可从0.01ng/kg体重至约100mg/kg体重间变化。
下文将结合具体但非限定性的实施例来更详尽地描述本发明，所述实施例描述了本发明化合物的合成方案、病毒抑制和其它抗病毒特性。抗病毒化合物的合成和筛选可通过本文所述的方法和在PCT/AU2004/000866(以参阅的方式全文并入于此)中具体描述的方法来完成。
然而，应当理解的是，特定步骤、化合物和方法的具体描述仅仅是为了阐述本发明。不应将上所述内容以任何方式理解为对本发明的广泛描述的限制。
实施例
本发明的全部化合物的抗病毒活性能够、并已经应用本文或详细地在PCT/AU2004/000866中所描述的方法得以确定，上述文献通过引用的方式全文并入于此。另外，本文所描述的本发明的化合物的一般的或特殊的合成方法(其在所引用的出版物所描述或为本领域的技术人员所熟知)，能够用于制备本发明的全部化合物。有用的合成方案也在PCT/AU2006/000880中所提供，通过引用的方式全文并入于此。
更具体地，酰基胍能够通过各种方法来合成，包括将胍(一般从其盐酸盐原位产生)与羧酸的适当活化的衍生物反应。实施例包括：i)从酰基氯合成，例如Yamamoto等，Chem.Pharm.Bull.，1997，45，1282ii)从单酯合成，例如美国专利2,734,904iii)通过由羰二咪唑原位激活从羧酸合成，例如美国专利5,883,133。
用于制备本文所描述的酰基胍所需的羧酸前体由多种不同的方法来获得。大量的取代肉桂酸是市售获得。另外，大量的用于合成取代肉桂酸及其单酯的方法在本领域中有详尽描述，包括：
i)丙二酸与芳香醛和碱的反应(Doebner冷凝)，在Chemical Reviews，1944，35，156中描述，且该文献包含在本文中。
ii)醋酸酐与芳香醛和碱的反应(帕金反应)，在在Organic Reactions，1942，1，210中描述，且该文献包含在本文中。
iii)使用钯催化的丙烯酸及其单酯与芳香卤化物或芳香三氟甲磺酸酯(triflate)的反应(Heck反应)，在Organic Reactions，1982，28，345中描述，且该文献包含在本文中。
iv)磷乙酸三烷基酯与芳香醛和碱的反应(Horner-Emmons反应)，在OrganicReactions，1977，25，73中描述，且该文献包含在本文中。
许多单卤素、羟基以及烷氧基取代萘甲酸是市售的或在本领域中已知，并且这些物质为取代的萘甲酰基胍提供原料。
用烷基、环烷基、芳基以及杂环基团取代的萘甲酸通常能够用以下方法制备：使用过渡金属催化剂将卤代萘酸与适合的有机金属试剂反应。该方法的一种变化用于制备大量的用作本文所述的萘甲酰基胍的前体的取代萘酸，该方法是钯催化的在溴代萘甲酸和适当取代的硼酸(或硼酯)间形成碳-碳键的反应，其在本领域中公知为Suzuki偶合(在ChemicalReviews，1995，95，2457以及本文的文献中描述)。该反应具有广泛的应用并能够在取代卤代萘的范围中应用，卤代萘随后进一步加工以引入或暴露所需羧酸基团。
1.通用合成方法
1.1一般步骤A——芳基三氟甲磺酸酯的制备
在0℃下将苯酚(10mmol)的吡啶溶液(7mL)缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(11mmol，1.1eq)。再在0℃下搅拌所得到的混合物5分钟，随后加热至室温并搅拌直到TLC分析表明该起始的苯酚已经消耗尽。随后将该混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯(×3)萃取。所合并的萃取物继续用水、1M盐酸水溶液、水及盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)真空浓缩生成粗产品。该粗产品经过硅胶色谱处理。用乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱，生成所需的芳基三氟甲磺酸酯，一般为无色油状物。
1.2一般步骤B——通过三氟甲磺酸酯的Heck反应生成肉桂酸酯。
将苯基三氟甲磺酸酯(10mmol)、丙烯酸甲酯(14mmol，1.4eq)、三乙胺(40mmol，4eq)和二氯代双(三苯基膦)钯(0.3mmol，0.03eq)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在90℃下加热。用GC/MS监控该反应并按照需要加入新批次丙烯酸甲酯(1eq)、三乙胺(2eq)和钯催化剂(0.03eq)，为了促使该反应完成。随后将该混合物倾倒入水中并用1∶1的乙醚/己烷(×3)的混合物萃取。用水随后盐水洗涤该合并的萃取物，干燥(MgSO4)，通过硅胶垫过滤并将滤液真空浓缩以生成油状粗产物。该粗产物经过硅胶色谱处理。用乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱，生成所需的肉桂酸甲酯，通常为无色油状物。
1.3一般步骤C——通过溴化物的Heck反应生成肉桂酸酯
