JP2010535154A - C型肝炎抗ウイルス組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式I:
もしくは
nは、1、2、3、または4であり;
Fは独立して、
Qは独立して、水素、アルコキシ(特にメトキシ)、アルキル(特にメチル)、シクロアルキル、チエニル、フリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニル、ハロ(特に、クロロもしくはブロモ)、ヘテロ環(「het」)であるか、またはQは独立して、
Xは、水素またはアルコキシである]
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む、組成物を提供する。
本発明は、HCVの治療のための組成物であって、抗ウイルス活性を有する少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせた、式I:
nは、1、2、3、または4であり;
Fは独立して、
Qは独立して、水素、アルコキシ(特にメトキシ)、アルキル(特にメチル)、シクロアルキル、チエニル、フリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニル、ハロ(特に、クロロもしくはブロモ)、ヘテロ環(「het」)であるか、またはQは独立して、
(式中、R3は、
Xは、水素またはアルコキシである]
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む、組成物に関する。
下記構造を含む(3-ベンゾイル)シンナモイルグアニジン
下記構造を含む5-メチル-2-ナフトイルグアニジン
Handbook. A Martindale Companion Volume、Ainley Wade編、第19版、The Pharmaceutical Press London、CRC Handbook of Chemistry and Physics、Robert C. Weast Ph D編、CRC Press Inc.;Goodman and Gilman's;The Pharmacological basis of Therapeutics.第9版.McGraw Hill;Remington;およびThe Science and Practice of Pharmacy、第19版、Alfonso R. Gennaro編、Mack Publishing Co. Easton Pennsylvaniaなどの教科書から当業者が容易に利用できる。
本発明の全ての化合物の抗ウイルス活性については、本明細書に記載されているかもしくはその全体が参照により本明細書に組み入れられるPCT/AU2004/000866により詳細に記載されている方法を用いて確認することができるし、かつ確認されている。さらに、本明細書に記載されているか、参照した刊行物に記載されているか、またはさもなければ当業者に公知の、一般と特定の両方の、本発明の化合物の合成のための方法を用いて、本発明の全ての化合物を調製することができる。有用な合成プロトコルは、その全体が参照により本明細書に組み入れられるPCT/AU2006/000880にも提供されている。
i)Yamamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1282によって例示された、酸塩化物からの合成
ii)米国特許第2,734,904号によって例示された、単純エステルからの合成
iii)米国特許第5,883,133号によって例示された、カルボニルジイミダゾールによるインサイチューでの活性化を介した、カルボン酸からの合成。
i)Chemical Reviews, 1944, 35, 156、およびその中に含まれる参考文献に記載されている、マロン酸と芳香族アルデヒドおよび塩基との反応(ドブナー縮合)。
ii)Organic Reactions, 1942, 1, 210、およびその中に含まれる参考文献に記載されている、無水酢酸と芳香族アルデヒドおよび塩基との反応(パーキン反応)。
iii)Organic Reactions, 1982, 28, 345、およびその中に含まれる参考文献に記載されている、パラジウム触媒を用いたアクリル酸およびその単純エステルと芳香族ハライドまたは芳香族トリフラートとの反応(ヘック反応)。
iv)Organic Reactions, 1977, 25, 73、およびその中に含まれる参考文献に記載されている、ホスホノ酢酸トリアルキルと芳香族アルデヒドおよび塩基との反応(ホルナー・エモンズ反応)。
1.1 一般的手順A - アリールトリフラートの調製
0℃のフェノール(10mmol)のピリジン溶液(7mL)に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(11mmol、1.1eq)をゆっくりと添加した。得られた混合物を0℃でさらに5分間撹拌した後、室温まで加温し、TLC分析によって出発フェノールが消費されてしまったことが示されるまで撹拌した。その後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで(3回)抽出した。合わせた抽出物を、水、1M塩酸水溶液、水、およびブラインで連続的に洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出することにより、所望のアリールトリフラートが、通常は無色オイルとして得られた。
