HU210770B - Process for producing benzoyl-guanidines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing benzoyl-guanidines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU210770B
HU210770B HU905773A HU577390A HU210770B HU 210770 B HU210770 B HU 210770B HU 905773 A HU905773 A HU 905773A HU 577390 A HU577390 A HU 577390A HU 210770 B HU210770 B HU 210770B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
guanidine
methylsulfonyl
benzoyl
formula
alkyl
Prior art date
Application number
HU905773A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55750A (en
HU905773D0 (en
Inventor
Hans-Jochen Lang
Bernward Schoelkens
Wolfgang Linz
Wolfgang Scholz
Christian Heinrich Englert
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU905773D0 publication Critical patent/HU905773D0/hu
Publication of HUT55750A publication Critical patent/HUT55750A/hu
Publication of HU210770B publication Critical patent/HU210770B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/65—N-sulfonylisocyanates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

A találmány szerinti benzoil-guanidinek, valamint gyógyászatilag elviselhető sóik az (I) általános képlettel jellemezhetők, amelyben
R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése R6-S(O)nvagy
R7R8N-SO2- általános képletú csoport és a másiknak a jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, alkoxi- vagy fenil-alkoxi-csoport, helyettesítetlen vagy a klór- vagy fluoratommal vagy metilcsoporttal helyettesített fenoxicsoport, vagy R6-S(O)n- vagy R7R8N- általános képletú csoport és ezekben
R6 jelentése alkil-, cikloalkil-, helyettesítetlen vagy klór- vagy fluoratommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
R,.
H cACxch
I H
Η V n értéke 0, 1 vagy 2,
R7 és R8 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy alkoxi- alkil-csoport, vagy
R7 jelentése fenil-(CH2)m- általános képletú csoport és ebben m értéke 0-4 és a fenilcsoport adott esetben klór- vagy fluoratommal, metil- vagy metoxi-csoporttal lehet helyettesítve, vagy R7 és R8 együtt alkilénláncot alkot, amely oxigénatommal, kénatommal vagy -N(CH3)- csoporttal meg lehet szakítva, vagy
R7 és R8 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, dihidroindolil-, tetrahidrokinolinilvagy tetrahidroizokinolinil-csoportot képez, és
R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
A találmány szerint előállított vegyületek antiaritmiás hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.
/Rs /N\
N=C XNH
Rx
A leírás terjedelme: 16 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 210 770 B
HU 210 770 Β
A találmány tárgya eljárás új benzoil-guanidinek és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított új benzoil-guanidinek az (I) általános képlettel jellemezhetők, amelyben R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése R6-S(O)n- vagy
R7R8N-SO2- általános képletű csoport és a másiknak a jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoport, helyettesítetlen vagy a klóratom, fluoratom és metilcsoport szubsztituensek közül eggyel, kettővel vagy hárommal helyettesített fenoxicsoport, vagy
R6-S(O)n- vagy R7R8N- általános képletű csoport és ezekben
R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, helyettesítetlen vagy a klóratom, fluoratom, metilcsoport és metoxicsoport szubsztituensek közül eggyel vagy kettővel helyettesített fenilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2,
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, vagy
R7 jelentése fenil-(CH2)m- általános képletű csoport és ebben m értéke 0-4 és a fenilcsoport adott esetben 1-2 klóratommal, fluoratommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy R7 és R8 együtt egy egyenes vagy elágazó 4-7 szénatomos alkilénláncot alkot, amely oxigénatommal, kénatommal vagy -N(CH3)~ csoporttal meg lehet szakítva, vagy
R7 és R8 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, dihidroindolil, tetrahidrokinolinil- vagy tetrahidroizokinolinil-csoportot képez, és
R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport.
Amennyiben az R*-R5 helyettesítők egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, az S- és R-konfígurációjú vegyületek is a találmány körébe tartoznak. A vegyületek optikai izomerek, diasztereoizomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában lehetnek.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 fluoratom, klóratom, -NR7R8 vagy R6-S(O)n- általános képletű csoport vagy fenoxicsoport,
R2 R6-S(O)n- vagy R7R8N-SO2 - általános képletű csoport, n értéke 0,1 vagy 2,
R3, R4 és R5 hidrogénatom és
R6, R7 és R8 jelentése a fenti, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elviselhető sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 R7R8N- vagy R6-S(O)n - általános képletű csoport, és R6 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, n értéke 0 és
R7 és R8 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R7 és R8 együtt 4-7 szénatomos alkilénláncot alkot, és
R2 metil-szulfonil- vagy amino-szulfonil-csoport,
R3, R4 és R5 egyaránt hidrogénatom, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elviselhető sói.
Kimagaslóan előnyös a 2-[3-(metil-szulfonil)-4-(lpiperidinil)-benzoil]-guanidin, 2-[4-(fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoilj-guanidin és a 2-[3-(metil-szulfonil)-4(fenil-tio)-benzoil]-guanidin, valamint ezek farmakológiailag elviselhető sói.
Az (I) általános képletű vegyületek helyettesített acil-guanidinek. Az acil-guanidinek legkiemelkedőbb képviselője az amilorid, amely pirazin-származék, és a gyógyászatban kálium-kímélő diuretikumként kerül alkalmazásra. Az irodalomban számos amilorid-típusú vegyületet írtak le, ilyen például a dimetil-amilorid vagy az etil-izopropil-amilorid. E vegyületek az (A) általános képletnek felelnek meg, amilorid: R', R = H; dimetil-amilorid: R', R = CH3; etil-izopropil-amilorid: R' = C2H5,R = CH(CH3)2.
Ismertté váltak továbbá olyan vizsgálatok, amelyek rámutattak az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira [Circulation 79, 1257-63 (1989)]. A vegyület antiaritmiás szerként való széles körű alkalmazását az gátolja, hogy a hatása egyrészt elég gyenge, másrészt vérnyomáscsökkentő és szalidinretikus hatással párosul, és ezek a mellékhatások a szívritmuszavarok kezelésénél nemkívánatosak.
Az amikorid antiaritmiás tulajdonságát izolált állatszívvel végzett kísérlettel is kimutatták [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. így például patkányszívvel végzett vizsgálatok esetében azt találták, hogy mesterségese kiváltott kamrafíbrilláció amilóriddal teljesen elnyomható. Ebben a modellkísérletben az amiloridnál is hatásosabb volt az egyik fentebb említett amilorid-származék, az etil-izopropil-amilorid.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan acil-guanidineket ismertetnek, amelyek szerkezetüket tekintve hasonlítanak az (I) általános képletű vegyületekhez. A különbség abban van, hogy a fenti szabadalmi leírásban olyan triszubsztituált benzoil-guanidin-származékokról van szó, amelyek a szubsztituenseik tekintetében a kereskedelemben kapható diuretikumokból, így a bumetanidból és furoszemidből levezethetőek, és a szalidiuretikus hatás szempontjából fontos aminocsoportot a karbonilcsoporthoz viszonyított 2-es vagy 3-as helyzetben tartalmazzák. Ennek megfelelően ezek a vegyületek erős szalidiuretikus hatásúak.
Ezért igen meglepő, hogy a találmány szerinti vegyületek ilyen nemkívánatos szalidiuretikus hatást nem fejtenek ki, azonban nagyon jó antiaritmiás tulajdonsággal bírnak. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik következtében kardioprotektív komponensekkel együtt antiaritmiás gyógyszerként az infarktus megelőzésére és kezelésére, valamint angina pectoris kezelésére kiválóan alkalmasak, és.megelőzésre is használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása abban áll, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet egy (ΙΠ) ál2
HU 210 770 B talános képletű guanidin-származékkal reagáltatunk, a képletekben R’-R5 jelentése a fenti és X egy nukleofil szubsztitúcióval könnyen kicserélhető csoport.
A (II) általános képletű savszármazékokat, amelyekben X egy alkoxi-, előnyösen metoxicsoport, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tio-csoport vagy nitrogéntartalmú heterogyörűs csoport, előnyösen 1-imidazolil-csoport, a megfelelő karbonsav-kloridból [(II), X = Cl] önmagában ismert módon állíthatjuk elő, és a fenti sav-kloridot szintén önmagában ismert módon, a megfelelő savból [(II), X = OH] például tionil-kloriddal kaphatjuk.