将芳基溴化物(10mmol)、钯的乙酸盐(0.1mmol，0.01eq)和三-O-甲苯基膦(0.4mmol，0.04eq)加入反应烧瓶并用氮气清除。随后向其中加入丙烯酸甲酯(12.5mmol，1.25eq)、三乙胺(12.5mmol，1.25eq)及二甲基甲酰胺(1mL)并将该混合物在100℃下加热。用GC/MS监控该反应并重新按需要加入钯的乙酸盐(0.01eq)、三-O-甲苯基膦(0.04eq)、丙烯酸甲酯(1.25eq)以及三乙胺(1.25eq)，以便促进该反应完成。将该混合物倾倒入水中并用乙醚/己烷(×4)1∶1的混合物萃取。将合并的萃取物用水、随后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、经过硅胶垫过滤，滤液真空浓缩以产生粗产品。将该粗产品经过硅胶色谱处理。用乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱并产生所需要的甲基肉桂酸，一般为无色油状物。
1.4一般步骤D——通过Horner-Emmons反应生成肉桂酸酯
在0℃氮气中将磷乙酸三乙酯(13mmol，1.3eq)的无水四氢呋喃的溶液(10mL)在5分钟内加入氢化钠(14.3mmol，1.4eq)的无水四氢呋喃的混悬液中(10mL)中。随后在0℃下将该混合物搅拌20分钟。于0℃下在10分钟内加入苯甲醛(10mmol)的四氢呋喃溶液(15ml)。再在0℃下搅拌该混合物30分钟，然后在室温下搅拌直到GC/MS或TLC分析表明原料苯甲醛已经消耗尽。通常，在室温下搅拌过夜以保证起始醛完全消耗。将该混合物倾倒入水中，分离有机层并将水层用乙酸乙酯(×3)萃取。随后水洗合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩生成粗产品。该粗产品经过硅胶色谱处理。用乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱，生成所要肉桂酸乙酯，一般为无色油状物。
1.5一般步骤E——5-苯基-戊-2，4-二烯酯
在0℃氮气中将4-膦酰基巴豆酸三乙基酯(26mmol，1.3eq)的无水四氢呋喃的溶液(10mL)在5分钟内加入至氢化钠(28mmol，1.4eq，在油中60％混悬液)的无水四氢呋喃的混悬液中(15mL)中。随后在0℃下将该混合物搅拌20分钟。于0℃下在10分钟内加入苯甲醛(20mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。再在0℃下搅拌该混合物30分钟，然后在室温下搅拌直到GC/MS分析表明起始苯甲醛已经消耗尽。在室温下搅拌过夜以保证起始醛完全消耗。将该混合物倾倒入水中，分离该有机层并将水层用乙酸乙酯(×3)萃取。随后用水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩生成粗产品。该粗产品经过硅胶色谱处理。用乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱，生成所要乙酯，为无色油状物。
1.6一般步骤F——酯的水解
将所述酯(10mmol)的甲醇(50mL)溶液和水(5mL)溶液用6M氢氧化钾(20mmol，2eq)的水溶液处理，将该混合物回流加热直到TLC分析表明没有原料存在(通常2-3小时)。随后将该混合物倾倒入水(50-200mL)并用浓盐酸酸化至约pH2。过滤收集所得的羧酸，用水洗涤并真空干燥过夜。
1.7一般步骤G——溴代萘酸的铃木(Suzuki)反应
将溴-2-萘酸(2mmol)、适当的硼酸(或硼酸酯)(2.2mmol)四(三苯基膦)钯(0)(0.1mmol)、以及固体碳酸钠(6.8mmol)加入反应烧瓶，随后用氮气吹扫。加入乙腈(6mL)和水(2.5mL)并回流加热该混合物同时用力搅拌，直到起始溴-2-萘酸消耗尽。随后将该混合物在甲苯(50mL)和0.5M氢氧化钠溶液(100mL)间分层。用甲苯洗涤水层(以去除所有三苯基膦，3×20mL)，随后用浓盐酸酸化至pH 1。将萘酸衍生物用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。用水(3×20mL)和盐水(10mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，随后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过1HNMR分析该残渣，并通过硅胶色谱处理(如果需要)。
1.8一般步骤H——酰基胍的制备
将草酰氯(12mmol，1.2eq)加入羧酸(10mmol，1.0eq)的二氯甲烷(30mL)混悬液/溶液(含有一滴二甲基甲酰胺)，使得该溶液发泡。搅拌2小时后，将所得的溶液减压蒸干。将残渣溶解在干四氢呋喃(30mL)中并加入到盐酸胍的2M氢氧化钠水溶液(50mmol，5.0eq)中。在室温下搅拌进行反应1小时，随后分离该四氢呋喃层。用氯仿(100mL)随后用乙酸乙酯(100mL)萃取水层，并减压蒸发合并的有机层。将所得的残渣在氯仿(200mL)和2M氢氧化钠水溶液(100mL)间分配，分离有机层并干燥(Na2SO4)。过滤该溶液并减压干燥至有固体沉淀。此时加入己烷，以导致产物沉淀，高真空下过滤并干燥后收集该沉淀。
2.合成的具体实验例
实施例1：4-羟基茚满
