LT3771B - Method for the preparation of benzoylguanidine - Google Patents

Method for the preparation of benzoylguanidine Download PDF

Info

Publication number
LT3771B
LT3771B LTIP1459A LTIP1459A LT3771B LT 3771 B LT3771 B LT 3771B LT IP1459 A LTIP1459 A LT IP1459A LT IP1459 A LTIP1459 A LT IP1459A LT 3771 B LT3771 B LT 3771B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
acid
alkyl
formula
chloro
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
LTIP1459A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Jochen Lang
Heinrich Englert
Wolfgang Linz
Bernward Schoelkens
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of LTIP1459A publication Critical patent/LTIP1459A/xx
Publication of LT3771B publication Critical patent/LT3771B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/65—N-sulfonylisocyanates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Benzoilguanidinai, kurių formulė I:
kurioje R1 arba R2 yra Rs-SOn- arba R7R8N-O2S-, o antrasis iš šių dviejų pakaitų yra H, F, Cl, J, alkilas, alkoksigrupė arba fenoksigrupė, R6-SOn- arba R7R8N-grupės, kur R6 yra alkilas, cikloalkilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas arba fenilas; R7 ir R8 yra alkilas, fenilalkilas arba fenilas, arba R7 ir R8 kartu gali būti 04-0τ- grandinėlė, arba R7 ir R8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali reikšti dihidroindolo, tetrahidrochinolino arba tetrahidroizochinolino sistemą;
R3, R4 ir R5 yra vandenilis, alkilas, arba R3 ir R4 kartu sudaro alkileno grandinėlę, o n yra 0, 1 arba 2, o taip pat jų farmaciškai priimtinos druskos yra labai efektyvios antiaritminės medžiagos.
Šie junginiai gaunami būdu, pagal kurį junginius, kurių formulė II;
R1
R2
CO —Λ veikia guanidino dariniais, kurių formulė III:
HN =-C ''/V H R3 (III), kurioje X yra lengvai nukleofiliškai pakeičiama atskylanti grupė.
Šis išradimas skirtas benzoilguanidinams, kurių formulė I j?
βί /NR·
/N=C C XNH
R’
I
II
R3 (D/ kurioje arba R2 yra R®SOn~ arba R^N-C^S-, o kitas iš R1 R7 8 arba R pakaitų yra H, F, Cl, Br, J, C^-C^-alkilas, C^-C^-alkoksigrupė, fenoksigrupė, kurioje nėra pakaitų, arba yra 1-3 pakaitai, tokie kaip fluoras, chloras, metilas arba metoksi6 7 6 grupė, R -S0 - arba R -N-, kur R yra C,-CK-alkilas, Cc-C^n , lo o t i8
-cikloalkilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas, fenilas, kuriame nėra pakaitų, arba yra 1-3 pakaitai, tokie kaip fluoras, chloras, metilas arba metoksigrupė;
8
R ir R gali būti vienodi arba skirtingi ir yra H, C^-Cg-alkil arba R yra fenil-(CHo) kur m = 1-4, arba fenilas, kuriame z m nėra pakaitų, arba yra 1-2 pakaitai, tokie kaip fluoras, chloras, metilas arba metoksigrupė; arba R ir R kartu sudaro tiesią arba šakotą C4-C7~grandinę, kurią gali nutraukti 0, S arba
9 7 8
NR , kur R yra H arba metilas, arba R ir R kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro dihidroindolo, tetrahidrochinolino arba tetrahidroizochinolino struktūrą, o
4 5 3 4
R , R ir R yra vandenilis, C^-C^-alkilas, arba R ir R kartu
5 sudaro C2-C4-alkileno grandinėlę, arba R ir R kartu sudaro C^-C^-alkileno grandinėlę, n yra 0, 1 arba 2, bei šių junginių farmakologiškai tinkamoms druskoms.
Jeigu R ir R pakaituose yra vienas arba keletas asimetrinių centrų, tai S- arba R-konfigūracijos junginiai taip pat yra šio išradimo objektas. Išradimo apimti junginiai gali egzistuoti optinių izomerų, diastereoizomerų arba jų mišinių pavidalu. Aukščiau minėtos alkilo liekanos gali būti tiesios arba šakotos grandinės.
Tinkamesni yra tokie iš I formulės junginių arba jų farmakologiškai tinkamų druskų, kuriuose yra fluoras, chloras,
8 6
-NR R , R -S0 - arba fenoksigrupe;
R2 yra R6-SOn- arba R7R8N-SO2~, n yra 0, 1 arba 2, o 3 4 5
R , R ir R yra vandenilis, o R6, R7 ir R8 turi aukščiau minėtas reikšmes.
Ypatingai tinkami yra tokie iš I formulės junginių arba jų farmakologiškai tinkamų druskų, kuriuose R yra R R N- arba
R8-SOn~, kur R8 yra alkilas su 1-3 anglies atomais arba fenilas, 7 8 n = 0, o R ir R yra vandenilis, alkilas su 1-4 anglies atomais
8 9 arba R ir R kartu sudaro (C4-c7)-metileno grandinėlę; R2 yra
4 5
Ch^-SC^- arba i^N-SC^-; R , R ir R yra vienodi ir yra vandenilis.
Patys tinkamiausi junginiai yra 3-metilsulfonil-4-(1-piperidinil)-benzoiiguanidinas, 4-feniltio-3-sulfamoilbenzoilguanidinas ir 3-metilsulfonil-4-feniltiobenzoilguanidinas, bei jų farmakologiškai tinkamos druskos.
I formulės junginiai yra pakeisti acilguanidinai. Charakteringiausias acilguanidinų atstovas yra pirazino darinys Amiloridas, terapijoje naudojamas kaip kalį sulaikanti medžiaga. Literatūroje aprašyta taip pat keletas kitų Amilorido tipo jungi nių, tokių kaip, pavyzdžiui, dimetilamiloridas arba etilizopropilamiloridas.
z s
11/
I
H
NH ii
N
Amiloridas: R', R = H
Dimetilamiloridas: R', R = CHg
Etilizopropilamiloridas: R' = C2H5' R = CH(CH^)2·
Be to, yra žinomi tyrimai, kurie rodo, kad amiloridas turi antiaritminį poveikį (Circulation 79, 1257-63 (1989)). Tačiau plačiam amilorido, kaip antiaritminio vaisto, panaudojimui trukdo tas faktas, kad šis efektas yra silpnas, ir jį lydi kraujospūdžio sumažėjimas ir saluretinis poveikis, o gydant širdies ritmo sutrikimus tokie pašaliniai efektai yra nepageidautini.
Duomenys apie amilorido antiaritminį poveikį gauti taip pat bandymuose su izoliuota gyvuliulų širdimi (Eur. Heart J.
(suppl.1): 167 (1988)(book of abstracts). Pavyzdžiui, bandy4 muose su žiurkių širdimi buvo rasta, kad dirbtinai sukeltą širdies skilvelių virpėjimą galima pilnai nuslopinti amiloridu. šia prasme dar stipriau veikiantis yra aukščiau minėtas amilorido darinys - etilizopropilamiloridas.
JAV patente US 3 780 027 aprašomi acilguanidinai, kurie pagal savo struktūrą yra panašūs į I formulės junginius. Pagrindinis jų skirtumas nuo I formulės junginių yra tas, kad jie yra tripakeisti benzoilguanidinai, kurie pagal pakeitimo charakterį yra pramonėje gaminamų diuretikų, tokių kaip bumetanidas ir furosemidas, dariniai, ir kuriuose yra 2-je arba 3-je padėtyje karbonilguanidino grupės atžvilgiu aminogrupė, kuri yra svarbi norimam salidiuretiniam efektui pasiekti. Savaime aišku, yra pažymima, kad junginiai turi didelį salidiuretinį aktyvumą.
Todėl buvo višiškai nelaukta, kad šiame išradime aprašomi junginiai neturi nepageidaujamo salidiuretinio poveikio ir tuo pačiu metu pasižymi labai aukštu antiaritminiu aktyvumu. Šie junginiai dėl jų farmakologinių savybių gali būti sėkmingai naudojami kaip antiaritminiai vaistiniai preparatai su kardioapsaugine komponente infarktu gydymui ir profilaktikai, o taip pat angina pectoris gydymui, be to, jie gali būti naudojami ir profilaktikai.
Šio išradimo objektas taip pat yra I formulės junginių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad II formulės junginiai:
(II) veikiami guanidino dariniais, kurių formulė III:
NHR?
(ui), kuriuose R - R turi aukščiau nurodytas reikšmes, o X yra lengvai nukleofiliškai pakeičiama atskylanti grupė.
Aktyvuoti II formulės rūgšties dariniai, kuriuose X yra alkoksi-, geriausia metoksigrupė, fenoksi-, feniltio-, metiltio-, 2-piridiltiogrupė, azotą turintis heterociklas, geriausia 1-imidazolilas, gali būti gaunami žinomu būdu, pradinėmis medžiagomis panaudojant karboninių rūgščių chloranhidridus (II formulė, X = Cl), kuriuos savo ruožtu galima gauti iš karboninių rūgščių (II formulė, X = OH) žinomu būdu, pavyzdžiui veikiant jas tionilo chloridu.
Apart chloranhidridu (II formulė, X = Cl), tiesiai iš benzoinės rūgšties darinių (II formulė, X = OH) žinomu būdu galima gauti ir kitus II formulės rūgšties reaktingus darinius, tokius kaip, pavyzdžiui, II formulės metilo esterį (X=OCH.j) (veikiant dujiniu HCI metanolyje), II formulės imidazolidą (veikiant karbonildiimidazolu) (X = 1-imidazolilas, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engi. 1^, 351-367 (1962)), II formulės mišrius anhidridus (veikiant Cl-COOC-,Hc arba tozilchloridu, inertiniame tirz o piklyje, esant trietilaminui), o taip pat aktyvuojant benzoines rūgštis dicikloheksilkarbodiimidu (DCC). Knygos J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), p.350 literatūros sąraše duota visa eilė kitų tinkamų II formulės karboninės rūgšties reaktingų darinių gavimo būdų.