ジメチルホルムアミド(30mL)中のフェニルトリフラート(10mmol)、アクリル酸メチル(14mmol、1.4eq)、トリエチルアミン(40mmol、4eq)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.3mmol、0.03eq)の混合物を90℃で加熱した。この反応をGC/MSでモニタリングし、反応を完了させるべく、新しいバッチのアクリル酸メチル(1eq)、トリエチルアミン(2eq)、およびパラジウム触媒(0.03eq)を必要に応じて添加した。その後、この混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル/ヘキサンの1:1混合物で(3回)抽出した。合わせた抽出物を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルのパッドに通して濾過し、濾過物を真空中で濃縮して、粗生成物をオイルとして得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出することにより、所望のケイ皮酸メチルが、通常は無色オイルとして得られた。
臭化アリール(10mmol)、酢酸パラジウム(0.1mmol, 0.01eq)、およびトリ-o-トリルホスフィン(0.4mmol, 0.04eq)を反応フラスコに添加し、窒素でパージした。その後、これに、アクリル酸メチル(12.5mmol, 1.25eq)、トリエチルアミン(12.5mmol, 1.25eq)、およびジメチルホルムアミド(1mL)を添加し、混合物を100℃で加熱した。この反応をGC/MSでモニタリングし、反応を完了させるべく、新しいバッチの酢酸パラジウム(0.01eq)、トリ-o-トリルホスフィン(0.04eq)、アクリル酸メチル(1.25eq)、およびトリエチルアミン(1.25eq)を必要に応じて添加した。この混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル/ヘキサンの1:1混合物で(4回)抽出した。合わせた抽出物を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルのパッドに通して濾過し、濾過物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出することにより、所望のケイ皮酸メチルが、通常は無色オイルとして得られた。
トリエチルホスホノ酢酸(13mmol, 1.3eq)の無水テトラヒドロフラン溶液(10mL)を、0℃窒素下で、5分間かけて、水素化ナトリウム(14.3mmol, 1.4eq)の無水テトラヒドロフラン懸濁液(10mL)に添加した。その後、この混合物を0℃で20分間撹拌した。その後、ベンズアルデヒド(10mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)を0℃で10分間かけて添加した。この混合物を0℃でさらに30分間撹拌した後、GC/MSまたはTLC分析によってベンズアルデヒド出発材料が消費されてしまったことが示されるまで室温で撹拌した。典型的には、出発アルデヒドの完全な消費を確実にするために、反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、その有機層を分離し、その水層を酢酸エチルで(3回)抽出した。その後、合わせた有機抽出物を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出することにより、所望のケイ皮酸エチルが、通常は無色オイルとして得られた。
トリエチル4-ホスホノクロトネート(26mmol、1.3eq)の無水テトラヒドロフラン溶液(10mL)を、0℃窒素下で、5分間かけて、水素化ナトリウム(28mmol、1.4eq、60%油中懸濁)の無水テトラヒドロフラン懸濁液(15mL)に添加した。その後、この混合物を0℃で20分間撹拌した。その後、ベンズアルデヒド(20mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を0℃で10分間かけて添加した。この混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、その後、GC/MS分析によって出発アルデヒドが消費されてしまったことが示されるまで室温で撹拌させた。この反応混合物を水に注ぎ、その有機層を分離し、その水層を酢酸エチルで(3回)抽出した。その後、合わせた有機抽出物を、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、粗エチルエステルをオイルとして得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出することにより、所望のエチルエステルが無色オイルとして得られた。
エステル(10mmol)のメタノール(50mL)および水(5mL)溶液を、6M水酸化カリウム(20mmol、2eq)の水溶液で処理し、混合物を、TLC分析によって出発材料がもはや存在しないことが示されるまで(通常2〜3時間)還流下で加熱した。その後、この混合物を水(50〜200mL)に注ぎ、濃塩酸で約pH2まで酸性化した。得られたカルボン酸を濾過で回収し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。