将4-氨基茚满加入浓硫酸(2.4mL)的水溶液(15mL)。再加入水(15mL)并将混合物冷却至5℃。将亚硝酸钠(1.71g)的水溶液(4.5mL)按份加入该混合物中，同时保持温度低于5℃。在完成加入后，将混合物加热至室温并加入尿素(0.29g)。再搅拌该混合物5分钟，然后在45℃加热30分钟。随后将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。用2M氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物(2×100mL)，随后盐酸酸化这些水萃取物，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。随后用盐水洗涤该合并的有机萃取物并干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将所得的粗产物用硅胶色谱处理。用乙酸乙酯/己烷(1∶7)洗脱产生4-羟基茚满，为橘黄色油状物(1.0g)。
实施例2：4-茚满基三氟甲磺酸酯
在0℃下将三氟甲烷磺酸酐(1.6mL，9.8mmol)加入4-氨基茚满(1.2g，8.9mmol)的吡啶溶液(5mL)。在0℃下将所得的混合物搅拌5分钟，然后加热至室温，并随后搅拌45分钟。随后将该混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。依次用水、1M盐酸水溶液、水和盐水洗涤该合并的萃取物，随后干燥(Na2SO4)并真空浓缩以产生粗三氟甲磺酸酯，为橘黄色油状物(2.13g，89％)。
实施例3：甲基-3-(茚满-4-基)丙烯酸酯
将粗4-茚满基三氟甲磺酸酯(2.13g，8.0mmol)、丙烯酸甲酯(1.01mL，11.2mmol)、三乙胺(4.4mL，32mmol，4eq)和二氯代双(三苯基膦)钯(170mg 0.24mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在85℃下加热71小时。分出一小部分并处理后用GC/MS分析，显示存在有显著量的原料。再加入丙烯酸甲酯(0.7mL)、三乙胺(2mL)和钯催化剂(170mg)，将该混合物加热24小时。随后将该混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，用水、随后用盐水洗涤该有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩产生油状粗产物(2.4g)。用硅胶色谱处理该粗产物。用乙酸乙酯/己烷(1∶19)洗脱，产生起始三氟甲磺酸酯(812mg，38％)，为无色油状物，然后得到所需的甲基-3-(茚满-4-基)丙烯酸酯，为棕色油状物(880mg，54％)。
实施例4：甲基3-苯甲酰肉桂酸酯
将三乙胺(3.3mL，45mmol)、甲苯(4mL)和丙烯酸甲酯(2.2mL，27mmol)加入到3-溴苯甲酮(5.0g，19mmol)、乙酸钯(215mg，0.958mmol)和三-O-甲苯基膦(290mg，0.953mmol)的混合物中。将该混合物在100℃下加热18小时，该该温度下TLC分析表明反应尚未完成。另外再加入乙酸钯(215mg，0.958mmol)、三-O-甲苯基膦(290mg，0.953mmol)、三乙胺(3.3mL，45mmol)和丙烯酸甲酯(2.2mL，27mmol)，再在110℃加热该混合物18小时。在冷却至室温后，将该混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。分别用水和盐水洗涤该合并的有机层萃取物，随后干燥(MgSO4)并浓缩至棕色油状物(5.3g)。将该油状物用硅胶色谱处理。用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，得到甲基3-苯甲酰肉桂酸酯(4.6g，91％)，为黄色固体。
实施例5：3-苯甲酰肉桂酸
将5M氢氧化钾(10mL，50mmol)溶液加入到甲基3-苯甲酰肉桂酸酯(2.5g，9.4mmol)的甲醇溶液(20mL)中并在室温下搅拌该混合物18小时。浓缩该混合物并用1M盐酸水溶液酸化到pH1。通过过滤收集所得到沉淀并真空干燥产生3-苯甲酰肉桂酸(2.2g，93％)，为黄色固体。
实施例6：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酸
将5-溴-2-萘酸(2.12g，8.44mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(1.84g，8.86mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(502mg，0.435mmol)的混合物置于250mL圆底烧瓶，将其用氮气排空并吹扫(三轮)。通过注射器向混合物加入乙腈(40mL)和2M碳酸钠水溶液(10mL)，并在氮气中将混合物加热回流22小时。冷却该反应混合物，然后加入1M盐酸水溶液(30mL)并随后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，并真空干燥以产生粗产物(空气干燥后为2.98g)。将该粗原料溶液在热乙醇(150mL)中并过滤，同时加热至去除黄色杂质(120mg)。真空浓缩该滤液并将该残渣在二氯甲烷(30mL)中重结晶以提供5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酸，为白色固体(724mg，34％)。通过在二氯甲烷(20mL)中的重结晶从浓缩的母液中得到另一部分的5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酸(527mg，25％)。