A (II) általános képletű savkloridok mellett (X = Cl) más (II) általános képletű aktivált savszármazékok is előállíthatók ismert módszerekkel, a megfelelő benzoesav-származékokból [(Π), X = OH], ilyen például a (Π) általános képletű metil-észter, [(Π), X = OCH3], amelyhez metanolban, hidrogén-klorid gázzal való kezeléssel juthatunk, a (II) általános képletű imidazolid, amelyet karbonil-diimidazollal kaphatunk, [X=l-imidazolil-csoport, Stabb, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], a (Π) általános képletű vegyes anhidrid, amely közömbös oldószerben klór-hangyasav-etilészterrel vagy tozil-kloriddal trietil-amin jelenlétében képezhető, valamint a diciklohexil-karbodiimiddal aktivált benzoesavak. A (II) általános képletű aktív karbonsav-származékok előállítására egy sor alkalmas módszer található a J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and Sons, 1985.) összefoglaló munkában a 350. oldalon, a forrásként felhasznált irodalom ismertetésénél. Egy további módszer, különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 és/vagy R5 nem hidrogénatomot jelent, abban áll, hogy egy sav-kloridot, vagy valamely más alkalmas aktivált benzoesavszármazékot (II) általános képletű 3,5-dimetil-pirazoll-karbonsav-amidin-nitráttal (az Aldrich cégtől beszerezhető) nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott N-benzoil-3,5-dimetil-pirazol-l-karbonsav-amidin-származékot ammóniával vagy egy HNR4R5 általános képletű aminnal kezeljük. [Methods Enzymol. 25b, 558 (1972)].
A (II) általános képletű aktivált karbonsav-származékokat egy (ΙΠ) általános képletű guanidin-származékkal önmagában ismert módon, valamely protikus vagy aprotikus poláros, de közömbös szerves oldószerben reagáltatunk. Emellett, ha benzoesav-metil-észter (Π, X = OMe) és guanidin reakcióját metanolban vagy tetrahidrofuránban 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű vegyület (III) általános képletű sómentes guanidinnel való reagáltatásához legtöbb esetben előnyösen aprotikus közömbös oldószert, például tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, vagy dioxánt használunk. A (II) és (ΠΙ) képletű vegyületek reakciójánál oldószerként vizet is alkalmazhatunk.
Amikor a kiindulási vegyületben X klóratomot, jelent, előnyösen savmegkötőszer, például guanidin-felesleg jelenlétében dolgozunk a halogén-hidrogén megkötése érdekében.
A (II) általános képletű benzoesav-származékok és az alkalmazott (ΠΙ) általános képletű guanidinek részben ismertek és az irodalomban megtalálthatók. A nem ismert (Π) általános képletű vegyületeket az irodalomban leírt módszerekkel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a 4-klór- vagy 4-fluor-3-klór-szulfonilbenzoesavat ammóniával vagy egy aminnal 3-aminoszulfonil-4-klór- vagy fluor-benzoesavvá [IVa; vagyis ahol (IV), R = R6] alakítjuk, illetve egy gyenge redukálószerrel, például nátrium-hidrogén-szulfittal kezeljük, majd a kapott vegyületet alkilezve (IVb) vegyületet, [vagyis ahol (IV), R = NR7R8, n = 2] 3-alkil-szulfonil4-klór- vagy 4-fluor-benzoesavat kapunk, amelyből aztán valamely fentebb ismertetett eljárással (I) általános képletű vegyülethez jutunk. A (IVa) és (TVb) vegyületek más karbonsavak kiindulási vegyületeiként is szolgálhatnak, mivel az R1 helyén levő halogénatom számos nukleofil reagenssel, így R6-SH általános képletű merkaptánnal, vagy R7R8NH általános képletű primer aminnal nagyon könnyen kicserélhető további (Π) általános képletű (X = OH) benzoesav-származék képződése közben. Hasonlóképpen, 3-nitro-4-klór-benzoesavból kiindulva egy találmány szerinti R1 csoport a 4-helyzetbe való nukleofil bevezetése után (a klóratom kicserélése) és a nitrocsoport például redukcióval való aminocsoporttá alakításával, majd alkilezésével, vagy például diazotálással és Sandmeier-reakcióval való átalakításával további (II) általános képletű (X = OH) benzoesav-származékokhoz jutunk.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidinek általában gyenge bázisok, és savakkal sót képeznek. Savaddíciós sókként a gyógyászatilag elviselhető savak jöhetnek szóba, ilyenek például a halogenidek, különösen a hidrokloridok, laktátok, szulfátok, citrátok, acetátok, foszfátok, metilszulfonátok és p-toluolszulfonátok.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszereket orálisan, parentálisan, intravénásán, rektálisan vagy belégzés útján adagolhatjuk, amelyek közül az előnyös a betegség mindenkori megjelenési formájától függ. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal együtt alkalmazhatjuk mind az állat-, mind az embergyógyászatban.
A kívánt gyógyszerforma előállítására alkalmas segédanyagokat a szakemberek ismerik. Az oldószerek, kúpalapok, tablettasegédanyagok és más hatóanyaghordozók mellet antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeátorokat, habzásgátlókat, ízjavítókat, konzerválószereket, oldáskönnyítőket és színezőanyagokat is alkalmazhatunk.
Orálisan adagolható készítmény előállításához a hatóanyagot alkalmas adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy közömbös hígítószerekkel keverjük, és a szokásos módon a megfelelő kiszerelési formává, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokká alakítjuk. Közömbös hordozóként például gumiarábikumot, magnéziát, magnézium-karbonátot, káliumfoszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőket, külö3
HU 210 770 Β nősen kukoricakeményítőt használhatunk. A készítmény előállítása száraz vagy nedves granulálással is történhet. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj jöhet szóba.
Szubkután vagy intravénásán adagolható készítményt úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagból, kívánt esetben az ilyen célra szokásosan alkalmazott anyagokkal, így oldáskönnyítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldatot, szuszpenziót vagy emulziót készítünk. Oldószerként például vizet, fiziológiásán konyhasóoldatot vagy alkoholokat, például etanolt, propanolt, glicerint, valamint cukoroldatot, így glükóz- vagy mannit-oldatot vagy az említett oldószerek elegyét használjuk.
Aeroszol vagy spray formájában adagolható gyógyászati készítményekként például azok az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók megfelelőek, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászatilag ártalmatlan oldószerben, így különösen etanolban vagy vízben vagy ilyen oldószerek elegyében tartalmazzák. A gyógyszerforma szükség szerint még más gyógyszerészeti segédanyagokat, így tenzideket, emulgeátorokat és stabilizátorokat, valamint vivőgázt is magába foglalhat. Egy ilyen készítmény általában kb. 0,1 és 10, különösen 0,3 és 3 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
A beadandó (I) általános képletű hatóanyag dózisa és az adagolás gyakorisága az alkalmazott vegyület hatáserősségétől és hatásának tartósságától függ: ezenkívül a kezelendő betegség fajtája és súlyossága, valamint a kezelendő emlős neme, kora, testtömege és egyéni állapota is számításba veendő.
Az (I) általános képletű vegyület napi dózisa átlagosan, egy kb. 75 kg tömegű beteg esetében legalább 0,001 mg, előnyösen 0,01 mg és legfeljebb 10 mg, előnyösen legfeljebb 1 mg. A betegség akut fellépése esetén, például a szívinfarktus elszenvedése után közvetlenül még nagyobb dózisok és mindenekelőtt gyakoribb adagolás válhat szükségessé, például akár 4 egységdózis is naponta. Különösen intravénás adagolásnál, egy infarktusos betegnek az intenzív osztályon még 100 mg napi dózisra is szüksége lehet.
A kiviteli példákban megadott előírásnak megfelelően a következő (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, illetve azok gyógyászatilag elviselhető sói állíthatók elő:
2-[4-metoxi-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(izobutil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(benzil-oxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(butil-tio)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(butil-szulfinil)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(butil-szulfonil)-3-(szulfamoil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(butil-szulfonil-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(2-klór-fenil-tio)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-fenoxi-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(ciklohexil-tio)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(ciklohexil-szulfinil)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]guanidin
2-[4-(ciklohexil-szulfonil)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-(4-piperidino-3-szulfamoil-benzoil)-guanidin
2-(4-metoxi-3-szulfamoil-benzoil)-guanidin
2-[4-(izobutil-oxi)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-(benzil-oxi)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-(butil-szulfinil)-3-szulfamoil-benzoil)-guanidin
2-[4-(butil-tio)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-(2-klór-fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-(ciklohexil-tio)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-(ciklohexil-szulfonil)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[3-(izopropil-szulfamoil)-4-piperidino-benzoil]-guanidin
2-[3-(butil-szulfamoil)-4-piperidino-benzoil]-guanidin
2-[3-(N,N-Dibutil-szulfamoil)-4-piperidino-benzoil]guanidin
2-[3-(3-metoxi-propil-szulfamoil)-4-piperidino-benzoil]-guanidin
2-[3-(3,5-dimetÍl-piperidino-szulfonil)-4-piperidinobenzoilj-guanidin
2-[3-(ciklopentil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil]-guanidin
2-[4-(3-metoxi-propil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoilj-guanidin
2-[4-(3-metoxi-propil-amino)-3-szulfamoil-benzoil]guanidin
2-[4-(N,N-Dibutil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]guanidin
2-[4-(N,N-Dibutil-amino)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-(piperidino)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(ciklopentil-amino)-3-(metil-szulfoniI)-benzoil]guanidin
2-[4-(ciklopentil-amino)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-(2-klór-fenil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]guanidin
2-[4-(2-klór-fenil-amino)-3-szulfamoiI-benzoil]-guanidin
2-[4-(4-metoxi-fenil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(4-metoxi-fenil-amino)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-(N-metil-N-fenil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-[4-(N-metil-N-fenil-amino)-3-szulfamoil-benzoil]guanidin
2-[4-(N,N-dimetil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]guanidin
2-[4-(N,N-dimetil-amino)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-{4-[(3-metil-fenil)-amino]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}-guanidin
2- {4-[(3-metil-fenil-amino]-3-szulfamoil--benzoil} guanidin
2-[4-(4-metil-fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-(4-klór-fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-(4-metoxi-fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidin
2-[4-metil-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin
2-(4-metil-3-szulfamoil-benzoil)-guanidin.