Kitas I formulės junginių gavimo būdas, ypatingai tokių, kuriuo4 5 » se R ir/arba R nėra vandenilis, susideda iš rūgšties chloranhidrido arba tinkamo reaktingo benzoines rūgšties darinio, kurių formulė II, sąveikos su 3,5-dimetilpirazol.~l-karboninės rūgšties amidino nitratu (išleidžia Aldrich), esant natrio šar mui ir tolimesnio N-benzoil-3,5-dimetilpirazol-l-karboninės _ „ . . . 4 5 rūgšties amidino darinio apdorojimo amoniaku arba HNR R (Methods Enzymol., 25b, 558 (1972).
II formulės karbonines rūgšties reaktingo darinio sąveika su III formulės guanidino dariniu atliekama žinomu būdu protoninio arba aprotoninio polinio, bet inertinio organinio tirpiklio terpėje. Reakciją tarp benzoinės rūgšties metilo esterio (II, X=OMe) ir guanidino galima gerai atlikti metanolio ar ba tetrahidrofurano terpėje, esant temperatūrai nuo 20 °C iki tirpiklio virimo temperatūros. Daugumoje atvejų II formulės junginių reakciją su III formulės guanidinais laisvų bazių pavidalu tikslinga atlikti aprotoninių inertinių tirpiklių, tokių kaip tetrahidrofuranas, dimetoksietanas, dioksanas, terpėje. Tačiau kaip tirpiklį šiam tikslui galima naudoti ir vandenį.
Tuo atveju, jeigu X yra Cl, reakciją tikslinga atlikti, esant rūgštis surišančiai medžiagai, pavyzdžiui, imant guanidi no perteklių hidrohalogeninei rūgščiai surišti.
Kai kurie iš II formulės benzoinės rūgšties darinių, naudojamų pradine medžiaga, ir III formulės guanidinų yra žinomi ir aprašyti literatūroje. Nežinomi II formulės junginiai gali būti gauti literatūroje žinomais būdais, kuriuose, pavyzdžiui,
4-chlor- arba 4-fluorsulfonilbenzoine rūgštį, veikiant amoniaku arba aminu, gaunama 3-aminosulfonil-4-chlor- arba -fluorbenzoine rūgštis(IVa), arba veikiant silpnu reduktoriumi, pavyzdžiui, natrio bisulfitu, ir po to alkilinant, paverčiama į
3-alkilsulfonil-4-chlor- arba -4-fluorbenzoiną rūgštį (IVb).
ir iš taip gautų benzoinių rūgščių vienu iš aprašyto būdo variantų gaunami šio išradimo I formulės junginiai.
IVa ir IVb formulių junginiai gali būti panaudojami kaip pradinės medžiagos ir kitoms karboninėms rūgštims gauti; halogenas R^-padėtyje gali būti lengvai pakeistas, sąveikaujant su pačiais įvairiausiais nukleofiliniais reagentais, tokiais
7 8 kaip merkaptanas R SH, arba pirminiai aminai R R NH; ir taip galima gauti kitus II formulės benzoinės rūgšties (X=OH) darinius. Panašiu būdu, išeinant iš 3-nitro-4-chlorbenzoinės rūgšties, nukleofilinėje mainų reakcijoje įvedant R1 liekaną pagal šį išradimą į 4-tą padėtį (chloro pakeitimas), po to nitrogrupę, pavyzdžiui, paverčiant NH^-grupe,redukuojant nitrogrupę, ir alkilinant arba pakeičiant,pavyzdžiui, diazotinimo būdu ir Sandmeierio reakcijoje, gali būti gaunami dar kiti benzoinės rūgšties dariniai (X = OH).
I formulės benzoilguanidinai, kaip taisyklė,yra silpnos bazės, kurios gali prisijungti rūgštis, sudarydamos druskas. Tinkamos rūgščios adityvinės druskos yra visų farmakologiškai priimtinų rūgščių druskos, pavyzdžiui, halogenidai, sakykim hidrochloridai, laktatai, sulfatai, citratai, tartratai, acetatai, fosfatai, metilsulfonatai, p-toluolsulfonatai.
Vaistiniai preparatai, į kuriuos įeina I formulės junginei, gali būti vartojami oraliniu būdu, parenteriniu būdu, intraveniniu būdu, rektaliniu būdu arba inhaliacijų būdu. Optimalų vartojimo būdą apsprendžia ligos charakteris. I formulės junginiai gali būti vartojami tiek vieni, tiek ir kombinacijoje su pagalbinėmis galeninėmis medžiagomis. Jie gali būti naudojami ir veterinarijoje, ir žmonėms gydyti.
Kokių pagalbinių medžiagų reikia norimai vaistinio preparato formai pagaminti, nustato specialistas, remdamasis savo žiniomis. Šalia tirpiklių, gelį sudarančių medžiagų, žvakučių pagrindo medžiagų, pagalbinių medžiagų tabletėms pagaminti ir kitų veikliosios medžiagos nešėjų, taip pat gali būti panaudoti antioksidantai, disperguojančios medžiagos, emulgatoriai, putas naikinančios medžiagos, priedai dėl skonio ir konservavimo, priedai ištirpinimui arba dažai.
Norint gauti preparatus, skirtus oraliniam vartojimui,veiklieji junginiai sumaišomi su tinkamais priedais, pavyzdžiui, nešėjais, stabilizatoriais arba inertiniais skiedikliais, ir įprastais būdais pagaminamos atitinkamos formos, pavyzdžiui, tabletės, dražė, kapsulės, tirpalai vandenyje, alkoholyje arba aliejuje. Inertiniais nešėjais gali būti naudojami, pavyzdžiui, gumiarabikas, magnio oksidas, magnio karbonatas, kalio fosfatas, pieno cukrus, gliukozė arba krakmolai, sakykim, kukurūzų krakmolas. Paruošimą galima atlikti sauso arba drėgno granuliavimo būdu. Aliejaus tipo nešėjais gali būti naudojami augaliniai arba gyvuliniai riebalai, pavyzdžiui, saulėgrąžų aliejus arba žuvų taukai.
Poodinėms arba intraveninėms injekcijoms gaminami veikliosios medžiagos (esant reikalui, panaudojant tokiais atvejais tinkamas medžiagas, tokias kaip tirpinimo agentai, emulgatoriai arba kiti pagalbiniai priedai) tirpalai, suspensijos arba emulsijos. Tirpikliu galima naudoti, pavyzdžiui, vandenį, valgomo9 sios druskos fiziologinį tirpalą, arba alkoholius, pavyzdžiui, etanolį, propanolį, gliceriną, o taip pat ir cukrų tirpalus, tokius kaip gliukozės arba manito, arba įvairius aukščiau minėtų tirpiklių mišinius.
Aerozolių arba purškalų tipo farmaciniai preparatai gali būti, pavyzdžiui, I formulės veikliosios medžiagos tirpalai, suspensijos arba emulsijos farmaciškai tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, etanolyje arba vandenyje,arba jų mišiniuose. Esant rei kalui, tokiuose preparatuose gali būti ir kiti pagalbiniai farmaciniai priedai, tokie kaip paviršiaus aktyvios medžiagos, emulgatoriai ir stabilizatoriai, o taip pat darbinės dujos. Veikliosios medžiagos kiekis tokiame preparate paprastai yra 0,1-10 geriausia 0,3-3 svorio %.
I formulės veikliosios medžiagos dozavimas ir įvedimo į organizmą dažnis priklauso nuo naudojamų junginių aktyvumo ir veikimo trukmės, ir, be to, nuo susirgimo rūšies ir sunkumo, bei sergančio žinduolio lyties, amžiaus, svorio ir individualios reakcijos į medžiagą.
Įprasta I formulės junginio dienos dozė pacientui, kurio svoris yra apie 75 kg, yra, kaip taisyklė 0,001, geriausia nuo 0,01 iki maksimum 10, geriausia maksimum 1 mg. Ūmiais ligos atvejais, pavyzdžiui, tuoj pat po širdies infarkto, gali reikėti didesnių dozių, ir visų pirma dažnesnio dozavimo, pavyzdžiui, iki 4 vienetinių dozių per dieną. Ypač intraveninio įvedimo atveju, pavyzdžiui, gydant po infarkto intensyvaus gydymo skyriuje, gali reikėti suleisti iki 100 mg per dieną veikliosios medžiagos.
Pagal išradimo realizavimo pavyzdžiuose duotas metodikas gali būti gauti žemiau išvardinti I formulės junginiai ir jų fiziologiškai tinkamos druskos:
4-metoksi-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas,
4-i2obutilo.ksi-3-meti Isulf onilbenzoilguanidinas,
4-benziloksi-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4-(i-butiltio)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas,
4-(1-būtilsulfinil)-3-metisulfonilbenzoilguanidinas ,
4-(1-būtilsulfonii)-sulfamoilbenzoilguanidinas ,
-(1-būtiĮsulfonil)-3-metiIsulfonilbenzoilguanidinas,
4-(2-chlorfeniltio)-3-meti1 sulfonilbenzoilguanidinas,
4-fenoksi-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas,
4-cikloheksiltio-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas,
4-cikloheksilsulfinil-3-metiIsulfonilbenzoilguanidinas, 4-cikloheksilsulfoni1-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas ,
4-(1-piperidino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-metoksi-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-izobutiloksi-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-benziloksi-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
- (1-butiltio) - 3-sulf amoi lbenzoilguanidinas ,
4-(1-butiIsulfinil)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-(2-chlorfeniltio)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-cikloheksiltio-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-cikloheksilsulfonil-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 3-izopropilsulfamoil-4-(1-piperidino)-benzoilguanidinas, 3-(1-butilsulfamoil)-4-(1-piperidino)benzoilguanidinas,