实施例7：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘甲酰胍
在氮气中将草酰氯(1.1mL，13mmol)加入到含有二甲基甲酰胺(2滴)的5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘酸(1.19g，4.71mmol)的无水二氯甲烷(200mL(在反应过程中按份加入影响溶解度))溶液中，并将该混合物在室温下搅拌4.25小时。随后将该反应混合物在40℃下加热1小时，然后减压浓缩。将所得的粗酰氯在无水四氢呋喃(50mL)中混悬，将该混合物滴加入盐酸胍(2.09g，21.9mmol)的2M氢氧化钠水溶液中，随后将该反应混合物搅拌30分钟。分离有机相，并用氯仿(3×30mL)然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相。依次用1M氢氧化钠水溶液(60mL)和水(40mL)洗涤该合并的有机萃取物，随后干燥(Na2SO4)并真空浓缩以产生玻璃状固体(高真空干燥后1.45g)。将该固体溶解在二氯甲烷中，随后缓慢蒸干得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘甲酰胍，为黄色固体(1.15g，83％)。
实施例8：2，3-亚甲基二氧肉桂酸乙酯
在0℃下的氮气中将三乙基磷乙酸(4.05mL，20.2mmol)滴加入搅拌的氢化钠(0.80g，20mmol)的无水四氢呋喃(20mL)混悬液中。在0℃下搅拌该混合物20分钟。在0℃滴加2，3-次甲基二氧苯甲醛(2.50g，16.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。搅拌该混合物2小时，同时加热至室温。将该混合物倾倒入水(250mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×250mL)。随后将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将该粗产物用硅胶色谱处理。用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，产生2，3-亚甲基二氧肉桂酸乙酯，为无色固体(3.50g，92％)。
实施例9：2，3-亚甲基二氧肉桂酸
将2，3-亚甲基二氧肉桂酸乙酯(3.4g)的甲醇(25mL)溶液和水(5mL)溶液用氢氧化钾(4.3g)的水溶液(25mL)处理。室温下搅拌该混合物过夜，然后真空浓缩至其最初的一半体积。随后用浓盐酸酸化该浓缩物以生成2，3-亚甲二氧基肉桂酸，为无色固体(2.81g，95％)，其通过过滤收集并真空干燥过夜。
实施例10：2，3-亚甲基二氧肉桂酰基胍
将草酰氯(0.68mL，7.8mmol)加入含有一滴二甲基甲酰胺的2，3-亚甲基二氧肉桂酸(500mg，2.6mmol)的二氯甲烷(5mL)混悬液中。将该混合物物搅拌2.5小时并减压蒸干所得的溶液。将残渣溶解在干四氢呋喃(5mL)中并加入到2M盐酸胍(1.24g，13mmol)的氢氧化钠水溶液(8mL)中。在室温下搅拌进行反应1小时，并随后加入氯仿。通过过滤收集所得的粗产物(100mg)的沉淀。用氯仿(3×30mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取该滤液。用2M氢氧化钠水溶液(20mL)、水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并减压浓缩以生成另外的粗产物(400mg)。合并两批粗产物，在氯仿(10mL)中混悬，剧烈搅拌20分钟。通过过滤收集2，3-亚甲基二氧肉桂酰胍并真空干燥。
实施例11：使用细菌生物测定法检测混合物的抗病毒活性
在本实施例中使用的用于检测化合物对于不同病毒靶标的抗病毒活性的细菌生物测定法，其在PCT/2004/000866中详细描述，通过引用的方式全文并入于此。该测定与下文描述的GBV-B及BVDV联合使用，以确保能够鉴别所有的活性化合物，其中一些在一种或另一种检测中是有活性的，而一些化合物可能在两种检测中都具有活性。
简要地讲，用于筛选潜在的抗HCV化合物的细菌生物测定是基于HCVp7离子通道蛋白。p7是由HCV编码的小膜蛋白质，其具有支持病毒生长和/或复制的功能活性。
p7编码的合成cDNA片段cDp7.coli(其中优化密码子用于表达大肠杆菌中的p7蛋白)被克隆入表达质粒pPL451，创建了载体pPLp7，其中p7表达是可温度诱导的，如在PCT/2004/000866详细地描述。观测到在37℃表达p7的大肠杆菌细胞的生长受到抑制表明p7离子通道具有消散由细菌细胞维持的正常Na+梯度的功能。特定化合物应用位点周围生长的色圈表明该化合物已经抑制了p7离子通道活性的表达，在该化合物缺失时该离子通道具有阻止生长的活性。
通过一段时间的观察后，将得到的细菌生物测定检测结果累积并求平均后，在如下的表1中进行概述。
表1：本发明化合物的平均细菌生物测定检测分值
平均生物测定