ブロモ-2-ナフトエ酸(2mmol)、適当なボロン酸(またはボロン酸エステル)(2.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1mmol)、および固形炭酸ナトリウム(6.8mmol)を反応フラスコに添加し、その後これを窒素でパージした。アセトニトリル(6mL)および水(2.5mL)を添加し、混合物を、出発ブロモ-2-ナフトエ酸が消費されてしまうまで激しく撹拌しながら還流下で加熱した。その後、この反応混合物を、トルエン(50mL)と0.5M水酸化ナトリウム溶液(100mL)の間に分配した。この水層を(トリフェニルホスフィンを全て取り除くために)トルエン(3×20mL)で洗浄し、その後、濃塩酸でpH1まで酸性化した。このナフトエ酸誘導体を酢酸エチル(4×20mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、水(3×20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。この残渣を1H NMRで分析し、(必要な場合には)シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
1滴のジメチルホルムアミドを含むカルボン酸(10mmol、1.0eq)のジクロロメタン懸濁液/溶液(30mL)に、この溶液を発泡させる塩化オキサリル(12mmol、1.2eq)を添加した。2時間撹拌した後、得られた溶液を、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残渣を乾燥テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、塩酸グアニジン(50mmol、5.0eq)の2M水酸化ナトリウム水溶液(30mL)に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン層を分離した。この水層をクロロホルム(100mL)、次いで酢酸エチル(100mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をクロロホルム(200mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(100mL)の間で分配し、その有機層を分離し、乾燥させた(Na2SO4)。この溶液を濾過し、固体が沈殿し始める時点まで減圧下で蒸発させた。この時点で、ヘキサンを添加して、濾過により回収しかつ高真空下で乾燥させた生成物を沈殿させた。
実施例1:4-ヒドロキシインダン
4-アミノインダン(3.0g)を濃硫酸(2.4mL)の水溶液(15mL)に添加した。さらに水(15mL)を添加し、混合物を5℃まで冷却した。5℃未満の温度を維持しながら、亜硝酸ナトリウム(1.71g)の水溶液(4.5mL)をこの混合物に少しずつ添加した。添加し終わった後、混合物を室温まで加温し、尿素(0.29g)を添加した。この混合物をさらに5分間撹拌した後、45℃で30分間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、2M水酸化ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、その後、これらの水性抽出物を塩酸で酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。その後、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)後、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサン(1:7)で溶出することにより、4-ヒドロキシインダンがオレンジ色オイル(1.0g)として得られた。
0℃の4-ヒドロキシインダン(1.2g,
8.9mmol)のピリジン溶液に、トリフルオロメタンスルホン無水物(1.6mL、9.8mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌した後、室温まで加温し、その後、45分間撹拌した。その後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水、1M塩酸水溶液、水、およびブラインで連続的に洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗トリフレートをオレンジ色オイル(2.13g、89%)として得た。
ジメチルホルムアミド(15mL)中の粗4-インダニルトリフレート(2.13g、8.0mmol9、アクリル酸メチル(1.01mL、11.2mmol)、トリエチルアミン(4.4mL、32mmol、4eq)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(170mg、0.24mmol)の混合物を85℃で71時間加熱した。少量のアリコートを取り出し、GC/MS分析で調べ、それによりかなりの量の出発材料がまだ存在することが明らかになった。追加のアクリル酸メチル(0.7mL)、トリエチルアミン(2mL)、およびパラジウム触媒(170mg)を添加し、混合物をさらに24時間加熱した。その後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を、水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗生成物を油(2.4g)として得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサン(1:19)で溶出することにより、出発トリフレート(812mg、38%)が無色オイルとして得られ、その後、所望のメチル3-(インダン-4-イル)アクリレートが茶色オイル(880mg、54%)として得られた。