3-(N,N-di-1-butilsulfamoi1)-4-(1-piperdino)-benzoilguanidinas,
3-(3-metoksipropilsulfamoil)-4-(1-piperidino)benzoilguanidinas ,
3-(3,5-dimetilpiperidino-N-sulfonil)-4-(1-piperidino)-ben zoilguanidinas,
3- ciklopentilsulfamoii-4-(l-piperidino)benzoilguanidinas,
4- (3-metoksi-l-propilamino)-2-metilsulfonilbenzoiiguanidinas,
4-(3-metoksi-l-propilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas, 4-(N,N-di-1-butilamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4-(N,N-di-1-būtilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-N-pentametilenamino-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas , 4-N-pentametilenamino-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-ciklopenti lamino-3-metiĮsu 1fonilbenzoilguanidinas,
4-ciklopentilamino-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-(2-chlorfenilamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas ,
4-(2-chlorfenilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-(4-metoksifenilamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas, 4-(4-metoksifenilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-(N-metil-N-fenilamino)-3-metilsulfoni1benzoilguanidinas,
4-(N-metil-N-fenilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas , — (2,4-dimetilamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas,
4-(2,4-dimetilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas ,
4-(3-metilfenilamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas,
4-(3-metilfenilamino)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-(4-metilfeniltio)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-(4-chlorfeniltio)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-(4-metoksifeniltio)-3-sulfamoilbenzoilguanidinas,
4-metil-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas,
4-metil-3-sulfamoilbenzoilguanidinas.
Eksperimentinė dalis pavyzdys
4-chlor-3-sulfamoilbenzoilguanidino hidrochloridas
J natrio metilato metanolinį. tirpalą, gautą iš 1,9 g natrio ištirpinto 90 ml metanolio, pridedama 8,5 g guanidino hidrochlo rido, o po to 5 g 4-chlor-3-sulfamoiIbenzoinės rūgšties metilo • * * „ O — esterio. Sis mišinys Šildomas 50-60 C temperatūroje inertinių dujų (azoto arba argono) atmosferoje 30 valandų, tirpiklis nudistiliuojamas ; ištirpinus liekaną, nustatomas pH = 6 su 2 N acto rūgštimi ir išekstrahuojama acto rūgšties esteriu. Išdžiovintas ekstraktas (džiovinama magnio sulfatu) parūgštinamas druskos rūgšties tirpalu eteryje, ir iškritęs į nuosėdas norimas produktas nufiltruojamas. Gautas produktas yra bespalviai kristalai, kurių lyd. temp.: 305-308 °C.
pavyzdys
3- N,N-dietiisulfamoilbenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, reaguojant 0,112 mol guanidino, gauto iš 10,7 g guanidino hidrochlorido, ir ekvimoliarinio kiekio natrio metilato 70-je ml metanolio. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 202-205 °C.
pavyzdys
4- chlor-3-metilsulfonilbenzoilguanidino hidrochloridas
Sis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1-me pavyzdyje, veikiant 42,4 mmol guanidino, gauto iš 4,02 g guanidino hidrochlorido ir 7,7 g natrio bis-trimetilsililamido, šildant 6 valandas metanolyje 50 °C temperatūroje ir apdorojant taip, kaip aprašyta aukščiau. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 220 °C (skyla).
pavyzdys
3-metilsulfonil-4-(1-piperidil)-benzoilguanidinas
a)5-karboksi-2-chlorbenzolsulfininės rūgšties dinatrio druska
Šis junginys gaunamas iš 186 g 5-karboksi-2-chlorbenzolsulfininės rūgšties, gautos redukuojant 261 g 5-karboksi-2-chlorbenzolsulforūgšties chlorido 157 g natrio sulfito 700 ml vandens 70 °C temperatūroje, esant pH 9-10, po to parūgštinant, neutralizuojant 67,6 g natrio šarmo 2-se 1 vandens, nudistiliuojant ir liekaną perkristalinant iš acetono. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurie lydosi virš 340 °C.
b) 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esteris
52,9 g dinatrio druskos, gautos pagal 4a pavyzdyje aprašytą metodiką, maišoma 5 valandas 50-60 °C temperatūroje su 99,3 g metilo jodido 400-se ml bevandenio dimetilformamido, tirpiklis nugarinamas ir, pamaišius ir daug kartų perplovus liekaną vandeniu, gautas produktas nufiltruojamas. Produktas yra. balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 150-153 °C.
c) 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinė rūgštis
14,3 g benzoinės rūgšties darinio metilo esterio, gauto pagal 4b pavyzdyje aprašytą metodiką, maišoma 6 valandas kambario temperatūroje 120-je ml metanolio ir 50-je ml 2N natrio šarmo, tirpiklis nugarinamas, liekana tirpinama vandenyje, su 2N druskos rūgštimi nustatomas pH = 0-1, ir iškritusios nuosėdos nufiltruojamos. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 220-224 °C.
d) 3-metilsulfonil-4-(1-piperidino)benzoinė rūgštis g 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties virinama 11 valandų su grįžtamu šaldytuvu 460 ml piperidino. Po to, mišinys parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi iki pH 2, praskiedus reakcijos mišinį 800 ml vandens. Iškristalinama šaldant ledo vonioje, nufiltruojama išsiskyrusi kieta medžiaga, kurią perkristalinus iš etanolio, gaunami bespalviai kristalai. Jų lyd. temp.: 234-238 °C.
e) 3-metilsulfonil-4-(1-piperidino)benzoilchloridas
Šis junginys gaunamas, virinant su grįžtamu šaldytuvu 50 g 3-metilsulfonil-4-(1-pi'ridino)-benzoinės rūgšties 400-se ml tionilo chlorido 2 valandas, pilnai nugarinant tirpiklį sumažintame slėgyje ir perkristalinant liekaną po dimetilo eteriu.
f) 3-metilsulfonil-4-(1-piperidino)benzoilguanidinas
21,8 g 3-metilsulfonil-4-(1-piperidino)-benzoilchlorido maišoma su 31,4 g guanidino 200 ml 1,2-dimetoksietano inertinių dujų atmosferoje 2 valandas 5-10 °C temperatūroje, atšaldoma ir praskiedžiama maždaug 200 ml vandens ir su 2N HCI nustatomas mišinio pH lygus 6-7. NudistilAavus tirpalą iki pusės tūrio, iškritę kristalai nufiltruojami ir perkristalinami iš metanolio. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 210-213 °c (skyla).
pavyzdys
3-metilsulfoni1-4-(1-piperidino)-benzoilguanidino dihidrochloridas
Šis junginys gaunamas iš 3-metilsulfonil-4-(1-piperidino)benzoilguanidino, ištirpinant jį 10 kartų didesniame (pagal svo rį) metanolio kiekyje ir pridedant HCI eterinio tirpalo perteklių, maišant susidariusias druskos nuosėdas ir jas šaldant ledo vonioje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 210-214 °C.
6pavyzdys
3- metiisulfonil-4-(1-piperidino)benzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas, veikiant 200 g dihidrochlorido (iš 5 pavyzdžio) ekvivalentiniu kiekiu monovalentinės bazės (NaOH, NaHCO^, N(C2H^)^ ir.t.t.) 1,3 -1,4 1 vandens, arba paprasčiausiai perkristalinant nurodytą pradinės medžiagos kiekį iš 1,3-1,4 1 vandens. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 235-237 °C.
pavyzdys
4- chlor-3-N,N-dimetilsulfamoilbenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, veikiant 2,77 g (0,01 mol) 4-chlor-3-dimetilsulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio (lyd. temp.: 95-96 °C) 0,04 mol guanidino metanolyje ir toliau apdorojant taip, kaip aprašyta metodikoje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 224-226 °c (skyla).
pavyzdys
4-chlor-3-(1-piperidilsulfonil)-benzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, iš 4-chlor-3-(1-piperidilsulfonil)benzoinės rūgšties metilo esterio (lyd. temp. 110-112 °C) ir guanidino, tirpikliu naudojant metanolį. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių l^d. temp.: 232-234 °C.
pavyzdys
3- N-benzilsulfamoil-4-chlorbenzoi1guanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, iš 3-N-benzilsulfamoil-4-chlorbenzoinės rūgšties metilo esterio (lyd. temp. 93-95 °C) ir guanidino, tirpikliu naudojant metanolį. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 224-225 °C.
pavyzdys