检测分值
化合物名称 BIT# HCV p7
(3-苯甲酰基)肉桂酰胍 216 1.3
2，3-亚甲基二氧肉桂酰胍 217 1.0
5-甲基-2-萘甲酰胍 218 1.7
3(茚满-4-基)-丙烯酰胍 222 2.0
5-溴-6-甲氧基-2-萘甲酰胍 223 0.5
5-噻吩-3-基-2-萘甲酰胍 224 1.10
5-(1-甲基吡唑-4-基)2-萘甲酰胍 225 1.20
3，4-二氯肉桂酰胍 300 1.12
(1-甲氧基-2-萘甲酰基)胍 301 0.25
(3-甲氧基-2-萘甲酰基)胍 302 0.76
(5-溴-2-萘甲酰基)胍 303 0.62
(1，4-二甲氧基--2-萘甲酰基)胍 304 0.60
(6-(3-噻吩基)-2-萘甲酰基)胍 305 0.08
(6-甲基-2-萘甲酰基)胍 306 0.07
(5-苯基-2-萘甲酰基)胍 307 0.46
(5-(噻吩-2-基)-2-萘甲酰基)胍 308 0.55
(5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-2-萘甲酰基)胍 310 0.36
(5-(3-呋喃基)-2-萘甲酰基)胍 311 0.81
(5-环丙基-2-萘甲酰基)胍 312 1.00
(5-氯-2-萘甲酰基)胍 313 1.30
(6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘甲酰基)醋酸胍 314 4.03
(5-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-萘甲酰基)胍 315 0.20
(5-(2-氯苯基)-2-萘甲酰基)胍 316 0.37
(5-(4-(乙酰氨基)苯基)-2-萘甲酰基)胍 317 0.06
(5-(3-(乙酰氨基)苯基)-2-萘甲酰基)胍 318 0.73
(5-(4-((甲基磺酰基)氨基)苯基)-2-萘甲酰基)
胍 319 0.10
测定阳性对照
(3-溴肉桂酰基)胍 BIT067 2.00
5-溴-2-氟肉桂酰胍 BIT124 2.70
在本测定中使用阳性对照以确保测定的进行而不是用于比较化合物的相对活性。零以上的结果表明该化合物具有潜在的抗病毒活性。
实施例12-检测p7抑制剂抗丙肝病毒
由于缺少普遍可行的细胞培养模型系统，对新型潜在HCV药物的抗病毒功效的检测难以进行。使用替代的黄病毒属系统，尤其是GBV-B和BVDV(牛病毒的腹泻病毒)系统检测提出的p7抑制剂。
GBV-B是与HCV关联最紧密的黄病毒，具有27-33％的核苷酸序列同一性以及相对完整多肽序列有28％的氨基酸相似性。该病毒表现为用于HCV的良好的代用系统，这是因为其感染小型新大陆灵长类并有效地体外复制初级狨猴肝细胞(PMH)培养。HCVp7的GBV-B同系物被称为p13。本文表明相应于p13的两个C末端跨膜螺旋的合成肽(其具有相对于p7的最大的同源性)形成阳离子选择性离子通道，如p7通道一样，该通道被金刚烷胺所阻断(Premkumar等，2006)。另一方面，和p7不同，HMA不抑制p13通道。这些观测证实了该两个同源染色体通道具有相似的而非同样的结构特征。
选择的BIT化合物——通过筛选HCVp7抑制剂的细菌检测——被检测为能够抑制GBV-B在初级狨猴肝细胞中的复制(参见图1)。在植入10×GBV-B阳性狨猴血清后，将肝细胞接种3日。吸附HCV两小时，并随后洗涤该细胞三次且在用激素和生长因子补充的新鲜无血清培养液(SFM)中培养两天。测定释放到培养基上清液的病毒作为病毒RNA的复制数量，例如通过实时RT-PCR来测定。在病毒培养(“预处理”)前30分钟或在接种及洗涤步骤(“后处理”)之后立即将溶解在DMSO中的化合物加入到该培养液中。本实验中不包括治疗、阴性(仅DMSO)及阳性(10μg/ml Poly I：C)对照。化合物的对于肝细胞的毒性是通过标准MTT检测来测定的。
最惊人的结果在于用20μM BIT225预处理的细胞，其中在培养上清液中未检测到病毒。20μM BIT100降低的病毒复制超过1.0log并且比聚肌苷酸阳性对照更有力地抑制病毒。当接种后加入该化合物时，BIT225和BIT100两者的功效略有减弱，表明化合物可以正好在病毒生命周期的早期发挥作用。图1中的化合物没有在20μM表现出对于对肝细胞的细胞毒性。
BVDV属于黄病毒科的鼠疫病毒属并且广泛用作识别潜在HCV抗病毒药物的替代模型系统，这是由于其基因组结构、基因产物和复制循环具有很多相似性。另外，与GBV-B不同，其仅能够在初级肝细胞中培养，BVDV易于在组织培养中生长且通常使用的菌株是细胞病变的，有助于抗病毒药物的检测。BVDV的HCVp7相似物显示能形成离子通道并对于感染病毒颗粒的产生是必需的(Harada等，2000和Griffin等，2005)。
所选择的BIT化合物对抗BVDV的抗病毒评价外包给南方研究所(SRI)，美国马里兰州Fredrick。使用简单的细胞保护形式，其中化合物的抗病毒功效以其在Madin-Darby牛肾细胞中的降低BVDV感染的细胞病变的能力来评价。