3-ブロモベンゾフェノン(5.0g、19mmol)、酢酸パラジウム(215mg、0.958mmol)、およびトリ-o-トリルホスフィン(290mg、0.953mmol)の混合物に、トリエチルアミン(3.3mL、45mmol)、トルエン(4mL)、およびアクリル酸メチル(2.2mL、27mmol)を添加した。この混合物を100℃で18時間加熱した。この時点でTLC分析により、反応がまだ不完全であることが示された。さらなる部分の酢酸パラジウム(215mg、0.958mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(290mg、0.953mmol)、トリエチルアミン(3.3mL、45mmol)、およびアクリル酸メチル(2.2mL、27mmol)を添加し、混合物を110℃でさらに18時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、茶色オイル(5.3g)になるまで濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサン(1:9)で溶出することにより、メチル3-ベンゾイルシンナメート(4.6g、91%)が黄色固体として得られた。
5M水酸化カリウム水溶液(10mL、50mmol)を、メチル3-ベンゾイルシンナメート(2.5g、9.4mmol)のメタノール溶液(20mL)に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、1M塩酸水溶液を用いてpH1まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、3-ベンゾイルケイ皮酸(2.2 g、93%)を黄色固体として得た。
250mLの丸底フラスコ中の5-ブロモ-2-ナフトエ酸(2.12g、8.44mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾル(1.84g、8.86mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(502mg、0.435mmol)の混合物を蒸発させ、窒素でパージした(3サイクル)。この混合物にアセトニトリル(40mL)および2M炭酸ナトリウム水溶液(10mL)をシリンジで添加し、その混合物を窒素下で22時間還流下に加熱した。この反応混合物を冷却した後、1M塩酸水溶液(30mL)を添加し、その後、それを酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物(風乾後2.98g)を得た。この粗材料を熱いエタノール(150mL)に溶解し、熱いうちに濾過して、黄色不純物(120mg)を除去した。この濾過物を真空中で濃縮し、その残渣をジクロロメタン(30mL)から再結晶化し、5-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-ナフトエ酸を白色固体(724mg、34%)として得た。ジクロロメタン(20mL)からの再結晶化により、5-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-ナフトエ酸(527mg、25%)の第二収穫物が濃縮母液から得られた。
塩化オキサリル(1.1mL、13mmol)を、ジメチルホルムアミド(2滴)を含む5-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-ナフトエ酸(1.19g、4.71mmol)の無水ジクロロメタン溶液(200mL(反応の間に少しずつ添加して溶解させる))に窒素下で添加し、その混合物を室温で4.25時間撹拌した。その後、この反応混合物を40℃で1時間加熱した後、減圧下で濃縮した。得られた粗酸塩化物を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、この混合物を塩酸グアニジン(2.09g、21.9mmol)の2M水酸化ナトリウム溶液(15mL、30mmol)に滴下し、その後、この反応混合物を30分間撹拌した。この有機層を分離し、その水層をクロロホルム(3×30mL)、次いで酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、1M水酸化ナトリウム水溶液(60mL)および水(40mL)で連続的に洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、ガラス状固体(高真空下で乾燥させた後に1.45g)を得た。この固体をジクロロメタンに溶解し、その後、それをゆっくり蒸発させて、5-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-ナフトイルグアニジンを黄色固体(1.15g、83%)として得た。