4- sulfamoilbenzoilguanidinas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, iš pentafluorfenolinio esterio, gauto iš 4-sulfamoilbenzoilchlorido ir pentafluorfenolio, esant 1 moliui piridinc, veikiant jį guanidinu metanolio terpėje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 200 °C (skyla ) .
pavyzdys
4-sulfamoilbenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas, veikiant 10 pavyzdyje aprašytą junginį eteriniu HCI tirpalu etilacetate. Gautas produktas yra bespal viai kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 282 °C.
pavyzdys
4-N,N-dietilsulfamoilbenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, iš 4-N,N-dietilsulfamoilbenzoinės rūgšties pentafluofenolio esterio, gauto iš 4-N,N-dietilsulfamoilbenzoinės rūgšties, pentafluorfenolio, tionilo chlorido ir piridino, (lyd. temp.: 112-114 °C), veikiant jį guanidinu metanolyje ir toliau apdorojant taip, kaip nurodyta metodikoje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 216-218 °C.
pavyzdys
4-(1-Piperidilsulfonil)-benzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, iš 4-(1-piperidilsuLfonil)benzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino metanolio terpėje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 281 °C.
pavyzdys
4-metiltiobenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, iš 4-metltiobenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino, tirpikliu naudojant metanolį. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 255-259 °C.
pavyzdys
4-feni1tio-3-sulfamoilbenzoilguanidino hidrochloridas
a) Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, iš 4-feniltio-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino, tirpikliu naudojant metanolį. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.:275 -283 °C.
b) Panaudotas kaip pradinė medžiaga 4-feniltio-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esteris gaunamas, veikiant 4,4 g 4-fluor-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio (lyd. temp 127-129 °C), gauto iš 4-fluor-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties ir tionilo chlorido, toliau apdorojant metanoliu, 2,2 g tiofenolio ir 1,38 g bevandenio sumalto i^CO^ 20 ml bevandenio dimetilformamido. Reakcija vykdoma 2 valandas 80 °C, po to susidarąs produktas nusodinamas, pridedant apie 100 ml vandens. Gautas produktas yra balta kristalinė medžiaga, kurią iškristalinus iš metanolio, jos lyd. temp.: 154-157 °C.
pavyzdys
3- metilsulfoni1-4-feniltiobenzoilguanidino hidrochloridas
a) Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, iš 3-metilsulfonil-4-feniltiobenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino metanolyje ir toliau apdorojant taip, kaip apršyta metodikoje. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 279-281 °C.
b) Panaudotas kaip pradinė medžiaga 3-metilsulfonil-4-feniltiobenzoinės rūgšties metilo esteris gaunamas iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esterio pagal metodiką, analogišką aprašytai 15b pavyzdyje. Gautas produktas yra balta kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 155-156 °C.
pavyzdys
4- fenoksi-3-sulfamoilbenzoilguanidinas
a) Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje,(be apdorojimo HCI) iš 4-fenoksi-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino metanolyje.
Gautas produktas yra balta kristalinė kieta medžiaga, kurios lyd. temp.: 148-151 °C.
pavyzdys
3-metilsulfoni1-4-N-morfolinobenzoilguanidinas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 4f pavyzdyje, veikiant 3-metilsulfonil-4-N-morfolinobenzoilchlo ridą guanidinu bevandeniame tetrahidrofurane. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 260 °C (sky la) .
3-metilsulfoni1-4-N-morfolinobenzoilchloridas gaunamas per kelias stadijas.
a) Iš pradžių gaunama 3-metilsulfonil-4-N-morfolinobenzoin rūgštis (lyd. temp.: 252-255 °C, perkristalinus iš metanolio); šiam tikslui 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinė rūgštis maišoma valandas 110 °C temperatūroje dvigubai didesniame (pagal svorį) morfolino kiekyje, po to reakcijos mišinys tirpinamas vandenyje ir parūgštinamas HCI.
b) 5 g taip gautos 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas 50-je ml tioniio chlorido ir, nudistiliavus skystus komponentus, norimas benzoilchlorido darinys kristalinamas iš diizopropilo eterio ir petrolio eterio mišinio. Lyd. temp.: 98-102 °C.
pavyzdys
3-metilsulfoni1-4-N-pirolidinbenzoilguanidinas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 4f pavyzdyje, veikiant 5 g 3-metilsulfonil-4-N-pirolidinbenzoilchlorido 3,4 g guanidino bevandeniame tetrahidrofurane kambario temperatūroje. Pasibaigus reakcijai, reakcijos mišinys išpilamas į 200 ml vandens ir ekstrahuojamas acto rūgšties etilo esteriu. Nudistiliavus ekstrakcijai panaudotą tirpiklį, kieta medžiaga kristalinama iš metanolio, tirpinama acto rūgšties etilo esteryje ir valoma, panaudojant kolonėlių chromatografiją per silikagelį (judri fazė: acto rūgšties etilo esteris). Nudistiliavus eliuentą, medžiaga kristalinama iš diizopropilo eterio. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 128-135 °C (skyla).
Naudojamas,kaip pradinė medžiaga,3-metilsulfonil-l-N-pirolidinbenzoilchloridas gaunamas per kelias stadijas iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties, kuri
a) pagal metodiką, analogišką aprašytai 18b pavyzdyje, šildant 5 valandas 100 °C temperatūroje pirolidine, paverčiama 3-metilsulfonil-4-N-pirolidinbenzoine rūgštimi (bespalviai kristalai; iškristalinus iš etanolio, jų lyd. temp.: 137-139 °C). Pro dūktas išskiriamas taip, kaip aprašyta metodikoje.
b) benzoinė rūgštis,, gauta pagal a) dalyje aprašytą metodiką, taip pat, kaip aprašyta 18b pavyzdyje, paverčiama norimu
3- metilsulfonil-4-N-pirolidinbenzoilchloridu (lyd. temp.: 137-138 °C).
pa y y z d y s
4- N-morfolino-3-sulfamoilbenzoilguanidinas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, iš 4-N-morfolino-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino, virinant 4 valandas metanolyje, o norimas produktas išekstrahuojamas acto rūgšties etilo esteriu ir valomas, panaudojant kolonėlių chromatografiją per silikagelį (eliuentas - acto rūgšties etilo esteris)(medžiaga su HCl nepaverčiama hidrochloridu). Gautas produktas yra balti krista liniai milteliai, kurių lyd. temp.:239-241 °C.
Pradine medžiaga naudojamas 4-N-morfolino-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esteris gaunamas, šildant 2 g 4-fluor-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties metilo esterio su 1,5 g morfolino 8-se ml dimetilacetamido 5 valandas 100 °C temperatūroje, o po to susidaręs produktas išsodinamas, pridedant vandens, ir amorfinės nuosėdos kristalinamos iš vandens. Lyd. temp.: 61-64 °C.
pavyzdys
3-metilsulfoni1-4-(1-meti1-4-piperazino)-benzoilguanidinas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, veikiant 1 g 3-metilsuifonil-4-(l-metil-4-piperazino)-benzoinės rūgšties metilo esterio 1 g guanidino 25-s ml metanolio 6 valandas 60 °C temperatūroje. Susidaręs junginys, kuris iškrenta į nuosėdas, stovint reakcijos mišiniui per naktį, nufiltruojamas. Gautas produktas yra gelsva kristalinė kieta medžiaga, kurios lyd. temp.: 248-250 °C.
Pradine medžiaga naudojamas 3-metilsulfonil-4-(l-metil-4-piperazino)-benzoinės rūgšties metilo esteris gaunamas per keletą stadijų iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties.
a) 4,7 g šios rūgšties veikiama 5,2 g N-metilpiperazino 15-je ml dimetilacetamido; reakcija vykdoma 5 valandas 120 °C temperatūroje, po to nugarinamas tirpiklis, liekana tirpinama vandenyje, tirpalas parūgštinamas 2N druskos rūgštimi ir nufiltruojamos iškritusios nuosėdos; gautas produktas yra kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: > 300 °C.
b) gautas a) punkte aprašytas produktas virinamas su grįž tarnu šaldytuvu tionilo chloride, tirpiklis nudistiliuojamas, o liekana veikiama metanoliu ir trietilaminu; vėl nudistiliavus tirpiklį ir liekaną apdorojus vandeniu, į nuosėdas iškrenta norimas metilo esteris, kuris perkristalinamas iš diizopropilo eterio. Gautas produktas yra balta kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 138-145 °C.
pavyzdys