应用病毒诱导的致细胞病变作用(CPE)-抑制检测过程来评价化合物对抗牛病毒性腹泻病毒(BVDV)株NADL(在T-75烧瓶(1，2)中通过的Madin-Darby牛肾(MDBK)细胞中)的抗病毒活性。设计抗病毒检测以测试每个化合物(重复三次)对于攻击病毒的半对数浓度。细胞对照(CC)含有单独的培养基，病毒感染的细胞对照(VC)含有培养基和病毒，药物细胞毒性对照含有培养基和各个药物浓度、试剂对照仅含有培养基(没有细胞)，且药物比色对照含有药物和培养基(没有细胞)，上述这些同时与检测样品运行。人干扰素-α2b用作阳性对照化合物。在检测的前一天，将这些细胞胰蛋白酶化、压片、计数并以1×104/孔重新混悬，该孔位于96孔平底组织培养皿的组织培养基中，其中每个孔的体积为100μl。在植入细胞的随后一天，洗涤该孔并用完整介质(2％血清)替代该介质，该完整介质含有在半对数系列的介质中稀释的不同浓度的检测化合物。在每个实验前，将病毒的预滴定的部分从冰箱(80℃)中去除。将该病毒稀释入组织培养基，以便加入各个孔的病毒的量将在感染后6-7天全部杀死细胞。在37℃下在含有5％CO2的增湿的环境中培养该盘直到在未处理的病毒对照培养中观测到最大CPE(～7天)。使用Cell Titer 96(Promega公司)检测到CPE被该化合物抑制。使用比色法用于测定活细胞的数量。使用计算机程序来计算病毒感染孔的CPE降低的百分比和未感染药物对照孔的细胞活性的百分比。使用具有半对数曲线拟合的回归分析程序来计算将CPE降低了50％的最小抑制药物浓度(IC50)及导致活细胞降低50％的最小毒性药物浓度(TI50)。通过由IC50划分TC50来测定每个活性化合物的治疗指数(TI50)。
分别在未感染的细胞中测定药物毒性，十一个BIT化合物在第一个实验中检测，其中在感染前将所述化合物加入到所述细胞中并在整个实验中维持。它们中的两个——BIT225及BIT314复原不到微摩尔IC50值(参见下面的表2)。
表2-抗病毒功效对MDBK细胞中的BVDV
化合物 IC54 TC59 AI
BIT-225 0.53μM 11.6μM 21.7
BIT-300 N/A 3.69μM N/A
BIT-124 N/A 5.21μM N/A
BIT-33 3.64μM 25.2μM 6.91
BIT-143 4.66μM 17.0μM 3.65
BIT-93 16.7μM ＞30.0μM ＞1.80
BIT-123 N/A 9.92μM N/A
BIT-137 N/A 16.5μM N/A
BIT-110 N/A 16.8μM N/A
BIT-314 0.21μM 11.6μM 54.2
BIT-223 4.38μM ＞30.0μM ＞6.85
IFN-α 20.6IU/mL ＞500IU/mL ＞24.3
N/A＝未获得
随后用BIT225的重复的检测复原0.33μM相似IC50值。也检测了本发明的另外的化合物，如在以下表2a所示。
表2a
实施例13-BIT225与IFN或利巴韦林联用抑制HCV
检测BIT225/IFN和BIT225/利巴韦林的联合对抗病毒。图2、3和4表明各个药物分别地产生下列EC50值：BIT225、314nM、rIFNα-2b、21.7IU/ml；但对于利巴韦林本身，仅在大于20μg/ml的范围内检测到微笑的抗病毒活性。
依据各个化合物单独检测时的活性计算药物联用的效果。将预期相加的抗病毒保护活性从各个组合浓度下试验测定的抗病毒活性中扣除，得到阳性值(协同作用)、阴性值(拮抗作用)或零(相加作用)。在95％置信区间计算协同作用容积(单位为浓度乘浓度乘百分比，例如μM2％、nM2％、nMμM％等等)。对于这些研究，拮抗被定义为药物浓度产生协同作用容量大于50。轻度协同活性和高度协同活性经过运算分别定义为产生协同作用的体积为50-100及＞100。相加的药物相互作用具有-50至50范围内的协同容积，同时-50至-100间的协同作用容积被认为是轻度拮抗作用以及那些＜-100的被认为是高度拮抗作用。
表3概述联合研究的结果：BIT225和IFN具有87IU/mlμM％的平均协同作用容积，表示轻度协同作用，尽管应注意该值接近于“高度协同”界限以及在该三个实验之一中该相互作用被发现为高度协同。有趣的是，BIT225/利巴韦林联合为轻度拮抗。在这些实验中，利巴韦林自身不具有抗病毒活性，该结果表明利巴韦林拮抗BIT225的强烈的抗病毒活性。
尽管本文试图将抗病毒化合物的不同联合间的协同作用“划分等级”，但应当理解的是，该术语“协同作用”也通常用于其绝对意义且因此协同作用的任何等级被认为是相关的并且相对于本发明的联合是显著的。
表3-BVDV联合检测
实施例14-使用BIT225、IFN和利巴韦林对HCV的抑制
上述联合研究的结果揭示了在BIT225和IFNα的抗病毒活性间的协同作用。从文献中已知尽管利巴韦林具有非常轻微的抗BVDV自身的活性(参见图4)，但该化合物增强了IFNα的抗病毒活性。有趣的是，尽管报道过在利巴韦林和BIT225间的轻度的拮抗作用(参见表3)，但其在两种药物的更高浓度下显著地检测到。
检测了BIT225、IFNα和利巴韦林的联合的效应。选择IFNα的两个固定的小于EC50浓度(5和10IU/ml)并被检测对抗变化的BIT225和利巴韦林的浓度：8两倍稀释的BIT225来自高检测浓度4μM和5两倍稀释的利巴韦林来自高检测浓度的20μg/ml被检测到。表4所示的结果表明检测到IFNα两个固定浓度的在BIT225和利巴韦林间的高度协同作用的抗病毒活性。
表4