1. példa
2-(4-Klór-3-szulfamoil-benzoil)-guanidin-hidiOklo· rid
1.9 g nátriumból 90 ml metanolban előállított metanolos nátrium-metilát-oldathoz 8,5 g guanidin-hidrokloridot és 5 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoesav-metilésztert adunk. Az elegyet 30 órán át közömbös gáz (argon vagy nitrogén) alatt 50-60 ’C-on melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, az oldat pH-ját 2 n ecetsavval 6-ra állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd éteres hidrogén-kloridoldattal megsavanyítjuk, és a cím szerinti vegyületet kiszűrjük. Színtelen kristályokat kapunk, amelyek 305-308 ’C-on olvadnak.
2. példa
2-[3-(N,N-Dietil-szulfamoil)-4-klór-benzoil]-guanidin-hidroklorid
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 10,7 g guanidin-hidrokloridból ekvimoláris mennyiségű nátrium-metilát 70 ml metanollal készült oldatával kapott 0,112 mól guanidint használunk.
A tennék színtelen kristályos anyag, amely 202205 ’C-on olvad.
3. példa
2-[4-Klór-3-( metil-szulfonil)-benzoil]-guanidinhidroklorid
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 42,2 mmol guanidint használunk, amelyet 4,03 g guanidin-hidrokloridból és 7,7 g nátrium[bisz(trimetil-szilil]-amid)-ból állítunk elő metanolban, 6 órán át tartó, 50 ’C-on végzett melegítéssel, és a feldolgozást is hasonló módon végezzük.
Termékként színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 220 ’C-on bomlás közben olvad.
4. példa
2-[3-(Metil-szulfonil)-4-piperídil-benzoil]-guanidin
a) 5-Karboxi-2-klór-benzolszulfinsav-dinátrium-só
A cím szerinti vegyületet 186 g 5 karboxi-2-klórbenzolszulfinsavból állítjuk elő, amelyet úgy kapunk, hogy 261 g 5-karboxi-2-klór-benzolszulfonsav-kloridot 157 g nátrium-szulfittal redukálunk 700 ml vízben, 70 'C-on 9-10-es pH-η, majd az elegyet sósavval megsavanyítjuk, 67,6 g nátrium-hidroxid-2 liter vízzel készült oldatával semlegesítjük, bepároljuk és a maradékot acetonból kristályosítjuk.
Fehér kristályport kapunk, amely 340 ’C felett olvad.
b) 4-Klór-3-( metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter
52.9 g a 4a) példában előállított dinátriumsót
400 ml vízmentes dimetil-formamidban 99,3 g metiljodiddal 5 órán át 50-60 ’C-on keverünk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és maradékot vízzel elkeverjük, aztán több alkalommal mossuk, végül az anyagot szűréssel elkülönítjük.
Fehér kristályport kapunk, amely 150-153 ’C-on olvad.
c) 4-Klór-3-( metil-szulfonil)-benzoesav
14,3 g, a 4b) példa szerint előállított benzoesav-metil-észter származékot 120 ml metanollal és 50 ml 2 n nátrium-hidroxiddal 6 órán át szobahőmérsékleten keverünk, az oldószert ledesztilláljuk a maradékot vízben feloldjuk, 2 n sósavval az oldat pH-ját 0-1-re állítjuk, a kivált anyagot szűrjük.
Fehér kristályport kapunk termékként, amely 220224 ’C-on olvad.
d) 3-(Metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoesav g 4-klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat 460 ml piperidinben 11 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd az elegyet 800 ml vízzel hígítjuk és tömény sósavval a pH-t 2-re állítjuk. Jégfürdőben való kristályosodás után a szilárd anyagot kiszűrjük.
Etanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 234-238 ’C-on olvad.
e) 3-(Metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil-klorid g 3-(metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoesavat 4 órán át 400 ml tionil-kloriddal visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert csökkentett nyomáson gondosan ledesztilláljuk, és a maradékot dimetil-éterből kristályosítjuk.
f) [3-(Metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil]-guani· din
21,8 g 3-(metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil-kloridot 31,4 g guanidinnel 200 ml 1,2-dimetoxi-etánban közömbös gáz alatt 2 órán át, 5-10 ’C-on keverünk. Hűtés közben kb. 200 ml vizet adunk az elegyhez, és a pH-t 2 n sósavval 6-7-re állítjuk. Az oldószer felét ledesztilláljuk, és a kristályos anyagot kiszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk.
Színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 210— 213 ’C-on bomlás közben olvad.
5. példa
2-[3-(Metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil]-guanidin-dihidmklorid
2-[3-(Metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil]-guanidinhez 10-szeres tömegű metanolban feleslegben vett éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a csapadékként kivált sót jégfürdőben való hűtés közben keverjük.
Fehér kristályport kapunk, amely 210-214 ’C-on bomlás közben olvad.
6. példa
2-[3-( Metil-szulfonil-4-piperidino-benzoil ]-guanidin-hidroklorid
200 g 5. példa szerinti dihidrokloridhoz 1,3-1,4 li5
HU 210 770 B tér vízben ekvivalens mennyiségű egyértékű bázist, így például nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy trietil-amint adunk, vagy az adott anyagmennyiséget 1,3-1,4 liter vízből átkristályosítjuk.
Színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 235237 ’C-on olvad.
7. példa
2-[4-Klór-3-(N,N-dimetil-szulfamail)-benzoil]-guanidin-hidroklorid
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, és 2,77 g (0,01 mól) 95-96 ’C-on olvadó 4-klór-3-(dimetil-szulfamoil)-benzoesav-metil-észtert 0,04 mól guanidinnel reagáltatunk metanolban. A feldolgozást is hasonló módon végezzük.
Fehér kristályport kapunk, amely 224-226 ’C-on bomlás közben olvad.
8. példa
2-[4-Klór-3-(l-piperidil-szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, 1 ΙΟΙ 12 ’C-on olvadó 4-klór-3-(l-piperidil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert és guanidint reagáltatunk, oldószerként metanolt használunk.
Fehér kristályport kapunk, amely 232-234 ’C-on olvad.
9. példa
2-13-( N-Benzil-szulfamoil)-4-klór-benzoilJ-guanidin-hidmklorid
Az 1. példában leírtak szerint, 93-95 ’C-on olvadó
3-(N-benzil-szulfamoil)-4-klór-benzoesav-metil-észterből és guanidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, reakcióközegként metanolt alkalmazunk.
Fehér kristályport kapunk, amely 224-225 ’C-on olvad.
10. példa
2-(4-Szulfamoil-benzoil)-guanidin
4-Szulfamoil-benzoil-kloridból és pentafluor-fenolból 1 mól piridin jelenlétében 4-szulfamoil-benzoesavpentafluor-fenil-észtert állítunk elő, amelyet aztán az 1. példában leírtak szerint metanolban, mint reakcióközegben guanidinnel reagáltatunk.
Fehér kristályport kapunk, amely 200 ’C-on bomlás közben olvad.
11. példa
2-(4-Szulfamoil-benzoil)-guanidin-hidroklorid
A 10. példában előállított vegyületet etil-acetátban éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük.
Színtelen kristályport kapunk, amely 282 ’C-on olvad.
72. példa
2-[4-(N,N-Dietil-szulfamoil)-benzoil]-guanidinhidroklorid
4-(N,N-dietil-szulfamoil)-benzoesavból, pentafluor-fenolból tionil-kloriddal, piridin jelenlétében IBIM ’C-on olvadó 4-(N,N-dietil-szulfamoil)-benzoesav-pentafluor-fenil-észtert állítunk elő, amelyet aztán az 1. példában leírtak szerint guanidinnel reagáltatunk. Oldószerként metanolt használunk, és a feldolgozást is hasonlóképpen végezzük.
Fehér kristályport kapunk, amely 216-218 ’C-on olvad.
13. példa
2-[4-(l-Piperidil-szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid
Az 1. példában leírtak szerint, 4-(l-piperidil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő, reakcióközegként metanolt alkalmazunk.
Fehér kristályos anyagot kapunk, amely 281 ’C-on olvad.
14. példa
2[4-(Metil-tio)-benzoil]-guanidin-hidroklorid
4-(Metil-tio)-benzoesav-metil-észterből és guanidinből az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, oldószerként metanolt használunk.
Fehér kristályport kapunk, amely 255-259 ’C-on olvad.
75. példa
2-[4-(Fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil]-guanidinhidmklorid
a) Az 1. példában leírtak szerint, 4-(fenil-tio)-3szulfamoil-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő. Oldószerként metanolt alkalmazunk.