4-N-benzil-N-metilamino-3-mgtiĮsulfonilbenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 4f pavyzdyje, veikiant 4,3 g 4-N-benzil-N-metilamino-3-metilsulfonilbenzoilchlorido 5,2 g guanidino 30-je ml absoliutaus tetrahidrofurano 5-10 °C temperatūroje. Prieš paverčiant šį junginį į jo druską, kuri gaunama veikiant jį metanoliniu vandenilio chlorido tirpalu, gauto norimo benzoilguanidino laisva bazė valoma, panaudojant kolonėlių chromatografiją per silikagelį (eliuentas: acto rūgšties etilo esterio (10 tūrio dalių), cikloheksano (5 tūrio dalys), chloroformo (5 tūrio dalys), metanolio (5 tūrio dalys) ir vandeninio amoniako tirpalo (1 tūrio dalis) mišinys). Gautas produktas yra bespalviai kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 234-240 °C.
Aprašytas 4-N-benzil-N-metilamino-3-metilsulfonilbenzoilchloridas (alyvingas amorfinis produktas, naudojamas papildomai nevalytas Įgaunamas per keletą stadijų iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties, kuri veikiama N-benzil-N-metilaminu pagal 21a pavyzdyje aprašytą metodiką, ir gaunama 4-N-benzil-N-metilamino-3-metilsulfonilbenzoinė rūgštis (lyd. temp.: 196-202 °C); ši rūgštis veikiama tionilo chloridu.
pavyzdys
4-benz ilamino-3-metilsulfonilbenzoilguanidino acetatas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašyta 4f pavyzdyje, veikiant 4-benzil-3-metilsulfonilbenzoilo chlori dą guanidinu bevandeniame tetrahidrofurane. Tolimesnis apdorojimas susideda iš parūgštinimo acto rūgštimi iki pH 4^r tirpiklio, t.y. tetrahidrofurano dalinio nudistiliavimo (iškrenta 4-benzilamino-3-metilsulfonilbenzoilguanidino acetato kristalinės nuosėdos)· Gautas produktas yra gelsva kristalinė medžiaga, turinti dvi lydymosi temperatūras: t^ = 163-1S8 °C ir t2 = 230-232 °C.
Paruošiamojoje stadijoje naudojama 4-benzilamino-3-metilsulfonilbenzoinė rūgštis (lyd. temp. 230-235 °C) gaunama pagal metodiką, analogišką aprašytai 21 pavyzdyje, iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties ir benzilamino, o po to veikiant ją tioniio chloridu pagal aukščiau aprašytą metodiką gaunamas norimas 4-benzil-3-metilsulfonilbenzoilchloridas (lyd. temp.: 100-104 °C).
Pagal metodiką, analogišką aprašytai 4f pavyzdyje, iš ati tinkamų II formulės benzoilchloridų ir guanidino bevandeniame tetrahidrofurane gaunami šie I formulės junginiai ir jų druskos :
pavyzdys
3-(3-metil-l-butilsulfonil)-4-N-piperidinobenzoilguanidino hid rochloridas (lyd. temp. 155 °C, skyla)
Pradine medžiaga panaudojant 2-chlor-5-karboksibenzoilsulfini nę rūgštį, per 4-chlor-3-(3-metil-l-butilsulfonilbenzoinės rūgšties 3-metil-l-butilo esterį (amorfinis junginys), gaunama
4-chlor-3-(3-metil-l-butilsulfonil)-benzoinė rūgštis (lyd. temp. 140-144 °C),
3-(3-metil-l-butilsulfonil)-4-N-piperidinobenzoinė rūgštis (lyd. temp.: 161-165 °C) ir
3-(3-metil-l-butilsulfonil)-4-N-piperidinobenzoilchloridas (alyvos pavidalo skystis).
pavyzdys
3- (1-butiĮsu1fonil)-4-N-piperidinobenzoilguanidino dihidrochloridas (lyd. temp.: 184 °C, skyla)
Pradine medžiaga panaudojant 2-chlor-5-karboksibenzolsulfininės rūgšties dinatrio druską, per 3-(1-butilsulfonil)-4-chlorbenzoinės rūgšties 1-butilo esterį (alyvos pavidalo skystis ) ,
3-(1-butilsulfonil)-4-chlorbenzoinę rūgštį (lyd. temp.: 142-146 °C),
3-(1-butilsulfonil)-4-(N-piperidinobenzoinę rūgštį (lyd. temp. 156 °C) ir
3-(1-butilsulfonil)-4-N-piperidinobenzoilchloridą (alyvos pavidalo skystis).
pavyzdys
4- N- (1-heksilamino) -3-metilsulfonilbenzoilguanidinas
Į 2,99 g 4-N-(l-heksilamino)-3-metilsulfoninės rūgšties tir palą 40 ml bevandenio tetrahidrofurano pridedama 1,78 g karbonil diimidazolo, imšinys maišomas 2 valandas kambario temperatūroje ir vieną valandą 45 °C temperatūroje, po to į mišinį 20 °C temperatūroje pridedama 4,13 g guanidino. Mišinys maišomas 12 valandų kambario temperatūroje, nudistiliuojamas tirpiklis, 2N HCI nustatomas pH lygus 6-7, maišomas 1 valanda ledo vonioip.
iškritusios nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos ir kristalina mos iš etanolio. Gautas produktas yra bespalvė kieta medžiaga, kurios lyd. temp.: 135-145 °C.
pavyzdyje naudojamas pradinis produktas yra gaunamas iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties per 4-N-(1-heksilamino)-3-metilsulfonilbenzoinę rūgštį (bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 169 °C).
pavyzdys
3-N-etil-N-izopropilsulfamoil-4-(1-piperidino)-benzoilguanidinas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, veikiant 3-N-etil-N-izopropilsulfamoil-4-(1-piperidino)-benzoinę rūgštį karbonildiimidazolu ir guanidinu. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 212 °C.
pavyzdyje naudojama pradinė medžiaga gaunama iš 3-chlor sulfonil-4-fiuorbenzoinės rūgšties per 3-N-etil-N-izopropilsulfamoil-4-fluorbenzoinę rūgštį (lyd. temp. 108-115 °C) ir
3- N-etil-N-izopropilsulfamoilbenzoinę rūgštį (lyd. temp. 138140 °C).
pavyzdys
4- amino-3-metilsulfonilbenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, veikiant 4-amino-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esterį guanidinu metanolyje. Gautas produktas yra balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp. 245-248 °C.
pavyzdyje naudojama pradinė medžiaga gaunama iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties per 4-N-hidrazino-326
-metilsulfonilbenzoiną rūgštį (lyd. temp.: 243-245 °C), hidrogenizacijos būdu skaldant N-N jungtį, panaudojant Renėjaus nikelį kaip katalizatorių metanolio ir vandeninio amoniako mišinyje, esant normaliam slėgiui, kambario temperatūroje ir taip gaunant 4-amino-3-metilsulfonilbenzoinę rūgštį (lyd. temp. 258-262 °C), iš kurios po to, veikiant tionilo chloridu ir meta noliu, gaunamas 4-amino-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esteris (lyd. temp.: 146 °C).
pavyzdys
1,1-dimeti1-3-(3-metilsulfonil-4-N-piperidinobenzoil)guanidinas
3,6 g 3,5-dimetilpirazol-l-karboninės rūgšties N-(3-metilsulfonil-4-/l-piperidino/-benzoil)-karboninės rūgšties amidino 30-je ml 40 %-nio dimetilaminc tirpalo vandenyje šildoma autoklavoje 4 valandas 80 °C, iškritusios kristalinės nuosėdos nufiltruojamos ir perkristalinamos iš etanolio. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp. yra 207 °C.
pavyzdyje naudojama pradinė medžiaga gaunama, lašinant 2,92 g 3-metilsulfonil-4-N-piperidinobenzoilchlorido tirpalą 10-je ml acto rūgšties esterio į 3,5-dimetilpirazol-l-karboninės rūgšties amidino nitrato (97 %, Aldrich) tirpalą 12,8 ml 10 %-nio NaOH 10-15 °C temperatūroje, maišant mišinį 2 valandas kambario temperatūroje, nugarinant tirpiklį ir liekaną perkristalinant iš acto rūgšties etilo esterio (bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp. 201-202 °C) .
pavyzdys l-metil-3-(3-metilsulfoni1-4-N-piperidinobenzoil)guanidinas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 29 pavyzdyje, veikiant 40%.metilamino tirpalu vandenyje autoklavoje. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 202-203 °C (perkristalinus iš etanolio).
pavyzdys
4-chlor-3-(3-fenil-l-propilsulfoni1)-benzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, veikiant 4-chlor-3-(3-fenil-l-propilsulfonil)benzoinę rūgštį cuanidinu ir karbonildiimidazolu. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 178-182 °C (skyla).
pavyzdyje naudojama pradinė medžiaga gaunama iš 2-chlor -5-karboksibenzolsulfininės rūgšties per 4-chlor-3-(3-fenil-l-propilsulfonil)benzoinės rūgšties 3-fenil-l-propilo esterį (klampus alyvos pavidalo skystis) ir 4-chlor-3-(3-fenil-l-propilsulfonii)benzoinę rūgštį (bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 126-130 °C.) pavyzdys
4-(2,3-dihidro-l-indolil)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje,iš 4-(2,3-dihidro-l-indolil)-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties, kar bonildiimidazolo ir guanidino (lyd. temp.: 136 °C, skyla).
Pradinė medžiaga gaunama,išeinant iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties per 4-(2,3-dihidro-l-indolil)-3-metilsulfonilbenzoinę rūgštį (lyd. temp.: 158 °c).
pavyzdys
3- (3-fenil-l-propilsulfoni1)-4-(1-piperidino)benzoilguanidino dihidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, veikiant 3-(3-fenil-l-propilsulfonil)-4-(1-piperidino)benzoiną rūgštį karbonildiimidazolu ir guanidinu. Gautas produktas yra kieta bespalvė medžiaga, kurios lyd. temp.:
160 °C (skyla).
Pradinė medžiaga gaunama iš 4-chlor-3-(3-fenil-l-propilsulf onil ) -4- ( 1-piperidino ) benzoinės rūgšties (žr. 31 pavyzdį) per 3-(3-fenil-l-propilsulfonil)-4-(1-piperidino)-benzoinę rūgštį (lyd. temp.: 170 °C).
pavyzdys
4- (N-2,4-dichlorbenzil-N-metilamino)-3-metilsulfoniibenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, veikiant 4-(N-2,4-dichlorbenzil-N-metilamino)-3-metilsulf onilbenzoinės rūgšties metilo esterį guanidinu metanolyje, kaip tirpiklyje. Lyd. temp.: 180 °C.
pavyzdys
4-(1-piperidino)-3-sulfamoiibenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, iš 4-(1-piperidino)-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties, karbonildiimidazolo ir guanidino. Gautas produktas yra bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp.: 236 °C (skyla).
Pradinis junginys gaunamas iš 4-fluor-3-sulfamoilbenzoinės rūgšties per 4-(1-piperidino)-3-sulfamoilbenzoinę rūgštį (lyd.
temp.: 246-247 °C).
Pagal metodiką, analogišką aprašytai 26 pavyzdyje, iš benzoinės rūgšties darinio, kurio formulė II (X = OH), aktyvuojant jį karbonildiimidazolu, o po to veikiant guanidinu, gaunami šie I formulės junginiai:
pavyzdys
4-(3-metoksi-l-propilamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidino hidrochloridas
Bespalvė kristalinė medžiaga, kurios lyd. temp. 167-169 °C.
Pradinė medžiaga gaunama iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties per 4-(3-metoksi-l-propilamino)-3-metilsulfonilbenzoinę rūgštį (lyd. temp.: 190 °C, perkristalinus iš etanolio) pavyzdys
4-(3-fenil-l-propilamino)-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas
Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp. 177-178 °C.
Pradinė medžiaga gaunama iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties per 4-(3-fenil-l-propilamino-3-metilsulfonilbenzoiną rūgštį (lyd. temp.: 172 °C) .
pavyzdys £li2£bu_bilamirį0232^netiJ:£u]J^nijLben_zoiJ;^uaiiidi;no_jĮidrochlo£idas
Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 163-166 °C.
Pradinė medžiaga gaunama iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties per 4-izopropilamino-3-metilsulfonilbenzoinę rūgštį (lyd. temp.: 180 °C).
pavyzdys
3-(3-metoksi-l-propilsulfamoil)-4-(1-piperidino)-benzoilguanidino hidrochloridas
Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 209-211 °
Pradinis junginys gaunamas iš 4-chlor-3-chlorsulfonilbenzoinės rūgšties per 4-chlor-3-(3-metoksi-l-propilsulfamoil)benzoinę rūgštį (lyd. temp.: 149-150 °C) ir 3-(3-metoksi-l-pro pilsulfamoil)-4-(1-piperidino)benzoinę rūgštį (lyd. temp.: 138 -140 °C).
pavyzdys
3-izopropilsulfamoil-4-(1-piperidino)-benzoiIguana dino hidrochloridas
Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 209-211 °
Pradinė medžiaga gaunama iš 4-chlor-3-izopropilsulfamoilbenzoinės rūgšties per 3-izopropilsulfamoilbenzoinę rūgštį (lyd. temp.: 186-188 °C).
pavyzdys
3-(1-propilsulfamoil)-l-(l-piperidino)benzoilguanidino hidrochloridasBalti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 176 °C (skyla).
Pradinis junginys gaunamas iš 4-chlor-3-(1-propiisulfamoil)benzoinės rūgšties per 3-(1-propilsulfamoil)-4-(1-piperidino ) benzoinę rūgštį (lyd. temp.: 138-139 °C).
pavyzdys
3-(3,5-dimetil-l-piperidinosulfonil)-4-(1-piperidino)-benzoilguanidinas
Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 202-204 °C Pradinis junginys gaunamas iš 3-chlorsulfonil-4-fluorbenzoinės rūgšties per 3-(3,5-dimetil-l-piperidinosulfonil)-4-fluorbenzoinę rūgštį (lyd. temp. 207 °C) ir 3-(3,5-dimetil-l-piperidinosulfonil)-4-(1-piperidino)benzoinę rūgštį (lyd. temp 198 °C).
pavyzdys
3- metilsulfonil-4-(N,N-di-l-propilamino)-benzoilguanidino hidrochloridas
Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd. temp.: 157-159 °C Pradinė medžiaga gaunama iš 3-metilsulfonil-4-chlorbenzoinės rūgšties per 3-metilsulfonil-4-(N,N-di-l-propilamino)-benzoinę rūgštį (lyd. temp.: 122-124 °C).
pavyzdys
4- ciklopentilamino-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas
Balti kristaliniai milteliai, kurių lyd, temp.: 238-240 °C Pradinis junginys gaunamas iš 4-chlor-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties per 4-ciklopentilamino-3-metilsulfonilbenzoinę rūgštį (lyd. temp.: 219-222 °C).
pavyz d'y s
4-etilsu1fonil-3-N-pirolidinobenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 2 pavyzdyje, iš 4-etilsulfonil-3-N-pirolidinobenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino. Lyd. temp.: 180-182 °C.
pavyzdys
4-fenilsulfonil-3-N-pirolidinobenzoilguanidino hidrochloridas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 2 pavyzdyje, iš 4-fenilsulfonil-3-N-pirolidinobenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino. Lyd. temp.: 226-228 °C.
pavyzdys
4-cikloheksilsulfoni1-3-N-pirolidinobenzoilguanidinas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 2 pavyzdyje, iš 6-cikloheksilsulfonil-3-N-pirolidinobenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino. Iš pradžių susidaręs norimo junginio hidrochloridas tirpinamas vandenyje, į. tirpalą pridedama 2 N natrio šarmo ir iškritusi į nuosėdas norimo junginio laisva bazė nusiurbiama. Lyd. temp.: 234-236 °C.
pavyzdys
4-metiisulfonil-3-N-pirolidinobenzoilguanidinas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 2 pavyzdyje, iš 4-metilsulfoni1-3-N-pirolidinobenzoinės rūgšties metilo esterio ir guanidino. Lyd. temp.: 165-168 °C.
Pusfabrikačių 45-48 pavyzdžiams gavimas
Norint gauti atitinkamus benzoinių rūgščių metilo esterius, reikalingus kaip pradinės medžiagos 45-48 pavyzdžiuose aprašytoms sintezėms atlikti, pradine medžiaga naudojamas 4-chlor-3nitrobenzoinės rūgšties metilo esteris. Veikiant jį etilmerkaptanu (45), tiofenoliu (46), cikloheksilsulfidu (47) arba metilmerkaptanu (48) standartinėse sąlygose, pavyzdžiui, dalyvaujant K2CO3' dimetilformamide, gaunami atitinkami 4-tio-3-nitrobenzoinės rūgšties metilo esteriai, kuriuos oksidinant Η2θ2 ledinėje acto rūgštyje, gaunami atitinkami 4-sulfonil-3-nitrobenzoinės rūgšties esteriai. Suredukavus 3-nitro-grupę, su gintaro rūgšties anhidridu ir redukcijos su NaBH^/BF^.Et2O reakcijoje įvedama pirolidino liekana. Tam tikslui išlydoma 10 g 3-amino-4-metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esterio ir maišoma su 8,7 g gintaro rūgšties anhidrido 5 valandas 160 °C temperatūroje. Kieta liekana tirpinama metanolyje ir sumaišoma su vandeniu. Iškritusios nuosėdos nusiurbiamos. Lyd. temp.: 218-220 °C.
12,2 g taip gauto 4-metilsulfonil-3-Ν-(2,5-dioksopirolidino)-benzoinės rūgšties metilo esterio tirpinama 100 ml diglimo ir, pridėjus 14,5 ml BF^-eterino komplekso, atšaldoma iki 2 °C. Po to į mišinį pridedama 4,4 g NaBH^ ir šioje temperatūroje maišo ma 5 valandas. Reakcijos mišinys išpilamas į ledo ir vandens mišinį, ir susidariusios 4-metilsulfonil-3-N-pirolidinobenzoinės rūgšties metilo esterio nuosėdos nusiurbiamos (gauto produkto lyd. temp.: 96-98 °C). Analogišku būdu gaunami ir kiti atitinkami benzoinių rūgščių esteriai, reikalingi 45, 4$ ir 47 pavyzdžiuose aprašytų junginių sintezei.
pavyzdys
4-cikloheksiltio-3-metilsulfonilbenzoilguanidinas
Šis junginys gaunamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 1 pavyzdyje, tik pradine medžiaga naudojamas'4-cikloheksiltio-3-metilsulfonilbenzoinės rūgšties metilo esteris. Gauto produkto lyd. temp.: 201-204 °C.
Farmakologiniai bandymiai
K-strofantidino indukuota ventikuliarinė tachikardija (bandymas su šunimis)
Metodika
3y^g/kg.min Ouabaino intraveninė infuzija narkotizuotiems pentobarbitonu medžiokliniams šunims sukelia ventikuliariną tachikardiją (VT), kuri yra pastovi 40-60 minučių. Tuoj pat po VT atsiradimo, Ouabaino infuzija nutraukiama. Bet VT išlieka maždaug 2 valandas; ji nepertraukiamai kontroliuojama EKG metodu. Tiriamasis junginys suleidžiamas į veną, praėjus 10 minučių po Ouabaino infuzijos nutraukimo.
Rezultatai
Suleidus 10 mg/kg 34 pavyzdyje aprašyto junginio, keturių iš penkių šunų EKG tapo normali 6-11 minučių laikotarpiui.
Išradimo apibrėžtis