进一步的数据分析揭示了病毒CPE的70％抑制，对于5IU/ml IFNα加检测最低浓度(31nM)的BIT225，加检测最低浓度(1.25μg/ml)的利巴韦林。同样低的浓度的BIT225和利巴韦林，在10IU IFNα的存在下产生90％病毒抑制。对于比较，从早期研究5IU IFNα单独产生～8％抑制；31nM BIT225单独产生～5％抑制；并且1.25μg/ml利巴韦林单独未表现出抗病毒活性。三种联用清楚地对于BVDV高度地有效。
图5表示病毒抑制的水平，其表现在于在不存在IFNα时的31nMBIT225和/或1.25μg利巴韦林。
图6表明在存在5和10IU/m IFNα的情况下对于BIT225的全程剂量响应曲线，并且表明加入1.25μg/ml的增强的抗病毒作用。该附图表明在存在5和10IU/m IFNα的情况下对于利巴韦林的全程剂量响应曲线。
用Prism软件及驱使的Hill倾斜标准反曲线拟合，在5或10IU/mlIFNα的存在下对于BIT225的EC50值分别测定为92(95％CI：22-385)nM和71(95％CI：41-1240)nM。相似曲线拟合使可变Hill倾斜产生EC50值或149和125nM，极好地与先前的实验所测定的值吻合。
不可能针对来自实验的数据测定EC50值，在实验中加入利巴韦林，这是因为所用药物联用检测产生＞70％的病毒CPE的抑制。
概述
化合物BIT225的联用研究表明
BIT225单独地具有良好的抗病毒活性，其EC50值为314nM(95％CI：295-333)。
BIT225联用IFNα表现协同作用；在5IU/ml IFNα存在的情况下BIT225的EC50值更低至～92nM(95％CI：22-385)。
相对于低的31nM BIT225、5IU/m IFNα和1.25μg/ml利巴韦林，BIT225、IFNα和利巴韦林的三者联用高度协同，产生70％病毒CPE的抑制。
能够获得三种化合物的各种联用的完全病毒抑制：例如；5IU/mlIFNα+500nMBIT225+2.5μg/ml利巴韦林或；10IU/ml IFNα+31nMBIT225+2.5μg/ml利巴韦林。
实施例15-使用BIT225与核苷类似物2’-C-甲基腺苷或2’-C-甲基胞苷的联用的HCV的抑制。
本发明的核苷类似物可以使用在以下文献中描述的方案来合成：Hecker SJ等(2007)J.Med Chem.50(16)，3891-6(对于2’-C-甲基腺苷)以及Antiviral Research(2007)73(3)，161-8(for 2’-C-甲基胞苷)。也可以通过市售途径来获得核苷类似物，诸如NANJINGBAIFULITECHNOLOGY CO.，LTD.(NAN JING BAI FU LI KE JI YOU XIANZE REN GONG SI)，RM 701，BLDG 15，High-Tech Zone，210061中国南京。
表5-BVDV联用试验
上述表5概括化合物BIT225和核苷类似物以及化合物BIT314与IFN和/或利巴韦林的联用研究的结果。
如本文所示，BIT225/2’-C-甲基腺苷和BIT225/2’-C-甲基胞苷的联用被检测对抗病毒。图7表示每个核苷类似物是活性的，各个的EC50值如下：2’-C-甲基腺苷EC50＝2.16μM(95％CI：1.54至3.03μM)；2’-C-甲基胞苷EC50＝2.75μM(95％CI：0.86至8.7μM)。
如前所述，用各个化合物单独测试的活性来计算药物联用的效果。将预期相加的抗病毒活性从在每个联用浓度的实验所测定的抗病毒活性中扣除，产生阳性值(协同作用)、阴性值(拮抗作用)或零(加和性)。在95％置信区间计算协同作用(以浓度乘浓度乘时间百分比为单位，例如μM2％、nM2％、nMμM％，等等)。对于这些研究，协同作用被定义为药物联用产生协同作用容积大于50。在操作上将轻度协同作用活性和高度协同作用活性分别定义为产生协同作用容积50-100及＞100。相加的药物相互作用的协同作用容积的范围是-50至50，而协同作用容积在-50至100间被认为是轻度拮抗作用，那些＜-100的为高度拮抗作用。
图5概括了联用研究的结果：BIT225和2’-C-甲基腺苷具有106μM2％的平均协同作用容积，表明“高度”协同作用。BIT225和2’-C-甲基胞苷具有μM2％的平均协同作用容积，表明“轻度”协同作用。
图8和9分别表示在不同浓度的2’-C-甲基腺苷或2’-C-甲基胞苷存在下的对于BIT225的剂量响应曲线的变化。
实施例16-BIT314与IFN联用对HCV的抑制
检测BIT314/IFN对抗病毒。用BIT314单独检测对抗BVDV的两个先前的实验产生的EC50值为210nM和390nM(平均＝300nM)。相似地，我们先前测定的对于rIFNα-2b的EC50值为21.7IU/ml。图10包括对于BIT314的剂量响应曲线，如在第三个实验中所测定的，其为这些联用研究的一部分。在那个实验中BIT314的EC50值为540nM。
如前所述，以各个化合物单独检测时的活性计算药物联用的效果，如实施例15所描述的。表5概述了联用研究的结果：BIT314和IFN的平均协同作用容积为311μMIU/ml％，表明“高度”协同作用。
实施例17-使用BIT314、IFN和利巴韦林的三者联用的HCV抑制
上述联用研究的结果揭示在BIT314和IFNα的抗病毒活性间的强烈的协同作用。从文献已知尽管利巴韦林自身的抗BVDV活性非常小(参见图4)，该化合物增强了IFNα的抗病毒活性。