ホスホノ酢酸トリエチル(4.05mL、20.2mmol)を0℃窒素下で、撹拌した水素化ナトリウム(0.80g、20mmol)の無水テトラヒドロフラン(20 mL)懸濁液に滴下した。この混合物を0℃で20分間撹拌した。2,3-メチレンジオキシベンズアルデヒド(2.50g、16.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を0℃で滴下した。この混合物を2時間撹拌し、その間にそれを室温まで加温した。この混合物を水(250mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。その後、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル/ヘキサン(1:10)で溶出することにより、エチル2,3-メチレンジオキシシンナメートが無色固体(3.50g、92%)として得られた。
エチル2,3-メチレンジオキシシンナメート(3.40g)のメタノール(25mL)および水(5mL)溶液を、水酸化カリウム(4.3g)の水溶液(25mL)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、真空中で濃縮し、もとの体積の半分にした。その後、この濃縮物を濃HClで酸性化し、濾過により回収し、真空下で一晩乾燥させて、2,3-メチレンジオキシケイ皮酸を無色固体(2.81g、95%)として得た。
塩化オキサリル(0.68mL、7.8mmol)を、1滴のジメチルホルムアミドを含む2,3-メチレンジオキシケイ皮酸(500mg、2.6mmol)のジクロロメタン懸濁液(5mL)に添加した。この混合物を2.5時間撹拌し、得られた溶液を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残渣を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、塩酸グアニジン(1.24g、13mmol)の2M水酸化ナトリウム水溶液(8mL)に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌し、その後、クロロホルムを添加した。得られた粗生成物の沈殿(100mg)を濾過により回収した。この濾過物をクロロホルム(3×30mL)および酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、2M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、さらなる分量の粗生成物(400mg)を得た。粗生成物の2つの収穫物を合わせて、クロロホルム(10mL)に懸濁し、20分間激しく撹拌した。得られた2,3-メチレンジオキシシンナモイルグアニジン(420mg)を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。
異なるウイルス標的に対する化合物の抗ウイルス活性を試験するために本実施例で使用される細菌バイオアッセイ法は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるPCT/2004/000866に詳しく記載された。このアッセイを下記のGBV-BおよびBVDVアッセイと併用して用いて、全ての活性化合物が同定されることを確保した。この化合物の中には、どちらか一方のアッセイで活性があるものがある一方、両方のアッセイで活性があり得るものもある。
新しい潜在的HCV薬物の抗ウイルス効力の試験は、一般的に利用しやすいHCV用の細胞培養モデル系がないために難しくなっている。代替的なフラビウイルス系、特にGBV-BおよびBVDV(ウシウイルス性下痢ウイルス)系を用いて、提案されたp7阻害剤を試験した。
p7の阻害剤の細菌アッセイスクリーニングで同定したもの)を、初代マーモセット肝細胞でのGBV-B複製を阻害する能力について試験した(図1参照)。10×TCID50のGBV-B陽性マーモセット血清と共にプレーティングした3日後、肝細胞を播種した。HCVを2時間吸着させ、その後、細胞を3回洗浄し、ホルモンおよび増殖因子が補充された新鮮な無血清培地(SFM)中で2日間培養した。培養上清に放出されたウイルスを、リアルタイムRT-PCRで決定するように、ウイルスRNAコピー数として測定した。化合物(DMSOに溶解したもの)を、ウイルス接種の30分前(「前処置」)、または接種および洗浄工程の直後(「後処置」)のいずれかに、この培地に添加した。未処置対照、陰性対照(DMSOのみ)、および陽性対照(10μg/mlポリI:C)を実験に含めた。肝細胞に対する化合物の細胞毒性を標準的なMTTアッセイで試験した。
BIT225/IFNおよびBIT225/リバビリンの組み合わせをウイルスに対して試験した。図2、3、および4は、各々の薬物が個々に以下のEC50値をもたらしたことを示す。すなわち、BIT225については314nM;rIFNα-2bについては21.7IU/ml;しかし、リバビリンについては、それ単独では、20μg/mlまでの範囲でほんの少しの抗ウイルス活性しか検出されなかった。
上記の組み合わせ研究の結果によって、BIT225とIFNαの抗ウイルス活性の間の相乗効果が明らかにされた。リバビリンはそれ単独でBVDVに対する非常にわずかな活性を有するが(図4参照)、この化合物はIFNαの抗ウイルス活性を増強させるということも文献から周知である。興味深いことに、わずかな拮抗作用がリバビリンとBIT225の間に報告されたが(表3参照)、これはもっぱら、より高い濃度で両薬物を試験したときに見られた。
化合物BIT225を用いた組み合わせ研究により、以下のことが示される:
・BIT225単独で、314nM(95%CI:295〜333)のEC50値を有する良好な抗ウイルス活性を有する。
・BIT225は、IFNαとの組み合わせで相乗効果を示し;5IU/ml IFNαの存在下におけるBIT225のEC50値は、約92nM(95%CI:22〜385)まで下落する。
・BIT225、IFNα、およびリバビリンの3種類の組み合わせは、強く相乗的であり、31nM BIT225、5IU/m IFNα、および1.25μg/mlリバビリンで、ウイルスCPEの70%阻害をもたらす。
・3つの化合物の様々な組み合わせ:例えば、5IU/ml IFNα+500nM BIT225+2.5μg/mlリバビリン、または;10IU/ml IFNα+31nM BIT225+2.5μg/mlリバビリンで、完全なウイルス阻害を達成することができる。
本発明のヌクレオシド類似体を、(2'-C-メチルアデノシンについて)Hecker SJ et al (2007) J. Med Chem. 50(16), 3891-6および(2'-C-メチルシチジンについて)Antiviral Research (2007) 73(3), 161-8に記載されたプロトコルを用いて合成してもよい。ヌクレオシド類似体を、NANJING BAIFULI TECHNOLOGY CO., LTD.(NAN JING BAI FU LI KE JI YOU XIAN ZE REN GONG SI), RM 701 , BLDG 15, High-Tech Zone, Nanjing, 210061, P.R.CHINAなどの商業源から入手することもできる。
BIT314/IFNの組み合わせをウイルスに対して試験した。BIT314を個別にBVDVに対して試験した2つの以前の実験から、210nMおよび390nM(平均=300nM)というEC50値が得られた。同様に、本発明者らは以前に、rIFNα-2bについて21.7IU/mlというEC50値を決定した。図10は、これらの組み合わせ研究の一部であった第3の実験で決定したときの、BIT314についての用量応答曲線を含む。その実験では、BIT314のEC50は540nMであった。
上記の組み合わせ研究の結果によって、BIT314とIFNαの抗ウイルス活性の間の強い相乗効果が明らかになった。リバビリンはそれ単独でBVDVに対する非常にわずかな活性を有するが(図4参照)、この化合物はIFNαの抗ウイルス活性を増強させるということも文献から周知である。
IFNα+2.5μg/mlリバビリンの添加による抗ウイルス効果の増強を例証する。この実験では、Prismソフトウェアを用いて行なわれた標準的なS字型曲線フィッティングによって決定したとき、BIT314単独でのEC50値は、540nM(95%CI:389〜739nM)であり;5IU/ml
IFNα+1.25μg/mlリバビリンの存在下では、183nM(95%CI:148〜226nM)であった。
化合物BIT314を用いた組み合わせ研究により、以下のことが示される:
・BIT314単独で、380nM(SEM 95.4、n=3)の平均EC50値を有する良好な抗ウイルス活性を有する。
・BIT314は、IFNαとの組み合わせで相乗効果を示し;40IU/ml IFNαの存在下におけるBIT314のEC50値は、約60nMまで下落する。
・BIT314、IFNα、およびリバビリンの3種類の組み合わせは、強く相乗的であり、62nM BIT314、5IU/m IFNα、および2.5μg/mlリバビリンで、ウイルスCPEの70%阻害をもたらす。
・3つの化合物の様々な組み合わせ:例えば、5IU/ml IFNα+250nM BIT314+2.5μg/mlリバビリン、または;5IU/ml IFNα+500nM BIT314+1.25μg/mlリバビリンで、完全なウイルス阻害を達成することができる。
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Claims (27)
- HCVの治療のための組成物であって、抗ウイルス活性を有する少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせた、式I:
nは、1、2、3、または4であり;
Fは独立して、
Qは独立して、水素、アルコキシ(特にメトキシ)、アルキル(特にメチル)、シクロアルキル、チエニル、フリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニル、ハロ(特に、クロロもしくはブロモ)、ヘテロ環(「het」)であるか、またはQは独立して、
Xは、水素またはアルコキシである]
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む、組成物。 - 式Iの前記化合物が、以下のもの:
下記構造を含む(3-ベンゾイル)シンナモイルグアニジン
- 式Iの前記化合物のグアニジル部分のアミン基またはイミン基が、フリーベース、水和物、有機塩もしくは無機塩、またはその組み合わせとして存在する、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 抗ウイルス活性を有する前記少なくとも1つの追加の薬剤が、ヌクレオシド類似体阻害剤、非ヌクレオシド類似体阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、またはセリンプロテアーゼ阻害剤より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗ウイルス活性を有する前記少なくとも1つの追加の薬剤が、インターフェロン(IFN)である、前述の請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記インターフェロンが、I型IFNおよびII型IFNからなる群より選択される、請求項5記載の組成物。