Claims (4)

1. Benzoilguanidino, kurio formulė I:
-N-O?S-, o kitas iš R I 2 R8
T 2 6 7 kurioje Rx arba R yra R -SO - arba R arba R pakaitų yra H, F, Cl, Br, J, C koksigrupė, fenoksigrupė, kurioje nėra pakaitai, tokie kaip fluoras, chloras,
6 7 6 grupė, R -SO - arba R -N-, kur R yra .-C .-alkilas, C.-C.-al14 14 pakaitų,arba yra 1-3 metilas arba metoksiC^-Cg-alkilas, C^-C^-cikloalkilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas arba feni las, kuriame nėra pakaitų, arba yra 1-3 pakaitai, tokie kaip 7 8 fluoras, chloras, metilas arba metoksigrupė; R ir R gali būti vienodi arba skirtingi ir yra H, C^-Cg-alkilas; arba R7 yra fenil-(CH-) -, kur m = 1-4, arba fenilas, kuriame nėra pakaitų, arba yra 1-2 pakaitai, tokie kaip fluoras, chloras,
7 8 metilas arba metoksigrupė; arba R ir R kartu sudaro tiesią arba šakotą C^-C^-grandinę, kuri gali būti pertraukta 0, S
9 9 7.8 arba NR grupių, kur R yra H arba metilas; arba R ir R kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro dihidroindolo, tetrahidrochinolino arba tetrahidroizochinolino sistemą, o
3 4 5 3 4
R , R ir R yra vandenilis, C^-C2_alkilas, arba R ir R kar4.5 tu gali sudaryti C2-C4-alkileno grandinėlę, o R ir R gali sudaryti C^-C^-alkileno grandinėlę, n yra 0, 1 arba 2, bei šio junginio farmaciškai tinkamų druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginius, kurių formulė II:
veikia guanidino dariniais, kurių formulė III:
ii S NR
HN = c/ (III), kuriuose R^-R8 turi aukščiau nurodytas reikšmes, o X yra leng vai nukleofiliškai pakeičiama atskylanti grupė.
2. Būdas pagal 1 p., besiskiriantis tuo, kad panaudoja II ir III formulių junginius , kuriuose pakaitai turi tokias reikšmes:
1 7 8 6
R yra fluoras, chloras, -NR R , R -SO - arba fenoksin grupė,
R2 yra R6-SO - ir R7R8N-SO~-, kur n = 0, 1, 2, n 2
3 4 5
R , R ir R yra vandenilis,
6 7 8
R , R ir R turi 1 punkte nurodytas reikšmes.
3. Būdas pagal lp., besiskiriantis tuo, kad panaudoja II ir III formulių junginius., kuriuose
1 7 8 6 6
R yra R R N- arba R -SO -, kur R yra alkilas, turin7 8 tis 1-3 anglies atomus, arba fenilas; n = 0, o R ir R yra vandenilis, alkilas, turintis 1-4 anglies atomus; arba R ir
Q
R kartu sudaro C^-C^-metileno grandinėlę, ir
R2 yra CH^-SC^- arba HjN-SC^“» o 3 4 5
R , R ir R yra vandenilis.
4. Būdas pagal lp., besiskiriantis tuo, kad gauna
3- metilsulfonil-4-(1-piperidinil)benzoilguanidiną ,
4- feniltio-3-sulfamoilbenzoilguanidiną_ arba 3-metilsulfonil-4-feniltiobenzoilguanidin^ ir jų farmakologiškai tinkamas druskas.
LTIP1459A 1989-09-06 1993-11-12 Method for the preparation of benzoylguanidine LT3771B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3929582A DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1989-09-06 Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1459A LTIP1459A (en) 1995-05-25
LT3771B true LT3771B (en) 1996-03-25