Fehér kristályport kapunk, amely 275-283 ’C-on olvad.
b) A előző lépésben alkalmazott 4-(fenil-tio)-3szulfamoil-benzoesav-metil-észtert úgy kapjuk, hogy 4-fluor-3-szulfamoil-benzoesavat tionil-kloriddal, majd metanollal reagáltatunk, a keletkezett és 127— 129 ’C-on olvadó 4-fluor-3-szuIfamoil-benzoesavmetil-észterből 4,4 g-ot 2,2 g tiofenollal és 1,38 g vízmentes és porított kálium-karbonáttal 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 2 órán át 80 ’C-on melegítünk, majd kb. 100 ml víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk. Metanolból végzett kristályosítás után fehér kristályos anyagot kapunk, amely 154-157 ’Con olvad.
16. példa
2-[3-(Metil-szulforiil)-4-(fenil-tio)-benzoil)-guanidin-hidroklorid
a) Az 1. példában leírtak szerint 3-(metil-szulfonil)4-(fenil-tio)-benzoesav-metil-észterből és guanidinből állítjuk elő. Reakcióközegként metanolt alkalmazunk, és a feldolgozást is hasonlóképpen végezzük.
Színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 279— 281 ’C-on olvad.
b) Az előző lépésben felhasznált 3-(metil-szulfonil)-4-(fenil-tio)-benzoesav-metil-észtert a 15b) példa szerint állítjuk elő.
Fehér kristályos anyagot kapunk, amely 155— 156 ’C-on olvad.
HU 210 770 B
17. példa
2-(4-Fenoxi-3-szulfamoil-benzoil )-guanidin
a) Az 1. példában leírtak szerint, de sósavas kezelés nélkül állítjuk elő 4-fenoxi-3-szulfamoil-benzoesavmetil-észterből és guanidinből, metanolban.
Fehér kristályport kapunk, amely 178-181 ’C-on olvad.
b) Az előző lépésben felhasznált 4-fenoxi-3-szulfamoil-benzoesav-metil-észtert a 15b) példa szerint állítjuk elő, úgy, hogy 4-fluor-3-szulfamoil-benzoesavat dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében fenollal reagáltatunk. A reakciót 6 órán át és 80 °C-on végezzük.
Fehér kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 148-151 °C-on olvad.
18. példa
2-]3-( Metil-szulfonil)-4-morfolino-benzoil]-guanidin
A 4f) példában leírtak szerint, 3-(metil-szulfonil)-4morfolino-benzoil-kloridból guanidinnel, vízmentes tetrahidrofuránban állítjuk elő.
A termék fehér kristálypor, amely 260 ’C-on bomlás közben olvad.
A 3-(metil-szulfonil)-4-morfolino-benzoil-kloridhoz többlépéses reakcióval jutunk.
a) 4-Klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat 110 ’Con 5 órán át kétszeres mennyiségű morfolinban keverünk, a reakcióelegyet vízzel felvesszük, és sósavval való savanyítás után a 3-metil-szulfonil-4-morfolinobenzoesavat kapjuk, amely metanolból kristályosítva 252-255 ’C-on olvad.
b) 5 g a) lépésben előállított 4-klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat 50 ml tionil-kloridban 2 órán át viszszafolyatás közben forralunk, azután a folyékony komponenst ledesztilláljuk, és a kívánt benzoil-klorid-származékot diizopropil-éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A termék 98-102 ’C-on olvad.
19. példa
2-[ 3-( Metil~szulfonil)-4-pirrolidino-benzoil]-guanidin
A 4f) példában leírtak szerint járunk el, mégpedig oly módon, hogy 5 g 3-(metil-szulfonil)-4-pirrolidinobenzoil-kloridot 3,4 g guanidinnel vízmentes tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahálószer lepárlása után a maradékként kapott szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk. A szilárd terméket etil-acetátban oldjuk, és kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként etilacetátot használunk. Az eluálószer lepárlása után a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk.
Színtelen kristályos vegyületet kapunk, amely 128— 135 ’C-on bomlás közben olvad.
Az előző reakcióban felhasznált 3-(metil-szulfonil)-4-pirrolidino-benzoil-kloridot többlépéses reakcióval állítjuk elő.
a) 4-Klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat a 18a) példában leírtak szerint, pirrolidinben 5 órán át 100 ’Con forralunk, és a keletkezett 3-(metil-szulfonil)-4-pirrolidinil-benzoesav elkülönítését is hasonlóképpen végezzük, Etanolból való kristályosítás után 228-230 ’Con olvadó színtelen kristályokat kapunk.
b) Az a) lépés szerinti benzoesavat a 18b) példa szerint alakítjuk a kívánt 3-(metil-szulfonil)-4-pirrolidino-benzoil-kloriddá, amely 137-139 ’C-on olvad.
20. példa
2-(4-Morfolino-3-szulfamoil-benzoil)-guanidin
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, a 4-morfolino-3-szulfamoil-benzoesav-metil-észtert és a guanidint 4 órán át metanolban forraljuk, a cím szerinti vegyületet etil-acetátos extrakcióval különítjük el és kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amelyhez eluálószerként etil-acetátot használunk. A hidrogén-kloriddal való hidrokloriddá alakítást elhagyjuk.
Fehér kristályport kapunk, amely 239-241 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-morfolino-3szulfamoil-benzoesav-metil-észtert úgy állítjuk elő, hogy 2 g 4-fluor-3-szulfamoil-benzoesav-metil-észtert 1,5 g morfolinnal 8 ml dimetil-acetamidban forralunk. A reakciót 5 órán át, 100 ’C-on végezzük. Víz hozzáadására a reakcióelegyből a termék kiválik, és az amorf csapadékot vízből átkristályosítva 61-64 ’C-on olvadó anyagot kapunk.
27. példa
2-[3-(Metil-szulfonil)-4-( 1 -metil-piperazino)-benzoil]-guanidin
Az 1. példa szerinti eljárást követjük, 1 g 3-(metilszulfonil)-4-(metil-piperazino)-benzoesav-metil-észert és 1 g guanidint 25 ml metanolban 6 órán át 60 ’C-on melegítünk. A cím szerinti vegyületet, amely egy éjszakán állás során kiválik, szűréssel különítjük el.
Halványsárga kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 248-250 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(metil-szulfonil )-4-( 1 -metil-piperazino)-benzoesav-metil-észtert többlépéses reakcióban kapjuk.
a) 4,7 g 4-klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat 5,2 g metil-pierazinnal reagáltatunk 15 ml dimetil-acetamidban 120 ’C-on, 5 órán át. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük, 2 n sósavval az oldatot megsavanyítjuk, majd a kivált csapadékot szűrjük. 300 ’C fölött olvadó kristályos szilárd anyaghoz jutunk.
b) Az a) lépésben előállított benzoesavszármazékot tionil-kloridban forraljuk, majd desztilláljuk, és a maradékot metanollal és trietil-aminnal reagáltatjuk. Az oldószert ismét ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel kezeljük, így a kívánt metil-észter csapadék formájában elkülönül, amelyet aztán diizopropil-éterből kristályosítunk.
Fehér kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 138-145 ’C-on olvad.
22. példa
2-[4-(N-Benzil-N-metil-amino)-3-(metil-szulfonil)· benzoilj-guanidin-hidroklorid
A 4f) példában leírtak szerint 4,3 g 4-(N-benzilN-metil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-kloridot
HU 210 770 B
5,2 g guanidinnel 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban, 5-10 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A cím szerinti szabad benzoil-guanidint kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, ciklohexán, kloroform, metanol és vizes ammónia 10:5:5:5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket metanolos hidrogén-klorid-oldattal hidrokloriddá alakítjuk.
Színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 234240 ’C-on olvad.
Az említett 4-(N-benzil-N-metil-amino)-3-(metilszulfonil)-benzoil-kloridot, amely olajos amorf termék, és további tisztítás nélkül használjuk fel, úgy állítjuk elő, hogy többlépéses reakcióban először 4-klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat a 21a) példa szerint N-benzil-N-metil-aminnal 4-(N-benzil-N-metil-amino)-3(metil-szulfonil)-benzoesavvá alakítunk (op. 196— 202 ’C), majd tionil-kloriddal reagáltatunk.
23. példa
2-[4-(Benzil-amino)-3-( metil-szulfonil)-benzoil]guanidin-acetát
A 4f) példában leírt módszert követjük, a 4-(benzil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoil-kloridot vízmentes tetrahidrofuránban guanidinnal reagáltatjuk. A feldolgozás során az elegyet ecetsavval pH 4-re savanyítjuk, az oldószer, különösen a tetrahidrofurán részleges lepárlása után a 4-(benzil-amino)-3-(metilszulfonil)-benzoil-guanidin-acetát kristályosán kiválik.
Világossárga kristályos szilárd anyagot kapunk, amelynek két olvadáspontja van: op.: 163-168 ’C; 230-232 ’C.