检测BIT314、IFNα和利巴韦林的联用的效果。选择并检测对于BIT314和利巴韦林不同浓度的单个固定的-EC50以下-IFNα的浓度：从高检测浓度4μM的BIT314的8两倍稀释和从高检测浓度20μg/ml的利巴韦林的5两倍稀释被检测。结果在表X中概括，表明在IFNα的存在下BIT314和利巴韦林间的高度协同作用抗病毒活性：361μMμg/ml％的协同作用/拮抗作用。
图10表示在不同浓度的rIFNα-ab的存在下的BIT314的全程剂量响应曲线，图11表明通过加入5IU/m IFNα+1.25μg/ml利巴韦林和5IU/m IFNα+2.5μg/ml利巴韦林提高抗病毒效果。在该实验中，对于BIT314单独的EC50值为540nM(95％CI：389至739nM)；在5IU/mlIFNα加1.25μg/ml利巴韦林的存在下为183nM(95％CI：148至226nM)，如用Prism软件所产生的标准反曲线拟合所测定的。
概述
结合化合物BIT314的联用研究表明：
BIT314单独具有良好的抗病毒活性，其平均EC50值为380nM(SEM 95.4，n＝3)。
BIT314与IFNα联用表现协同作用，BIT314的EC50值在40IU/mlIFNα的存在下低于大约60nM。
BIT314、IFNα和利巴韦林的三者联用产生很强的协同作用，产生病毒CPE的70％抑制，其浓度低为62nM BIT314、5IU/m IFNα和2.5μg/ml利巴韦林。
以三种化合物的不同联用能够得到完全的病毒抑制：例如，5IU/ml IFNα+250nMBIT314+2.5μg/ml Ribavirin或5IU/mlIFNα+500nM BIT314+1.25μg/ml利巴韦林。
尽管本发明结合具体实施方式来进行描述，但应当理解的是，也包括本发明的原则和主旨相一致的变化与修改。
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Claims (14)

1.一种用于治疗HCV的组合物，包括式I的化合物及其药学上可接受的盐，和与其联用的至少一种具有抗病毒活性的其它药物：
其中，
R1是
以及，n为1、2、3或4；
Q为其中R2是直链或支链烷基，以及
X是氢或烷氧基，
其中所述组合物包括：
5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘甲酰基胍和IFNα-2b，
5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘甲酰基胍和IFNα-2b和利巴韦林，
(6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘甲酰基)乙酸胍和IFNα-2b，
(6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘甲酰基)乙酸胍和IFNα-2b和利巴韦林，
5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘甲酰基胍和2’-C-甲基腺苷，或
5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-萘甲酰基胍和2’-C-甲基胞苷。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式I化合物中胍基部分的胺或亚胺基团以游离碱、水合物、有机或无机盐或其组合的形式存在。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的单个组分能同时施用。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的单个组分能以顺序方式和以任何次序分别施用。
5.一种用于治疗HCV的药物组合物，包括权利要求1至4任一项所述的组合物以及一种或多种药用载体或衍生物。
6.权利要求1-4任一项所述的组合物在制备用于降低、延缓或抑制在被所述HCV感染或暴露于HCV的细胞中HCV的生长和/或复制的药物中的应用。
7.权利要求1-4任一项所述的组合物在制备用于防止暴露于HCV的细胞感染的药物中的应用。
8.权利要求1-4任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防性治疗暴露于HCV或被HCV感染的对象的药物中的应用。
9.权利要求1-4任一项所述的组合物在制备用于治疗对象所患丙型肝炎的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述药物抑制HCV p7蛋白。
11.根据权利要求9所述的应用，其中所述药物经由静脉(iv)、腹膜内、皮下、颅内、皮内、肌肉内、眼内、鞘内、大脑内、鼻内、转化粘液质、或通过口腔、直肠注入、通过静脉滴注、贴膜或植入施予。
12.根据权利要求9所述的应用，其中所述对象是哺乳动物、家畜、宠物、实验室试验动物或捕获的野生动物。
13.根据权利要求12所述的应用，其中所述哺乳动物是灵长类动物。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述灵长类动物是人。
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