Family

ID=6388731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1459A LT3771B (en) 1989-09-06 1993-11-12 Method for the preparation of benzoylguanidine

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5091394A (lt)
EP (1) EP0416499B1 (lt)
JP (1) JPH07592B2 (lt)
KR (1) KR0159095B1 (lt)
CN (1) CN1049888C (lt)
AT (1) ATE121738T1 (lt)
AU (1) AU631007B2 (lt)
CA (1) CA2024700C (lt)
CY (1) CY2030A (lt)
CZ (1) CZ278318B6 (lt)
DE (2) DE3929582A1 (lt)
DK (1) DK0416499T3 (lt)
ES (1) ES2073487T3 (lt)
FI (1) FI105182B (lt)
HR (1) HRP940702B1 (lt)
HU (1) HU210770B (lt)
IE (1) IE67451B1 (lt)
IL (1) IL95581A (lt)
LT (1) LT3771B (lt)
LV (1) LV10427B (lt)
MA (1) MA21944A1 (lt)
MX (1) MX22240A (lt)
NO (1) NO179371C (lt)
NZ (1) NZ235168A (lt)
PH (1) PH30477A (lt)
PL (1) PL164167B1 (lt)
PT (1) PT95206B (lt)
RU (1) RU1836338C (lt)
SK (1) SK431890A3 (lt)
YU (1) YU48468B (lt)
ZA (1) ZA907062B (lt)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274162A (en) * 1991-12-13 1993-12-28 Arnold Glazier Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250479B (lt) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
TW250477B (lt) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
ES2107698T3 (es) * 1993-02-20 1997-12-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas sustituidas, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento, como inhibidores del intercambio celular de na+/h+ o como agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430212A1 (de) 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DK0738712T3 (da) * 1995-04-18 2000-03-06 Hoechst Ag Substituerede indenoylguanidiner med antiarytmetisk kardioprotektiv virkning
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
DE19708173A1 (de) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19859727A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
EP2826770B1 (en) * 2005-06-24 2018-09-12 Biotron Limited Acylguanidine compounds with antiviral activity

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB882090A (en) * 1958-03-04 1961-11-08 Geigy Ag J R New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof
US3432551A (en) * 1966-05-23 1969-03-11 Istituto Chemioterapico 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4057642A (en) * 1975-09-30 1977-11-08 Merck & Co., Inc. Acyl cyanoguanidines
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4380027A (en) * 1980-12-08 1983-04-12 William Leventer Data encoding for television
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
EP0113070B1 (en) * 1982-12-20 1988-01-13 American Cyanamid Company The use of substituted nitro and cyanoguanidines for increasing crop yield
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUFF, H J: "Amiloride. Antiarrhythmic and electrophysiologic actions in patients with inducible sustained ventricular tachycardia.", CIRCULATION, 1989, pages 1257 - 1263
H. A. STAAB: "New Methods of Preparative Organic Chmistry IV. Syntheses Using Heterocyclic Amides (Azolides)", ANGEW. CHEM. INT. ED. ENGL., 1962, pages 351 - 367
HABEEB AF: "Guanidination of proteins", METHODS ENZYMOL, 1972, pages 558
J. MARCH: "Advanced Organic Chemistry, 3th ed.", pages: 350

Also Published As

Publication number Publication date
DE59008959D1 (de) 1995-06-01
ES2073487T3 (es) 1995-08-16
NO179371C (no) 1996-09-25
CZ431890A3 (en) 1993-05-12
DK0416499T3 (da) 1995-09-04
NO903872D0 (no) 1990-09-05
SK278583B6 (en) 1997-10-08
MA21944A1 (fr) 1991-04-01
JPH03106858A (ja) 1991-05-07
SK431890A3 (en) 1997-10-08
HK1008843A1 (en) 1999-05-21
NZ235168A (en) 1992-09-25
KR910006225A (ko) 1991-04-27
US5292755A (en) 1994-03-08
MX22240A (es) 1993-04-01
NO903872L (no) 1991-03-07
EP0416499B1 (de) 1995-04-26
CA2024700A1 (en) 1991-03-07
IL95581A (en) 1999-03-12
LV10427A (lv) 1995-02-20
IE903229A1 (en) 1991-03-13
HU905773D0 (en) 1991-03-28
LTIP1459A (en) 1995-05-25
EP0416499A2 (de) 1991-03-13
DE3929582A1 (de) 1991-03-07
LV10427B (en) 1996-02-20
NO179371B (no) 1996-06-17
US5091394A (en) 1992-02-25
AU631007B2 (en) 1992-11-12
PT95206B (pt) 1997-06-30
IE67451B1 (en) 1996-04-03
PT95206A (pt) 1991-05-22
IL95581A0 (en) 1991-06-30
HRP940702B1 (en) 1999-10-31
EP0416499A3 (en) 1991-07-17
CN1049888C (zh) 2000-03-01
ZA907062B (en) 1991-06-26
ATE121738T1 (de) 1995-05-15
HUT55750A (en) 1991-06-28
CZ278318B6 (en) 1993-11-17
YU48468B (sh) 1998-08-14
FI105182B (fi) 2000-06-30
CN1050018A (zh) 1991-03-20
JPH07592B2 (ja) 1995-01-11
FI904362A0 (fi) 1990-09-04
AU6217890A (en) 1991-03-14
PL286747A1 (en) 1991-09-23
CA2024700C (en) 1999-04-06
YU169190A (sh) 1993-05-28
CY2030A (en) 1998-02-20
PL164167B1 (pl) 1994-06-30
HU210770B (en) 1995-07-28
RU1836338C (ru) 1993-08-23
HRP940702A2 (en) 1997-02-28
PH30477A (en) 1997-05-28
KR0159095B1 (ko) 1999-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3771B (en) Method for the preparation of benzoylguanidine
RU2085555C1 (ru) Аминозамещенные бензоилгуанидины и способ их получения
RU2140412C1 (ru) 4-амино-1-пиперидилбензоилгуанидины или их физиологически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
EP0589336B1 (de) Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
CZ2003815A3 (cs) Substituované guanididy kyseliny skořicové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JPH07145149A (ja) ５−員環を有するベンゾ−縮合複素環式化合物およびそれらの製法
JPH06116230A (ja) ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用ならびにそれらを含有する医薬
TW406067B (en) Ortho-substituted benzoic acid derivatives
JPH0952876A (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
CZ288015B6 (cs) Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HU216833B (hu) Aril-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása
CA2168192C (en) 4-aminobenzoylguanidine derivatives
DD297646A5 (de) Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
HU211262A9 (hu) Benzoil-guanidinek
JP2009530324A (ja) 置換された２−アミノ−４−フェニル−ジヒドロキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤
TW200530162A (en) Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
HK1008843B (en) Benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments as well as medicament containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PC9A Transfer of patents

Free format text: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, 65926 FRANKFURT AM MAIN, INDUSTRIEPARK HOCHST, DE 000928

PD9A Change of patent owner

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE

Effective date: 20051026

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20121112