Az előző lépésben kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 21. példában leírt módon 4-klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesavból és benzil-aminból 230-235 ’C-on olvadó 4-(benzil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat készítünk, amelyet aztán tionil-kloriddal a kívánt, 100-104 ’C-on olvadó 4-(benzil-amino)-4-(metil-szulfonil)-benzoil-kloriddá alakítunk.
A 4f) példában leírtak szerint, a megfelelő (II) általános képletű benzoil-kloridokból és guanidinből vízmentes tetrahidrofuránban a következő (I) általános képletű vegyületeket illetve azok sóit állítjuk elő.
24. példa
2-[3-(3-Metil-butil-szulfonil)-4-piperidina-benzoil]-guanidin-hidroklorid [op. 155 °C (bomlik)]. Kiindulási anyag és közbenső termékek:
2- klór-5-karboxi-benzolszulfinsav-dinátriumsó; 4-klór-3-(3-metil-butil-szulfonil)-benzoesav-(3-metilbutil)-észter (amorf vegyület);
4-klór-3-(3-metil-butil-szulfonil)-benzoesav (op. 140— 144 ’C);
3- (3-metil-butil-szulfonil)-4-piperidino-benzoesav (op. 161-165 ’C);
3-(3-metil-butil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil-klorid (olaj).
25. példa
2-[3-(Butil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil]-guanidin-dihidroklorid [op. 184 °C (bomlik)]
Kiindulási anyag és közbenső termékek:
2- klór-5-karboxi-benzolszulfinsav-dinátriumsó
3- (butil-szulfonil)-4-klór-benzoesav-butil-észter (olaj);
3-(butil-szulfonil)-4-klór-benzoesav (op. 142-146 ’C);
3-(butil-szulfonil)-4-piperidino-benzoesav (op.
156 ’C);
3- (butil-szulfonil)-4- piperidino-benzoil-klorid (olaj).
26. példa
2-[4-(N-Hexil-amino )-3-(metil-szulfonil)-benzoil]guanidin
2,99 g 4-(N-hexil-amino)-3-(metil-szulfonil)benzoesav 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,78 g karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át 45 ’C-on keverjük, majd 20 ’C-on 4,13 g guanidint adunk hozzá. 12 órás szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert lepároljuk, az elegy pH-ját 2 n sósavval 6-7-re állítjuk, a keverést jégfürdőben még egy órán át folytatjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. Vízzel való mosás után etanolból átoldjuk, így színtelen szilárd anyagot kapunk, amely 135-145 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagot a 4-(N-hexil-amino) 3-metilszulfonil-benzoesavat, amely színtelen kristályos anyag és 168 ’C-on olvad, 4-klór-3-(metil-szulfonil)benzoesavból állítjuk elő.
27. példa
2- [3-(N-Etil-N-izopropil-szulfamoil)-4-piperidinobenzoil ]-guanidin
3- (N-etil-N-izopropil-szulfamoil)-4-piperidino-benzoesavból karbonil-diimidazol és guanidin felhasználásával a példában leírt módon állítjuk elő.
Színtelen kristályos anyag, amely 212 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagként szolgáló, 138-140 ’C-on olvadó 3-(N-etil-N-izopropil-szulfamoil)-benzoesavat 3(klór-szulfonil)-4-fluor-benzoesavból, a 108-115 ’Con olvadó 3-(N-etil-N-izopropil-szulfamoil)-4-fluorbezoesav közbenső terméken át állítjuk elő.
28. példa
2-[4-Amino-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidinhidroklorid
Az 1. példában leírtak szerint, 4-amino-3-(metilszulfonil)-benzoesav-metil-észter és guanidin metanolban való reagáltatásával kapjuk meg a cím szerinti terméket.
Fehér kristálypor, amely 245-248 ’C-on olvad.
A fenti kiindulási anyaghoz úgy jutunk, hogy a
4- klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesavból 4-N-hidrazino-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat készítünk, amely 243-245 ’C-on olvad, ezen vegyületben levő N-N kötést Raney-nikkel katalizátor jelenlétében metanol és vizes ammónia elegyében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hasítjuk, így 4-amino-3-(metil-szulfonil)-benzoesav keletkezik, amely 258-262 ’C-on ol8
HU 210 770 Β vad, és ez utóbbi vegyületet tionil-kloriddal és metanollal reagáltatva 146 ’C-on olvadó 4-amino-3-(metilszulfonil)-benzoesav-metil-észterré alakítjuk.
29. példa
1,1 -Dimetil-2-[3-(metil-szulfonil)-4-piperidinobenzoilJ-guanidin
3,6 g 3,5-dimetil-pirazol-l-karbonsav-N-[3-(metilszulfonil)-4-piperidino-benzoil]-amidint 30 ml 40%os vizes dimetil-amin-oldattal autoklávban 4 órán át 80 ’C-on melegítünk, a kristályos csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
Színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 207 ’Con olvad.
A 29. példa kiindulási anyagának előállítására először 2,92 g 3-(metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoilkloridot 10 ml etil-acetátban oldunk, majd az oldatot 3,5-dimetil-pirazol- 1-karbonsav-amidin-nitrát (97% Aldrich) 12,8 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal készült oldatához csepegtetjük 10-15 ’C-on, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 201— 202 ’C-on olvad.
30. példa ]-Metil-2-[3-(metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil J-guanidin
A 29. példában leírtak szerint járunk el, de a reakciót az autoklávban 40%-os vizes metil-amin-oldattal végezzük.
Etanolból való kristályosítás után színtelen kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 202-213 ’C-on olvad.
31. példa
2-[4-( 2,3-Dihidro-l-indolil)-3-( metil-szulfonil)benzoil J-guanidin
4-(2,3-Dihidro-1 -indolil)-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat a 26. példában leírtak szerint karbonil-diimidazollal és guanidinnel reagáltatunk. A termék 136 ’Con bomlás közben olvad.
A kiindulási anyagként szolgáló, 158 ’C-on olvadó 4(2,3-dihidro-1 -indolil)-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat
4-klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesavból állítjuk elő.
32. példa
2-{4-(N-(2,4-Diklór-benzil)-N-metil-amino]-3-(metil-szulfonil)-benzoilj-guanidin-hidroklorid
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, és a 4-[N(2,4-diklór-benzil)-N-metil-amino]-3-(metil-szulfonil)benzoesav-metil-észtert és guanidint metanolban reagáltatjuk.
A termék 180 ’C-on olvad.
33. példa
2-[4-Piperidino-3-(szulfamoil)-benzoil]-guanidinhidroklorid
4-Piperidino-3-szulfamoil-benzoesavat, karbonildiimidazolt és guanidint a 26. példában leírtak szerint reagáltatunk.
Színtelen kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 236 ’C-on bomlás közben ölvad.
A kiindulási anyagként használt, 246-247 ’C-on olvadó 4-(l-piperidino)-3-szulfamoil-benzoesavat 4-fluor-3-szulfamoil-benzoesavból állítjuk elő.
A 26. példában leírtak szerint eljárva, egy (II) általános képletű benzoesav-származékot (X = OH) karbonil-diimidazollal aktiválva, majd guanidinnel reagáltatva a következő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
34. példa
2-[4-(3-Metoxi-propil-amino)-3-(metil-szulfonil)benzoil J-guanidin-hidmklorid
Színtelen kristályos anyag, amely 167-169 ’C-on olvad.
A 4-(3-metoxi-propil-amino)-3-(metil-szulfonil)benzoesav kiindulási anyagot, amely etanolból való kristályosítás után 190 ’C-on olvad, 4-klór-3-(metilszulfonil)-benzoesavból állítjuk elő.
35. példa
2-[4-(3-Fenil-propil-amino)-3-(metil-szulfonil)benzoilj-guanidin
Fehér színű kristálypor, amely 177-178 ’C-on olvad.
A 4-(3-fenil-propil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoesav-kiindulási anyagot, amely 172 ’C-on olvad, 4klór-3-(metil-szulfonil)-benzoesavból állítjuk elő.
36. példa
2-[4-( Izobutil-amino)-3-( metil-szulfonil)-benzoil ]guanidin-hidroklorid
Fehér színű kristálypor, amely 163-166 ‘C-on olvad.
A 4-(izopropil-amino)-3-(metil-szulfonil)-benzoesav kiindulási anyagot, amely 180 ’C-on olvad, 4-klór3- (metil-szulfonil)-benzoesavból állítjuk elő.
37. példa
2-[3-( 3-Metoxi-propil-szulfamoil )-4-piperidinobenzoilj-guanidin-hidroklorid
Fehér színű kristálypor, amely 209-211 ’C-on olvad.
A kiindulási anyag előállítására 4-klór-3-(klór-szulfonil)-benzoesavat 4-klór-3-(3-metoxi-propil-szulfamoil)-benzoesavvá (op. 148-150 ’C), majd 3-(3-metoxi-propil-szulfamoil)-4-piperidino-benzoesavvá alakítunk, amely 138-140 ’C-on olvad.
38. példa
2-[3-( Izopropil-szulfamoil)-4-piperidino-benzoil]guanidin-hidroklorid
Fehér színű kristálypor, amely 209-211 ’C-on olvad.