- 前記IFNが、IFNα、IFNβ、およびIFNγからなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
- 前記IFNが、IFNα-2a、IFNα-2b、IFNα-n3、IFNα-コン1、IFNβ-1a、IFNβ1、IFN-γ1b、ペグインターフェロンα-2b、およびペグインターフェロンα-2aからなる群より選択される、請求項5〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗ウイルス活性を有する前記少なくとも1つの追加の薬剤が、1つまたは複数のIFNα-2bおよびリバビリン;IFNα-2aおよびリバビリン;ペグ化IFNα-2aおよびリバビリンまたはペグ化IFNα-2aおよびリバビリンを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗ウイルス活性を有する前記少なくとも1つの追加の薬剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、またはHCVセリンプロテアーゼ阻害剤より選択される1つまたは複数の化合物を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗ウイルス活性を有する前記少なくとも1つの追加の薬剤が、1つまたは複数のヌクレオシド類似体を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヌクレオシド類似体が、2'-C-メチルアデノシンおよびBIT225/2'-C-メチルシチジン、4'-アジドシトシン、2'-デオキシ-2'-フルオロシチジン、ならびに2'-O-メチルシチジンより選択される、請求項11記載の組成物。
- 前記組成物が相乗組成物である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の個々の成分を同時に投与し得る、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の個々の成分を、別々に連続的な形でかつ任意の順序で投与し得る、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- HCVの治療のための薬学的組成物であって、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または誘導体と一緒に請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物を含む薬学的組成物。
- HCVの増殖および/もしくは複製を低下させるか、遅延させるか、またはさもなければ阻害するための方法であって、前記HCVに感染したかまたはHCVに曝露した細胞を請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程を含む方法。
- HCVに曝露した細胞の感染を予防する方法であって、前記細胞を請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程を含む方法。
- HCVに曝露したかまたは感染した対象の治療的または予防的治療のための方法であって、前記対象への請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物の投与を含む方法。
- C型肝炎を治療する方法であって、有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
- C型肝炎を治療する方法であって、前記組成物がHCV p7タンパク質を阻害する、有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
- 前記組成物を、静脈内(iv)に、腹腔内に、皮下に、頭蓋内に、皮内に、筋肉内に、眼球内に、髄腔内に、脳内に、鼻腔内に、経粘膜で、または口、直腸からの注入によって、iv点滴、パッチ、またはインプラントによって投与する、請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象が、哺乳動物、家畜動物、コンパニオン動物、実験室での試験動物、または捕獲野生動物である、請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が霊長類である、請求項23記載の方法。
- 前記霊長類がヒトである、請求項24記載の方法。
- C型肝炎の治療のための医薬の調製または製造における請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記組成物がHCV p7タンパク質を阻害する、C型肝炎の治療のための医薬の調製または製造における請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物の使用。
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