A 186-188 ’C-on olvadó 3-(izopropil-szulfamoil)4- piperidino-benzoesav kiindulási anyagot 4-klór-3(izopropil-szulfamoil)-benzoesavból állítjuk elő.
39. példa
2-[3-(Propil-szulfamoil)-4-piperidino-benzoil]-guanidin-hidroklorid
Fehér színű kristálypor, amely 176 ’C-on bomlás közben olvad.
HU 210 770 Β
A 3-(propil-szulfamoil)-4-piperidino-benzoesav-kiindulás anyagot, amely 138-139 ’C-on olvad, 4-klór-3(l-propil-szulfamoil)-benzoesavból állítjuk eló.
40. példa
2-[3-(3,5-Dimetil-piperidino-szulfonil)-4-piperidino-berizoil ]-guanidin
Fehér színű kristálypor, amely 202-204 ’C-on olvad.
A fenti vegyület szintézisénél 3-(klór-szulfonil)-4fluor-benzoesavból indulunk ki, amelyet a 207 'C-on olvadó 3-(3,5-dimetil-piperidino-szulfonil)-4-fluor-benzoesavvá, majd a 198 'C-on olvadó 3-(3,5-dimetil-piperidino-szulfonil)-4-piperidino-benzoesavvá alakítunk.
41. példa
2-[3-(Metil-szulfonil)-4-(N,N-dipropil-amino)-benzoil ]-guanidin-hidmklorid Fehér színű kristálypor, amely 157-150 ’C-on olvad. A 3-(metil-szulfonil)-4-(N,N-dipropil-amino)-benzoesav-kiindulási anyagot, amely 122-124 ’C-on olvad, 3(metil-szulfonil)-4-klór-benzoesavból állítjuk elő.
42. példa
2-[4-(Etil-szulfonil)-3-pirrOlidino-benzoil)-guanidin-hidroklorid
A 2. példában leírtak szerint eljárva, 4-(etil-szulfonil)-3-pirrolidino-benzoesav-metil-észterből és guanidinból állítjuk elő;
180-182 ’C-on olvad.
43. példa
2-[4-( Fenil-szulfonil)-3-pirrlidino-benzoil]-guanidin-hidrOklorid
4-(Fenil-szulfonil)-3-pirrolidino-benzoesav-metilészterből és guanidinből állítjuk elő a 2. példában leírt módon;
226-228 ’C-on olvad.
44. példa
2-[4-(Ciklohexil-szulfonil)-3-pirrolidino-benzoil]guanidin
A 2. példában leírtak szerint 4-(ciklohexil-szulfonil)-3-N-pirrolidino-benzoesav-metil-észterból és guanidinből állítjuk elő. Az első lépésben keletkező sót, a cím szerinti vegyület hidrokloridját vízben oldjuk és 2 n nátrium-hidroxidot adva az oldathoz a szabad bázis kiválik, amelyet aztán szívatással kiszűrünk.
A termék 234 ’C-on olvad.
45. példa
2-[4-(Metil-szulfonil)-3-pirrolidino-benzoil]-guanidin
A 2. példában leírtak szerint 4-(metil-szulfonil)-3pirrolidino-benzoesav-metil-észtert guanidinnel reagáltatunk.
A termék 165-168 ’C-on olvad.
A 42-45. példák anyagainak előállítása:
A 42-45. példákhoz a megfelelő benzoesav-metilésztereket 4-klór-3-nitro-benzoesav-metil-észterből állítjuk elő. Az etil-merkaptánnal (42), tifenollal (43), ciklohexil-szulfiddal (44) vagy metil-merkaptánnal (45) a reakciót a szokásos módon, kálium-karbonát jelenlétében, dimetil-formamidban végezzük, így a megfelelő 4-szubsztituált-3-nitro-benzoesav-metil-észterekhez jutunk, amelyeket jégecetben hidrogén-peroxiddal a megfelelő 4-szulfonil-benzoesav-észterekké oxidálunk. A 3-nitrocsoport redukciója után a vegyületet borostyánkősavanhidriddel reagáltatva és nátriumbórhidrid/bórtrifluor-éterát rendszerrel redukálva vezetjük be a pirrolidincsoportot.
g 3-amino-4-(metil-szulfonil)-benzoesav-metilésztert 8,7 g borostyánkősavanhidriddel 5 órán át 160 ’C-on ömledék formájában reagáltatunk. A szilárd maradékot metanolban oldjuk és vízzel elkeverjük. A kivált csapadékot szívatással szűrjük.
A termék 218-220 ’C-on olvad.
12,2 g előző lépésben előállított 4-(metil-szulfonil)3-N-(2,5-dioxo-pirrolidino)-benzoesav-metil-észtert 100 ml diglimben oldunk, és 14,5 ml bór-trifluorid-éterát hozzáadása után 2 °C-ra hűtjük az oldatot. Ezután 4,4 g nátrium-bór-hidridet adunk az elegyhez és 5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd jég és víz elegyére öntjük. A kivált 4-(metil-szulfonil)-3-pinOlidino-benzoesav-metil-észtert szívatással szűrjük. A termék 96-98 ’C-on olvad.
A fentiekhez hasonlóan jutunk a 45., 46. és 47. példákhoz szükséges benzoesav-észterekhez.
46. példa
2-[4-( Ciklohexil-tio )-3-( metil-szulfonil)-benzoil ]guanidin
Az 1. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként 4-(ciklohexil-tio)-3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert használunk.
A termék 201-204 ’C-on olvad.
A fenti példákban leírt eljárással az alábbi további (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
Példa Vegyület Op. ’C
47. 2-(3-szulfamoil-benzoil)-guanidin- hidroklorid 230
48. 2-[3-(N,N-dimetil-szulfamoil)-benzo- il]-guanidin-hidroklorid 218
49. 2-[3-(ciklopentil-szulfonil)-4-piperi- dino-benzoil]-guanidin-hidroklorid 193
50. 2-(3-N,N-butil-szulfamoil)-4-piperi- dino-benzoil]-guanidin-hidroklorid 212-214
51. 2-[4-(ciklohexil-szulfinil)-3-(metil- szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidro- klorid 222
52. 2-[4-(butil-tio)-3-(metil-szulfonil)- benzoilj-guanidin-hidroklorid 203
53. 2-[4-(2-klór-fenil-tio)-3-(metil-szul- fonil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 260
54. 2-[4-fenoxi-3-(metil-szulfonil)-ben- zoil]-guanidin-hidroklorid 300
55. 2- [4-(cisz-3,5-dimetil-l-piperidino)- 3- (metil-szulfonil)-benzoil]-guanidinhidroklorid 219-220
HU 210 770 B
Példa Vegyület Op. ’C
56. 2-[4-(heptametilén-imino)-3-(metil- szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidro- klorid 204
57. 2-{4-[(metoxi-fenil)-amino]-3-(metilszulfonilj-benzoil} -guanidin-hidroklorid 222
58. 2-{4-[(3-metiI-fenil)-amino]-3-(metil-szulfonil)-benzoil} -guanidin-hidroklorid 255-260
59. 2-{4-[(2,4-dimetil-fenil)-amino]-3- (metil-szulfonil)-benzoil}-guanidin- hidroklorid 296-297
60. 2-[4-(butil-szulfmil)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 202
61. 2-[4-metoxi-3-(metil-szulfonil)-ben- zoil]-guanidin-hidroklorid 253
62. 2-[4-(2-metil-propil-oxi)-3-(metil- szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidro- kloríd 164-166
63. 2-[4-(butil-szulfonil)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 217
64. 2-[4-(ciklohexil-szulfonil)-3-(metil- szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidro- klorid 292
65. 2-[4-(2-metoxi-fenil-tio)-3-(metil- szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidro- klorid 181
66. 2-[4-(2-metil-fenil-tio)-3-(metil-szul- fonil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 312
67. 2-[4-(benzil-oxi)-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidin-hidroklorid 236
68. 2-[4-(3-klór-fenil-amino)-3-(metil- szulfoni)-benzoil]-guanidin-hidroklo- rid 294
69. 2- {4-((2,4-diklór-benzil)-amino]-3(metil-szulfonil)-benzoil) -guanidinhidroklorid 192
70. 2-(4-(2,4-dimetil-fenil-tio)-3-(metil- szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidro- klorid 273
71. 2-(4-(2,3-diklór-fenil-tio)-3-(metilszulfonil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 258
72. 2-[4-(3-klór-fenil-tio)-3-(metil-szul- fonil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 267
73. 2-(4-(2,5-diklór-fenil-tio)-3-(metilszulfonil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 226
74. 2-[3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guani- din-hidroklorid 263-267
75. 2-(4-(4- klór-benzil-amino)-3-(metil- szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidro- klorid 230
76. 2-[4-(etil-amino)-3-(metil-szulfonil)- benzoilj-guanidin-hidroklorid 170-174
77. 2-[4-(dipropil-amino)-3-(metil-szul- fonil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 82-84
Példa Vegyület Op. ’C
78. 2-[4-(pentil-amino)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 162-165
79. 2-[4-tiomorfolino-3-(metil-szulfonil)- benzoilj-guanidin-hidroklorid
Az 5. példában leírthoz hasonló módon [3-(metilszulfonil)-4-(piperidil)-benzoil]-guanidinból (4. példa, f. szakasz) a megfelelő savval való reagáltatás útján az alábbi sókat állítjuk elő:
Példa Vegyület Op. ’C
80. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidium-citrát 185 (boml.)
81. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidium-tartarát 140
82. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfoniI)- benzoil]-guanidium-etánszulfonát 218
83. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoilj-guanidium-fumarát 242
84. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidium-glukuronát 190
85. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoilj-guanidium-szulfonát 110
86. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoilj-guanidium-malonát 180
87. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidium-glükonát op. nélkül bomlik
88. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidium-laktát 125
89. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidium-metánszulfonát 255
90. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidium-toluolszulfonát 220
91. 2-[4-piperidino-3-(metil-szulfonil)- benzoilj-guanidium-tartronát 206
92. 2-[3-(metil-szulfonil)-4-(propil-ami- no)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 174
93. 2-[3-(metil-szulfonil)-4-(metil-ami- no)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 266
94. 2-[3-(metil-szulfonil)-4-(propil-ami- no)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 205-208
95. 2-(3-(2,5-dimetoxi-fenil-szulfonil)-4klór-benzoil]-guanidin-hidroklorid 248
96. 2-[3-(metil-szulfonil)-4-(3,4-dehidropiperidino)-benzoil]-guanidin-hidroklorid (előállítási példa) 207
97. 2-[4-(etil-amino)-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidin-hidroklorid 242
98. 2-[4-(N,N-dietil-amino)-3-(metil-szul- fonil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 274
99. 2-[4-N,N-dimetil-amino)-3-(metil-szu- fonil)-benzoil]-guanidin-dihidroklorid 177
100. 2-[4-(l-butil-amino)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 188
101. 2-[4-klór-fenoxi)-3-(metil-szulfonil)- benzoilj-guanidin-hidroklorid 292-293
HU 210 770 B
A101. példa szerinti vegyület előállításának kiindulási anyagát, a 4-(klór-fenoxi)-3-(metil-szulfonil)-benzoesavat (op. 183-185 ’C) 4-fluor-3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter kálium-4-fluor-fenoláttal N,N-dimetil-acetamidban 2 óra hosszat történő forralása és az oldószer ledesztillálása, majd az így kapott 4-(4-klór-fenoxi)3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észter (op.: 9092 ’C) vizes NaOH-oldat és dioxán elegyében lefolytatott alkalikus hidrolízise és a reakcióelegy sósavval pH = 1-re savanyítása útján állítjuk elő.
Példa Vegyület Op. ’C
102. 2-[4-(4-klór-3-metil-fenoxi)-3-(metil- szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidro- klorid 290-291
103. 2-[4-(4-klór-3,5-dimetil-fenoxi)-3- (metil-szulfonil)-benzoil]-guanidin- hidroklorid 273-274
104. 2-[4-(3-klór-fenoxi)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 280
105. 2-[4-(3-klór-4-fluor-fenoxi)-3-(metil- szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidro- klorid 284-286
106. 2-[4-(4-fluor-fenoxi)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 302-304
107. 2-[4-(4-fluor-anilino)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 287
108. 2-[4-(3-klór-4-fluor-anilino)-3-(metil- szulfonil)-benzoil]-guanidin-hidro- klorid 298-300
109. 2-[4-etil-3-(metil-szulfonil)-benzoil]- guanidin-hidroklorid 234-237
110. 2-[4-izopropil-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidin-hidroklorid 268
111. 2-[4-bróm-3-(metil-szulfonil)-benzo- il]-guanidin-hidroklorid 250-252
112. 2-(4-izopropil-3-szulfamoil-benzoil)- guanidin-hidroklorid 260
113. 2-[4-(fenil-szulfinil)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 209
114. 2-[4-(fenil-szulfonil)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 258 (boml.)
115. 2-[4-metil-3-(metil-szulfonil)-benzo- il]-guanidin-hidroklorid 236-237
116. 2-[4-(2-klór-fenoxi)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 253-259
117. 2-[3-(metil-szulfonil)-4-(2,6-cisz-di- metil-piperidino)-benzoil]-guanidin- metánszulfonát 203
A 117. példa szerinti vegyület előállításának kiindulási anyagát, a 3-(metil-szulfonil)-4-(2,6-cisz-dimetil-piperidino)-benzoesavat (amorf, viszkózus anyag)
4-fluor-3-(metil-szulfonil)-benzoesavból állítjuk elő: feleslegben lévő 2,6-cisz-dimetil-piperidinnel 24 óra hosszat forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot sósavval pH = 1-re savanyítjuk.
Példa Vegyület Op. ’C
118. 2-[4-(4-klór-fenoxi)-3-szulfamoil- benzoil)-guanidin-hidroklorid 305
119. 2-[4-terc-butil-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidin-hidroklorid amorf
120. 2-[4-(l-metil-propil)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 228-230
A 120. példa szerinti vegyületek előállítása: 4bróm-3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert 1,5 mól-ekvivalens szek-butil-cink-kloriddal (előállítva szek-butil-magnézium-kloridból cink(II)-klorid-éteráttal tetrahidrofüránban) szobahőmérsékleten, palládium(II)-[ 1,1 '-bisz-(difenil-foszfino)-ferrocén]-klorid és réz(I)-jodid katalitikus mennyiségeinek jelenlétében keveréssel történő reagáltatása, a reakcióelegy vizes feldolgozása és etil-acetáttal való extrahálása, majd szilikagélen, etilacetát és n-heptán 3:7 tf. arányú elegyével kromatografáljuk. Az így színtelen olaj alakjában kapott 4-(l-metil-propiI)-3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert vízmentes tetrahidrofüránban négy ekvivalens guanidinnal inertgáz (argon) atmoszférában, a légnedvesség és szén-dioxid kizárásával 10 óra hosszat forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, a pH-értéket 2 n sósavval 8-ra állítjuk és a szabad guanidin-bázist etil-acetáttal extraháljuk, az oldószert vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk majd az így kapott terméket dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával hidroklorid alakjában leválasztjuk.
Példa Vegyület Op. ’C
121. 2-[4-butil-3-(metil-szulfonil)-benzo- il]-guanidin-hidroklorid 213-215
122. 2-[4-(2-metil-propil)-3-(metil-szulfo- nil)-benzoil]-guanidin-hidroklorid 229-230
A 122. példa szerinti vegyület előállítása: 4-bróm3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert 1,5 mólekvivalens izobutil-cink-kloriddal (előállítva izobutilmagnézium-kloridból cink(II)-klorid éteráttal tetrahidrofuránban) szobahőmérsékleten, palládium(II)-[ 1,1'bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-klorid és réz(I)-jodid katalitikus mennyiségeinek jelenlétében keveréssel reagáltatjuk, a reakcióelegy vizes feldolgozása után etilacetáttal extraháljuk és szilikagél oszlopon etil-acetát és n-heptán 3:7 tf.-arányú elegyével kromatografáljuk a terméket. Az így színtelen olaj alakjában kapott 4-(2metil-propil)-3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert tetrahidrofüránban guanidinnal forralva kapjuk a [4-(2-metil-propil)-3-(metil-szulfonil)-benzoil]-guanidint, amelyet sósavval alakítunk hidrokloriddá.
Példa Vegyület Op. ’C
123. 2-[4-izopropil-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidin-hidroklorid 226-228
124. 2-[4-(benzil-oxi)-3-(metil-szulfonil)- benzoil]-guanidin 217
Farmakológiai adatok
K-sztrofantidinnel indukált ventrikuláris tachykardia kutyában.
Eljárás:
Pentobarbitonnal narkotizált Beagle kutyákban 3 Mg/kg min intravénás ouabain infúzióval 40-60 percen belül tartós ventrikuláris tachykardiát váltunk ki. Ahogy a ventrikuláris tachykardia kialakul, az ouabain infúzióját megszüntetjük, a ventrikuláris tachykardia még kb. 2 órán át megmarad, amit EKG-kontrollal folyamatosan követünk. A vizsgálandó anyagot az ouabain-infúzió befejezése után 10 perccel intravénásán adjuk be.
Eredmények:
A 32. példa szerinti vegyület 10 mg/kg dózisban 5 kutyából 4-ben 6-11 perc alatt normalizálta az EKG-t.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzoil-guanidinek - a képletben
    R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése R6-S(O)n- vagy
    R7R8N-SO2- általános képletű csoport és a másiknak a jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkicsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport, helyettesítetlen vagy a klóratom, fluoratom és metilcsoport szubsztituensek közül eggyel, kettővel vagy hárommal helyettesített fenoxicsoport, vagy
    R6-S(O)n- vagy R7R8N- általános képletű csoport és ezekben
    R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, helyettesítetlen vagy a klóratom, fluoratom, metilcsoport és metoxicsoport szubsztituensek közül eggyel vagy kettővel helyettesített fenilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2,
    R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, vagy R7 jelentése fenil-(CH2)m- általános képletű csoport és ebben m értéke 0-4 és a fenilcsoport adott esetben 1-2 klóratommal, fluoratommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy R7 és R8 együtt egy egyenes vagy elágazó 4-7 szénatomos alkilénláncot alkot, amely oxigénatommal, kénatommal vagy -N(CH3)~ csoporttal meg lehet szakítva, vagy
    R7 és R8 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, dihidroindolil-, tetrahidrokinolinil- vagy tetrahidroizokinolinil-csoportot képez, és
    R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű guanidin-származékkal reagáltatunk, a képletekben R’-R5 jelentése a fenti és X nukleofíl-szubsztitúció útján kicserélhető csoport;
    és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1990.09.04.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű benzoil-guanidinek előállítására, amelyek képletében
    R1 fluor- vagy klóratom, -NR7R8 vagy R6-S(O)„- általános képletű csoport vagy fenoxicsoport,
    R2 R6-S(O)„- vagy R7R8N-SO2~ általános képletű csoport, n értéke 0,1 vagy 2,
    R3, R4 és R5 hidrogénatom és R6, R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1990. 09.04.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű benzoil-guanidinek előállítására, amelyek képletében
    R1 R7R8N- vagy R6-S(O)n- általános képletű csoport, amelyekben
    R6 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, n értéke 0,
    R7 és R8 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
    R7 és R8 együtt 4-7 szénatomos alkilénláncot képez és
    R3, R4 és R5 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1990. 09. 04.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[3-(metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil]-guanidin, 2-[4-(fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil)-guanidin vagy 2-[3-(metil-szulfonil)-4-(fenil-tio)-benzoil]-guanidin és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1990. 09. 04.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerint eljárás R' helyén -NR7R8 csoportot és R2 helyén R6-S(O)n- csoportot - ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-2 fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R7 és R8 együtt egy -(CH2)m- alkilénláncot képez, amely oxigén- vagy kénatommal vagy -N(CH3)- csoporttal meg lehet szakítva , n értéke 0-2 m értéke 4-6 - továbbá R3 és R4 helyén hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű benzoil-guanidinek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1989.09.06.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás 2-[3-(metil-szulfonil)-4-piperidino-benzoil]-guanidin, 2-[3-(metil-szulfonil)-4-morfolino-benzoil]-guanidin vagy
    HU 210 770 Β
    2-[3-(metil-szulfonil)-4-pirrolidino-benzoiI]-guanidin és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1989.09.06.)
  7. 7. Eljárás aritmia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület - ahol R’-R5 jelentése az 1. igénypont szerinti - hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásos adalékanyagokkal elkeverjük és alkalmas adagolási formává alakítjuk. (Elsőbbség: 1990.09.04.)
  8. 8. Eljárás aritmia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 5 valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület - ahol R’-R5 jelentése az 5. igénypont szerinti - hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásos adalékanyagokkal elkeverjük és alkalmas adagolási formává alakítjuk. (Elsőbb10 ség: 1989. 09. 06.)
HU905773A 1989-09-06 1990-09-04 Process for producing benzoyl-guanidines and pharmaceutical compositions containing them HU210770B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3929582A DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1989-09-06 Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU905773D0 HU905773D0 (en) 1991-03-28
HUT55750A HUT55750A (en) 1991-06-28
HU210770B true HU210770B (en) 1995-07-28

Family

ID=6388731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905773A HU210770B (en) 1989-09-06 1990-09-04 Process for producing benzoyl-guanidines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5091394A (hu)
EP (1) EP0416499B1 (hu)
JP (1) JPH07592B2 (hu)
KR (1) KR0159095B1 (hu)
CN (1) CN1049888C (hu)
AT (1) ATE121738T1 (hu)
AU (1) AU631007B2 (hu)
CA (1) CA2024700C (hu)
CY (1) CY2030A (hu)
CZ (1) CZ278318B6 (hu)
DE (2) DE3929582A1 (hu)
DK (1) DK0416499T3 (hu)
ES (1) ES2073487T3 (hu)
FI (1) FI105182B (hu)
HK (1) HK1008843A1 (hu)
HR (1) HRP940702B1 (hu)
HU (1) HU210770B (hu)
IE (1) IE67451B1 (hu)
IL (1) IL95581A (hu)
LT (1) LT3771B (hu)
LV (1) LV10427B (hu)
MA (1) MA21944A1 (hu)
MX (1) MX22240A (hu)
NO (1) NO179371C (hu)
NZ (1) NZ235168A (hu)
PH (1) PH30477A (hu)
PL (1) PL164167B1 (hu)
PT (1) PT95206B (hu)
RU (1) RU1836338C (hu)
SK (1) SK278583B6 (hu)
YU (1) YU48468B (hu)
ZA (1) ZA907062B (hu)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274162A (en) * 1991-12-13 1993-12-28 Arnold Glazier Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DK0577024T3 (hu) * 1992-07-01 1997-02-24 Hoechst Ag
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
TW250477B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250479B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432101A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
DE19708173A1 (de) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
PT1902017E (pt) 2005-06-24 2014-07-11 Biotron Ltd Compostos e métodos antivirais
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB882090A (en) * 1958-03-04 1961-11-08 Geigy Ag J R New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof
US3432551A (en) * 1966-05-23 1969-03-11 Istituto Chemioterapico 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4057642A (en) * 1975-09-30 1977-11-08 Merck & Co., Inc. Acyl cyanoguanidines
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4380027A (en) * 1980-12-08 1983-04-12 William Leventer Data encoding for television
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
ATE31920T1 (de) * 1982-12-20 1988-01-15 American Cyanamid Co Verwendung substituierter nitro- und cyanoguanidine zur erhoehung der ernteertraege.
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP1459A (en) 1995-05-25
NZ235168A (en) 1992-09-25
NO903872L (no) 1991-03-07
NO903872D0 (no) 1990-09-05
DK0416499T3 (da) 1995-09-04
LT3771B (en) 1996-03-25
DE3929582A1 (de) 1991-03-07
IE67451B1 (en) 1996-04-03
PH30477A (en) 1997-05-28
PL164167B1 (pl) 1994-06-30
KR0159095B1 (ko) 1999-01-15
DE59008959D1 (de) 1995-06-01
AU6217890A (en) 1991-03-14
CZ278318B6 (en) 1993-11-17
LV10427A (lv) 1995-02-20
ES2073487T3 (es) 1995-08-16
KR910006225A (ko) 1991-04-27
RU1836338C (ru) 1993-08-23
NO179371C (no) 1996-09-25
MX22240A (es) 1993-04-01
ZA907062B (en) 1991-06-26
HUT55750A (en) 1991-06-28
CN1050018A (zh) 1991-03-20
EP0416499A2 (de) 1991-03-13
MA21944A1 (fr) 1991-04-01
IL95581A0 (en) 1991-06-30
ATE121738T1 (de) 1995-05-15
NO179371B (no) 1996-06-17
YU48468B (sh) 1998-08-14
CN1049888C (zh) 2000-03-01
JPH07592B2 (ja) 1995-01-11
FI904362A0 (fi) 1990-09-04
US5091394A (en) 1992-02-25
CY2030A (en) 1998-02-20
EP0416499A3 (en) 1991-07-17
CZ431890A3 (en) 1993-05-12
AU631007B2 (en) 1992-11-12
PT95206A (pt) 1991-05-22
JPH03106858A (ja) 1991-05-07
FI105182B (fi) 2000-06-30
CA2024700C (en) 1999-04-06
HK1008843A1 (en) 1999-05-21
LV10427B (en) 1996-02-20
YU169190A (sh) 1993-05-28
PL286747A1 (en) 1991-09-23
HU905773D0 (en) 1991-03-28
PT95206B (pt) 1997-06-30
SK431890A3 (en) 1997-10-08
CA2024700A1 (en) 1991-03-07
HRP940702B1 (en) 1999-10-31
IE903229A1 (en) 1991-03-13
SK278583B6 (en) 1997-10-08
EP0416499B1 (de) 1995-04-26
IL95581A (en) 1999-03-12
HRP940702A2 (en) 1997-02-28
US5292755A (en) 1994-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210770B (en) Process for producing benzoyl-guanidines and pharmaceutical compositions containing them
JP3523284B2 (ja) ３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
JP3558224B2 (ja) ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
KR930001339B1 (ko) 부정맥 치료제의 제조방법
JP2978687B2 (ja) ベンゾイルグアニジンおよびそれを含有する医薬
RU2140412C1 (ru) 4-амино-1-пиперидилбензоилгуанидины или их физиологически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
CA2404439A1 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
JP3901766B2 (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
JPH08188568A (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
UA44237C2 (uk) Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція
EP1053224A1 (de) Biphenylsulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament
US3984436A (en) Pyrrolyl compounds and processes for their manufacture
HU211262A9 (hu) Benzoil-guanidinek
JPS6254111B2 (hu)
DD297646A5 (de) Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH., DE